KR100458370B1 - 동결건조된백신성분을함유하는용기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1종 이상의 동결건조된 백신 성분을 함유하는 백신 용기에 관한 것이다. 백신 성분(들)은 두 개 이상의 동결건조체(이들 동결건조체중 하나 이상은 동결건조구(lyosphere)임) 내에 존재한다. 또한, 본 발명은 상기 백신 용기의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 백신 용기를 포함하는 백신 팩에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1종 이상의 동결건조된 백신 성분을 함유하는 백신 용기 및 상기 백신 용기를 제조하는 방법에 관한 것이다.
용액내의 생물학적 물질이 열, 산화제, 염 등과 같은 가변적인 영향에 민감하다는 것은 널리 알려진 사실이다.
일반적으로 이들 유해 효과를 감소시키기 위한 방법, 구체적으로 저장중에 감소시키기 위한 몇몇 방법이 개발되어 왔다. 예를 들어, 0℃ 이하의 냉장고 내에 저장하는 방법은 잘 알려진 방법이다. 또한, -70℃의 온도에서 저장하는 방법도 사용되고 있다. 예를 들어 액체 질소를 이용하는 더 낮은 온도에서, 많은 생물학적 물질, 예를 들어 생세포는 다년간 성공적으로 저장할 수 있다.
널리 알려진 다른 보존 방법은 동결건조법이다. 동결건조중에 생물학적 물질을 함유하는 용액은 먼저 동결되고, 그후 고 진공 및 (통상) 0℃ 이하의 온도 하에서 물을 증발시킨다. 동결건조된 생물학적 물질은 저장할 수 있으며, 다년간 무변 상태로 유지할 수 있다. 중요한 잇점은 동결건조된 생물학적 물질에 대한 저장 온도가 0℃ 이상일 수 있다는 것이다. 상기 온도에서 저장 물질에 대한 유해 효과가 없음은 물론이다.
생물학적 물질의 동결건조는 널리 알려진 모든 표준 동결건조법에 따라 수행할 수 있다.
진단 테스트를 위해, 한 개의 단일 용기 내에서 완충액과 효소를 배합하고, 상기 용기의 내용물을 동결건조시키는 것이 가능하다. 그러나, 이 방법은 대부분의 경우 성공적이지 못한데, 그 이유는 테스트하려는 물질을 첨가하기 전에는 여러 가지 시약들 상호간에 반응이 일어나지 않도록 해야하기 때문이다. 이 문제는 진단 테스트를 위한 여러 가지 생물학적 물질을 포함하는 다양한 용액의 개별 동결건조법을 개시한 Price(미국 특허 제 3,655,838 호)에 의해 최초로 해결되었다. Price의 방법은 각 용액의 소적(droplet)을 액체 질소와 단기간 직접 접촉시키는 것이다. 그 결과 순간적인 동결이 일어난다. 동결된 소적은 동결건조기내로 용이하게 이전되어 후속 건조될 수 있다. 건조 결과 생성된, 건조된 구를 동결건조구(lyosphere)라 칭한다. 최초 동결건조구의 형태 및 이름은 그들이 구형 소적으로 동결된후, 건조된다는 사실에서 연유한 것이다. 또한, 소량의 임의의 가능한 형태의 유체는 예를 들어, 냉 열-도관 표면 내의 작은 구멍에 유체 일부분을 첨가하므로써 그들을 냉 표면과 접촉시킨후, 동결건조할 수 있다.
이들 오래된 주제에 대한 변형물도 모두 동결건조구라 칭한다.
상기한 Price의 방법은 하나의 용기 내에 여러 가지 성분들을 각각 그들 자신의 동결건조된 동결건조구로 함께 보유할 수 있기 때문에 조기 반응을 피할 수 있다. 그러나, 이 방법은 많은 노동력을 필요로 하며; 각각의 상이한 형태의 동결건조구를 별도로 제조할 필요성이 있으며, 하나의 단일 용기 내로 몇 개의 동결건조구를 첨가해야하는 부가적인 단계가 필요하다.
따라서, Price의 방법 보다 더 효율적인 대안이 제시되었다. 예를 들어, 하나의 용기 내에 비상용성 물질들의 냉 예비 혼합 및 순간 동결 방법(미국 특허 제 4,295,280 호), 하나의 용기 내의 다른 위치에서 비상용성 물질을 동결한 후, 동결건조하는 방법(미국 특허 제 4,351,158 호) 또는 하나의 단일 용기 내에서 비상용성 물질을 작은 단일 소적으로 상이한 노즐로부터 동시 분무한 후, 순간 동결건조시키는 방법(미국 특허 제 4,712,310 호)이 개발되어 왔다.
동결건조구 내의 생물학적으로 활성인 물질, 예를 들어 효소, 항생물질 또는 호르몬은 현재 다수의 특허, 예를 들어 미국 특허 제 3,932,943 호, EPA 448146 호 및 WO 94/25005 호에 의해 공지되어 있다.
백신 제조 분야에서, 동결건조는 보존을 위해 매우 흔히 사용되는 방법이다. 원칙적으로, 동결건조는 하나 이상의 면역원성 성분을 포함하는 백신에 적용할 수도 있다. 이러한 경우는 동결건조된 4가 백신을 기술하고 있는 EPA 290197 호에서 찾아볼 수 있다. 이 방법은 간단한데, 4가지 백신 성분과 생 바이러스는 먼저 혼합되고, 후속 동결건조된다.
백신 제조 분야에서, 현재 사용되고 있는 동결건조법은 하기하는 바와 같은 심각한 단점을 보유한다: 동결건조법은 많은 변수가 작용하는 매우 복잡한 과정이기 때문에 반복 재현하기가 매우 어려운 것으로 알려져 있다. 이는 다음과 같은 문제점을 유발한다: 구체적으로(여기에 국한되는 것은 아님), 수의학 백신 분야에서는 보편적으로 다수의 투여량이 한 개의 앰플 내에서 동결건조된다. 전형적으로 하나의 백신 앰플은 1000 또는 2500회 투여분을 포함하며, 이러한 수치로 등록국에 등록된다. 동결건조전에, 대략의 산정치는 상기 물질의 역가에 의해 정해지나, 최종 역가는 단지 동결건조후에만 측정할 수 있다. 그 이유는 상기한 바와 같이, 동결건조중에는 항상 예상치 못한 역가의 감소가 일어나기 때문이다.
결과적으로, 실제 2500회 이상의 투여분을 함유하고 있는 용기는 동결건조후에는 단지 2400회 투여분만의 효과를 나타내게 된다. 이 경우, 상기 앰플은 1000회 투여용 앰플로만 시판될 수 있는데, 그 이유는 그것이 공식적으로 등록된 투여량이기 때문이다. 결과적으로, 상기 백신을 이용하여 백신화하는 경우, 동물에게는 실제 과면역화라는 원하지 않는 상황이 발생하게 된다. 또한, 제조 비용도 매우 증가하게 된다. 동결건조전의 투여 횟수의 계획적인 증가는 대안이 될 수 없다: 몇몇 백신 배치가 더 효율적으로 건조되는 경우, 처음부터 너무 많은 투여 횟수로 끝날 수 있다. 상기 문제점은 가까운 시일내에 해결하기는 어려울 것으로 보이는데, 그 이유는 현재 유럽 등록국에서 잘 한정된 상한치와 하한치 사이의 투여 횟수를 보유하는 백신만을 허용하는 등록 체계를 검토중이기 때문이다. 제조 및 동결건조 시스템 둘 다에 다수의 변수가 작용하기 때문에, 백신 투여 횟수를 상기 한계치 내에서 유지하는 것은 대량 생산에서는 매우 어려워질 것이다.
특히, 조합 백신을 필요로하는 경우, 상기 문제점은 더 증폭된다. 단일 성분 백신을 동결건조한 후, 잔류 투여 역가를 산정하는 것은 어려운 일이기 때문에, 다성분 백신에서 각각의 백신 성분을 위한 잘 한정된 투여 횟수를 보장한다는 것은 더욱 어려운 일이다.
또한, 조합 백신 사용에는 다음과 같은 문제점이 존재한다: 이미 기술한 바와 같이 현재 백신 제조에 사용하고 있는 고전적인 동결건조법에서, 여러 가지 성분들은 동결건조 이전에 먼저 혼합된다. 따라서, 예를 들어 2가지 질병에 대한 전체 범위의 단일/다성분-백신을 제조하기 위해, 3개의 상이한 생성물, 즉 항-A 백신을 포함하는 생성물, 항-B 백신을 포함하는 생성물, 항-A 및 항-B 백신을 포함하는 생성물을 저장액 내에 유지하여야 한다.
3가지 질병에 대한 백신의 경우, 7 개의 상이한 백신/조합물을 제조하고, 저장해야만 한다. 예를 들어, 고양이용 프로텍스(등록상표)-3(네덜란드, 복스메르, 인테르베트 비.브이.에서 시판됨)은 3개의 상이한 약독화된 생 바이러스를 포함하는 동결건조된 백신이다. 4가지 질병에 대해, 15개의 상이한 백신/조합물을 제조 및 저장해야 한다. 예를 들어, 개를 위한 프로그라드(등록상표)-5(네덜란드, 복스메르, 인테르베트 비.브이.에서 시판됨)는 4개의 상이한 약독화된 바이러스를 포함하는 동결건조된 백신이다. 이는 저장 용량이 커짐을 의미한다. 따라서, 상기 문제점을 극복하기 위한 방법이 요구되고 있다.
백신 제조 분야에서 항상 조우하게 되는 다른 심각한 문제점은 실질적인 동결건조 장치의 공간-소비 특성이다. 매우 큰 투여분의 백신 물질을 매우 적은 부피로 농축하기는 불가능하다. 따라서, 다중 백신을 함유하는 고전적인 동결건조에 사용하는 용기는 항상 상대적으로 큰 부피의 유체를 포함한다. 동결건조의 본질적인 문제는 진공과 접촉하는 상기 유체 표면의 큰 크기이다. 따라서, 동결된 펠릿의 상부만이 진공과 접촉하기 때문에, 백신은 바닥이 넓은 비교적 큰 병 내에서 항상 건조된다. 이들 병은 전형적으로 높이가 5 cm이고, 동결건조중에 상부에 느슨하게 위치하는 고무 마개를 위해 필요한 2 cm의 별도의 부분이 있다. 물론 상기 문제점은 동결된 물질 대 동결건조 장치의 빈 공간의 비가 매우 비효율적이라는 의미이다. 다르게 표현하면, 상기 문제점으로 인해 고전적인 동결건조법은 비용면에서 매우 비효율적인 방법이 된다. 상기 문제점에 대한 해결책이 강하게 요구되고 있다.
또한, 항상 동결된 펠릿의 50% 미만(대부분의 경우 단지 25%)이 진공과 직접 접촉한다는 사실 때문에, 동결건조는 매우 시간 소모적인 조작이다. 동결건조중에 백신 성분은 단지 빙점 바로 아래의 온도에서만 유지되는데, 그 이유는 유체의 증발이 훨씬 더 많은 시간을 필요로 하기 때문이다. 그러나, 빙점 바로 아래의 온도에서 오랜 시간 수행하는 건조는 거의 어쩔수 없는 역가의 감소를 유발한다.
본 발명은 1종 이상의 동결건조된 백신 성분을 함유하는 백신 용기를 제공하므로써 상기한 문제점에 대한 직접적인 해결책을 제시하는데, 본 발명의 백신 용기는 백신 성분이 2개 이상의 동결건조체 내에 존재하며, 상기 동결건조체중 1개 이상은 동결건조구임을 특징으로 한다.
동결건조체는 동결건조된 물질 전체를 의미한다. 동결건조된 물질과 함께 바이알 내에서 통상 발견되는 고전적인 케이크는 이러한 동결건조체이다. 또한, 동결건조구도 이러한 동결건조체이다. 가능한 한 구체예에서, 본 발명에 따른 백신 용기는 한 동결건조체로서 고전적인 케이크 및 다른 동결건조체로서 동결건조구를 포함한다.
본 발명에 따른 백신 용기는 동결건조후 예기치 못한 역가 손실의 문제점을 극복하는 방법을 제공한다는 장점이 있다. 이는 하기와 같은 방법으로 용이하게 입증할 수 있다: 예를 들어, 1000회 투여분의 백신 성분을 함유하는 백신 용기를 제조하기 위해, 예상 역가가 900회 투여분인 고전적인 케이크를 제조한다. 최종적으로 역가가 1000회 투여분인 백신 용기를 수득하기 위해, 먼저 동결건조후 역가를 측정한다. 그후, 예를 들어 동결건조후 예상 역가가 10회 투여분인 동결건조구를 제조한다. 물론, 동결건조후의 정확한 역가도 측정한다. 상기 케이크의 역가가 850회 투여분인 경우, 동결건조구의 역가는 10회 투여분이며, 동결건조된 케이크가 존재하는 용기에 15개의 동결건조구를 첨가하므로써 충분히 필요로하는 역가(본 예에서는 1000회 투여분)에 이를수 있다.
또한, 하기 예로 예시할 수도 있다: 예를 들어, 1000회 투여분의 백신 성분을 함유하는 용기를 제조하기 위해, 예를 들어 동결건조후 예상 역가가 100회 투여분인 동결건조구를 제조한다. 상기 용기는 케이크를 함유하지 않는다. 동결건조후 각 동결건조구가 단지 91회 투여분만의 역가를 보유하는 것으로 확인된 경우, 필요로하는 역가를 얻기 위해서는 상기 용기에 10개의 산정된 동결건조구 대신에 11개의 동결건조구를 단순히 첨가하는 것으로 충분하다.
다른 구체예에서, 상이한 양의 투여분을 포함하는 동결건조구를 제조한다. 1000회 투여분을 함유하는 백신 용기를 제조하기 위해, 동결건조후 각각 90회 투여분을 포함하는 11 개의 동결건조구 및 10회 투여분을 포함하는 1 개의 동결건조구를 상기 용기에 첨가하여 목적하는 역가, 즉 1000회 투여분을 수득할 수 있다.
백신 성분은 구체적으로 백신 성분이 유도되는 병원체(들)에 대한 면역 반응을 야기시키는 성분이다.
이러한 백신 성분들은 병원체, 예를 들어 항원성 리포폴리사카라이드 및 항원성 단백질, 또는 두 개의 상이한 항원성 단백질로부터 유도할 수 있다. 또한, 단백질 또는 폴리사카라이드의 항원부를 포함할 수 있다. 이들 성분은 일반적으로 서브유닛 성분으로 칭한다. 대부분의 경우, 백신 성분은 병원체 전체를 포함한다. 상기 백신 성분은 예를 들어, 세균백신(박테린), 또는 약독화된 생 박테리아 또는 바이러스일 수 있다.
백신 성분은 생(변형된) 박테리아 또는 바이러스일 수 있다. 이의 예로는 살모넬라 박테리아, 뉴캐슬병 바이러스, 감염성 기관지염 바이러스 및 슈도라비에스 바이러스를 들 수 있다.
조합 백신은 여러 가지 백신 성분을 포함하는 백신이다. 또한, 조합 백신은 두 개 이상의 상이한 병원체로부터 유래하는 항원 성분을 포함할 수 있다. 더 복잡한 조합물도 가능하다. 따라서, 상기한 유형중 하나의 백신 뿐만 아니라 이의 혼합물도 조합 백신이라 칭한다.
용기는 동결건조구의 임의의 유용한 포장을 의미한다. 상기 용기는 일반적으로 백신의 포장 및 저장에 사용되는 유리 바이알일 수 있다. 백신을 사용 준비 상태로 만드는 것은 상기 유리 바이알에 희석액을 첨가하여 동결건조구를 균질하게 용해시키는 것으로 충분하다. 용기의 다른 가능한 형태는 몇몇 동결건조구를 포함하는 미리 충진된 주사기이다. 상기 주사기는 예를 들어, 사용전에 희석액을 이용하여 충진할 수 있다. 동결건조구가 균질하게 용해된후, 백신은 사용가능한 상태로 준비된다. 동결건조구를 팩킹하기 위한 다른 형태는 블리스터 내에 팩킹하는 것이다. 블리스터는 통상 플라스틱 시이트이며, 동결건조구를 함유하며, 알루미늄 박막으로 피복된 일련의 구멍을 보유하고 있다. 이는 블리스터로부터 직접 적정 위치에 첨가할 수 있게 하는데, 예를 들어 식수 보울에 단지 동결건조구를 충분히 첨가함으로써 성공적인 백신화를 보장한다. 다른 가능성은 적정량의 동결건조구를 저장하기 위해 멸균 플라스틱 스트로우를 사용하는 것이다. 상기 스트로우를 사용하므로써 고가의, 공간-소비성 유리 바이알의 사용을 피할 수 있다. 동결건조구를 함유하기 위해 사용할 수 있는 임의의 장치를 본 발명에 사용할 수 있음은 명백한 사실이다.
희석제는 동결건조구를 용해시키는 유체이다. 이 희석액은 단순히 물이거나, 한편으로는 완충액 및 보조제의 복합 혼합물일 수 있다. 이는 동결건조 전에 동결건조구에 첨가되는 첨가제의 주로 의존할 것이다.
바이알 내에서 백신 성분(들)을 함유하는 케이크를 얻는 고전적인 동결건조법은 상기한 바와 같이 공간- 및 시간-소비적이다. 백신 성분(들)이 동결건조구의 형태로 동결건조되는 경우, 백신 성분은 동결건조 중에 동결건조기의 냉 평판의 전표면에 걸쳐 분포될 수 있다. 또한, 그들은 적층되어 하나의 냉 평판에서 동결건조구로 이루어진 여러 가지 층을 건조시킬 수 있다. 또한, 고전적인 상황과는 달리 상기 방법의 일부분에 일정 높이를 차지하는 바이알이 관여하지 않는다는 사실 때문에, 냉 평판은 매운 높은 밀도로 적층될 수 있다. 결과적으로, 동결건조기의 용량은 응축기 용량이 제한 인자가 될 때까지 실질적으로 증가한다. 다른 관점에서, 훨씬 더 작은 동결건조기를 사용할 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에서 상기 용기 내의 모든 동결건조체는 동결건조구이다.
조합 백신이 필요한 경우, 본 발명의 잇점은 훨씬 더 명백하게 된다. 완전한 투여분으로 각 성분을 보유하는 조합 백신을 획득하기 위해서 상기 용기에 각 형태의 충분한 동결건조구를 단순히 첨가하는 것으로 충분하다.
원칙적으로, 용기 내의 케이크 및/또는 동결건조구중 일부는 2종의 백신 성분을 포함할 수 있으며, 이들은 일정량의 1종의 단일 백신 성분를 포함하는 동결건조구에 의해 필요한 정도까지 보완된다.
동시에, 본 발명은 예를 들어, 3- 또는 4-성분 백신의 모든 가능한 변형물을 저장하기 위해 요구되는 큰 저장능의 문제에 대한 해결책을 제시한다. 조합 백신의 동결건조를 위해 현재까지 요구되는 동결건조 이전의 여러 가지 성분의 혼합 대신에, 각 성분을 개별적으로 동결건조한다. 따라서, 여러 가지 성분은 개별 저장할 수 있다. 필요에 따라, 각각의 목적하는 조합은 각각의 목적하는 성분으로 이루어진 동결건조구를 적정량 투입하므로써 즉시 수행할 수 있다. 이는 예를 들어, 4-성분 조합 백신을 한 개의 특정 형태의 동결건조구를 각각 포함하는 단지 4개의 박스에 저장하고, 필요할 경우 임의의 단일 또는 조합 백신을 조성하는 것을 가능하게 한다. 이는 미리조립된 성분 또는 혼합물을 각각 함유하는 15개의 상이한 저장 용기에 저장하는 종전의 저장 용기와는 다른 것이다.
본 발명의 다른 중요한 잇점은 하기하는 바와 같이 예시할 수 있다: 현재, 한 병원체의 두 개 이상의 혈청형을 포함하는 조합 백신은 상기 병원체의 여러 가지 혈청형을 미리 혼합하고, 동결건조하므로써 제조된다. 등록국은 동결건조된 최종 생성물의 상이한 혈청형 각각에 대한 역가를 필요로하므로 이를 개별적으로 측정해야 한다. 그러나, 대부분의 경우, 상이한 혈청 각각의 개별적인 역가 측정은 거의 불가능한 작업인데, 그 이유는 한 가지 혈청형에 대한 항혈청은 거의 항상 다른 혈청형(들)과 상호반응하기 때문이다. 또한, 백신 성분이 혈청학적으로 관련되어 있지 않은 경우, 한 성분에 대한 혈청과 관련되지 않은 기타 백신 성분과의 비특이성 상호작용은 종종 실질적으로 정확한 역가 측정을 방해한다.
본 발명은 상기 문제점을 명확히 해결한다: 동결건조구 내의 여러 가지 백신 성분의 다양한 역가를 측정하기 위해서 용기로부터 상이한 각 혈청형의 동결건조구를 취하여 상이한 각각의 동결건조구의 역가를 측정하는 것으로 충분하다.
바람직한 형태에서, 백신 용기는 동결건조구를 포함하며, 상기 동결건조구중 적어도 일부는 1종의 단일 백신 성분을 포함한다. 차후, 이들 단일 성분 동결건조구를 이용하여 상기 용기내의 각각의 백신 성분의 총량을 조정할 수 있다.
더 바람직한 형태에서, 각각의 동결건조구는 1종의 단일 백신 성분을 포함한다. 지금까지 예를 들어, 4종의 백신 성분에 기초한 15개의 상이한 전체 범위의 백신은 실질적으로 15종의 상이한 단일물/혼합물을 제조하고, 각각의 단일물/혼합물을 별도의 용기 내에서 동결건조하고, 15개의 용기 내에 각각 저장하는 방법에 의해서만 제조할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 백신 용기는 하기 하는 추가의 잇점을 제공한다: 예를 들어, 4종의 상이한 병원체에 대한 전체 범위의 단일/조합 백신을 필요로하는 경우, 각각 상이한 백신 성분을 보유한 4개의 동결건조구 저장액을 보유하는 것으로 충분하다. 용기에 4개의 상이한 동결건조구중 하나 이상을 첨가하므로써 15종의 상이한 백신 및 조합물을 용이하게 조성할 수 있다.
훨씬 더 바람직한 형태에서, 백신 용기는 2종 이상의 병원체로부터 유래된 백신 성분을 포함한다. 다수의 병원체로부터 유래한 성분에 기초하는 백신은 다수의 질병에 대한 예방을 유도하기 위해 상기 백신을 단일 투여하는 것으로 충분하다는 장점을 보유한다. 각 병원체에는 몇몇 상이한 백신 성분이 포함될 수 있음은 명백한 사실이다.
여러 가지 동결건조구의 크기는 결정적인 사항이 아니다. 그러나, 일정 크기를 선택하는 경우, 동결건조구의 조작이 용이해질 수 있다는 잇점이 있다. 예를 들어, 1종의 특이성 성분으로 이루어진, 잘 규정된 양의 백신 물질이 잘 규정되고, 조작이 용이한 크기의 동결건조구 내에 포함되고, 이들 동결건조구 적정량을 용기에 첨가하므로써 상기 용기 내에서 이들 특정 성분의 알맞은 투여분을 보장하는 것이 충분하다. 이는 백신 제조를 단순화하는데, 그 이유는 제조중 중량 측정과 같은 어려운 정량 단계를 피할 수 있기 때문이다. 상대적으로 큰 동결건조구에 기초하는 백신은 단순히 각 성분을 위해 필요한 동결건조구의 수를 계수하므로써 용이하게 조성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 동결건조구의 직경은 1 내지 10 mm 이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 백신 용기는 착색된 동결건조구를 포함하는데, 각각의 동결건조구는 그들 내용물의 지시색으로 착색되어 있다. 보편적으로, 백신 제조자는 용기를 여러 가지 색상의 뚜껑으로 막으므로써 여러 가지 백신을 표지한다. 여러 가지 동결건조구를 착색하는 잇점은 용기 내에 어떤 백신 성분이 어느 정도의 양으로 존재하는지 일견하여 확실히 검사할 수 있다는 것이다. 이로써 용기 내용물에 대한 신속하고, 간단하고, 안전한 이중 검사가 가능하다.
보편적으로, 본 발명의 백신 용기는 1 내지 10000회 투여분의 백신을 함유할 것이다. 단일 투여 용기는 보통 개체 백신화, 인간 및 수의학적 용도, 예를 들어 고양이 또는 개의 백신화를 위한 것이다. 인간 폴리오바이러스 백신, 인간 생 동결건조된 티포이드 백신 또는 개 파르보바이러스 백신은 보편적으로 단일 투여 백신으로 시판될 것이다. 백신의 단일 투여의 정교한 조정을 위해 다중 투여 백신에 대해 기술한 바와 동일한 원칙이 적용됨은 명백한 사실이다. 한편 새로 부화된 병아리의 큰 우리의 백신화를 위해서는 감염성 기관지염 바이러스에 대한 대량 백신화에서, 통상적으로 10,000회 투여분 백신을 사용한다. 큰 농장의 동물, 예를 들어 소떼의 감염성 소 비기관염 바이러스 또는 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신화를 위해서는 10회 투여분을 보유하는 백신 용기가 꽤 보편적으로 사용된다.
고전적인 케이크를 포함하지 않는 백신 용기에 있어서, 상기 백신 용기 내의 동결건조구의 수는 일반적으로 2 내지 40 개이다. 2 개의 동결건조구는 본 발명의 잇점을 나타낼 수 있는 최소량이다. 40 개의 동결건조구는 매우 적은 부피의 동결건조구를 사용하지 않으면 실질적으로 사용되지 않는다. 부피가 100 ㎕인 동결건조구를 사용하는 경우, 보통의 용기는 약 40 개의 동결건조구가 채워진다. 전형적으로, 한 용기 내의 동결건조구의 수는 약 5 내지 10 개일 것이다.
보편적으로, 고전적인 케이크 같은 동결건조구는 몇몇 안정화제, 예를 들어 당, 단백질, 충진제(예를 들어, 셀룰로오즈) 및 예를 들어, 동결건조중 축소를 피하기 위한 매트릭스 형성 아가를 포함한다. 또한, 상기 매트릭스는 건조후 동결건조구가 분쇄되는 것을 방지해 준다. 상기 매트릭스는 동결건조중 및 동결건조후에 변경되지 않은 상태로 대부분의 동결건조구의 형상을 유지시켜줄 수 있는 물질을 의미한다. 만니톨 또는 희석된 젤라틴, 아가 또는 아가로즈 용액 같은 가벼운 매트릭스 물질을 사용하기 때문에, 동결건조구의 3차원 형상은 건조 후에 변경되지 않은 상태로 유지된다. 상기한 바와 같은 가벼운 구조의 장점중 하나는 물에 쉽게 재용해할 수 있다는 점이다. 이와 같은 장점은 투여의 신속성을 보장한다. 결과적으로, 고전적인 케이크 및 동결건조구에 보편적으로 적용되는 매트릭스 물질은 매우 깨지기 쉽다. 따라서, 동결건조구의 본래 형태, 즉 그들의 매트릭스 형태로 고전적인 동결건조구를 비경구 투여한다는 것은 불가능한 일이다. 강성 매트릭스 내에 매립된 백신의 비경구 투여, 소위 (미세)캡슐화는 더욱 더 중요해지고 있다. 그 이유중 하나는 캡슐화된 물질이 상기 물질을 균질화시키기 위해 희석액을 사용하지 않고, 직접적으로 피내 또는 피하 이식될 수 있다는 점이다. 이식물은 예를 들어, 문헌[참조: Wise 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 1:19-39 (1987)]에 기술되어 있다. 캡슐화된 물질 적용에 따른 다른 잇점은 상기 캡슐화된 물질이 경구 면역화에 매우 적합하다는 것이다. 이는 예를 들어, 문헌[참조: Mestecky 등, J. Controlled Release, 28: 131-141 (1994)] 및 문헌[참조: Eldridge 등, Adv. Exp. Med. Biol. 251: 192-202 (1989)]에 기술되어 있다.
따라서, 바람직한 구체예에서, 백신 용기 내의 동결건조구는 충분히 강성인 매트릭스 물질을 포함하여 최초 희석액을 첨가하지 않고 수용체 내로 동결건조구를 직접 전달하는 것이 가능해 진다. 강성 매트릭스는 동결건조구를 조작하거나 유체와 접촉시키는 경우, 동결건조구의 순간 붕괴를 예방하는 매트릭스이다. 강성 매트릭스를 보유하는 동결건조구는 동결건조된 동결건조구가 수축을 초래하는 공기로부터의 습기 흡수를 가능하게 하므로써 용이하게 획득할 수 있으며, 그후 다른 동결건조 과정중에 동결건조구는 그의 강성 상태로 고정된다. 이러한 동결건조구는 숙주에 이식할 정도로 충분히 강성이다. 충분히 강성인 동결건조구를 수득하는 다른 방법은 동결건조구를 제조하는 출발 물질에 중합체를 첨가하는 것이다. 또 다른 방법은 먼저 동결건조구를 제조하고, 그후 강성 외부 쉘로 제조된 동결건조구를 둘러싸는 방법이다. 상기 매트릭스는 충분히 강성이어서 원하는 투여 방법, 예를 들어 주사 또는 경구 투여시 견딜 수 있어야 한다. 상기 매트릭스를 동물에게 투여한 후, 상기 매트릭스는 강성을 유지할 수도 있고, 유지하지 않을 수도 있다: 숙주에게 백신 성분을 서서히 방출하도록 하기 위해서, 또는 필요에 따라 일정 시간 후 숙주로부터 제거할 수 있도록 하기 위해 불활성의 비분해성 물질로 이루어진 이식물을 생각해 볼 수도 있다. 한편, 이식 또는 경구 투여되고, 수 시간 내지 수 주 후에 숙주에 의해 분해되는 동결건조체를 고려할 수도 있다.
다양한 불활성 및 생분해성 중합체는 문헌[참조: Morris 등, Vaccine 12:4-11(1994); Langer, R. 및 Moses, M., J. Cell. Biochem. 45: 340-345 (1991); Langer, R., Meth. Enzymology: 73, 57-74 (1981); 및 Langer, R., Science 249: 1527-1533 (1990)]에 기술되어 있다. 이들 중합체의 사용은 문헌[참조: Eldridge 등, Seminars in Haematology 4: 16-25 (1993)]에서 고찰된 바 있다. 서방성 약제를 위해 연구된 대부분의 중합체는 포유류 에너지 대사에서의 정상적인 중간체일 락트산 및 글리콜산으로부터 제조된다.
중합체의 공극 크기가 매립된 백신 성분의 분자 크기 보다 충분히 작은 경우, 백신 성분(들)은 동결건조체 내부로부터 주위 환경으로 단지 서서히 확산될 수 있다. 따라서, 이들은 서서히 방출된다. 따라서, 이와 같은 중합체를 함유하는 동결건조구는 소위 백신 성분을 서서히 방출시키는 것이 가능하다. 이는 수용체의 면역 체계가 수일 내지 수주에 걸쳐 백신 성분에 의해 연속적으로 자극된다는 장점이 있다. 상기한 바와 같은 지연된 방출은 더 양호하고, 더 연장된 면역성을 부여한다는 장점이 있다. 지연된 방출로 언급한 느린 방출은 문헌[참조: Langer, R 및 Folkman, J., Nature 263: 797-800 (1976) 및 Preis, I. 및 Langer, R.S., Meth. in Enzymology 73: 57-75 (1981)]에서 고찰된 바 있다.
따라서, 백신 조성물의 더 바람직한 구체예에서, 용기 내의 동결건조체중 일부는 상기 백신 조성물을 서서히 방출시킬 수 있는 매트릭스를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 백신 용기를 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 1종 이상의 백신 조성물을 포함하는 1종 이상의 동결건조구를, 하나 이상의 백신 성분을 포함하는 다른 동결건조체를 포함하는 용기에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 용이한 형태로, 상기 방법은 백신 성분을 보유하는 동결건조구를 케이크 형태의 동결건조체를 포함하는 용기에 첨가하는 단계를 포함한다.
또한, 1종 이상의 백신 성분을 포함하는 두 개 이상의 동결건조구를 용기에 첨가하는 단계를 포함하는 임의의 방법이 제공된다. 이들 동결건조구는 동일한 백신 성분을 포함하므로써 백신 성분의 양은 여러 가지 동결건조구 내에서 상이하거나 상이하지 않을 수 있다.
2종 이상의 병원체로부터 유도된 백신 성분으로 이루어진 동결건조구를 첨가하는 것이 바람직한 형태이다.
바람직한 구체예에서, 첨가되는 동결건조구의 크기는 1 내지 10 mm 이다. 이는 동결건조구의 중량을 측정하고, 정확한 수의 동결건조구가 얻어질 때까지 동결건조구를 첨가하는 대신에 이들 동결건조구를 계수할 수 있는 단순한 장치를 이용하여 동결건조구를 용이하게 첨가할 수 있다는 장점을 보유한다. 상기 동결건조구는 예를 들어, 100 ㎕의 소적을 동결시키므로써 용이하게 제조할 수 있다. 동결건조후 이들 소적의 직경은 5 내지 6 mm 이다.
다른 양태에서, 각각의 동결건조구에 염료를 첨가하므로써 특정 색으로 특정 백신 성분을 보유하는 각각의 동결건조구가 염색된다. 상기 목적을 위해, 약학적으로 허용가능한 임의의 염료를 사용할 수 있다.
여전히 다른 구체예에서, 강성 매트릭스를 포함하는 하나 이상의 동결건조구가 첨가된다.
더 바람직한 형태는 상기 첨가된 하나 이상의 동결건조구로 이루어진 매트릭스가 충분히 조밀하여 백신 성분의 느린 방출을 가능하게 하는 것이다.
최종적으로, 본 발명은 상기한 바와 같은 백신 용기를 포함하는 백신 팩을 제공한다. 백신 팩은 백신의 임의의 가능한 형태로 생각된다. 간단한 형태에서, 백신 용기는 백신 성분을 함유하는 백신 용기를 포함하며, 박스 내에 설명서와 함께 포장된다. 더 복잡한 형태에서, 백신 용기는 예를 들어, 희석제 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
실시예 1
생 뉴캐슬병 클론 30을 포함하는 동결건조구의 제조
난(egg)을 뉴캐슬병 바이러스 균주 클론 30으로 감염시키고, 난 상에서 바이러스를 성장시키는 표준 방법에 따라 항온처리하였다. 요막 유체를 수거하였다. 요막. 유체 1000 ㎖에 저지방 유분 66.7 g 및 16% 안정화제를 첨가하였다.
생성된 유체를 백신 유체라 칭하였다.
안정화제는 증류수 1200 ㎖중의 트립토오즈 210 g으로 구성되어 있다.
상기 백신 유체 100 ㎕를 포함하는 소적을 -196℃로 급속 냉각하였다. 표준 바이알(부피: 10 ㎖)들을 각각 8 개의 냉동 소적으로 충진시키고, 충진된 바이알들을 동결건조기 내에 위치시켰다. 모든 조작중에 동결건조구는 냉동 상태로 유지하였다. 동결건조는 표준 방법에 따라 철저하게 수행하였다.
동결건조구 역가와 케이크 역가의 비교
본 테스트에서는, 2개 그룹의 바이알을 사용하였다: 상기한 바와 같이 각각 8개의 동결건조구를 함유하고 있는 표준 바이알(부피: 10 ㎖) 및 상기한 바와 같은 백신 유체 2 ㎖로 충진된 비교할 수 있는 바이알을 동결건조하였다. 이들 2개 그룹의 바이알, 즉 동결건조구로 충진된 용기와 고전적인 동결건조된 케이크로 충진된 용기를 역가 비교 실험에 사용하였다.
2개의 실험을 수행하였다: 한 실험은 약독화된 감염성 기관지염 바이러스 IB H120 배치 05098A를 사용하여 수행하였으며, 다른 실험은 약독화된 뉴캐슬병 바이러스 LaSota 배치 05088B를 사용하여 수행하였다. 케이크를 함유하는 바이알의 제조를 위해 사용된 부피는 2 ㎖인 반면, 동결건조구를 함유하는 바이알은 단지 0.8 ㎖의 등가물 만을 포함한다는 사실에 기초하여 정정하였다.
상기 표 1a 및 1b에서 명백히 확인할 수 있는 바와 같이, 케이크와 동결건조구 둘 다의 역가는 완전히 필적할만 했다. 여기서 논의를 피할 수 없는 점은 동결건조구는 고전적인 케이크를 함유하고 있는 바이알과 함께 바이알 내에서 건조된다는 점이다. 건조 시간은 고전적인 케이크를 보유하는 바이알에 대해서는 보편적인 시간이었다. 따라서, 본 실험은 동결건조구에 대한 더 단축된 건조 시간의 임의의 안정화 효과를 나타내지 않았다.
고전적인 바이알과 비교한 동결건조구의 필요한 동결건조 부피의 비교
현재 방법: 케이크를 함유하는 용기
바이알의 직경은 22 mm 였다. 동결건조 장치내의 표면 1 m2 각각에 2340개의 바이알을 위치시킬 수 있다. 동결건조 장치의 총 표면 용량을 고려하면, 1회 운용시의 건조 부피는 20.2 ℓ였다(참조: 표 2).
동결건조구 방법:
100 ㎕의 동결건조구를 위한 구의 직경은 5.75 mm이며, 50 ㎕의 동결건조구를 위한 구의 직경은 4.57 mm 였다. 이들은 3층 이상으로 적층할 수 있다. 1 m2 당 동결건조구의 수는 1개 층당 각각 34600 또는 54936 개였다. 모든 실험은 3개 층을 이용하여 수행하였다. 동결건조 장치의 총 표면 용량을 고려하면, 1회 운용시의 건조 부피는 89.4 ℓ 였다(참조: 표 2).
본 실험에서, 동결건조 장치의 응축기의 용량(100 kg 얼음)이 제한 인자이다.
상기 표 2는, 백신 유체가 100 ㎕의 동결건조구의 형태로 동결건조되는 경우, 백신 유체의 총 부피 89.4 ℓ는 1 회 운용으로 건조될 수 있는 반면, 고전적인 방법을 사용하는 경우, 1 회 운용으로 20.2 ℓ가 건조될 수 있음을 보여주고 있다. 따라서, 100 ㎕의 동결건조구를 건조하는 경우 고전적인 방법에 비해 약 4.4 배의 효율 증가를 기대할 수 있다.
본 발명의 백신 용기를 이용하므로써 동결건조된 백신 성분을 더 적은 저장용량 및 더 적은 비용으로 저장 할 수 있으며, 긴 건조 시간에 의해 발생하는 역가의 감소를 최소화하면서 조합 백신을 원하는 역가로 용이하게 조성할 수 있다.
Claims (12)
1종 이상의 동결건조된 백신 성분을 함유하는 백신 용기로서, 상기 백신 성분(들)은 두 개 이상의 동결건조체 내에 존재하며, 상기 동결건조체중 하나 이상은 직경이 250 마이크로미터 이상인 동결건조구(lyosphere)임을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항에 있어서, 상기 동결건조체가 동결건조구들임을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 동결건조체가 1종의 단일 백신 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 동결건조체 각각이 1종의 단일 백신 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 백신 성분이 2종 이상의 병원체로부터 유도된 것임을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 동결건조구의 직경이 1 내지 10 mm 임을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 동결건조체 각각이 상기 동결건조구의 내용물을 표시하는 색으로 착색됨을 특징으로 하는 백신 용기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 동결건조체중 하나 이상이 강성 매트릭스를 포함함을 특징으로 하는 백신 용기.
제8항에 있어서, 상기 매트릭스가 백신 성분의 느린 방출을 가능하게 함을 특징으로 하는 백신 용기.
1종 이상의 백신 성분을 포함하는 다른 동결건조체를 포함하는 용기에 1종 이상의 백신 성분을 포함하는 하나 이상의 동결건조구를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 백신 용기의 제조방법.
용기에 1종 이상의 백신 성분을 포함하는 두 개 이상의 동결건조구를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2항에 따른 백신 용기의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 따른 백신 용기를 포함하는 백신 팩.
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