HU211664A9 - Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors - Google Patents

Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU211664A9
HU211664A9 HU95P/P00612P HU9500612P HU211664A9 HU 211664 A9 HU211664 A9 HU 211664A9 HU 9500612 P HU9500612 P HU 9500612P HU 211664 A9 HU211664 A9 HU 211664A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
lower alkoxy
alkoxy
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU95P/P00612P
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis John Hlasta
Albert Joseph Mura
Ranjit Chimanlal Desai
Richard Paul Dunlap
Lee Hamilton Latimer
Chakrapani Subramanyam
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU211664A9 publication Critical patent/HU211664A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátló hatású szacharin-származékok, a vegyületek előállítási eljárása, degeneratív megbetegedések kezelésére való alkalmazási eljárása és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A proteolitikus enzimgátló hatású anyagok alkalmazhatók a degeneratív rendellenességeknek, így az emphysema, a reumatoid artisztisz és a hasnyálmirigygyulladás kezelésében, ahol a proteolízis lényeges szerepet játszik, A proteolitikus enzimek közül a legszélesebb körben elterjedtek a szerin proteázok. A szerint proteázok között vannak olyanok, amelyek a kimotripszinhez hasonlóak és vannak, amelyek az elasztázhoz hasonlóak a szubsztrát specifikusságuktól függően. A kimotripszin és a kimotripszinhez hasonló enzimek a peptid kötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonil részhez kapcsolódó aminocsoport Trp, Phe, Met, Leu vagy más aromás vagy hosszúszénláncú alkilcsoportot tartalmazó aminosav. Az elasztáz és az elasztához hasonló enzimek a peptidkötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonilcsoporthoz kapcsolódó aminosav Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav. Mind a kimotripszinhez hasonló, mind az elasztázhoz hasonló enzimek a magasabb fejlettségű szervezetek fehérvérsejtjeiben, hízósejtjeiben és hasnyálmirigyváladékában találhatók, és különböző baktériumok, élesztő vagy paraziták által választódnak ki.
Mulvey és munkatársai a 4 195 023 számú, 1983. március 25-én kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban elasztáz gátlására, illetve emphysema kezelésére szolgáló eljárást ismertetnek, amelyben 4,5,6- vagy 7-R1-2-R2CO-l,2-benzizotiazolinon-l,l-dioxid-származékokat (4,5,6- vagy 7-Rr2R2CO-szacharin-származékokat) alkalmaznak. A képletekben
R, jelentése halogénatom, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy különösen hidrogénatom, és
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-csoport, például 2-(2-furoil)-szacharin.
A szabadalmi leírás vonatkozik a megfelelő gyógyászati készítményekre is.
Chen a 4 263 393 számú 1981. április 21-én kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az aroil-csoporton és a szacharinmagban helyettesített vagy helyettesítetlen 2-aroil-metil-szacharin-származékokat ismertet, ilyen például a 12,2-((pfluor-benzoil)-metil]-szacharin, amely alkalmazható fotográfiai elemként, film egységként és olyan eljárásban, amelyben elektronokat termelnek vegyületek immobilizálására, amely vegyületeknek a diffundálható festék vagy fotográfiai reagens szabadon bocsátása előtt legalább egy elektront kell befogadnia.
Jones és munkatársai a 4 276 298 számú, 1981. június 30-án kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-R-l,2-benzizotiazolinon-l,ldioxid-származékokat (2-R-szacharin-származékokat) ismertetnek, ahol R jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amelyek 1-5-szörösen helyettesítve vannak fluoratommal, nilrocsoporttal, kivéve mononitrocsoporttal, ha R jelentése fenilcsoport, továbbá helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, Ν.Ν-dialkil-szulfamil-, trifluor-metoxi-, trifluormetil-tio-, trifluor-metil-szulfonil-, trifluor-metil-szulfinil-csoporttal, és ezek a vegyületek alkalmazhatók proteáz inhibitorokként, különösen elasztáz inhibitorokként, valamint az emphysema, a reumatoid artritisz és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére.
Reczek és munkatársai a 4 350 752 számú, 1982. szeptember 21-én kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-(heterociklusos-metil)szacharin-származékokat ismertetnek, amelyek helyettesítetlenek, vagy a heterociklusos csoporton vagy a szacharinmagon helyettesítettek. Ilyen vegyületet például a 28,2-[(l-fenil-tetrazoT5-ilj-tio-metil]-szacharin, amelyet fotográfiai elemekben, film egységekben blokkolt fotográfiai reagensként használnak.
Dunlap és munkatársai a WO 90/13549 számú, 1990. november 15-én közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben az (V) általános képletű proteolitikus enzim gátló hatású szacharin-származékokat ismertetik. A képletben
L jelentése -O-, -S-, -SO- vagy -SO2, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R] jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1oxofenalenil-, fenil- (vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil-aminoj-csoporttal helyettesített fenilcsoport), lH-(5-tetrazolil)-csoport, 5-oxo-l-tetrazolil-csoport, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha R2 jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(l,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3(1,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-1,3,4-tiadiazolil)-, 4,5-tioxo-( 1,3,4-tiadiazolil)-, 3-(l,2,4-triazolil)-, 4(1,2,4-triazolil)-, (1,2,3-triazolil)-, 2-imidazoliIvagy 3-( 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, vagy bármely hozzáférhető nitrogénatomon a következő csoportokkal helyettesített, előzőekben említett heterociklusos csoport: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-frövidszénláncú alkil)-, cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú-alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil(rövidszénláncú alkil)-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)vagy fenil- (vagy fenilcsoport, amely az alábbi csoportokkal lehet helyettesítve: amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-ami2
HU 211 664 A9 no-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, karbo(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom), vagy bármely hozzáférhető szénatomon a következő csoportokkal helyettesített, előzőekben említett heterociklusos csoport: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil-tio-, amino-(rövidszénláncú alkil-tio-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil-tio-, l-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, l-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy fenilcsoport, [vagy amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán-amido, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán— amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy haloténatommal helyettesített fenilcsoport];
R2 jelentése hidrogénatom, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy cianocsoport,
R, jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy kettő a következő szubsztituensek közül: halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán—amido-, difenil-(iövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkilszulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil— szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil-szulfonil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil-szulfonil, (rövidszénláncú alkil—szulfonil-amino-szulfonilvagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi-csoport és ahol a -CHR2- csoport mindig az L szubsztituens heteroatomjához vagy az Rj szubsztituens heteroatomjához kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha m és n értéke 0 és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R] jelentése halogénatomtől eltérő;
(ii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S- és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R, jelentése 1-fenillH-(5-tetrazolil)-csoporttól eltérő;
(iii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O-, vagy -Sés R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R, jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoporttól eltérő;
(iv) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O-, -S- vagy -SO-, és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése halogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -SO- vagy -SO2-, R2 jelentése karbo-(rövidszénláncú alkoxij-csoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R, jelentése fenilcsoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
Találmányunk első készítmény tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahol
L jelentése N, O vagy SOn általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
L-R1 jelentése lehasadó csoport, H-L-R1 ennek konjugált sava, és ha
L jelentése N, akkor H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 6, ha
L jelentése O, akkor H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 8, és ha
L jelentése SO„ általános képletű csoport, akkor H-LR* pKa értéke kisebb vagy egyenlő 5,
R2 jelentése primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos primer alkil-aminocsoport, 2—4 szénatomos primer alkil-metil-aminocsoport, dietil-amino-csoport, vagy 1-3 szénatomos primer alkoxicsoport, és
R3 jelentése egy-három szubsztituens a következőkben felsorolt csoportok közül az 5-, 6- vagy 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében és a szubsztituensek a következők; hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino- (rövidszénláncú alkil), (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú alkil—amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi—(rövidszénláncú alkil)-, perfluor(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil-, formil-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, Roxi-karbonil-, B=N általános képletű csoport, ahol B=N jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil—amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil—amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidiníl-, 1-azetidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil-l-piperazinil-, 4benzil-1-piperazinil- vagy 1-imidazolil-, 1-(rövidszénláncú alkil—2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil— szulfonil-amino, perfluor-(rövidszénláncú alkil— szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil— szulfonil-amino-, nitro-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi-csoport, vagy ezek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli-(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi—, metilén-dioxi-, di-(rövidszénláncú alkil—foszfonil-oxi-, R-tio-, R-szulfinil-, Rszulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil—szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil—amino-szulfonil-csoport vagy halogénatom, ahol R jelentése rövidszén3
HU 211 664 A9 láncú alkil-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen rövidszénláncú alkil, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, ha a vegyület bázisos funkciós csoportot tartalmaz, továbbá gyógyászatilag elfogadható bázisaddfciós sóik, ha a vegyület savas funkciós csoportot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását és alkalmasak a degeneratív megbetegedések kezelésére.
Tanulmányunk első eljárási tárgyát képezi eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy megfelelő (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - megfelelő H-L’-R1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy a H-L’-R1 általános képletű vegyület megfelelő bázisos sójával reagáltatunk a képletben L’ jelentése N, O vagy S - és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, O vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így az L helyén SO képletű csoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése SO2 képletű csoport.
Találmányunk második eljárási tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló olyan eljárás, amely szerint egy megfelelő X-CH2-L’R1 általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és L’ jelentése N, O vagy S egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk bázis jelenlétében, vagy a vegyület bázisos sójával kondenzáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, O vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése SO képletű csoport, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így az L helyén SO2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Találmányunk harmadik eljárási tárgyát képezi olyan eljárás az L helyén O atomot tartalmazó és R1 helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő Cl-R1 általános képletű savkloriddal vagy megfelelő O(R*)2 általános képletű savanhidriddel kondenzáljuk erős sav katalizátor jelenlétében.
Találmányunk negyedik eljárási tárgyát képezi eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az L-R1 molekularész helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, amely szerint a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal kondenzáljuk, majd a kapott 2-(azido-metil)-4-R2-5,6- vagy -7-R3-szacharinszármazékot a megfelelő helyettesített vagy helyettesítetlen acetilén-származékkal cikloaddíciós reakcióba visszük.
Találmányunk ötödik eljárási tárgyát képezi degeneratív megbetegedésben szenvedő betegek kezelésére szolgáló eljárás, amely szerint a betegnek az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló mennyiségét adagoljuk.
Találmányunk második készítmény tárgyát képezi degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
A szacharin-l,2-benzizotiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxid és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 2-(R'-L-CH2-4-R2-(5,6- és/vagy -7)-R3-l,2-benzizotiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxid-származákok, tehát 2(R*-L-CH2)-4-R2-(5,6- és/vagy -7)-R3-szacharin-szár mazékok.
Az (I)—(IV) általános képletű vegyületeknél a „megfelelő” kifejezés azt jelenti, hogy egy adott szubsztituens jelentése az egyik képletben ugyanaz, mint a másik képletben.
Ha L jelentése N, akkor N együtt az R1 szubsztituenssel N-heterociklusos csoport, azaz az N atom része a heterociklusos gyűrűnek, és ezen keresztül kapcsolódik a heterociklusos gyűrű a CH2-csoporthoz. Az N-heterociklusos csoport előnyösen monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen, aromás vagy hidroaromás N-heterociklusos csoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített aromás heterociklusos csoport, például 4,5-di(terc-butil-szulfonil)1,2,3-triazol-l-il-csoport. Ha L jelentése O, az L és R1 közötti kötés észter vagy észterszerű kötés, vagy éter vagy éterszerű kötés. Ha ez a kötés észter vagy észterszerű kötés, akkor az R1 szubsztituens előnyösen acilcsoport, ahol az acilcsoport lehet rövidszénláncú alkanoil-csoport, vagy aminosavból vagy pepiidből származó acilcsoport, vagy cikloalkán-karbonil-csoport, monociklusos, biciklusos vagy triciklusos aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, amely helyettesítetlen vagy az alkanoil-részben hidroxilcsoporttal helyettesített, monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-karbonil-csoport, monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen (aril-oxi)-2-(rövidszénláncú alkanoil)csoport, vagy különösen előnyösen monociklusos, biciklusos vagy triciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, vagy B'=N-karbonil-csoport, ahol B’=N jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino, di(rövidszénláncú alkil)amino-, aril-(rövidszénláncú alkil)-amino-, diaril-amiηο-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 1-morfolinil-, 1-pi4
HU 211 664 A9 perazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil- vagy 1-azepinil-csoport. Ha a kötés észter vagy észterszerű kötés, akkor R1 jelentése előnyösen lehet [mono- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-foszfinil- vagy [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)]-foszfonocsoport is. Ha a kötés éter vagy éterszerű kötés, R1 jelentése előnyösen monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-csoport, vagy oximmaradék, vagy különösen előnyösen monociklusos, biciklusos vagy triciklusos, helyettesített arilcsoport, monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás 3-oxo-karbocikl-lenil- vagy 3-oxo-C-heterocikl-l-enil-csoport. Ha L jelentése S atom, az L és R1 szubsztituensek közötti kettős tioészter vagy tioéter vagy tiokarbonát-kötés, és a H-L-R1 általános képletű vegyület tiosav, tiol vagy tiokarbonát és R1 jelentése előnyösen ciano- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-tio-karbonil-csoport, monociklusos, biciklusos vagy triciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, vagy arilcsoport, vagy előnyösen monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-csoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport, például 1fenil-tetrazol-5-il-csoport. A leírásunkban C-heterociklil és a C-heterociklil-karbonil-csoportokban a heterociklusos csoport a CHj-csoporthoz illetve a karbonilcsoporthoz a heterociklusos gyűrű szánatomján keresztül kapcsolódik.
A következőkben megadott szubsztituensek szénlánca lehet 1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, és lehet elágazó vagy egyenes szénláncú. A vonatkozó szubsztituensek a következők: rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkilj-csoport (rövidszénláncú alkil)-amino-része, di (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilamino-része, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkoxicsoport része, karboxi-(rövidszénláncú alkilj-amino-, 4-(rövidszénláncú alkil)-l-piperazinil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor(rövidszénláncú alkilj-szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxij-csoport első rövidszénláncú alkoxicsoportja, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport első rövidszénláncú alkoxicsoportja. (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport rövidszénláncú alkoxicsoportja, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, perfluor-(rövidszénláncú alkilj-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)amino-szulfonil- és di-(rövidszénláncú alkil)-aminoszulfonil-csoport. A következőkben megadott szubsztituensekben a szénlánc 2-10 szénatomos, előnyösen
2^4 szénatomos lehet, és lehetnek elágazó vagy egyenes szénláncúak. Az ide tartozó szubsztituensek a következők: amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, di-(rövidszénláncú alkil)amino-(rövidszénláncú alkilj-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, hidroxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, B=N-(rövidszénláncú alkoxij-csoport rövidszénláncú alkoxicsoportja, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxij-csoport második rövidszénláncú alkoxicsoportja, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxij-csoport második rövidszénláncú alkoxicsoportja, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxi-esoportja, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxí-csoportja, és rövidszénláncú alkonil-csoport. Az alkiléncsoport előnyösen 1,2-alkilén-csoport. A cikloalkil-, cikloalkoxiés cikloalkandil-csoportok három-hat gyűrűbeli szénatomot tartalmaznak, és egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A monociklusos arilcsoport fenilcsoport, a biciklusos arilcsoport naftilcsoport, és a triciklusos arilcsoport antracil- vagy fenantril-csoport. A monociklusos aroilcsoport benzoilcsoport, a biciklusos aroilcsoport naftoil-csoport, és a triciklusos aroilcsoport antracenoilvagy fenantrenoil-csoport. Az aril- és aroilcsoportok lehetnek rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve. A 3oxo-karbocikl-l-enil és 3-oxo-C-heterocikl-l-enil-csoportok 4-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazhatnak, és lehetnek egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy más szubsztituenssel helyettesítve.
R2 jelentése előnyösen primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport.
R5 jelentése előnyösen hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénIáncú alkoxi)-, hidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxij-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, B=N=karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karboniI-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy di (rövidszénláncú alkil)-foszfonil-oxi-csoport, és ezek a metilén-dioxi-csoport kivételével előnyösen a 6-helyzetben helyezkednek el. A metilén-dioxi-csoport elhelyezkedhet az 5- és 6-, vagy 6- és 7-helyzetekben.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű és megfelelő H-L’-R1 általános képletű vegyületekből, illetve a megfelelő (III) általános képletű vegyületből és a megfelelő X-CH2-L-R* általános képletű vegyületekből bázis jelenlétében állítjuk elő, a bázis lehet bármely olyan bázis, amely a reakciókörülmények között nem lép reakcióba, és előnyösen alkálifém-karbonát, alkálifém-alkoxid, tri(rö5 vidszénláncú alkil)-amin, tallium-(rövidszénláncú alkoxid)-, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én. A reakciókörülmények között a bázissal a H-L'-R1 általános képletű vagy (III) általános képletű vegyület bázisos sója keletkezhet, amely ezután lép reakcióba az (I) általános képletű vegyülettel vagy az X-CHj-L’-R1 általános képletű vegyülettel. A H-L’-R1 vagy (III) általános képletű vegyület bázisos sóját képezhetjük külön is, majd kondenzáljuk a (II) illetve X-CH2-L’-R’ általános képletű vegyülettel, és a só előnyösen alkálifémsó, különösen céziumsó vagy talliumsó. A kondenzációs reakciót szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében folytatjuk le, amelyek a reakciókörülmények között inertek, ilyenek például az aceton, a metil-etil-keton, az acetonitril, a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, a diklór-metán, a xilol, a toluol és a rövidszénláncú alkanolok vagy ezek elegye, és a reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből, és a megfelelő Cl-R1 általános képletű savkloridokból, vagy a megfelelő O(R')2 általános képletű savanhidridekből történő előállítása során az erős sav katalizátor bármely erős sav katalizátor lehet, amely az (I) illetve (IV) általános képletű vegyülettel nem lép reakcióba, ilyen például a kénsav és a p-toluolszulfonsav. A kondenzációs reakciót lefolytathatjuk a reakciókörülmények között inért szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel vagy oldószer nélkül, 0-100 °C hőmérsékleten.
Az L helyén SO vagy SO2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott peroxid vagy persav olyan vegyület lehet, amely a molekula egyéb részét nem oxidálja inért oldószerben melegítés vagy hűtés közben vagy enélkül. Előnyösen peroxidként vagy persavként m-klór-perbenzoesavat használunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L-R1 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, alkálifém-azidként előnyösen nátrium-azidot használunk. A megfelelő (II) általános képletű vegyületnek az alkálifém-aziddal végbemenő kondenzációs reakcióját melegítéssel vagy hűtéssel vagy ezek nélkül folytatjuk le, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban, adott esetben koronaétert, például 18-korona-6étert használva. A kapott 2-(azido-metil)-4-R2-5,6vagy -7-R3-szacharin-származéknak a megfelelő helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel való ciklizálását előnyösen azonos inért oldószerben folytatjuk le melegítés közben.
A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint a H-L-R1, X-CHj-L-R1, Cl-R1 és O(R’)2 általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon vagy a későbbiekben leírt módon állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (rövidszénláncú alkil)-2-amino-3,4- vagy
5-R3-6-RJ'-benzoát-észtemek a diazotálásával, a kapott (rövidszénláncú alkil)-3,4- vagy 5-R3-6-R4-benzoátészter 2-diazónium-sójának kén-dioxiddal és réz(I)kloriddal lefolytatott klór-szulfonilezésével, majd a kapott (rövidszénláncú alkil)-2-(klór-szulfonil)-3,4- vagy 5-R3-6-R4-benzoát-észternek ammóniával való ciklizálásával. A kapott (III) általános képletű vegyületnek formaldehiddel végzett hidroxi-metilezése útján kapjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet, amelynek hidroxilcsoportját klór- vagy brómatommal helyettesítjük, például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromiddal és így a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (III) általános képletű vegyületnek vagy ennek bázisos sójának fenil-klór-metil-szulfiddal történő fenil-tio-metilezése, majd a kapott 2-(fenil-tio-metil)4-R2-5,6- vagy -7-R3-szacharin-számnazékban a feniltio-csoportnak például szulfuril-kloriddal vagy szulfuril-bromiddal klór- vagy brómatommal történő helyettesítése útján.
. Az X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók egy lépésben is a megfelelő (III) általános képletű vegyület formaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal ón(I)klorid jelenlétében végzett klőr-metilezésével.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 2-R2-3,4- vagy -5-R3-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak (rövidszénláncú alkil>lítiummal történő lítiumozása, majd a kapott 2-R2-3,4vagy -5-R3-6-lítium-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin O-szulfonsavval vagy szulfuril-kloriddal, majd ammóniával történő amino-szulfonilezése, és az így kapott 2-R23,4- vagy -5-R3-6-(amino-szulfonil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak ecetsavban visszafolyatás közben való ciklizálása útján.
Az R2 helyén 2—4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő 4-metil-5,6- vagy -7-R3-szacharinból két mólekvivalensnyi (rövidszénláncú aikil)-lítiummal inért oldószerben, például tetrahidrofuránban történő lítiumozás, majd a kapott 4-(lítium-metil)-5,6- vagy -7-R3-szacharinnak a megfelelő alkil-halogeniddel történő alkilezése útján. Mindkét reakciót -80 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az R2 helyén 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot tartalmazó 2-R2-3,4- vagy -5R3-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidok előállíthatók hasonló lítiumozási és alkilezési reakciókkal a megfelelő 2-metil-, etil- vagy propil-3,4- vagy -5-R3N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidokból.
Az R3 helyén 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatók az R2 szubsztituensnek egy korábbi szintézis során történő bevitele útján is. A megfelelő R2-kuprátnak 2-ciklohexenonhoz történő konjugált addíciója, és a kapott réz-enolátnak metil-ciano-formiáttal végzett metoxi-karbonilezése útján a megfelelő
HU 211 664 A9
2-(metoxi-karbonil)-3-R2-ciklohexanon-szárm azékot kapjuk, amelynek benzil-tiollal és savas agyaggal végzett enol-éterezése útján a megfelelő 6-R2-2-(benziltio)- 1-ciklohexén-karbonsav-metil-észternek és a 6-R22-(benzil-tio)-3-ciklohexén-karbonsav-metiI-észternek az elegyét kapjuk, amelynek diklór-diciano-benzokinonnal történő aromatizálása után a megfelelő 2-R2-6(benzil-tio)-benzoesav-metil-észtert kapjuk, ennek klórral vizes ecetsavban végzett oxidálása - klórozása - debenzilezése útján a 2-R2-6-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapjuk, amelyet ammóniával ciklizálva a megfelelő (III) általános képletű 4-R2-szacharinszármazékot állíthatjuk elő.
Bizonyos (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítása során mindkét gyűrű felépítésére szükség van. így például az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására 3,3-tio-biszpropionsavat tionil-kloriddal alakítunk a bisz-savkloriddá. Ezt azután benzil-aminnal a megfelelő bisz-benzil-amiddá alakítjuk, amelyet szulfuril-kloriddal ciklizálunk, és így kapjuk az 5-klőr-2-benzi,-2H-izotiazol-3-ont. Ennek 1 mólekvivalensnyi persavval történő oxidálása után kapjuk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-loxidot, amelyet nyomás alatt melegítve 2-(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7hirdoxi-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3-on- 1-oxiddá alakítunk. Ennek a mólekvivalensnyi persavval történő oxidálása után kapjuk a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on -1,1-dioxidot, amelyet katalitikus hidrogénezéssel debenzilezünk, és kapjuk így a megfelelő (ΓΠ) általános képletű 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-szacharint. Az így kapott 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3-on-1 -oxidnak rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy a megfelelő helyettesített rövidszénláncú alkil-halogeniddel végzett alkilezése, majd ezt követő oxidálás és debenzilezés után szintén a megfelelő (III) általános képletű 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-R3-szacharint kapjuk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi, cikloalkoxi, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli-hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, vagy ezek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, polifrövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkoxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén oxi)-csoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében az L-R' molekularész helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, a megfelelő 2-(azido-metil)-4-R2-5,6- vagy -7-R3-szacharinszármazékokból történő előállítása során a megfelelő (Π) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal kondenzáljuk, és ezt a reakciót inért oldószerben, például benzolban vagy toluolban folytatjuk le 0-150 °C hőmérsékleten. A kapott 2-(azido-metil)-4-R2-5,6- vagy -7-R3-szacharinnak az izolálása nélkül végezzük a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel való ciklizálást azonos oldószerben 0-150 °C hőmérsékleten, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só bármely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só lehet, de előnyösen szokásos aniont tartalmaz, így például lehet hidroklorid-só. Ha a só szokásos anionja nem elfogadható, mivel nem kristályos vagy nem megfelelően oldható vagy higroszkopikus, egy másik kevésbé szokásos aniont tartalmazó sót, így például metánszulfonátot használhatunk. Emlősöknél használva a savaddíciós só feltétlenül nem-toxikus és nem befolyásolhatja az (I) általános képletű szabad bázisnak az elasztázgátló hatását.
A gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós só bármely gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós só lehet, de előnyösen szokásos kationt tartalmaz, így például nátrium- vagy káliumsó. Ha a só szokásos kationja nem elfogadható, mivel nem kristályos vagy nem megfelelően oldható vagy higroszkopikus, egy másik kevésbé szokásos kationt tartalmazó sőt, így például dietil-ammóniumsőt használhatunk. Emlősöknél használva a bázisaddíciós só feltétlenül nem-toxikus és nem befolyásolhatja az (I) általános képletű szabad savnak az elasztáz-gátlő hatását.
A H-L-R1 általános képletű vegyületek pKg értéke ismert vagy meghatározható több különböző módon, például Adrién Albert és Ε. P. Serjeant [Hie Determination of Ionization Constants, A Laboratory Manual, Third Edition, Chapman and Hall, London és New York, 1984] vízben való titrálássál (2. és 3. fejezet) vagy ultraibolya spektrofotometriai úton vízben (4. fejezet) vagy ismert vagy hasonló vegyületre vonatkozóan az említett módon meghatározott pKa értékből becsülhető. A CRC Handbook of Chemistry and Physics [72. kiadás, CRC Press, Inc., Boca Raton - Ann Arbor - Boston, 1991, 8-39. oldal és 8-40. oldal] megadja a disszociációs állandókat és a pK (pKJ értékeket több száz szerves savra. G. Kortüm, W. Vogel és K. Andmssow [Dissociation Constants of Organic Acids in Agueous Solutions, Butterworths, London, 1961] megadja egy 1056 szerves sav disszociációs állandóját.
A következő előállításokban és példákban a kapott termékek szerkezetére a kiindulási vegyületek ismert szerkezetéből és az előállítási mód várható kimeneteléből következtetünk. A kiindulási vegyületek és vétermékek tisztítását vagy tisztaságuk és szerkezetük megerősítését az olvadási hőmérsékleti tartománnyal (olvadáspont), optikai forgatóképességgel, elemanalízissel, infravörös spektrum analízissel, ultraibolya spektrumanalízissel, tömegspektrum analízissel, magmágneses rezonancia spektrum analízissel, gázkromatográfiásán, oszlopkromatográfiásan, nagynyomású folyadékkromatográfiásán, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán és/vagy vékonyrétegkromatográfiásan végeztük.
2-(Klár-metil)-4-izopmpil-6-metoxiszacharin előállítása
300 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-díaminnak (1,99 mól) 4 liter vízmentes éterben készített oldatához hozzáadtunk 1550 ml szek-BuLi-t (1,3 mól) és az elegyet lehűtöttük nitrogén légkörben -70 °C hőmér7
I
HU 211 664 A9 sékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtettük 30 perc alatt 454,2 g 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dielil-benzamidnak (1,82 mól) 300 ml vízmentes éterben készített oldatát. A hőmérsékletet -60 °C-on vagy ennél alacsonyabban tartottuk az adagolás alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten kevertük 1 órán át, hagytuk -50 °C hőmérsékletre felmelegedni, -50 °C hőmérsékleten tartottuk 30 percig, majd visszahűtöttük -70 °C hőmérsékletre. Kanülező csővel 200 g kén-dioxidnak 200 ml száraz éterben készített -40 °C hőmérsékletre előhűtött oldatát adagoltuk be pozitív nitrogén nyomás alatt 20 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt -40 °C alatti hőmérsékleten tartottuk. Csaknem azonnal fehér porszerű csapadékként vált ki az aril-Iítium-szulfinát. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd lehűtöttük -5 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez állandó keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 10 °C alatti hőmérsékleten 190 ml szulfuril-kloridot (2,36 mól). A reakcióelegyet további 10 percig kevertük 0-5 °C hőmérsékleten, a kiváló fehér csapadékot kiszűrtük és 2 liter vízmentes éterrel mostuk. Az oldószert atmoszferikus nyomáson eltávolítottuk, így a szulfonil-kloridot kaptuk (sötét olaj), amelyet feloldottunk 1,4 liter tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük -10 °C hőmérsékletre, és 15 perc alatt részletekben hozzáadtunk 540 ml tömény vizes ammőniahidroxidoldatot (28%-os). A hőmérsékletet 15 °C-on vagy ez alatt tartottuk az adagolás ideje alatt. A reakcióelegyet 15 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrofuránt és a feleslegben lévő ammóniát vákuumban eltávolítottuk, így sötét olaj maradt vissza, amelyet 6,0 liter vízzel hígítottunk és 3 n sósav-oldattal pH=l értékre megsavanyítottunk. A kapott halványsárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, 800 ml vízzel mostuk, 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk 18 órán át, majd 800 ml etil-acetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályosítottuk, így 429,6 g (72%) 2-(amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kaptunk. Olvadáspont: 122-125 °C.
429,6 g dietil-benzamidnak (1,31 mól) 1,5 liter ecetsavban készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraltuk majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó olajos anyagot feloldottuk 6 liter vízben, és pH-értékét 6 n sósav-oldattal 1-re állítottuk be. A nyersterméket szűréssel összegyűjtöttük, 2 liter vízzel mostuk, 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk 18 órán át és etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítottuk, így 303 g (91%) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 188 °C.
g paraformaldehidnek (0,8 mól) és 86,4 g klórtrimetil-szilánnak (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készített szuszpenziójához hozzáadtunk 0,8 ml vízmentes ón(IV)-kloridot, és a kapott oldatot gőzfürdőn kevertük 1 órán át. A kapott tiszta oldathoz 4-izopropil6-metoxi-szacharint (51,4 g, 0,2 mól) adtunk, és az elegyel 18 órán ál visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre és vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből történő kristályosítással tisztítottuk, így 57 g (87%) 2-(klór-metil)4-izopropil-6-metoxi-szacharint kaptunk. Olvadáspont: 151 °C.
1. Példa2-[4,5-Di(terc-butil-szulfonil)-] ,2,3-triazol-l-il]-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharin 18-korona-6-éternek (0,60 g) és benzolnak (60 ml) az oldatát vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraltuk 1 órán át, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott oldathoz 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint (3,03 g) és nátrium azidot (0,65 g) adtunk, és a reakcióelegyet 1 héten át kevertük szobahőmérsékleten, majd szilikagél oszlopon kromatografáltuk (szilikagél 60, 83 g), elulálőszerként benzolt használva. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosított terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és bepároltuk, így benzolos oldatként kaptuk a 2-(azidometil)-4-izopropil-6-metopxi-szacharint (250 ml).
A 2-(azido-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin benzolos oldatának egy részéhez (75 ml) di(terc-bublszulfonil)-acetilént (1,50 g) adtunk. A kapott oldatot 65 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szilikagélen (Kieselgel 60, 68 g) kromatografáltuk, eluálószerként először benzolt, majd ciklohexán/etil-acetát (90:10, majd 85:15, majd 75:25) elegyét használva. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosított terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és a terméket benzol/ciklohexán elegyéből átkristályosítottuk. A kapott termék (1,5 g, olvadáspont: 204-205 °C, 26%-os kitermelés a két lépésre számítva) egy részét (0,5 g) kétszer átkristályosítottuk etil-acetátból, így kaptuk a 2-(4,5di(terc-butil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il]-metil-4-izop ropil-6-metoxi-szacharint halványsárga nyújtott prizmákként (0,15 g, olvadáspont: 207,5-209 °C).
Vízben végzett titrálással meghatároztuk az 1,2,3triazol-4,5-dinitril és az l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsavdimetil-észter pKa értékét, amelyek 1,6 illetve 4,4. Ultraibolya spektrofotometriás méréssel vízben a pKa érték az l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid esetén 5,3. Ezekkel a pKj értékekkel összehasonlítva a 4,5-di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol pKa értéke mintegy 2 vagy kevesebb.
2. Példa2-f2,6-Diklór-3-l2-(4-motfolinil-etoxi)lbenzoil-oxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharin 2-(Klőr-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (3,12 g), 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoesavnak (3,0 g), kálium-karbonátnak (1,93 g) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,75 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített elegyét 75 °C hőmérsékleten melegítettük 1,5 órán át, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre és vízbe (400 ml) öntöttük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel (200 ml) és hexánnal (200 ml) mostuk, majd szárítottuk, így kaptuk a 2-(2,68 diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoil-oxi-metil }-4 -izopropil-6-metoxi-szacharint (6.1 g, elméleti: 5,50 g).
Hasonló módon végeztük a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak és 2,6-diklór-3-[2-(4morfolinil-etoxi)]-benzoesavnak kálium-karbonáttal N-metil-pirrolidonban lefolytatott kondenzálását szobahőmérsékleten, és a kapott terméket etanolból átkristályosítottuk, és így kaptuk a 2-{2,6-diklór-3-[2(4-morfolinil-etoxi)]-benzoil-oxi-metil}-4-izopropil -6-metoxi-szacharint 69%-os kitermeléssel (olvadáspont: 146 °C).
A 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (4,6 g az előzőekben ismertetett első előállítási eljárásból) éter/diklór-metán (9:1, 100 ml) elegyében készített oldatához telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, éterrel és ciklohexánnal mostuk, majd szárítottuk, így kaptuk a 2- {2,6-diklór-3-[2-(4-morfoliniI-etoxi)]-benzoil-oximetil) -4-izopropil-6-metoxi-szacharin-hidroklorid-sót (3,9 g, 89%-os kitermelés a két lépésre számítva).
Ismert helyettesített benzoesavak ismert pKa értékével összehasonlítva a 2,6-diklór-3-[2-(4-morfoliniletoxi)]-benzoesav becsült pKa értéke mintegy 2 és mintegy 3 közötti.
3. Példa2-[(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil]-6-metoxi-szacharin [I; RJ=iPr, R3=6-MeO, L=S, R'=l-fenil-tetrazol-5il]
2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (0,25 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,173 g) dimetil-formamidban (10 ml) készített elegyét 60-80 °C hőmérsékleten melegítettük 8 órán át, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntöttük. A kapott elegyet éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szilikagélen vezettük át, és az étert kisztrippeltük, így kaptuk a 2-[lfenil-telrazol-5-il)-tio-metil]-4-izopropil-6-metoxi-sza charint hab formájában (0,3 g, 83%).
Vízben végzett ultraibolya spektrofotometriás meghatározással az l-fenil-tetrazol-5-tiol pK„ értéke 2,9.
4. Példa2-[(l-fenil-telraz0l-5-il)-szulfiml-metil}-4izopropil-6-metoxi-szacharin 2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-6-m etoxi-szacharint 1 mólekvivalensnyi m-perbenzoesavval oxidáltunk inért oldószerben, és így kaptuk a 2-[( 1 fenil-tetrazol-5-il)-szulfmil-metil]-4-izopropil-6-meto xi-szacharint.
5. Példa2-[(l-Fenil-tetrazol-5-Íl)-szulfinil-metil]-4izopmpil-6-metoxi-szacharin 2-(fenil-tetrazol-5-il)-szulfinil-meiil-4-izopropil-6
-metoxi-szacharint 1 mólekvivalensnyi m-perbenzoesavval oxidáltunk inért oldószerben, és így kaptuk a 2-[(l-fenil-tetrazol-5-il)-szulfonil-metil]-4-izopropil-6 -metoxi-szacharint.
6. Példa2-(4-Fenil-5-tiono-4,5-dihídrotetrazol-}il)-metil-4-izopmpil-6-metoxi-szacharin 4-Izopropil -6-metoxi-szachari n-nátrium-sót 2(klór-metil)-4-fenil-5-tiono-4,5-dihidrotetrazollal kondenzáltunk dimetil-formamidban melegítés közben, és így kaptuk a 2-(4-fenil-5-tiono-4,5-dihidrotetrazol-lil)-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint.
7. Példa2-(Acetoxi-metil)-4-izopropil-6-metoxiszacharin
4-Izopropil-6-metoxi-szacharint vizes formaldehiddel kondenzáltunk etanolban, és így kaptuk a 2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint, amelyet ecetsavanhidriddel és katalitikus mennyiségű kénsavval acetileztünk, és így kaptuk a 2-(acetoxi-metil)-4izopropil-6-metoxi-szacharint.
További (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő az előzőekben említett WO 90/13549 és AUB-86083(9) számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások szerint, a képletekben R2, R3 és L-R1 jelentése a következőkben megadott:
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2-butil-, dimetil-amino-, metoxi-, etoxi- és izopropoxiesoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 7-metil-, 6-(4-metil-l-piperazinil)-, 6-(l-metil-2-pirroIil)-, 6-(dimetilamino)-, 5-nitro-, 6-nitro-, 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 5metoxi-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-etoxi-, 6-izopropoxi-, 6-(ciklobutil-oxi)-, 6-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-, 6-[(2,3-dihidroxi)-propoxi]-, 6-[(2,3-propilén-dioxi)-propoxi]-, 6[2,3-dimetoxi-propoxi]-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-,
7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-karboxi-metoxi-, 6(metoxi-karbonil-metoxi)-, 6-(terc-butoxi-karbonil)metoxi-, 6-(benziloxi-karbonil-metoxi)-, 7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-, 7-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-,
6,7-metilén-dioxi-, 6-fluor-, 7-klór-, 6-(n-propil)-7-metoxi-, 6-metil-5,7-dimetoxi-, 5-hidroxi-6-metoxi- és 6dimetil-amino-csoport-7-kIór-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése nitrogénatom, és a nitrogénatom az R1 szubsztituenssel együtt N-heterociklusos csoportot alkot, ahol az N-heterociklusos csoport 4,5-di(tercbutil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4-fenil-5-tiono-4,5dihidro-tetrazolil-1 -il-, 4-(3-piridil)-5-tiono-4,5-dihidrotetrazolil-1 -il-, 1,1,3-trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-, 4,5-di(metoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4(fenil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il, 4-(metoxi-karbonil)1.2.3- triazol-1 -il-, 5-(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-1 il-, 4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4-(etoxi-karbonil)-5-feniI-l ,2,3-triazol-1 -il-, 4-karboxi-1,2,3triazol-1 -il-, 4-(trimetil-szilil)-5-(fenil-szulfonil)-1,2,3triazol-l-il-, 5-(fenil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4(fenil-szulfonil)-5-izopropil-1,2,3-triazol-1 -il-, 4-izopropil-5-(fenil-szulfonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4,5di(amino-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4,5-dikarboxi1.2.3- triazol-l-il-, 4,5-dikarboxi-l,2,3-triazol-l-il (mononátriumsó), 4-(trimetil-szilil)-5-(dimetil-amino-szul9
HU 211 664 A9 fonil)-1,2,3-triazol- Ι-il-, 2-tiono-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-1,3,4-tiadiazol-3-il-, 4-(terc-butil)-5-(dimetil-amino-szulfonil)-1,2,3-triazol-1 -il-, 4-dimetil-amino-szulfonil)-5-terc-butil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-1 -il-, 4,5-diciano-1,2,3-triazol-1 -il-,
4,5-di(l-piperidinil-karbonil)-l,2,3-triazol-l-il-, 4,5di(trifluor- metil)-1,2,3-triazol-1 -il-, 4,5-di (1 -piperidinil-karbonil)-l,2,3-triazol-2-il-, 3-(benzil-oxi)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il- és 4,5-diciano-1,2,3triazol-2-il-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-csoport 2,2-dimetil-propanoil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése aminosavból vagy peptidből származó acilcsoport, ahol a pepiidből származó acilcsoport (N-benzoil-glicil)-fenil-alanil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése cikloalkán-karbonil-csoport, ahol a cikloalkán-karbonil-csoport ciklopropán-karbonil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése aril(rövidszénláncú alkanoilj-csoport, amely helyettesítetlen vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített, és ahol a helyettesített vagy helyettesítetlen aril-(rövidszénláncú alkanoilj-csoport 2-metil2-fenil-propanoil-, 2-metil-2-(4-klór-fenil)-propanoil-, 2-(2-klór-fenil)-propanoil-, 2-hidroxi-2-fenil-acetil-, 2metoxi-2-fenil-acetil- vagy 2-hidroxi-2-fenil-propanoil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen, aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-karbonil-csoport, ahol a C-heterociklil-karbonil-csoport 3,5-diklór-piridil-4-karbonil-, 3,5-diklór-2-[2-(4-morfolinil)-etoxiJpiridil-4-katbonil-, 3,5-diklór-2-[2-(dimetil-amino)etoxi]-piridil-4-karbonil-, tiofén-3-karbonil-, 3-metiltiofén-2-karbonil-, tiofén-2-karbonil-, 3-klór-tiofén-2karbonil-, 2-oxo-pirrolidinil-5-karbonil-, 3,5-dimetilizoxazol-4-karbonil-, 2,4-dimetil-piridil-3-karbonil- és l-fenil-3,5-dimetil-pirazol-4-karbonjl-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos helyettesített (aril-oxi)-2-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, ahol az (aril-oxi)-2-(rövidszénláncúalkanoil)-csoport 2-metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionilcsoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, L jelentése oxigénatom és R1 jelensége biciklusos vagy triciklusos helyettesítetlen aroilcsoport, ahol az aroilcsoport 2-naftoil- vagy 4-antracenoil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoil-, benzoil-. 2,6-diklór-benzoil-, 2,6-diklór-(4-morfolinil-szulfonilj-benzoil-, 2,6-dikIór-3-(metil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-(karboxi-metilamino-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-[N-(4-izopropil-2-szacharinil-metil)-N-(benzil-oxi-karbonil)-amin o-szulfonilj-benzoil-, 2,6-diklór-3-(l-piperazinil-szulfonil-benzoil-, 2,6-diklór-3-[N-(2-dimetil-amino-etil)N-(metil)-amino-szulfonil]-benzoil-, 2,6-diklór-3-hidroxi-benzoil-, 2,6-diklór-3-(benzil-oxi)-benzoil-, 3(benzil-oxi)-benzoil-, 2,6-diklőr-3-(4-benzil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-(2,6-diklór-3(karboxi-metoxi)-benzoil-, 2,6-diklór-3-metoxi-benzoil-, 2,6-diklór-4-metoxi-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoil-, 2,6-dikIór-3-[N-(3-dimetil-amino-propil)-N-metil-amino-szulfonil]-benzoil-,
2,6-difluor-3-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoil -, 2,4,6-triklór-benzoil-, 2,6-difluor-benzoil-, 2,6-dimetil-benzoil-, 2,4-diklór-benzoil-, 2,4-diklór-4-[2-(4morfolinil)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-( 1 -piperidinil)étoxij-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-(dietil-amino)-etoxibenzoil-, 2,6-difluor-4-metoxi-benzoil-, 2,6-dimetoxi4-(benzil-oxi)-benzoil-, 2,4,6-trimetoxi-benzoil-, 2,6diklór-4-(etoxi-karbonil)-benzoil-, 2-izopropil-benzoil, 2,6-dimetoxi-4-(acetil-amino)-benzoil-, 2,6-dimetil4- (benzil-oxi)-benzoil-, 2,6-dimetil-4-nitro-benzoil-, 2izopropil-4-metoxi-benzoil-, 2,6-dimetoxi-3-(metilszulfonil-amino)-benzoil- és 2-izopropil-4,5-dimetoxibenzoil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése aril(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-csoport ahol az aril-(rövidszénláncú alkilj-amino-karbonil-csoport fenil-metil-amino-karbonil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése [mono- vagy diírövidszénláncú alkil)-, fenil vagy (rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-fopszfinil-csoport, ahol a (mono- vagy diírövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy (rövidszénláncú-alkoxi)-fenil]-foszfinil-csoport difenil-foszfinil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy fenil(rövidszénláncú alkil)]-foszfon-csoport, ahol a [monovagy di(rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)]-foszfono-csoport dietil-foszfono-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése C-heterociklil-csoport, ahol a C-heterociklil-csoport 2-metil-4-piron-3-il-, 6-(hidroxi-metil)-4-piron-3-il-, 3,4diklór-piridazin-2-il-, 3-feni!-kumarin-7-il-, 4-fenil-kumarin-7-il-, 6-klór-4-(trifluor-metil)-kumarin-7-il-, 4metil-kumarin-7-il-, 3-(benzotiazol-2-il)-kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, 4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazol-3-il-,
5- fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2il-, 3-(metil-tio)-6-metil-l,2,4-triazin-5-il-, 4-(etoxikarbonil-izoxazol)-5-il-, 1,2,5-tiadiazol-3-il-, 2,5-dioχο-pirrolidin-l-il-, 2-metil-4,5-di(hidroxi-metil)-3-piri10
I
HU 211 664 A9 dil-, 5-(meloxi-karbonil)-izoxazol-3-il- és I metil-2(etoxi-karbonil)-indol-3-il-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése oximmaradék, ahol az oxim maradék 2,5-dioxo-pirrolidin-lil- vagy 3,4-dihidro-3-oxo-5-fenil-pirazol-4-imino-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése triciklusos helyettesített arilcsoport, ahol a triciklusos helyettesített arilcsoport l-oxo-7-fenalenil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos helyettesített arilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített arilcsoport 2,5-difluor-4-(4-morfolinilszulfonil)-fenil-, 2,4-diklór-3-[2-(4-morfolini])-etoxikarbonil)]-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-,
2.4- diklór-3-(4-metil-piperazinil-karbonil)-fenil, 2,4diklór-3-karboxi-fenil-, 3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil)]-fenil-, 3-(4-metil-piperazinil-karbonil)-fenil-,
2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fe nil-, 4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,4-diklór-6-(4morfolinil)-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4-morfolinilszulfonil)-fenil-, 2-(metoxi-karbonil)-5-metoxi-fenil-, 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4-tiamorfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4,4-dioxi-4-tiamorfolinil szulfonil)-fenil-, 2,6-difluor-4-(4-morfolinilszulfonil)-fenil-, 2,4-difluor-6-(4-morfolinil-szulfonil)fenil-, 3,4-difluor-6.-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2(4-morfolinil-szulfonil)-(4-fluor-fenil-, 4-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-, pentafluor-fenil-, 3(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil-, 3-(4-morfoliniletoxi)-fenil-, 3-{ [2-(dimetil-amino)-etil]-metil-aminoszulfonil}-fenil-, 4-(metil-szulfonil)-fenil-, 3-(dietoxifoszfonil)-fenil-, 2-(trifluor-metil)-4-(4-morfolinilszulfonil)-fenil-, 2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-oxazol-2il)-fenil-, 3,5-difluor-4-(4-morfolinil-karbonil)-fenil-,
3.5- difluor-fenil-, 2,5-difluor-4-(4-metil-piperazinilszulfonil)-fenil-, 2,6-difluor-4-(4-metil-piperazinilszulfonil)-fenil-, 3,5-difluor-4-(4-morfoIinil-szulfonil)fenil-, 2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil-, 1-oxo-cikloheptatrien-2-il- és 3,5,6-trimetil-kinon-2-il-csoport,
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos helyettesített hidroaromás 3-oxo-karbocikl-lenil-csoport, ahol a 3-oxo-karbocikl-l-enil-csoport 2 metil-3-οχο-1 -ciklopentenil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R1 jelentése monociklusos helyettesített aromás 3-oxo-C-heterocikl-lcsoport, ahol a 3-oxo-C-heterocikl-l-enil-csoport 6metil-l-piron-4-il-csoport. Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése kénatom és R1 jelentése ciano-, benzoil- vagy etoxi-tio-karbonilcsoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése kénatom, SO vagy SO2 képletű csoport, és R1 jelentése monociklusos helyettesített arilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített arilcsoport 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-csoport.
Előállítottunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése kénatom és R1 jelentése monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport, ahol a monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport 1-fenil-tetrazol-5-il-, l-[2-(4-morfolinil)-etil]-tetrazol-5-il-, 1(dimelil-amino-karbonil-metil)-tetrazol-5-il-, 1 -(3-piridil)-tetrazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-(ciklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1(4-morfolinil-propil-telrazol-5-il-, 5-[2-(4-morfolinil)eti 1-tioJ-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-[2-( 1 -piperidinil)-etil-tio]1.3.4- tiadiazol-2-il-, 5-(2-dietil-amino-etil)-1,3,4-tiadiazol-ίΐ-, 5-(2-dimetil-amino-etil-tio)-, 1,3,4-tiadiazol-il-, 5[2-(4-morfoliniI)-etil]-, l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-(2-( 1-piperidinil)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-fenil-1,3,4,-oxadiazol2-il-, 5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, l-(3-szukcinoilamino-fenil)-tetrazol-5-il-, 5-benzil-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro- IH-1,2,4-triazolo[3,4-b]-[ l,3J-tiazin-3-il-, 5-(3-piridil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 1-metil-5-etoxi-l,3,4-triazol-2-il-, 5-(4-trifluor-metil-fenil)1.3.4- oxadiazol-2-il-, 5-(4-metoxi-fenil)-l,3,4-oxadiazol2-il-, 5-(4-piridil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-)4-bifenilil)1.3.4- oxadiazol-2-il-, 5-(2-pirazinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il, 4-(etoxi-karbonil-metil)-tiazol-2-il-, 5-(2-piridil)-1,3,4oxadiazol-2-il-, 5-(3-furil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 4-(etoxikarbonil)-5-metil-tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazol-2-il-, 3fenil-2-tiono-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 4-metil-5oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il-, 5-[4-(n-pentil-oxi-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-{4-[2-metoxi-etoxi)etoxi]-fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-<3,4-metiIén-dioxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2,5-dimetoxi-fenil)-1,3,4oxadiazol-2-il-, 5-(2-metoxi-fenil)-l ,3,4-oxadiazol-2-ilés 5-fenil-oxazol-2-il-csoport
Mint az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek a proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátolják, és alkalmasak a degeneratív megbetegedések kezelésére. A vegyületek különösen gátolják a humán leukocita elasztáz és kimotripszin féle enzimeket, és alkalmasak az emphysema, a reumatoid artritisz, a hasnyálmirigygyulladás, a cisztás fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőttkori légzőszervi distressz szindróma, a gyulladásos bélrendszeri megbetegedések, a pszoriázis, a hagymaalakú pemphigus-szerű és alfa-l-antitripszin hiány kezelésére. A vegyületeknek a leírt hasznosságát in vitro vizsgáltuk humán leukocita elasztáz gátló hatásuk révén.
Egy humán leukocita elasztáz inhibitor komplex gátló állandójának (IQ a mérését a teljesen reverzibilis gátlási állandókra írták le, amelyek általában kompetitív inhibitorok esetén állnak fenn [Cha. Biochemical Pharmacology 24, (1975)]. Az (I) általános képletű vegyületek azonban nem valójában reverzibilis inhibitor komplexek, hanem ezeket az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja. így a K, érték mérése helyett egy K/ értéket számítunk, ez a kofl/ko„ értékek aránya, azaz az enzim reaktiválódási sebességének az enzim inakti válódási sebességéhez viszonyított aránya. A kotr és 1ς,„ értékeket mérjük, és ezekből számítjuk azután a K* értéket.
A kon értéket a vizsgált vegyületek vonatkozásában a megfelelő enzim alikvot részének enzim aktivill
I
HU 21 I WU Λ9 tásával mértük, a vizsgált vegyület (inhibitor) beadagolását követően az idő függvényében. Az enzim aktivitásának logaritmusát az idő függvényében felvéve a kobs megfigyelt inaktiválódási sebességet kaptuk, amely kobs = ln2/t]/2, ahol t]/2 az enzimaktivitás 50%os csökkenéséhez szükséges idő. A k0„ értéket a következő egyenlettel kaptuk:
^on — ahol a [I] a gátló vegyület koncentrációja.
A ko(( értéket hasonlóan határoztuk meg, és a K, értéket ezután számítottuk a
Ki’ = k»A» egyenlettel.
Az 1-3. példa szerinti (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Humán leukocita elasztáz gátlása
Az (I) általános képletű vegyület előállítási példájának száma K,” (nmól)
1. 0,024
2. 0,014
3. 0,27
Egyéb (I) általános képletű vegyületek Kj* értéke mintegy 1000 nmól és mintegy 0,01 nmól közötti.
Az (I) általános képletű vegyületek proteolitikus enzim gátló mennyiségét a humán leukocita elasztáz gátlásának vizsgálata alapján becsülhetjük, és a betegtől függően különböző lehet, figyelembevéve a beteg fizikai állapotát, az adagolás módját, a kezelés időtartamát és a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedését. Az (I) általános képletű vegyület hatásos adagját az orvos határozza meg minden körülményt és a beteg érdekeit figyelembe véve.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából orális, parenterális vagy aeroszolos inhalációs adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezek lehetnek szilárd vagy folyékony adagolási formák, így tabletták, kapszulák, oldatok, szuszpenziók és emulziók, amelyek tartalmazhatnak egy vagy több megfelelő adjuvánst. Az orálisan adagolásra kerülő szilárd adagolási egységek lehetnek tabletták vagy kapszulák, és ezek előnyösek. Az adjuváns ebben az esetben lehet például egy vagy több a következők közül: kalciumkarbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnéziumsztearát, akácgumi. A készítményeket a gyógyászatban szokásos módon állíthatjuk elő.
Disclaimer
Az UA-B-56649/90 (637 614) és AU-B86083/91 (642 537) szabadalmi leírásokban ismerteteti vegyületek nem tartoznak jelen találmány oltalmi körébe.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése N, O vagy SO„ általános képletű csoport, ahol n értéke 0. 1 vagy 2,
    L-R1 jelentése lehasadó csoport, H-L-R1 ennek konjugált sava. és ha L jelentése N, akkor N R'-gyel együtt N-heterociklusos csoportot alkot és H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 6, ha L jelentése 0. akkor H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 8, és ha L jelentése SO„ általános képletű csoport, akkor H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 5:
    R2 jelentése primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos primer alkil-aminocsoport, 2—4 szénatomos primer alkil-metil-aminocsoport, dietil-amino-csoport, vagy 1-3 szénatomos primer alkoxicsoport, és
    R3 jelentése cgy-három szubsztituens a következőkben felsorolt csoportok közül az 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében és a szubsztituensek a következők: hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, Rοχί-karbonil-, B=N általános képletű csoport, ahol B=N jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1 -pirrolidinil-, Ι-piperidinil-, 1 -azetidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-l-piperazinil-, 4benzil-1-piperazinil- vagy 1-imidazolil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)szulfonil-amino-, nitro-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- cikloalkoxi- B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, vagy ezek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú- alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkikén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi-, R-tio-, R-szulfinil-, R-szulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkilj-aminoszulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy halogénatom, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil)-, fenil-, benzil- vagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport bázisos funkciós csoporttal rendelkező vegyületek esetén gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és savas funkciós csoporttal rendelkező vegyületek esetén gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciős sóik.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése primer vagy szekunder 2 4 szénatomos alkilcso12
    HU 211 664 A9 pori és R3 jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi(rövidszénláneú alkoxi)-, poiíhidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-poli[(rövidszénláncú alkoxi )-(rövidszénláncú alkoxi)]-, (rövidszénláncú alkoxi )-poli-(rövidszénláncú alkoxi)-, B=Nkarbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxikarbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy metilén-dioxicsoport.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyidet, ahol R2 jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése 6-metoxi-csoport.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, ahol L jelentése nitrogénatom, és H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy engyelő 6.
  6. 6. Egy 4. igénypont szerinti vegyidet, ahol L jelentése oxigénatom és H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 8.
  7. 7. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, ahol L jelentése SO„ általános képletű csoport, és H-L-R1 pKa értéke kisebb vagy egyenlő 5.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló szempontból hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható horodzóanyagot tartalmaz.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely egy 2-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület proteolitikus enzim gátló szempontból hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  10. 10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására degeneratív megbetegedések kezelésére olyan betegeknél, akiknek erre szükségük van.
  11. 11. Egy 2-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására degeneratív megbetegedések kezelésére olyan betegeknél, akiknek erre szükségük van.
  12. 12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület lényegében, ahogy leírtuk a példák bármelyikére való hivatkozással.
HU95P/P00612P 1991-11-15 1995-06-30 Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors HU211664A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79303591A 1991-11-15 1991-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211664A9 true HU211664A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=25158888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203561A HUT65694A (en) 1991-11-15 1992-11-13 Process for producing saccharin derivatives
HU95P/P00612P HU211664A9 (en) 1991-11-15 1995-06-30 Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203561A HUT65694A (en) 1991-11-15 1992-11-13 Process for producing saccharin derivatives

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0542371A1 (hu)
JP (1) JPH06122675A (hu)
KR (1) KR930010016A (hu)
AU (1) AU656027B2 (hu)
CA (1) CA2082774A1 (hu)
CZ (1) CZ338892A3 (hu)
FI (1) FI925166A (hu)
HU (2) HUT65694A (hu)
IL (1) IL103747A (hu)
MX (1) MX9206568A (hu)
NO (1) NO302887B1 (hu)
NZ (1) NZ245126A (hu)
RU (1) RU2114835C1 (hu)
SG (1) SG52778A1 (hu)
TW (1) TW282463B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5321217A (en) * 1990-07-18 1994-06-14 Otis Elevator Company Apparatus and method for controlling an elevator horizontal suspension
US5294757A (en) * 1990-07-18 1994-03-15 Otis Elevator Company Active vibration control system for an elevator, which reduces horizontal and rotational forces acting on the car
US5308938A (en) * 1990-07-18 1994-05-03 Otis Elevator Company Elevator active suspension system
US5322144A (en) * 1990-07-18 1994-06-21 Otis Elevator Company Active control of elevator platform
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW226016B (hu) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
JP2003508480A (ja) * 1999-09-10 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 酵素インヒビター

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04507095A (ja) * 1989-05-04 1992-12-10 サノフィ 蛋白分解酵素阻害剤として有用なサッカリン誘導体及びその製造
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DE3917597A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL103747A (en) 1998-06-15
HUT65694A (en) 1994-07-28
NO924402L (no) 1993-05-18
NO302887B1 (no) 1998-05-04
NO924402D0 (no) 1992-11-13
FI925166A0 (fi) 1992-11-13
KR930010016A (ko) 1993-06-21
EP0542371A1 (en) 1993-05-19
NZ245126A (en) 1996-01-26
AU656027B2 (en) 1995-01-19
JPH06122675A (ja) 1994-05-06
RU2114835C1 (ru) 1998-07-10
CA2082774A1 (en) 1993-05-16
HU9203561D0 (en) 1993-01-28
IL103747A0 (en) 1993-04-04
SG52778A1 (en) 1998-09-28
MX9206568A (es) 1993-05-01
AU2605792A (en) 1993-05-20
CZ338892A3 (en) 1993-06-16
FI925166A (fi) 1993-05-16
TW282463B (hu) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5650422A (en) Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU637614B2 (en) Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
HUT50761A (en) Process for production of new derivatives of asetidinon
AU2003250496B2 (en) Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JPH09509922A (ja) 新規なセリンプロテアーゼ阻害剤：イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド及び３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの誘導体
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
SK374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors on saccharine derivatives base
US20070093483A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo)
HU211664A9 (en) Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
TW201443025A (zh) 化學化合物
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
US5380737A (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
HU198059B (en) Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives
EP0494914B1 (en) 2-spirocyclopropyl cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
FR2583417A1 (fr) Acides 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfoniques a action therapeutique.
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.