CZ338892A3 - Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives - Google Patents
Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ338892A3 CZ338892A3 CS923388A CS338892A CZ338892A3 CZ 338892 A3 CZ338892 A3 CZ 338892A3 CS 923388 A CS923388 A CS 923388A CS 338892 A CS338892 A CS 338892A CZ 338892 A3 CZ338892 A3 CZ 338892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- lower alkoxy
- group
- compound
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 title abstract description 7
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 153
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, carboxy, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 236
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 13
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 8
- IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LZCQHGLOTYILCS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 LZCQHGLOTYILCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJRHMZNPAIFLIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfinylmethyl]-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CS(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 WJRHMZNPAIFLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- CKZXAAUBYRPVAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(COC(C)=O)S2(=O)=O CKZXAAUBYRPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYRHNJGUFLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CN=[N+]=[N-])S2(=O)=O XUYRHNJGUFLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJXVZMCSXDZMF-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(tert-butylsulfonyl)-2h-triazole Chemical compound CC(C)(C)S(=O)(=O)C=1N=NNC=1S(=O)(=O)C(C)(C)C ABJXVZMCSXDZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAWOCUDIKUKIZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfonylmethyl]-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 FDAWOCUDIKUKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXCTMOGUBASJN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC(=CC(=C2C1=O)C(C)C)OC XXXCTMOGUBASJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=C(OC)C=C1S(N)(=O)=O IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSCLWYPLNPCQX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1N=NNN1C1=CC=CC=C1 IRSCLWYPLNPCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YVHVGFSDGHMIIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsulfonylethynylsulfonyl)-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)S(=O)(=O)C#CS(=O)(=O)C(C)(C)C YVHVGFSDGHMIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTYDDMUDICTFD-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CO)S2(=O)=O CNTYDDMUDICTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUGYGQAQMKABA-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(tert-butylsulfonyl)triazol-1-yl]-6-methoxy-5-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C(C)(C)(C)S(=O)(=O)C=1N=NN(C=1S(=O)(=O)C(C)(C)C)N1S(=O)(=O)C2=CC(=C(C(=C2C1=O)C(C)C)C)OC QTUGYGQAQMKABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1,2-thiazol-3-one Chemical compound S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1-oxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVANFNGOSJTZFM-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=NNN=C1C#N IVANFNGOSJTZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIBQANHVXCQBC-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NNN=C1C(N)=O HDIBQANHVXCQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HKGSYYBEJVSCQS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-phenyltetrazolidine-5-thione Chemical compound S=C1NN(CCl)NN1C1=CC=CC=C1 HKGSYYBEJVSCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VCTSSDQKTLGFQK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-methyl-1,1-dioxo-2-(4-phenyl-5-sulfanylidenetetrazol-1-yl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=NN(C1=S)N1S(=O)(=O)C2=CC(=C(C(=C2C1=O)C(C)C)C)OC VCTSSDQKTLGFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTCQJIXJQCBKAF-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)(C)C1=C2C(NS(=O)(=O)C2=CC(=C1)OC)=O Chemical compound [Na].C(C)(C)C1=C2C(NS(=O)(=O)C2=CC(=C1)OC)=O KTCQJIXJQCBKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N [chloro-[chloro(phenyl)methyl]sulfanylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)SC(Cl)C1=CC=CC=C1 HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N chloromethylsilane Chemical compound [SiH3]CCl AZFVLHQDIIJLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2h-triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NNN=C1C(=O)OC HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000054833 human CTRL Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)C IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká sacharinových derivátů, které inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů, způsobů výroby těchto derivátů, způsobu jejich použití při ošetřování degenerativních chorob a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sacharinové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteolytických enzymů jsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob, jako je rozedma, reumatoidní artritida a zánět slinivky břišní, při kterých jsou proteolýzy podstatným prvkem. Serin proteáza je nejrozšířenější skupina proteolytických enzymů. Některé serin proteázy jsou charakterizovány jako chymotrypin nebo jako elastáza na základě specifičnosti jejich substrátu. Chymotrypsin a enzymy podobné chymotrypinu normálně štěpí peptidovou vazbu v proteinu v místě, kde zbytek aminokyseliny na karbonylové straně je Trp, Tyr, Phe, Met, Leu nebo jiná aminokyselina, která obsahuje aromatický nebo dlouhý alkylový boční řetězec. Elastáza a enzymy podobné elastáze obvykle štěpí peptidovou vazbu v místě, ve kterém zbytek aminokyseliny na karbonylové straně vazby je Ala, Val, Ser, Leu nebo jiná malá aminokyselina. Jak enzymy podobné chymotrypsinu, tak enzymy podobné elastáze byly nalezeny v leukocytech, některých buňkách (mast cells) a šťávě slinivky břišní ve vyšších organizmech a jsou vylučovány mnoha typy bakterií, kvasinek a parazitů.
Mulvey a kol. v US patentu č. 4 195 023 popisují způsob inihibice elastázy a způsob ošetřování rozedmy 4,5,62 nebo 7-R1-2-R2CO-l,2--benzisothiazolinon-l,l-dioxidem (4,5,6nebo 7-R1-2-R2CO-sacharinem)/ kde Ri představuje atom halogenu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo zvláště atom vodíku a R2 znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, halogenfenylovou, heteroarylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, například 2-(2-furoyl)sacharinem, a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny.
Chen v US patentu č. 4 263 393 popisuje 2-aroylmethylsachariny, které jsou popřípadě substituovány na aroylové skupině nebo sacharinovém jádře, včetně například 12,2-/(p-fluorbenzoyl)methyl/sacharinu, jako sloučeniny, která jsou vhodné v základních složkách pro fotografii, filmových výrobních skupinách a při způsobech poskytujících elektrony pro immobilní sloučeniny, které musí přijmout alespoň jeden elektron před uvolněním difuzního barviva nebo fotografického reakčního činidla.
Jones a kol. v US patentu č. 4 276 298 popisuje 2-R-l,2-benzisothiazolinon-l,l-dioxidy (2-R-sachariny), kde R představuje fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituovány jedním až pěti atomy fluoru nebo nitroskupinami s výjimkou jediné nitroskupiny, pokud R znamená fenylovou skupinu, dále trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylacylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylsulfamylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylthioskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo trifluormethylsulfinylovou skupinu, které jsou vhodné při způsobu inhibice proteáz, obzvláště elastázy, a při ošetřování rozedmy, reumatoidní artritidy a jiných zánětlivých omenocnění.
Reczek a kol. v US patentu č. 4 350 752 popisuji 2-(heterocyklylmethyl)sachariny, které jsou popřípadě substituovány na heterocyklylové skupině a na sacharinovém jádře, jako je například 28,2-/(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl/sacharin, jako blokované fotografické činidlo vhodné v základních složkách pro fotografii, filmových výrobních skupinách a při způsobech.
Dunlap a kol. v přihlášce WO 90/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT), popisují sacharinové deriváty vhodné jako inhibitory proteolytických enzymů, které mají strukturní vzorec
ve kterém
L představbuje atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce
-SO- nebo skupinu vzorce -SO2-, man znamenají nezávisle na sobě nulu nebo číslo 1,
R1 znamená atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu,
1-oxofenalenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinou, nebo znamená heterocyklylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, 5-oxo-l-tetrazolylovou skupinu, 5-thioxo-l-tetrazolylovou skupinu, za předpokladu, že R2 jak je vymezen dále, má jiný význam než je fenylthioskupina, dále znamená pyrimidinylovou, 2-benzoxazolylovou, 2-benzothiazolylovou, 2-ftalimidylovou, 2-(1,3,4-thiadiazolylovou), 5-(1,2,4-thiadiazolylovou), 5-thioxo-3-(1,2,4-thiadiazolylovou), 4-(5-oxo-l,3,4-thiadiazolylovou), 4-(5-thioxo-1,3,4-thiadiazolylovou), 3-(1,2,4-triazolylovou), 4-(l,2,4-triazolylovou), 1,2,3-triazolylovou, 2-imidazolylovou nebo 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylovou) skupinu, nebo takovéto heterocyklylové skupiny substituované na kterémkoli atomu dusíku nižší alkylovou, hydroxy-(nižší alkylovou), cykloalkylovou,
2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, karboxy-(nižší alkylovou), (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou), aminokarbonyl-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), amino-(nižši alkylovou), (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), 4-morfolinyl-(nižší alkylovou), 1-piperidinyl-(nižší alkylovou), l-pyrrolidinyl-(nižší alkylovou) nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di-(nižší alkyl)aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou,
N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxy-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxyskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou), nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená takové heterocyklylové skupiny, které jsou substituovány na libovolném přístupném atomu uhlíku atomem dusíku, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, (nižší alkyl)-thioskupinou, amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-pyrrolidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou) nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di-(nižší alkyl)aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižši alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu,
R2 znamená atom vodíku, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu nebo fenylthioskupinu, r3 představuje atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu, fluor-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo kyanoskupinu, r4 představuje atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (nižší alkan)-amidoskupinu, fenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, difenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, polyfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkoxyskupinu), hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminosulfonylovou skupinu a (nižší alkoxy)-póly-(niž6 ší alkylenoxyskupinu) a kde skupina
-CHR2“ vždy připojena bud k heteroatomu části L jak je vymezena výše nebo je připojena k heteroatomu části Rj s podmínkou, že
i) pokud man znamenají nulu a R2, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat atom halogenu, ii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1 a R2, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat l-fenyl-lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, iii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku nebo atom siry a R2, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat nižší alkanoylovou skupinu, iv) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SOa R2, R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry, R2 a R4 znamenají vždy atom vodíku a R3 představuje atom halogenu nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená skupinu vzorce -SOnebo -SO2-, r2 znamená karbo-(nižší alkoxyskupinu) a R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, R-j_ nemůže představovat popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Jeden znak tohoto vynálezu se týká sloučeniny strukturního vzorce I
ve kterém
L znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo skupinu vzorce s°n, kde n představuje nulu, 1 nebo 2,
L-R1 znamená odštépitelnou skupinu, přičemž H-L-R1 představuje konjugovanou kyselinu příslušející k této skupině a pokud L znamená atom dusíku, H-L-R3· má hodnotu pKa menši nebo rovnou 6, pokud L znamená atom kyslíku, H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 8 a pokud L znamená skupinu vzorce SOn, H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 5,
R2 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku, primární alkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku, primární alkylmethylaminoskupinu se až 4 atomy uhlíku, diethylaminoskupinu nebo primární alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R3 představuje jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 a je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykioalkylovou skupinu, amino-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, kde B=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-1-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižšx alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupínu, di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu, R-thioskupinu, R-sulfinylovou skupinu, R-sulfonylovou skupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl) -sulf onylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde R znamená nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu nebo také fenylovou nebo naftylovou skupinu, které obsahují 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu , nebo její farmaceuticky přijatelné adiéní soli s kyselinou, pokud sloučenina má bázickou funkční skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné adični soli s bází, pokud sloučenina obsahuje kyselou funkční skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů a jsou vhodné k ošetřování degenerativních chorob.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce II
(II) ve kterém
R2 a R3 mají významy uvedené výše a představuje atom chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce
H - L·' - R1 v přítomnosti báze, nebo s odpovídající bázickou soli sloučeniny obecného vzorce
H - L' - R1 , v kterýchžto vzorcích
R1 má význam uvedený výše a
L* představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, za vzniku odpovídající sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a potom se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje atom síry, oxiduje jedním molárním ekvivalentem peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo atom síry, oxiduje jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzor ce I, kde L představuje skupinu vzorce S02.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, který spočívá v tom, že s kondenzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce
X - CH2 - L·' - R1 , ve kterém má význam uvedený výše,
X představuje atom chloru nebo bromu a
L' představuje atom dusíku, kyslíku nebo siry, s odpovídající sloučeninou strukturního vzorce III
ve kterém
R2 a R3 mají významy uvedené výše, v přítomnosti báze nebo s bázickou solí této sloučeniny, za vzniku odpovídající sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku, kyslíku nebo siry a potom se odpovídající sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje atom síry, oxiduje jedním molárním ekvivalentem peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo atom síry, oxiduje jedním nebo dvěma molárnimi ekvivalenty peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce S02·
Jiný znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, ve kterém L představuje atom kyslíku a R1 znamená acylovou skupinu, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce IV (IV)
ve kterém o o
R a RJ mají významy uvedené výše, s odpovídajícím chloridem kyseliny obecného vzorce
Cl - R1 ve kterém
R1 má význam uvedený výše, nebo s odpovídajícím anhydridem kyseliny obecného vzorce
0(R1)2 ve kterém
R1 má význam uvedený výše, v přítomnosti silně kyselého katalyzátoru.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, ve kterém skupina L-R1 znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu o
a poté se provede cykloadice výsledného 2-azidomethyl-4-R -5,6 nebo 7-R3-sacharinu odpovídajícím acetylenem, který je popřípadě substituován.
Ještě další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny strukturního vzorce I pro léčebné ošetření degenerativních chorob u pacientů, kteří potřebují takové ošetření.
Z konečného hlediska se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro ošetřování degenerativních chorob, který obsahuje sloučeninu strukturního vzorce I v koncentraci inhibující proteolytický enzym, na farmaceutickém nosiči.
Sacharin je l,2-benzisothiazol-(2H)-3-on-l,l-dioxid a sloučeniny strukturního vzorce I, kterými jsou 2-(R1-L-CH2)-4-R2-(5,6 a/nebo 7)-R3-l,2-benzisothiazol-(2H)-3-on-l,l-dioxidy, jsou proto 2-(R1-L-CH2)-4-R2-(5,6 a/nebo 7)-R3-sachariny.
U sloučenin strukturních vzorců I až IV výraz '•odpovídající” znamená, že vymezené substituenty v jednom strukturním vzorci mají stejný význam jako v jiných strukturních vzorcích.
Jestliže L znamená atom dusíku, tento atom tvoří dohromady se substituentem R3· N-heterocyklylovou skupinu, to znamená, že atom dusíku je částí heterocyklického kruhu, přičemž heterocyklický kruh je vázán k methylenové skupině. N-Heterocyklylová skupina je s výhodou monocyklický nebo bicyklický, substituovaný nebo nesubstituovaný, aromatický nebo hydroaromatický N-heterocyklyl, výhodněji jde o monocyklický, substituovaný, aromatický N-heterocyklyl, jako je například 4,5-di(terc.-butylsulfonyl)-l,2,3-triazol14
-1-ylová skupina.
Jestliže L znamená atom kyslíku, vazbu mezi L a substituentem R1 tvoři ester nebo vazba podobná esteru nebo ether nebo vazba podobná etheru. Pokud jde o ester nebo vazbu podobnou esteru, R1 znamená s výhodou acylovou skupinu, ve kterém acylem je nižší alkanoylová skupina, nebo o acylovou skupinu odvozenou od aminokyseliny nebo peptidu nebo cykloalkankarbonylovou skupinu, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou aryl-(nižší alkanoylovou) skupinu, která je popřípadě substituována v alkanoylové části hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, dále monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylkarbonylovou skupinu, monocyklickou popřípadě substituovanou aryloxy-2-(nižší alkanoylovou) skupinu nebo výhodněji o monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou aroylovou skupinu, zvláště výhodně o monocyklickou, popřípadě substituovanou aroylovou skupinu, nebo B'=N-karbonylovou skupinu, kde B’=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, aryl-(nižší alkyl)-aminoskupinu, diarylaminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou nebo 1-azepinylovou skupinu. Pokud jde o ester nebo vazbu podobnou esteru, R1 také s výhodou znamená /mononebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo (nižší alkoxy)fenyl/fosfinylovou skupinu nebo /mono- nebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo fenyl-(nižší alkyl)/fosfonoskupinu. Pokud jde o ether nebo vazbu podobnou etheru, R1 s výhodou znamená monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heteřocyklylovou skupinu nebo zbytek oximu, nebo výhodněji monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou substituovanou arylovou skupinu, monocyklickou nebo bicyklickou, popřípadě substituovanou aromatickou nebo hydroaromatickou 3-oxokarbocykl-l-enylovou nebo 3-oxo-C-heterocykl-l-enylovou skupinu.
Jestliže L znamená atom síry, vazbou mezi L a substituentem R1 je thiester, sulfid (thioether) nebo thiokarbonát, H-L-R1 představuje thiokyselinu, thiol nebo thiokarbonát a R1 s výhodou představuje kyanoskupinu nebo (nižší alkoxy)-thiokarbonylovou skupinu, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou aroylovou nebo arylovou skupinu nebo s výhodou monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylovou skupinu, nejvýhodněji však znamená monocyklickou substituovanou aromatickou C-heterocyklylovou skupinu, jako je například l-fenyltetrazol-5-ylová skupina.
Pokud se zde používá výraz C-heterocyklyl nebo C-heterocyklylkarbonyl, popřípadě C-heterocyklylová nebo C-heterocyklylkarbonylová skupina, tento výraz znamená, že heterocyklický kruh je vázán k methylenové skupině a karbonylové skupině přes atom uhlíku heterocyklického kruhu.
Ve výrazech které následují, část tvořená uhlíkovým řetězcem má od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde o tyto případy: nižší alkylovou skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alky1)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)aminovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)aminovou část di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu a karboxy-(nižší alkoxyskupinu), prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupiny), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu.
Avšak ve výrazech které následují, část tvořená uhlíkovým řetězcem má od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde o tyto případy: amino-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkylovou část di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část B=N-(nižší alkoxyskupiny), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou část poly-(nižši alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), álkylenoxylovou část hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupiny), álkylenoxylovou část (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupiny) a nižší alkanoylovou skupinu.
Alkylenovou skupinou je výhodně 1,2-alkylenová skupina. Cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina a cykloalkankarbonylová skupina obsahují od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu a mohou být substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Monocyklickou arylovou skupinou je skupina fenylová, bicyklickou arylovou skupinou je skupina naftylová a tricyklickou arylovou skupinou je skupina anthracylová nebo skupina fenanthrylová. Monocyklickou aroylovou skupinou je skupina benzoylová, bicyklickou aroylovou skupinou je skupina naftoylová a tricyklickou aroylovou skupinou je skupina anthracenoylová nebo fenanthrenoylová. Arylová nebo aroylová skupina může být substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu. 3-0xokarbocykl-l-enylová a 3-oxo-C-heterocykl-l-enylová skupina mají od 4 do 10 atomů uhlíku v kruhu a mohou být substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin nebo jiných substituentů.
R2 je výhodně primární nebo sekundární alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.
R3 s výhodou představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu) hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo acetal nebo ketal těchto skupin, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupinu nebo di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu a s výjimkou methylendioxyskupiny je s výhodou umístěn v poloze 6. Methylendioxyskupina může být umístěna v poloze 5 a 6 nebo 6 a 7.
Při provádění způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I z odpovídajících sloučenin strukturního vzorce II a odpovídajících sloučenin obecného vzorce
Η - L’ - R1 ve kterém
R1 má význam uvedený výše a
L' představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo odpovídajících sloučenin strukturního vzorce III a odpovídajících sloučenin obecného vzorce
X - CH2 - L' - R1 , ve kterém
R1 má význam uvedený výše,
X představuje atomn chloru nebo bromu a
L* představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, v přítomnosti báze, bází může být libovolná báze, která sama nepůsobí jako reakční činidlo za reakčnich podmínek a výhodně jde o uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, tri-(nižší alkyl)-amin, nižší alkoxid thallnatý, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en. Za reakčnich podmínek báze může tvořit bázickou sůl sloučeniny obecného vzorce
H - L’ - R1 ve kterém
R1 má význam uvedený výše a *
L’ představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo sloučeniny strukturního vzorce III, která se potom nechá reagovat se sloučeninou strukturního vzorce II nebo sloučeninou obecného vzorce
X - CH2 - L* - R1 , ve kterém
R1 a L’ mají významy uvedené výše.
Báziská sůl sloučeniny obecného vzorce
H - L' - R1 ve kterém
R1 a L· mají významy uvedené výše, nebo sloučeniny strukturního vzorce III se může také připravit odděleně a potom kondenzovat se sloučeninou strukturního vzorce II se sloučeninou obecného vzorce
X - CH2 - L’ - R1 , ve kterém
X, R1 a L' mají významy uvedené výše,
Výhodnou solí je sůl alkalického kovu, zvláště cesia nebo thallnatá sůl. Kondenzace se provádí v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel za vhodných reakčních podmínek, například v acetonu, methylethylketonu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, dichlormethanu, xylenu, toluenu nebo nižším alkanolu nebo v jejich směsi.
Při provádění způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I z odpovídajících sloučenin strukturního vzorce IV a odpovídajícího chloridu kyseliny obecného vzorce Cl - R1 nebo odpovídajícího anhydridů kyseliny obecného vzorce O(R1)2, v kterýchžto vzorcích R1 má výše uvedený význam, silně kyselým katalyzátorem může být libovolný katalyzátor na bázi silné kyseliny, který se jinak nezúčastní reakce se sloučeninou strukturního vzorce I nebo sloučeninou strukturního vzorce IV, jako je například kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová. Kondenzace se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla inertního za reakčních podmínek nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v nepřítomnosti rozpouštědla, za teploty od 0 do 100 ’C.
Sloučenina strukturního vzorce I, ve kterém L představuje skupinu vzorce SO nebo S02, se může vyrobit za použití některého peroxidu nebo peroxykyseliny, které nepůsobí oxidaci některé jiné části molekuly, v inertním rozpouštědle při nebo bez zahřívání nebo chlazení. Výhodnou sloučeninou ze skupiny peroxidů a peroxykyselin je kyselina m-chlorperbenzoová.
Při výrobě sloučenin strukturního vzorce I, kde L-R1 znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, je azidem alkalického kovu s -výhodou azid sodný. Kondenzace odpovídající sloučeniny strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu se provádí při nebo bez zahřívání nebo chlazení, výhodné za teploty místnosti, v inertním rozpouštědle, například v benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za použití crown etheru, jako je například 18-crown-6-ether. Cyklizace výsledného 2-azidomethyl-4-R2-5,6 nebo 7-R3-sacharinu s odpovídajícím popřípadě substituovaným acetylenem se výhodně provádí ve stejném rozpouštědla při zahřívání.
Sloučeniny strukturních vzorců II, III a IV a sloučeniny obecných vzorců H - L’ - R1 ,
X - CH2 - L' - R1, Cl - R1 a 0(R1)2 jsou známé látky nebo se mohou vyrobit známými způsoby nebo způsoby, které se popisují dále.
Sloučeniny strukturního vzorce III se mohou vyrobit diazotací odpovídajícího (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-amino-3,4 nebo 5-R3-6-R4-benzoové, chlorsulfonací výsledné 2-diazoniové soli (nižší alkyl)-esteru kyseliny 3,4 nebo 5-R3-6-R4-benzoové oxidem siřičitým a chloridem mědným a cyklizací výsledného (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-chlorsulfonyl-3,4 nebo 5-R3-6-R4-benzoové působením amoniaku. Hydroxymethylace výsledné sloučeniny strukturního vzorce III formaldehydem poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV, ve které se hydroxyskupina nahradí atomem chloru nebo atomem bromu za použití například thionylchloridu, thionylbromidu, chloridu fosforitého nebo chloridu bromitého, aby se dostala odpovídající sloučenina strukturního vzorce II.
Sloučenina strukturního vzorce II se může také vyrobit fenylthiomethylací odpovídající sloučeniny strukturního vzorce III nebo její bázické soli fenylchlormethylsulfidem a náhradou fenylthioskupiny ve výsledném 2-fenylthiomethyl-4-R2-5,6 nebo 7-R3-sacharinu atomem chloru nebo bromu za použití například sulfurylchloridu nebo sulfurylbromidu.
Sloučeniny strukturního vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, se mohou také vyrobit v jediném stupni z odpovídající sloučeniny strukturního vzorce III chlormethylací paraformaldehydem a chlormethylsilanem v přítomnosti chloridu cíničitého.
Sloučeniny strukturního vzorce III se mohou rovněž vyrobit lithiací odpovídajícího 2-R2-3,4 nebo 5-R3-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu nižším alkyllithiem, aminosulfonylací výsledného 2-R2-3,4 nebo 5-R3-6-lithio-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu oxidem siřičitým a poté hydroxylaminem kyseliny O-sulfonové nebo sulfurylchloridem a potom amoniakem a cyklizací výsledného 2-R2-3,4 nebo 5-R3-6-aminosulfonyl-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R2 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se mohou vyrobit lithiací odpovídajícího 4-methyl-5,6 nebo 7-R3-sacharinu dvěma molárními ekvivalenty nižšího alkyllithia v inerním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) a alkylácí výsledného
4- lithiomethyl-5,6 nebo 7-R3-sacharinu vhodným alkylhalogenidem. Obě reakce se provádějí za teploty v rozmezí od -80 do -50 ’C. Výše popsaný 2-R2-3,4 nebo
5- R3-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid, ve kterém R2 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se může vyrobit podobným lithiačně alkylačním postupem, při kterém se vychází z odpovídajícího 2-methyl-, ethyl- nebo propyl-3,4 nebo 5-R3-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu.
Sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R2 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se mohou vyrobit zavedením substitunetu R2 na začátku syntézy. Konjugovaná adice příslušného R2-kuprátu na 2-cyklohexenon a methoxykarbonylace výsledného enoátu mědi methylkyanformiátem poskytne odpovídající 2-methoxykarbonyl23
-3-R2-cyklohexanon. Etherifikace enolu benzylthiolem v přítomnosti kyselé hlinky vede ke směsi odpovídajícího methylesteru kyseliny 6-R2-2-benzylthio-l-cyklohexenkarboxylové a methylesteru kyseliny 6-R2-2-benzylthio-3-cyklohexenkarboxylové, jejichž aromatizace dichlordikyanbenzochinonem poskytne odpovídající methylester kyseliny 2-R2-6-benzylthiobenzoové. Oxidace, chlorace a debenzylace této sloučeniny chlorem ve vodné kyselině octové vede k získání methylesteru kyseliny 2-R2-6-chlorsulfonylbenzoové, jehož cyklizace amoniakem poskytne odpovídající 4-R2-sacharin strukturního vzorce III.
Výroba určitých sloučenin strukturního vzorce III vyžaduje vytvoření obou jeho kruhů. Například k výrobě sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R2 znamená nižší alkoxyskupinu a R3 znamená hydroxyskupinu, se kyselina 3,3-thio-bis-propinová převede působením thionylchloridu na chlorid bis-kyseliny. Tak se převede benzylamid na bis-benzylamid, který cyklizací sulfurylchloridem poskyne 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on. Oxidací jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny se dostane 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxid, který zahříváním s 2-(nižší alkoxy)-furanem za tlaku poskytne 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. Oxidací této sloučeniny jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny se dostane odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l,l-dioxid, který debenzylací při katalytické hydrogenaci vede k odpovídajícímu 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxysacharinu strukturního vzorce III. Alkylace takto vyrobeného 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu nižším alkylhalogenidem nebo příslušně substituovaným nižším alkylhalogenidem a poté oxidace a debenzylace současně poskytne odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-R3-sacharin strukturního vzorce III, ve kterém R3 znamená nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxy24 skupinu, B=N-(nižší alkoxy)skupinu, hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupinu) nebo (nižší alkoxy)-póly(nižší alkylenoxyskupinu ).
Při výrobě sloučenin strukturního vzorce I, ve kterém L-R1 znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, z odpovídajícího 2-azidomethyl-4-R2-5,6 nebo
7-RJ-sachannu, se kondenzace odpovídající sloučeniny strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu, s výhodou s azidem sodným, provádí v inertním rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, za teploty od 0 do 150 ’C. Bez izolace se výsledný 2-azidomethyl-4-R2-5,6 nebo 7-R3-sacharin cyklizuje odpovídajícím příslušně substituovaným acetylenem ve stejném rozpouštědle za teploty od 0 do 150 *C, za vzniku sloučeniny strukturního vzorce I.
Farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo bázemi mohou být libovolné farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo adični soli s bázemi, ale s výhodou mají společný anion, například jako v případě hydrochloridu nebo mají společný kation, například jako v případě sodné nebo draselné soli. Pokud sůl obsahující společný anion nebo kation je nepřijatelná, protože nedochází k její krystalizaci, je nedostatečně rozpustná nebo je hygroskopická, může se použít sůl obsahující méně obvyklý společný anion, jako je například methansulfonát, nebo méně obvyklý společný kation, například jako v případě diethylaminové soli. V kterémkoli případě při použití u savců, adični sůl s kyselinou nebo bází musí být netoxická a nesmí rušit inhibiční účinek na elastázu sloučeniny strukturního vzorce I ve formě volné báze nebo volné kyseliny.
Hodnoty pKa sloučenin obecného vzorce
H - L- R1 , ve kterém
R1 má význam uvedený výše, jsou známé nebo se mohou stanovit libovolnou z řady známých metod, například jak popisuje Adrien Albert a E. P. Serjeant (The Determination of Ionization Constants, A Laboratory Manual, 3. vyd., Chapman and Halí, Londýn a New York /1984/) titrací ve vodě (kapitoly 2 a 3), ultrafialovým spektroskopickým stanoveném ve vodě (kapitola 4), nebo se může určit ze známých nebo takto stanovených hodnot pKa u blízce příbuzných sloučenin. CRC Handbook of Chemistry and Physics (72. vyd., CRC Press, lne., Boča Raton - Ann Arbor - Boston /1991/, str. 8 až 39 a 8 až 40) uvádí disociační konstanty a hodnoty pK (pKa) několika set organických kyselin. Disociační konstanty 1056 organických kyselin shromáždili také G. Kortům, W. Vogel a K. Andrussow (Dissociation Constants of Organic Acids in Aqueous Solutions, Butterworths, Londýn /1961/).
Příklady provedeni vynálezu
V příkladech popisujících přípravu a v příkladech jako takových, které se uvádějí dále, jsou určeny struktury produktů ze známých struktur výchozích sloučenin a očekávaných průběhů preparativních reakcí, čistění nebo čistota a potvrzení struktury výchozích látek a produktů se provádí nebo měří stanovením rozmezí teploty tání, optické otáčivosti, elementární analýzy, infračervené spektrální analýzy, ultrafialové spektrální analýzy, hmotnostní spektrální analýzy, jaderné magnetické resonanční spektrální analýzy, plynové chromátografie, sloupcové chromatografie, vysoko účinné kapalinové chromagrafie, účinné kapalinové chromatografie prováděné při středním tlaku a/nebo chromafografie na tenké vrstvě.
Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález, ale v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1
Způsob výroby výchozí sloučeniny, 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (II, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 znamená methoxyskupinu v poloze 6 a X představuje atom chloru)
a) Způsob výroby 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu
K roztoku 300 ml (1,99 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu ve 4 litrech bezvodého etheru se přidá 1550 ml (1,3 mol) sek.-butyllithia a směs se ochladí na teplotu -70 ’C pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi se přikape během 30 minut roztok 454,2 g (1,82 mol) 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve 300 ml bezvodého etheru. Během přidávání se udržuje teplota -60 ’C nebo nižší. Po přidání se směs míchá za teploty -70 ’C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu -50 ’C a na této teplotě se udržuje po dobu 30 minut a poté se opět ochladí na teplotu -70 “C. Zaváděcí trubici se zavede roztok 200 g oxidu siřičitého ve 200 ml suchého etheru, předem ochlazený na teplotu -40 °C, za přetlaku dusíku během 20 minut. Teplota reakční směsi se během přidávání udržuje pod -40 °C. Takřka ihned se oddělí bílá práškovítá sraženina akryllithiumsulfinátu.
Poté co je přidávání ukončeno, odstraní se chladící lázeň a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu -5 ’C. Během 15 minut se za nepřetržitého míchání přikape 190 ml (2,36 mol) sulfurylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po dalším třicetiminutovém míchání za teploty 0 až 5 °C se bílá nerozpustná sraženina odfiltruje a promyje 2 litry bezvodého etheru. Rozpouštědlo se odpaří za atmosférického tlaku a dostane se výsledný sulfonylchlorid (jako surový tmavý olej), který se rozpustí v 1,4 litru tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -10 *C a po částech se během 15 minut přidá 540 ml koncentrovaného (28%) vodného amoniaku. Po dobu přidávání se udržuje teplota 15 *C nebo nižší. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tetrahydrofuran a přebytek amoniaku oddestilují za sníženého tlaku. Dostane se tmavý olej, který se zředí 6,0 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná světle žlutá pevná látka se zachytí filtrací, promyje 800 ml vody, vysuší za teploty 60 ’C za sníženého tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3 litrů hexanu. Tak se dostane 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 122 až 125 eC. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.
b) Způsob výroby 4-isopropyl-6-methoxysacharinu
Roztok 429,6 g (1,31 mol) diethylbenzamidu v 1,5 litru kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, olejový odparek se rozpustí v 6 litrech vody a vzniklá směs se 6-normální kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu pH 1. Surový produkt se zachytí filtrací, promyje 2 litry vody, suší za teploty 60 C po dobu 18 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 303 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 188 C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
c) Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu
K suspenzi 24 g (0,8 mol) paraformaldehydu a 86,4 g (1,6 mol) chlortrimethylsilanu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a výsledný roztok se míchá na parní lázni po dobu jedné hodiny. K čirému roztoku se přidá 51,4 g (0,2 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a poté vylije na vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 57 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 151 ’C. Výtěžek činí 87 % teorie.
Způsob výroby sloučeniny strukturního vzorce I: 2-/4,5-di-terc. -butylsulf onyl )-1,2,3-triazol-l-yl/methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6 a L-R1 znamená 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu)
Roztok 0,60 g 18-crown-6-etheru a 60 ml benzenu se vaří pod zpětným chladičem za použití zařízeni k oddělování vody po dobu 1 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 3,03 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a 0,65 g azidu sodného a směs se míchá za teploty místnosti po dobu jednoho týdne, poté se zpracuje chromatografií na sloupci 60,83 g silikagelu za použití benzenu jako elučniho činidla. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu, podle stanovení chromátografií na tenké vrstvě, se spojí a odpaří, čímž se dostane 2-azidomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, jako roztok ve
250 ml benzenu.
K části (o objemu 75 ml) roztoku 2-azidomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu v benzenu se přidá 1,50 g di-(terc.-butylsulfonyl)acetylenu. Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 65 hodin, poté chromatografuje na 60,68 g silikagelu za použití nejprve benzenu a potom směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 90:10, poté 85:15 a nakonec 75:25, jako elučního činidla. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu, podle stanovení chromatografii na tenké vrstvě, se spoji a rekrystalují ze směsi benzenu a cyklohexanu. část (0,5 g) výsledné sloučeniny (celkem 1,5 g, teplota tání 204 až 205 °C, výtěžek 26 % teorie z obou stupňů) se dvakrát rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 0,15 g 2-/4,5-di—(terč.-butylsulfonyl)-l,2,3-triazol-l-yl/methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, jako světle žlutých protáhlých hranolů. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 207,5 až 209 *C.
Titrací ve vodě se stanoví hodnoty pKa 1,2,3-triazol-4,5-dinitrilu a dimethylesteru kyseliny l,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové, které činí 1,6 a 4,4. Ultrafialovým spektroskopickým stanovením ve vodě se zjistí hodnota pKa l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidu, která je 5,3. Porovnáním těchto hodnot pKa se určí hodnota pKa 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl )-1,2,3-triazolu, která odpovídá přibližně 2 nebo méně.
Příklad 2
Způsob výroby ^2-(( 2,6-dichlor-3-/2-(4-morf olinylethoxy )/benzoyloxymethyl]-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom kyslíku a R1 znamená 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoylovou skupinu)
Směs 3,12 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, 3,0 g kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoové, 1,93 g uhličitanu draselného a 0,75 g tetrabutylamoniumbromidu v 50 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 75 'C po dobu 90 minut, ochladí na teplotu místnosti a vylije na 400 ml vody. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje 200 ml vody a 200 ml hexanu a vysuší. Dostane se tak 6,1 g 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoyloxymethyl]-4-isopropyl-6-methoxysacharinu. Teoretický výtěžek odpovídá 5,50 g.
Podobnou kondenzací 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoové s uhličitanem draselným v N-methylpyrrolidonu za teploty místnosti a rekrystalizací získaného produktu z ethanolu se dostane 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharin, který má teplotu tání 146 'C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.
K roztoku 4,6 g 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharinu (z první jeho výroby, která je popsána výše) v 100 ml směsi etheru a dichlormethanu v poměru 9:1 se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru. Výsledná sraženina se zachytí filtrací, promyje etherem a cyklohexanem a vysuší. Dostane se 3,9 g hydrochloridu 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharinu. Výtěžek odpovídá 89 % teorie pro oba stupně.
Porovnáním se známými hodnotami pKa známých substituovaných kyselin benzoových se určí hodnota pKa v rozmezí od přibližně 2 do zhruba 3.
Příklad 3
Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom síry a R1 znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)
Směs 0,25 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a 0,173 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v 10 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 60 až 80 ’C po dobu 8 hodin a potom se vylije na směs ledu a vody obsahující nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vede přes silikagel a stripováním se odstraní ether. Dostane se 2-(l-f enyltetrazol-5-yl) thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, který je ve formě pěny o hmotnosti 0,3 g. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.
Ultrafialovým spektrofotometrickým stanovením ve vodě se určila hodnota pKa l-fenyltetrazol-5-thiolu 2,9.
Příklad 4
Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená skupinu vzorce SO a R1 znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)
Oxidací 2-(1-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-perbenzoové v inertním rozpouštědle se dostane 2-(l-fenyltetrazol-5-yl) sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.
Příklad 5
Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfonylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená skupinu vzorce S02 a R1 znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)
Oxidací 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-perbenzoové v inertním rozpouštědle se dostane 2-(l-f enyltetrazol-5-yl) sulfonylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.
Příklad 6
Způsob výroby 2-(4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6 a L-R1 znamená -N-N=N-N(Ph)-C(=S)-, kde první z atomů dusíku je vázán na atom uhlíku)
Kondenzací sodné soli 4-isopropyl-6-methoxysacharinu s 2-chlormethyl-4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazolem v dimethylformamidu při zahřívání se dostane 2-(4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazol-l-yl )methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.
Příklad 7
Způsob výroby 2-acetoxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R2 znamená isopropylovou skupinu, R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom kyslíku a R1 znamená skupinu vzorce CH3CO)
Kondenzací 4-isopropyl-6-methoxysacharinu s vodným roztokem formaldehydu v ethanolu se dostane 2-hydroxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, jehož acetylací anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové se dostane 2-acetoxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.
Dále se uvádějí příklady sloučenin strukturního vzorce I, které byly vyrobeny způsoby popsanými výše a jsou uvedeny v patentových přihláškách č. 07/514 920 a 07/782 016 zmíněných svrchu. Tyto sloučeniny se dále popisují podle substituentů R2, R3 a L-R1.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde R2 znamená ethylovou, n-propylovou, isopropylovou nebo 2-butylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, 7-methylovou skupinu, 6-(4-methyl-l-piperazinylovou) skupinu, 6-(l-methyl-2-pyrrolylovou) skupinu, 6-dimethylaminoskupinu, 5-nitroskupinu,
6-nitroskupinu, 6-hydroxyskupinu, 7-hydroxyskupinu,
5- methoxyskupinu, 6-methoxyskupinu, 7-methoxyskupinu,
5,6-dimethoxyskupinu, 5,7-dimethoxyskupinu, 6,7-dimethoxyskupinu, 6-ethoxyskupinu, 6-isopropoxyskupinu,
6- cyklobutyloxyskupinu, 6-/2- (4-morfolinyl)ethoxy/skupinu, 6-/(2,3-dihydroxy)propoxy/skupinu, 6-/(2,3-propylendioxy)propoxy/skupinu, 6-(2,3-dimethoxypropoxy)skupinu, 6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-karboxymethoxyskupinu, 6-methoxykarbonylmethoxyskupinu, 6-(terč.-butoxykarbonyl)methoxyskupinu, 6-benzyloxykarbonylmethoxyskupinu, 7- (terč. -butoxykarbonyl) methoxyskupinu, 7-dimethylaminokarbonyloxyskupinu, 6,7-methylendioxyskupinu, 6-fluor, 7-fluor, 6-(n-propyl)-7-methoxyskupinu,
6-methyl-5,7-dimethoxyskupinu, 5-hydroxy-6-methoxyskupinu a 6-dimethylamino-7-chlor-skupinu.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku a tento atom dusíku dohromady s R1 představuje heterocyklylovou skupinu, kde N-heterocyklylovou skupinou je 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenyl-5-thiono—4,5-dihydrotetrazolyl-l-ylová,
4- (3-pyridyl)-5-thiono-4,5-dihydrotetrazolyl-l-ylová,
1,1,3-trioxotetrahydro-l,2,5-thiadiazol-2-ylová, 4,5-di(methoxykarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-l-ylová, 5-methoxykarbonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenyl-5-ethoxykarbonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-ethoxykarbonyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-karboxy-l,2,3-triazol-l-ylová,
4- trimethylsilyl-5-f enylsulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová,
5- fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenylsulfonyl-5-isopropyl-1,2,3-triazin-l-ylová, 4-isopropyl-5-fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-di(aminokarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová , 4,5-dikarboxy-l,2,3-triazol-l-ylová,
4.5- dikarboxy-l,2,3-triazol-l-ylová skupina (monosodná sůl), 4-trimethylsilyl-5-dimethylaminosulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 2-thiono-2,3-dihydro-5- (2-pyridyl )-1,3,4-thiadiazol-3-ylová,
4- (terč. -butyl) -5-dimethylaminosulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-dimethylaminosulf onyl-5- (terč. -butyl )-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-trimethylsilyl-l,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-dikyan-l,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-di-(1-piperidinylkarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová , 4,5-di(trifluormethyl)-1,2,3-triazol-l-ylová,
4.5- di-(1-piperidinylkarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 3-benzyloxy-4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylová a 4,5-dikyan-1,2,3-triazol-2-ylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje nižší alkanoylovou skupinu, přičemž nižší alkanoylovou skupinou je 2,2-dime35 thylpropanoylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu, kterým je (N-benzoylglycyl)fenylalanylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje cykloalkankarbonylovou skupinu, kterou je cyklopropankarbonylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje aryl-(nižší alkanoylovou) skupinu, popřípadě substituovánou hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, kde popřípadě substituovanou aryl-(nižší alkanoylovou) skupinou je 2-methyl-2-fenylpropanoylová, 2-methyl-2-(4-chlorfenyl)propanoylová, 2-(2-chlorfenyl)propanoylová, 2-hydroxy-2-fenylacetylová, 2-methoxy-2-fenylacetylová nebo 2-hydroxy-2-fenylpropanoylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylkarbonylovou skupinu, kde C-heterocyklylkarbonylovou skupinou je 3,5-dichlorpyridyl-4-karbonylová, 3,5-dichlor-2-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/pyridyl-4-karbonylová, 3,5-dichlor-2-/2-(dimethylamino)ethoxy/pyridyl-4-karbonylová, thiofen-3-karbonylová, 3-methylthiofen-2-karbonylová, thiofen-2-karbonylová, 3-chlorthiofen-2-karbonylová, 2-oxopyrrolidinyl-5-karbonylová, 3,5-dimethylisoxazol-4-karbonylová, 2,4-dimethylpyridyl-3-karbonylová a 1-fenyl-3,5-dimethylpyrazol-4-karbonylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde
L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou substituovanou aryloxy-2-(nižší alkanoylovou) skupinu, kterou je skupina 2-methyl-2-(4-chlorfenoxy)propionylová.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje bicyklickou nebo tricyklickou nesubstituovanou aroylovou skupinu, kde aroylovou skupinou je 2-naftoylová nebo 4-anthracenoylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou popřípadě substituovanou aroylovou skupinu, kde monocyklickou popřípadě substituovanou aroylovou skupinou je 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl) ethoxy/benzoylová, benzoylová, 2,6-dichlorbenzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová , 2,6-dichlor-3-(karboxymethylaminosulfonyl)benzoylová , 2,6-dichlor-3-/N-(4-isopropyl-2-sacharinylmethyl) -N- (benzyloxykarbonyl )aminosulfonyl/benzoylová, 2,6-dichlor-3-(l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-/N-(2-dimethylaminoethyl) -N- (methyl) aminosulf onyl/benzoylová,
2.6- dichlor-3-hydroxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoylová, 3-benzyloxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-benzyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-karboxymethoxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-methoxybenzoylová, 2,6-dichlor-4-methoxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-/2- (dimethylamino) ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3-/N- (3-dimethylaminopropyl) -N- (methyl) aminosulf onyl/benzoylová, 2,6-difluor-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,4,6-trichlorbenzoylová, 2,6-difluorbenzoylová, 2,6-dimethylbenzoylová, 2,4-dichlorbenzoylová, 2,6-dichlor-4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoylová,
2.6- dichlor-3-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3—/2—(diethylamino)ethoxy/benzoylová, 2,6-difluor-4-methoxy37 benzoylová, 2,6-dimethoxy-4-benzyloxybenzoylová, 2,4,6-trimethoxybenzoylová, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylbenzoylová, 2-isopropylbenzoylová, 2,6-dimethoxy-4-acetylaminobenzoylová, 2,6-dimethyl-4-benzyloxybenzoylová, 2,6-dimethyl-4-nitrobenzoylová, 2-isopropyl-4-methoxybenzoylová, 2,6-dimethoxy-3-methylsulfonylaminobenzoylová a 2-isopropyl-4,5-dimethoxybenzoylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje aryl-(nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, kterou je fenylmethylaminokarbonylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje /mono- nebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo (nižší alkoxy)fenyl/fosfinylovou skupinu, kterou je difenylfosfinylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje /mono- nebo di-(nižši alkyl), fenyl nebo (nižší alkyl)fenyl/fosfonovou skupinu, kterou je diethylfosfonová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje C-heterocyklylovou skupinu, kde C-heterocyklylovou skupinou je
2-methyl-4-pyron-3-ylová, 6-hydroxymethyl-4-pyron-3-ylová,
3.4- dichlorpyrazin-2-ylová, 3-fenylkumarin-7-ylová, 4-fenylkumarin-7-ylová, 6-chlor-4-trifluormethylkumarin-7-ylová, 4-methylkumarin-7-ylová, 3-(benzothiazol-2-yl)kumarin-7-ylová sacharin-6-ylová, 4-(4-morfolinyl )-1,2,5-thiadiazol-3-ylová, 5-fenyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 3-methylthio-6-methyl-l,2,4-triazin-5-ylová, 4-ethoxykarbonylisoxazol-5-ylová, 1,2,5-thiadiazol-3-ylová,
2.5- dioxopyrrolidin-l-ylová, 2-methyl-4,5-di (hydroxymethyl) 38
-3-pyridylová, 5-methoxykarbonylisoxazol-3-ylová a 1-methyl-2-ethoxykarbonylindol-3-ylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje zbytek oximu, kde zbytkem oximu je 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylová skupina a
3.4- dihydro-3-oxo-5-fenylpyrazol-4-iminoskupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje tricyklickou substituovanou arylovou skupinu, kterou je l-oxo-7-fenalenylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou substituovanou arylovou skupinu, kde monocyklickou substituovanou arylovou skupinou je 2,5-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,4-dichlor-3-/2-( 4-morfolinyl )ethoxykarbonyl/fenylová, 2,4-dichlorfenylová, 2,4,6-trichlorfenylová, 2,4-dichlor-3- (4-methylpiperazinylkarbonyl)fenylová,
2.4- dichlor-3-karboxyfenylová, 3-/2-(4-morfolinyl)ethoxykarbonyl/fenylová, 3- (4-methylpiperazinylkarbonyl)fenylová,
2.4- dichlor-3-/2- (4-morf olinyl) ethylaminokarbonyl/f enylová,
4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,4-dichlor-6-(4-morfolinylsulf onyl) f enylová, 2-chlor-4- (4-morf olinylsulf onyl) f enylová, 2-methoxykarbonyl-5-methoxyfenylová, 2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2-chlor-4-(4-thiamorfolinylsulfonyl)f enylová, 2-chlor-4-( 4,4-dioxy-4-thiamorf olinylsulf onyl)fenylová, 2,6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová,
2.4- difluor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 3,4-difluor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2-(4-morfolinylsulfonyl)-4-f luorf eny lová, 4-/2-( 4-morf olinyl) ethy laminokarbony 1 /f enylová, pentafluorfenylová, 3-(4-methylpiperazinylsulfonyl)feny lová, 3-(4-morfolinylethoxy)fenylová, 3-(2-/(dimethylamino )ethyl/methylaminosulfonyl]fenylová, 4-methylsulfonylfe39 nylová, 3-diethoxyfosfonylfenylová, 2-trifluormethyl-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,6-dichlor-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenylová, 3,5-difluor-4-(4-morfolinylkarbonyl)fenylová, 3,5-difluorfenylová, 2,5-difluor-4-(4-methylpiperazinylsulfonyl)fenylová, 2,6-difluor-4-(4-methylpiperazinylsulf onyl) f enylová, 3,5-dif luor-4- (4-morf olinylsulf onyl) fenylová, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenylová, 1-oxocykloheptatrien-2-ylová a 3,5,6-trimethylchinon-2-ylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou substituovanou hydroaromatickou 3-oxokarbocykl-l-enylovou skupinu, kterou je 2-methyl-3-oxo-l-cyklopentenylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R1 představuje monocyklickou substituovanou aromatickou 3-oxo-C-heterocykl-l-enylovou skupinu, kterou je 6-methyl-l-pyron-4-ylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry a R1 představuje kyanoskupinu, benzoylovou skupinu a ethoxythiokarbonylovou skupinu.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry nebo skupinu vzorce SO nebo S02 a R1 představuje monocyklickou substituovanou arylovou skupinu, kterou je 2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová skupina.
Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry a R1 představuje monocyklickou substituovanou aromatickou C-heterocyklylovou skupinu, kterou je l-fenyltetrazol-5-ylová, 1-/2-(4-morfolinyl)ethyl/tetrazol-5-ylová, 1- (dimethylaminokarbonylmethyl) tetrazol-5-ylová, l-(3-pyridyl)tetrazol-5-ylová, l-methyltetrazol-5-ylová, 540
-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-cyklohexylamino-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, l-(4-morfolinylpropyl)tetrazol-5-ylová, 5-/2-(4-morfolinyl)ethylthio/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová,
5-/2- (1-piperidinyl) ethylthio/-l, 3,4-thiadiazol-2-ylová,
5- (2-diethylaminoethyl )-1,3,4-thiadiazolylová, 5- (2-dimethylaminoethylthio )-1,3,4-thiadiazolylová, 5-/2- (4-morf olinyl )ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-/2-(1-piperidinyl)ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-furyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, l-(3-sukcinoylaminofenyl)tetrazol-5-ylová, 5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-lH-l,2,4-triazolo[3,4-b][1,3]thiazin-3-ylová, 5-(3-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, l-methyl-5-ethoxy-l,3,4-triazol-2-ylová, 5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-methoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-bifenylyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-pyrazinyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 4-(ethoxykarbonylmethyl)thiazol-2-ylová, 5-(2-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 4-ethoxykarbonyl-5-methylthiazol-2-ylová, 4-fenylthiazol-2-ylová, 4,5-dimethylthiazol-2-ylová, 4-(4-morfolinyl)-1,2,5-thiadiazol-2-ylová, 3-fenyl-2-thiono-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol-5-ylová, 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylová, 5-/4-(n-pentyloxy)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-[4-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2,5-dimethoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-methoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová a 5-fenyloxazol-2-ylová skupina.
Využitelnost
Jak je uvedeno výše, sloučeniny strukturního vzorce I projevují enzymatický účinek proteolytických enzymů a jsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob. Tyto sloučeniny zvláště působí inhibičné na lidskou leukocytovou elastázu a enzymy podobné chymotrypsinu a jsou vhodné pro ošetřování rozedmy, reumatoidni artritidy, zánětu slinivky břišní, cystické fibrosy, chronické brontichidy, příznaků dýchacích potíží dospělých, zánětlivých chorob střev, lupénky, bullosního pemfigusu a nedostatečnosti a-1-antitrypsinu. Toto použití se dokládá testem in vitro inhibičního účinku sloučenin strukturního vzorce I proti lidské leukocytové elastáze.
Měření inhibični konstanty (KjJ inhibitorového komplexu lidské luekocytové elastázy popsal Cha v Biochemical Pharmacology, 24, 2177-2185 /1975/ pro pravé reversibilní inhibični konstanty, obvykle se týkající kompetitivnich inhibitorů. Sloučeniny strukturního vzorce I netvoří pravé reversibilní inhibitorové komplexy, ale jsou spíše v určitém rozsahu spotřebovány enzymem. Na místo toho se stanoví konstanta K^*, která je definována jako hodnota reaktivace enzymu dělená hodnotou inaktivace enzymu (kQff/on). Hodnoty kQff a kon se měří a konstanta K^* se zjišťuje výpočtem.
Hodnota kQn se stanovuje měřením aktivity enzymu z alikvotu enzymu, jako funkce času po podání testované sloučeniny (inhibitoru). Vynesením log enzymové aktivity proti času se zjistí pozorovaná hodnota inaktivace (koj3S) podle vztahu kobs » ln Z/tjyj' kde *1/2 oznadu3e čas potřebný pro pokles enzymové aktivity na 50 %. Hodhota kQn se dostane ze vztahu kon = kobs/[I], kde [I] znamená koncentraci inhibitoru. Hodnota kQff se stanoví podobně a konstanta K^* se dostane ze vztahu K^* = kQ£f/kon.
Výsledky uvedené v tabulce I byly získány pro sloučeniny strukturního vzorce I z příkladů 1 až 3.
Tabulka 1
Inhibice lidské leukocytové elastázy
Sloučenina z příkladu č. K|* (nmol)
0,024
0,014
0,27
Jiné příklady sloučenin strukturního vzorce I mají konstantu K^* v rozmezí od přibližně 1000 do zhruna 0,01 mmol.
Množství sloučeniny strukturního vzorce I inhibující proteolytické enzym se může stanovit na základě výsledků testu inhibice lidské leukocylové elastázy a může se dodatečně měnit pro jednotlivé pacienty v závislosti na fyzickém stavu pacienta, cestě podání, trvání ošetření a odezvě pacienta. Účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce I tak může stanovit pouze lékař, po zvážení všech příslušných kriterií a za použití nejlepších znalostí v zájmu pacienta.
Sloučeniny strukturního vzorce I se mohou zpracovat pro farmaceutické použití jejich vpravením do farmaceutických prostředků pro perorálnx podáni, parenterální podání nebo k zavádění inhalací ve formě aerosolu, které mohou být v tuhé nebo kapalné dávkové formě včetně tablet, kapslí, roztoků, suspenzí a emulzí a které obsahují alespoň jednu pomocnou látku. Výhodné jsou tuhé jednotkové dávky ve formě tablet nebo kapslí pro perorální podání. K tomuto účelu pomocnými látkami může být například jedna nebo několik látek, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího uhličitan vápenatý, škrob, laktózu, mastek, stearát hořečnatý a arabskou gumu.
Prostředky se vyrábějí běžnými farmaceutickými technickými postupy.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina strukturního vzorce I ve kterém (I) •Tlijd λΛΞΓύΰ í ΛΣΞ’ν:. .Λ Ohd,3 6 IX ε L ;•f'3 skupinu vzorceL znamená atom dusíku, atom kyslíku neboS0n, kde n představuje nulu, 1 nebo 2,L-R1 znamená odštěpítelnou skupinu, přičemž H-L-R1 představuje konjugovanou kyselinu příslušející k této skupině a pokud L znamená atom dusíku, H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 6, pokud L znamená atom kyslíku, H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 8 a pokud L znamená skupinu vzorce S0n, H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 5,
- 2 »R znamena primární nebo sekundární alkylovou skupinu se2 až 4 atomy uhlíku, primární alkylaminoskupinu s 1 až
- 3 atomy uhlíku, primární alkylmethylaminoskupinu se2 až 4 atomy uhlíku, diethylaminoskupinu nebo primární alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR3 představuje jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 a je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, amino-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, kde B=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-poly-(nižší alkylencrxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupinu, di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu, R-thioskupinu, R-sulfinylovou skupinu, R-sulfonylovou skupinu, perfluor-(niž46 ší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl )-sulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde R znamená nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu nebo také fenylovou nebo naftylovou skupinu, které obsahují 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pokud sloučenina má bázickou funkční skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s bází, pokud sloučenina obsahuje kyselou funkční skupinu.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a R3 představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo acetal nebo ketal těchto skupin, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu) nebo methylendioxyskupinu.3. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 představuje isopropylovou skupinu R3 znamená nižší alkoxyskupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R3 představuje methoxyskupinu v poloze 6.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená atom dusíku a H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 6.
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená atom kyslíku a H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 8.
- 7. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená skupinu vzorce S0n a H-L-R1 má hodnotu pKa menší nebo rovnou 5.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu strukturního vzorce1 podle nároku 1 v koncentraci inhibující proteolytický enzym a farmaceutický nosič.♦
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků2 až 7 v koncentraci inhibující proteolytický enzym a farmaceutický nosič.
- 10. Použití sloučeniny strukturního vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.
- 11. Použití sloučeniny podle některého z nároků 2 až 7 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79303591A | 1991-11-15 | 1991-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338892A3 true CZ338892A3 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=25158888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923388A CZ338892A3 (en) | 1991-11-15 | 1992-11-13 | Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0542371A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06122675A (cs) |
| KR (1) | KR930010016A (cs) |
| AU (1) | AU656027B2 (cs) |
| CA (1) | CA2082774A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ338892A3 (cs) |
| FI (1) | FI925166A7 (cs) |
| HU (2) | HUT65694A (cs) |
| IL (1) | IL103747A (cs) |
| MX (1) | MX9206568A (cs) |
| NO (1) | NO302887B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245126A (cs) |
| RU (1) | RU2114835C1 (cs) |
| SG (1) | SG52778A1 (cs) |
| TW (1) | TW282463B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5321217A (en) * | 1990-07-18 | 1994-06-14 | Otis Elevator Company | Apparatus and method for controlling an elevator horizontal suspension |
| US5322144A (en) * | 1990-07-18 | 1994-06-21 | Otis Elevator Company | Active control of elevator platform |
| US5294757A (en) * | 1990-07-18 | 1994-03-15 | Otis Elevator Company | Active vibration control system for an elevator, which reduces horizontal and rotational forces acting on the car |
| US5308938A (en) * | 1990-07-18 | 1994-05-03 | Otis Elevator Company | Elevator active suspension system |
| US5306818A (en) * | 1990-11-01 | 1994-04-26 | Sterling Winthrop Inc. | Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates |
| AU668694B2 (en) * | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| TW226016B (cs) * | 1991-12-30 | 1994-07-01 | Sterling Winthrop Inc | |
| DE4427996A1 (de) * | 1994-08-08 | 1996-02-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern |
| DE19533643A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden |
| WO2001017501A1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-03-15 | The Procter & Gamble Company | Enzyme inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04507095A (ja) * | 1989-05-04 | 1992-12-10 | サノフィ | 蛋白分解酵素阻害剤として有用なサッカリン誘導体及びその製造 |
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| DE3917597A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU642537B2 (en) * | 1990-11-01 | 1993-10-21 | Sanofi | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
-
1992
- 1992-09-30 TW TW081107772A patent/TW282463B/zh active
- 1992-09-30 AU AU26057/92A patent/AU656027B2/en not_active Ceased
- 1992-11-12 EP EP92203468A patent/EP0542371A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-12 SG SG1996009394A patent/SG52778A1/en unknown
- 1992-11-12 CA CA002082774A patent/CA2082774A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-13 RU RU92004409A patent/RU2114835C1/ru active
- 1992-11-13 NZ NZ245126A patent/NZ245126A/en unknown
- 1992-11-13 MX MX9206568A patent/MX9206568A/es unknown
- 1992-11-13 NO NO924402A patent/NO302887B1/no unknown
- 1992-11-13 CZ CS923388A patent/CZ338892A3/cs unknown
- 1992-11-13 HU HU9203561A patent/HUT65694A/hu unknown
- 1992-11-13 IL IL103747A patent/IL103747A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 FI FI925166A patent/FI925166A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-14 KR KR1019920021438A patent/KR930010016A/ko not_active Ceased
- 1992-11-16 JP JP4305222A patent/JPH06122675A/ja not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00612P patent/HU211664A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI925166L (fi) | 1993-05-16 |
| AU656027B2 (en) | 1995-01-19 |
| CA2082774A1 (en) | 1993-05-16 |
| EP0542371A1 (en) | 1993-05-19 |
| FI925166A7 (fi) | 1993-05-16 |
| IL103747A (en) | 1998-06-15 |
| NO302887B1 (no) | 1998-05-04 |
| SG52778A1 (en) | 1998-09-28 |
| NZ245126A (en) | 1996-01-26 |
| FI925166A0 (fi) | 1992-11-13 |
| KR930010016A (ko) | 1993-06-21 |
| RU2114835C1 (ru) | 1998-07-10 |
| HU9203561D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT65694A (en) | 1994-07-28 |
| MX9206568A (es) | 1993-05-01 |
| JPH06122675A (ja) | 1994-05-06 |
| AU2605792A (en) | 1993-05-20 |
| IL103747A0 (en) | 1993-04-04 |
| HU211664A9 (en) | 1995-12-28 |
| TW282463B (cs) | 1996-08-01 |
| NO924402L (no) | 1993-05-18 |
| NO924402D0 (no) | 1992-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2101281C1 (ru) | Производное 2-замещенного сахарина и фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторную активность против эластазы | |
| AU668694B2 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| CZ126894A3 (en) | Inhibitors of proteolytic enzymes based on saccharine derivatives | |
| FI103111B (fi) | Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten s akkariinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR20060006064A (ko) | 효소 미엘로퍼옥시다제(ｍｐｏ)의 저해제로서2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 유도체의 용도 | |
| CZ338892A3 (en) | Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives | |
| RU2078081C1 (ru) | 2-сахаринилметилгетероциклические карбоксилаты или кислотно-аддитивные соли этих соединений основного характера или основно-аддитивные соли этих соединений кислотного характера, и фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеолитических ферментов | |
| US5380737A (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| HU213612B (en) | Process for producing 2-spirocyclopropyl-cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH06228177A (ja) | タンパク質分解酵素阻害剤として有用な新規２−サッカリニルメチルホスフェート、ホスホネート及びホスフィネート | |
| HK1013288A (en) | 2-substituted saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |