CN1163102A - 具有冻干的疫苗组分的容器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含一种或多种冻干的疫苗组分的疫苗容器。所说的疫苗组分存在于两个或多个冻干体中，其中至少一个冻干体是冻干球体。此外，本发明涉及用于制备这种疫苗容器的方法。本发明也涉及包含疫苗容器的疫苗包。

Description

具有冻干的疫苗组分的容器

本发明涉及具有一种或多种冻干的疫苗组分的疫苗容器，以及用于制备这种容器的方法。

众所周知，在溶液中的生物材料对诸如热，氧化剂，盐等之类的变化的影响等敏感。

已开发若干方法来减少一般情况下(尤其在贮存期间)的这些有害影响。

例如，低于0℃在冰箱中的贮存是众所周知的方法。也经常在-70℃下贮存。在更低的温度，例如在液态氮中，许多生物材料，例如活细胞甚至能成功地贮存许多年。

另一个众所周知的方法是冷冻-干燥。在冷冻-干燥期间，包含生物材料的溶液首先冷冻，其次水在高的真空和(通常的)零下温度下蒸发。

冻干的生物材料能贮存和保持在一个不变的条件中许多年。

重要的优点是冻干的生物材料的贮存温度可以高于零度，而不损害材料。

可以按照众所周知的标准的冷冻-干燥方法完成生物材料的冷冻-干燥。

对于诊断性试验，在一个单一容器中结合缓冲液和酶是可能的，并且冷冻-干燥该容器的内含物。然而这一方法在大多数情况下失败，由于在试验材料添加之前不应该使各种试剂相互反应。这一问题最初由Price解决(美国专利NR.3,655,838)，Price描述了用于分别冷冻-干燥包含诊断性试验的各种生物材料的各种溶液的方法。这一方法简单地说是使小滴的各种溶液直接与液态氮接触。这导致瞬间冷冻。所冷冻的小滴可以容易地转移到冷冻-干燥器，接着被干燥。形成的干燥的球体称为冻干球体(lyosphere)。首先的冻干球体的形式与名称是由于这样一种事实，即它们作为球形小滴被冷冻并且后来被冻干。很明显任何可能的形式的小量液体也都可以通过将它们与冷表面接触来冷冻，例如，通过将某些液体添加到在冷热-传导表面中的小孔中，其后进行冻干。

这一方法产生的变体全都称作冻干球体。

以上提到的Price的方法使得可以将各种组分(它们各自在其冻干球体中，这样避免过早的反应)放入一个容器中。然而，这一方法有相当的劳动强度，它需要例如单独产生各种不同类型的冻干球体以及添加若干冻干球体至单一容器的添加步骤。

因此，已公开了对Price的发明的更有效的替换性方法。例如已开发了下列方法：单一容器中不相容材料冷预混和瞬间冷冻(美国专利NR.4,295,280)，在一个容器中不同位置的不相容材料的冷冻接着冷冻-干燥(美国专利NR.4,351,158)或从不同喷口共同喷射不相容材料成单一的小滴，其后在单一容器中瞬间冷冻-干燥(美国专利NR.4,712,310)。

在目前从许多专利(例如美国专利NR.3,932,943，EPA 448146和WO94/25005)已知在冻干球体中的生物活性材料，如酶，多烯抗菌素或激素。

在疫苗产生领域中，冷冻-干燥是一种经常使用的保护性方法。原则上，冷冻-干燥也用于包含超过一个致免疫组分的疫苗。在EPA 290197中是这种情况，其中公开了冻干的四价疫苗。其中使用的方法简单：四个疫苗组分，活病毒首先混合然后冻干。

当前在疫苗制备的领域中使用冷冻-干燥技术的一种严重的缺点是：已知冷冻-干燥是具有许多变量的十分复杂的方法，因此以可重现的方式进行非常困难。这导致出现下列问题：尤其是(但不仅是)在兽医疫苗的领域中，通常大量剂量在一安瓿中冻干。疫苗安瓿典型地包括1000或2500剂量，并且在注册当局以前的登记也是如此。冷冻-干燥前，大体估价材料的滴度，但是最后的滴度仅能在冷冻-干燥之后测定，因为，如所提及的冷冻-干燥期间，滴度总是减少而不是可预测的。结果，在实践中原包含超过2500剂量的容器后变得仅包含2400剂量。在那种情况下，安瓿仅能以1000剂量安瓿投放市场，由于那是唯一的官方登记的其它剂量。

结果，以这疫苗接种的动物事实上是过份免疫的(一种不期望的情形)。产生成本也明显增加。

在冷冻-干燥之前仔细考虑剂量数量的增加不是选择性的：如果某疫苗批更有效地被干燥，从开始用太高剂量人们可能死亡。

最近解决这一问题日益困难，因为当前欧洲注册当局遵循仅允许其中剂量的数量在完全限定的上限和下限之间的疫苗的登记系统。由于在产生和冷冻-干燥系统两者中有许多可变因素，一个大规模的产生中保持在这些限度内是十分困难的。

尤其当组合疫苗是所需的时，问题更突出。因为在冷冻-干燥后估价单一组分疫苗留下的剂量滴度已经困难，在多元疫苗中保证各疫苗组分完全限定的量更加困难。

另外，组合疫苗存在下列问题：在目前疫苗制造者使用的经典的冷冻-干燥方法中，在冷冻-干燥前混合各组分。这样，对于制备全范围的针对例如两种疾病的单/多组分疫苗而言，3种不同的产物必须保持贮存：包含抗A疫苗的产物，包含抗B疫苗的产物，抗A和抗B疫苗的产物。

在针对三种疾病的疫苗的情况下，七种不同的疫苗/组合必须制造和贮存。例如，用于猫的Progard-3(由Intervet B.V.Boxmeer，荷兰获得)是一种包含3种不同的活的减活的病毒的冻干的疫苗。对于四种疾病，涉及到十五种不同的疫苗/组合。例如，用于狗的Progard-5(由Intervet B.V.Boxmeer，荷兰获得)是一种包含4种不同的活的减活的病毒的冻干的疫苗。这意味着一个大的贮存量。明显地需要解决这一问题的方法。

在疫苗产生领域中所遇到另一个严重的问题是实际冷冻-干燥方法的空间-占用特点。在十分小的体积中浓缩疫苗材料达十分高的剂量是不可能的。因此，用于经典的冷冻干燥的包含若干疫苗剂量药水瓶总是包含比较大的体积的液体。冷冻-干燥必需的是与真空接触的这一液体的大尺寸的表面。因此，因仅被冷冻的沉淀的顶端与真空接触，所以总是在具有宽底的比较大的瓶子中干燥疫苗。这些瓶子有典型地5厘米高，同时，需要附加的2厘米高，用于在冷冻-干燥期间松散地放置在顶端上的橡皮塞。

当然，这意味着在冷冻-干燥装置中冷冻的材料对空的空间的比率是极端低效能的。这依次导致高成本-低效的产生方法。解决这一问题是非常合乎需要的。

此外，因为所冷冻的沉淀总是不到50％(在大多数情况下仅25％)与真空直接接触，所以冷冻-干燥是十分耗时的。在冷冻-干燥期间疫苗组分被保持仅恰好在冷冻-点之下，因为以其它方式蒸发液体需要更多时间。然而，就在低于零度的温度下的干燥期几乎不可避免地导致滴度的降低。

本发明通过提供包含一种或多种冻干的疫苗组分的疫苗容器给出一种直接解决上述问题的方法，其特征在于在其中所说的疫苗组分在两个或更多个冻干体中存在，至少一个所说的冻干体是冻干球体。

冻干体被理解为冻干材料，通常在具有冻干材料的药水瓶中发现的经典的饼状物为一种这样的冻干体。冻干球体也被理解为一种这样的冻干体。在一可能的实施方案中，按照本发明的疫苗容器包含作为一个冻干体的一种经典的饼状物和作为另一个冻干体的冻干球体。

按照本发明的疫苗容器具有这样一种优点，它提供了解决冷冻-干燥后无法预言滴度损失的问题。这可以容易地举例说明如下：对于包含例如1000剂量的疫苗组分的疫苗容器的制备，用900剂量的估计的滴度制造一种经典的饼状物疫苗组分。为了最后获得1000剂量的疫苗容器，首先在冷冻-干燥之后测定滴度。接着，用例如冷冻-干燥后估计的10剂量的产生冻干球体。其中，也测定冷冻-干燥之后的准确的滴度。如果饼状物的滴度变成850剂量，冻干球体的是10剂量，则向具有冻干的饼状物的药水瓶中提添加15个冻干球体足够得到所要求的精确的滴度。

其也能由下列实施例说明：对于包含例如1000剂量的疫苗组分的疫苗容器的制备，用100剂量的冻干后的估计的滴度制造冻干球体。容器不包含任何饼状物。如果每一冻干球体在冷冻-干燥之后变成保持仅91剂量的滴度，则简单添加十一个冻干球体(而不是估计的十个冻干球体)至容器就足够了。

在另一个实施方案中，制造包含不同剂量的冻干球体。对于包含1000剂量的疫苗容器的制备，将各包含冷冻-干燥后90剂量的11个冻干球体和包含10剂量的1个冻干球体添加至所说容器中，获得所需的1000剂量。

疫苗组分是那些特异性地激发针对疫苗组分所源于的病原体之免疫应答的组分。这样的组分可以源于一种病原体，例如抗原脂多糖和抗原蛋白质，或例如，两种不同的抗原蛋白质。它们也可以包括蛋白质或多糖的抗原部分。这些组分一般称作亚单位组分。在许多情况之下，疫苗组分包括整个病原体。疫苗组分可以是例如菌苗，或活的减毒的细菌或病毒。

优选地，疫苗组分是活的(改造的)细菌或病毒。其例子是沙门氏菌属的细菌，纽卡斯尔疾病病毒，传染性支气管炎病毒和假狂犬病病毒。

组合疫苗是包含各种疫苗组分的疫苗。组合疫苗也可以包括源于两种或多种病原体的抗原组分。更多复合组合也是可能的。这样，以上所述的一种类型的疫苗，以及其混合物称作组合疫苗。

容器被理解为冻干球体的任何有用的包装用品。所说的容器可以是例如一般用于疫苗的包装和贮存的玻璃药水瓶。向玻璃药水瓶添加稀释剂均匀溶解冻干球体足以使疫苗易于使用。

另一可能的形式的容器的是预先填充过的注射器，包含若干冻干球体。这一注射器能例如恰好在使用前充入稀释剂。在冻干球体均匀溶解后，疫苗就可直接使用。

包装冻干球体的还一种形式是把它们包装在水泡(blister)中。水泡通常是塑料薄片，具有包含冻干球体的坑的行，并且以明矾箔覆盖。

这使得直接在位置(例如鸡舍)从水泡添加足够的冻干球体至饮水槽中保证成功地接种成为可能。另一种可能性在于利用无菌塑料管来贮存适当的量的冻干球体。这将避免使用昂贵的占用空间玻璃药水瓶。很明显能用来包含冻干球体的任何装置都能用于本发明。

稀释剂是一种溶解冻干球体的液体。这种稀释剂可以仅仅是水，或另一方面它可以是缓冲液和佐剂的复合混合物。这将主要取决于冻干前哪一种添加剂已添加至冻干球体中。

在药水瓶中冷冻-干燥产生包含疫苗组分饼状物的经典的方法是耗地耗时的，如以上提及的。如果疫苗组分以冻干球体的形式冻干，它们可以在冷冻-干燥方法期间在冷冻-干燥机的冷平板的整个表面上扩散。它们也能堆叠使得冻干球体的各层在冷平板上干燥。另外，因为与经典的情形相反，这一方法不涉及任何高度-消耗药水瓶，冷平板能被堆叠至一个十分高的密度。结果，冷冻-干燥机的容量实质上增加，直到冷凝器容量成为限制因素。此外，可以使用非常小的冷冻-干燥器。因此在一优选的实施方案中，在容器中的所有冻干体是冻干球体。

如果组合疫苗是所需的，本发明的优点比所说的更多。简单添加足够的各类型的冻干球体至容器中获得具有完整剂量的各组分的组合疫苗就足够了。

原则上，在容器中的饼状物和/或一些冻干球体包括两个疫苗组分也是可能的，它们可以用包含一定量的一种单一疫苗组分的冻干球体补充至所需的程度。

同时，本发明提供了解决大贮存量的问题，大贮存量是贮存例如三-或四-组分疫苗的各种可能的变体所需的。

各组分分别冷冻-干燥，而不是如目前冷冻-干燥组合疫苗所需的在冷冻干燥之前混合各组分。这样各组成部分可以被单独贮存。需要时，可以经将合适量的各所需组分冻干球体放入一个容器中立即进行各种组合。这样使得例如4-组分组合疫苗仅仅贮存在4个盒子中，各盒子包含一种类型的冻干球体，需要时，组成任何单一的或组合的疫苗容器，而不需要贮存在15个不同的各自包含一种所预制的组分或混合物的容器中。

本发明另一个十分重要的优点举例说明如下：当前，包含一个病原体的两个或多个血清型的组合疫苗通过预混合和冷冻-干燥病原体的各种血清型来制备。注册当局要求冻干的最后的产物的不同的血清型各自的滴度单独测定。然而这在大多数情况之下几乎是不可能的，因为一种血清型的抗血清几乎总是与其它的血清型交叉反应。此外，甚至当疫苗组分不是血清学相关的时，实践上针对一种组分的血清与非有关其它疫苗组分之间的非特异性相互作用经常扰乱滴度正确的测定。

本发明明显地解决这个问题：为了测定冻干球体中各种疫苗组分的各种滴度，仅需从容器取出每一不同的血清型的冻干球体并且测定每一不同的冻干球体的滴度。

在一种优选的形式中，疫苗容器包括冻干球体，其中至少一些包括单一疫苗组分。这些单一组分冻干球体可以用来调整在容器中的每一疫苗组分的总量。

在一种更加优选的形式中，每一冻干球体包括一种单一疫苗组分。直到现在，全范围的例如基于4种组分的15中不同的疫苗仅能这样制备：实际制备15种不同的单一/混合物，在不同的容器中冷冻-干燥各单一/混合物，并贮存15种容器的各种。因此，按照本发明的疫苗容器有下列额外的优点：例如如果必须获得针对四不同的病原体的全范围的单一/组合疫苗，贮存各自具有一个不同的疫苗组分的4种冻干球体就足够了。通过添加四种不同的冻干球体中的一种或多种至容器中，可以容易地组成14种不同的疫苗和组合。

在有关更加优选的形式中，疫苗容器包括源于两个或多个病原体的疫苗组分。基于多个病原体组分的疫苗有这样一种优点，即单独施用这样一种疫苗足以诱导针对多种疾病的保护作用。很清楚，其可以包含各病原体的几种不同的疫苗组分。

各种冻干球体的大小并不关键。然而如果选择冻干球体容易操作的大小会是有利的。例如，充分限定量的一种特定组分的疫苗材料包含在充分限定的和使其易于操作的足够大小的冻干球体中，仅添加合适量的这些冻干球体到容器中就足以保证这一特定组分在容器中的正确剂量。

这简化了疫苗的产生，由于在产生期间它避免困难的定量步骤，如称量。基于比较大的冻干球体的疫苗可以通过每一组分冻干球体的数量简单的计数容易地组成。

因此，在本发明的一个更为优选的实施方案中，冻干球体具有在1和10毫米之间变化的直径。

在另一个更为优选的实施方案中，本发明的疫苗容器包含彩色冻干球体，这样的每一种冻干的球体都有指示所说的冻干球体的内含物的颜色。通常，疫苗制造厂以多种有色的盖子盖在容器上标志其各种疫苗。使各种冻干球体有颜色的优点是它可以初步检查和明确哪一种疫苗组分存在于容器中，以及它们以何种剂量存在。这提供了迅速，简单和安全的对容器内含物的双检。

通常，疫苗容器将包含在1和10.000剂量之间的疫苗。用于人用和兽用(如猫或狗用)单独接种的单一剂量容器更普通。

人类脊髓灰质炎病毒疫苗，人类活的冻干的伤寒疫苗或犬牙细小病毒疫苗通常作为单一剂量疫苗出售。很明显，对单一剂量疫苗的制备(fine-tuning)而言，有关多剂剂量疫苗的描述中的相同原则完全适用。

另一方面，对大鸡舍新孵化小鸡的接种，采用10.000剂量疫苗容器用于针对传染性支气管炎病毒的大量接种是平常的事情。

对于大量农场养殖的动物如牛的针对传染性的牛Rhinotracheitis或副流感病毒的接种，具有10剂量的疫苗容器在使用中十分普遍。

在不包含经典的饼状物的疫苗容器中，疫苗容器中的冻干球体的数量通常在从2至40的范围内。为获得本发明的优点，两种冻干球体是最小限度的量。从实际考虑，数量通常不超过40个冻干球体，除非使用具有十分小的体积的冻干球体。如果使用具有100微升体积的冻干球体，大约40个冻干球体将装满一般的容器。典型地，在一个容器中的冻干球体的数量将在5和10之间变化。

类似经典的饼状物，冻干球体通常包含一些稳定剂，例如糖，蛋白质，填料如纤维素，以及例如形成在冷冻-干燥期间避免皱缩的基质的琼脂。在干燥之后，这种基质也阻止冻干球体破碎。基质被认为是使冻干球体的形状在冷冻-干燥期间或其后大多数保持不变的材料。由于采用通气(airy)的基质材料例如甘露醇，或稀释明胶，琼脂或琼脂糖溶液，具有不变的三维形式的非常通气的冻干球体在干燥之后被保持下来。这样的通气结构的一个优点是它容易在水中再溶解。这加速施用过程。结果，通常被运用于经典的饼状物和冻干球体的基质材料非常易碎。因此，以其初期形式(即以其基质形式)的经典的冻干球体的肠胃外应用是不可能的。被嵌入在刚性基质中的(所谓的(微)胶囊化)疫苗的肠胃外施用变得越来越重要。理由之一是被包裹的材料能被直接输注进皮肤或其之下，而不使用稀释剂匀化材料。输注已由Wose等(Adv.Drug Deliv.Vev.1：19-39(1987))描述。使用包裹材料的另一个优点是这种包裹材料十分适合于口头免疫。例如由Mestecky等(控制释放杂志，28：131-141(1994))，和Eldridge等(实验分子生物学进展251：192-202(1989))所示的。

因此，在一个更为优选的实施方案中，在疫苗容器中的冻干球体包括基质材料，它有足够的强度使得冻干球体直接转移进接受者，而不需要首先稀释。 刚性基质是阻止操作时或与流体接触时冻干球体瞬间崩溃的基质。

具有刚性基质的冻干球体可以通过使冻干体从空气吸潮(导致皱缩)接着进行另一轮冷冻-干燥(其间冻干球体以其刚性状态固定)容易地获得。这样一种冻干球体对在宿主中被输注具有足够的强度。

另一个获得刚性冻干球体的方法是添加聚合物至制造冻干球体的起始材料中。还一种方法是首先产生冻干球体，然后用刚性外壳包裹。

所说基质必须有足够的强度存在于所需的施用方法中，例如，注射或口头施用中。在施用于动物之后，所说基质可以也可以不必仍然是刚性的：可以置入一种惰性，非可降解的材料，其对宿主慢慢地释放疫苗组分，并且可以(如果需要)在一段时间之后从宿主除去。另一方面，可以输注或口头施用冻干体，其在几小时到几周被宿主降解。

下列文献中描述了各种惰性和生物可降解的聚合物：Monis等(疫苗12：4-11(1994))，Langer，R.和Moses，M.(细胞生物化学杂志45：340-345(1991))，Langer，R.(酶学方法73：5774(1981))以及Langer，R.(科学249：1527-1533(1990))。由Eldridge等综述了对这些聚合物的利用(血液学研讨4：16-25(1993))。用于药物的控制性释放的大多数研究的聚合物是由乳酸和乙醇酸(哺乳动物的能量代谢的正常中间产物)制造的。

如果与嵌入的疫苗组分比较，聚合物的孔径足够小，疫苗组分可以仅从冻干体内部慢慢扩散至环境中。这样，它们仅仅慢慢地释放。由此，包含这样一种聚合物的冻干球体允许疫苗组分的所谓的缓慢释放。它有优点，接收者的免疫的系统在几天到几周期限内连续受疫苗组分刺激。这种持续释放具有给出更好和更长的免疫性的优点。缓慢释放(也称持续释放)已由例如Langer，R和Folkman，J.(自然263：797-800(1976))和Preis，I.和Langer，R.S.(酶学方法73：57-75(1981))综述。

因此，在疫苗容器更加更优选的实施方案中，在容器中的一些冻干体包含基质，它使得疫苗组分的缓慢释放。

本发明也提供了制备按照本发明的疫苗容器的方法发明，所说的方法的特征在于它包括将包含至少一个疫苗组分的一种或多种冻干球体添加至容器中，所说容器包含含有至少一个疫苗组分的另一个冻干体。在一种容易的形式中，所说的方法包括将具有疫苗组分的冻干球体添加至容器中，所说容器包含以饼状物形式的冻干体。

本发明也提供了其中将包含至少一个疫苗组分的两个或更多冻干球体添加至容器中的方法。这些冻干球体可以包含相同的疫苗组分，而各种冻干球体之间的量可以不同或相同。

一种更优选的形式中，添加其疫苗组分源于两种或多种病原体的冻干球体。

在一更优选的实施方案中，添加大小为1-10毫米的冻干球体。这具有用可以计数(而不需例如称量)这些冻干球体的简单装置易于添加(添加冻干球体直至达到正确的数量)的优点。这样的冻干球体可以通过使小滴(例如100微升)冷冻容易地制造。冷冻-干燥之后，这些小滴直径为5和6毫米。

在另一个实施方案中，将染料添加至各冻干球体，以便具有特定疫苗组分的各冻干球体染上特定的颜色。对这一目的而言，可以使用任何药学上可接受的染料。

在另一个实施方案，添加至少一种包含刚性基质的冻干球体。

在一种更加优选的形式中，至少一种所说的添加的冻干球体的基质有使疫苗组分缓慢释放的足够的密度。

最后，本发明提供了包含以上所述的疫苗容器的疫苗包(pack)。疫苗包被认为是疫苗的任何可能的形式。在一个简单的形式中，所说的疫苗容器包含含有疫苗组分的疫苗容器，其与说明一起在盒子中包装。在更为复杂的形式中，所说的疫苗容器可以例如额外地包含稀释剂和注射器。

          实施例1包含活纽卡斯尔疾病Clone 30的冻干球体的制备

用纽卡斯尔疾病病毒株克隆Clone 30感染鸡蛋，并按照在鸡蛋上培养病毒的标准方法培养。收获Allantoic液。

向1000毫升Allantoic液中添加下列物质：

  66.7克低脂奶粉

  16％稳定剂

所形成的液体称为疫苗-液体。

稳定剂由下列物质组成：

  Tryptose  210克

  Aqua-dest  1200ml

将包含100微升以上提到的疫苗液体的小滴迅速冷却至-196℃。向各标准药水瓶(10毫升体积)中装入8个冷冻的小滴，并将药水瓶放置在冷冻-干燥器中。在所有操作期间特别注意保持冻干球体冷冻。完全按照标准方法进行冷冻-干燥。冻干球体-滴度和饼状物-滴度的比较

在这一试验中，使用两组药水瓶：如以上所述，向各标准药水瓶(10毫升体积)中装入8个冷冻的小滴，装入2毫升以上提到的疫苗液体的比较药水瓶被冻干。将这两组药水瓶：具有冻干球体的药水瓶以及具有经典的冻干的饼状物的药水瓶用于滴度-比较实验。

完成两个实验：一个是用活的减毒的的传染性的支气管炎病毒IB H120(05098A批)，一个用活的减毒的纽卡斯尔疾病病毒LaSota(05088B批)。

对下面的事实进行校正，用于具有饼状物的药水瓶制备的体积是2ml，而具有冻干球体的药水瓶仅包含0.8ml的等同物。

       表   1A

     IBH120(05098A批)的滴度

          冷冻-干燥后的滴度

     药水瓶             8.4

     冻干球体           18.3

           表      IB

      ND LaSota(05088B批)的滴度

          冷冻-干燥后的滴度

      药水瓶            10.1

      冻干球体          10.2

表1A和1B清楚地说明，饼状物和冻干球体两者的滴度是完全可比的。

这里必须指出，在药水瓶中冻干球体与包含经典的饼状物的药水瓶一道干燥。干燥时间与通常用于具有经典的饼状物的药水瓶的相同。因此，这一实验不表现出冻干球体较短的干燥时间的任何稳定化作用。与经典药水瓶比较的冻干球体的必要的冷冻-干燥体积的比较

当前的方法；具有饼状物的药水瓶：药水瓶的直径是22毫米。在冷冻-干燥装置表面每平方米可以放置2340个药水瓶。就冷冻-干燥装置的表面的总容量而言，一批中被干燥的体积是20.2升，参见表2。

冻干球体方法：100微升冻干球体的球体直径是5.75毫米，50微升冻干球体的是4.57毫米。它们能堆叠至少在3个层中。在每平方米的冻干球体的数量每层分别是34600或54936。所有实验以三层进行。就冷冻-干燥装置表面的总容量而言，一批中被干燥的体积是89.4升，参见表2。

冷冻-干燥装置的冷凝器(100千克冰)的容量在这些实验中是限制因素。

         表    2

                 直径          疫苗最大升数当前的1ml/药水瓶    22毫米           20.2升冻干球体100微升     5.75毫米         89.4升冻干球体50微升      4.57毫米         71.1升

表2显示，如果冻干球体以100微升的形式冻干，总体积为89.4升的疫苗液体可以在一批中干燥，而如果采用经典的方法，一批中仅可以干燥20.2升。因此，干燥100微升冻干球体的效率超过经典方法的大约4.4倍。

Claims (12)

1.包含一种或多种冻干的疫苗组分的疫苗容器，其特征在于所说的疫苗组分存在于两个或多个冻干体中，至少一个所说的的冻干体是冻干球体。

2.按照权利要求1的疫苗容器，其特征在于所说的冻干体是冻干球体。

3.按照权利要求1或2的疫苗容器，其特征在于至少一个冻干体包含一个单一疫苗组分。

4.按照权利要求1-3的疫苗容器，其特征在于每一个冻干体包括一个单一疫苗组分。

5.按照权利要求1-4的疫苗容器，其特征在于疫苗组分源于两种或多种病原体。

6.按照权利要求1-5的疫苗容器，其特征在于所说的冻干球体具有范围在1和10毫米之间的直径。

7.按照权利要求1-6的疫苗容器，其特征在于每一个冻干体都有指示所说冻干球体内含物的颜色。

8.按照权利要求1-7的疫苗容器，其特征在于至少一种所述的冻干体包含刚性基质。

9.按照权利要求8的疫苗容器，其特征在于所说的基质允许疫苗组分缓慢释放。

10.用于制备按照权利要求1的疫苗容器的方法，其特征在于其包括将一个或多个包含至少一种疫苗组分的冻干球体添加至容器中，该容器含有包含至少一种疫苗组分的另一个冻干体。

11.用于制备按照权利要求2的疫苗容器的方法，其特征在于其包括将两个或多个包含至少一种疫苗组分的冻干球体添加至容器中。

12.疫苗包，其包含按照权利要求1-9的疫苗容器。