CZ338892A3

CZ338892A3 - Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives

Info

Publication number: CZ338892A3
Application number: CS923388A
Authority: CZ
Inventors: Richard Paul Dunlap; Albert Joseph Mura; Dennis John Hlasta; Ranjit Chimanlal Desai; Lee Hamilton Latimer; Chakrapani Subramanyam
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1991-11-15
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1993-06-16
Also published as: RU2114835C1; SG52778A1; NZ245126A; JPH06122675A; HU9203561D0; FI925166A0; AU656027B2; KR930010016A; TW282463B; HUT65694A; FI925166A; CA2082774A1; NO924402L; IL103747A; IL103747A0; MX9206568A; AU2605792A; HU211664A9; NO924402D0; EP0542371A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká sacharinových derivátů, které inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů, způsobů výroby těchto derivátů, způsobu jejich použití při ošetřování degenerativních chorob a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sacharinové deriváty.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory proteolytických enzymů jsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob, jako je rozedma, reumatoidní artritida a zánět slinivky břišní, při kterých jsou proteolýzy podstatným prvkem. Serin proteáza je nejrozšířenější skupina proteolytických enzymů. Některé serin proteázy jsou charakterizovány jako chymotrypin nebo jako elastáza na základě specifičnosti jejich substrátu. Chymotrypsin a enzymy podobné chymotrypinu normálně štěpí peptidovou vazbu v proteinu v místě, kde zbytek aminokyseliny na karbonylové straně je Trp, Tyr, Phe, Met, Leu nebo jiná aminokyselina, která obsahuje aromatický nebo dlouhý alkylový boční řetězec. Elastáza a enzymy podobné elastáze obvykle štěpí peptidovou vazbu v místě, ve kterém zbytek aminokyseliny na karbonylové straně vazby je Ala, Val, Ser, Leu nebo jiná malá aminokyselina. Jak enzymy podobné chymotrypsinu, tak enzymy podobné elastáze byly nalezeny v leukocytech, některých buňkách (mast cells) a šťávě slinivky břišní ve vyšších organizmech a jsou vylučovány mnoha typy bakterií, kvasinek a parazitů.

Mulvey a kol. v US patentu č. 4 195 023 popisují způsob inihibice elastázy a způsob ošetřování rozedmy 4,5,62 nebo 7-R₁-2-R₂CO-l,2--benzisothiazolinon-l,l-dioxidem (4,5,6nebo 7-R₁-2-R₂CO-sacharinem)/ kde ^Ri představuje atom halogenu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo zvláště atom vodíku a R₂ znamená atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, halogenfenylovou, heteroarylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, například 2-(2-furoyl)sacharinem, a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny.

Chen v US patentu č. 4 263 393 popisuje 2-aroylmethylsachariny, které jsou popřípadě substituovány na aroylové skupině nebo sacharinovém jádře, včetně například 12,2-/(p-fluorbenzoyl)methyl/sacharinu, jako sloučeniny, která jsou vhodné v základních složkách pro fotografii, filmových výrobních skupinách a při způsobech poskytujících elektrony pro immobilní sloučeniny, které musí přijmout alespoň jeden elektron před uvolněním difuzního barviva nebo fotografického reakčního činidla.

Jones a kol. v US patentu č. 4 276 298 popisuje 2-R-l,2-benzisothiazolinon-l,l-dioxidy (2-R-sachariny), kde R představuje fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituovány jedním až pěti atomy fluoru nebo nitroskupinami s výjimkou jediné nitroskupiny, pokud R znamená fenylovou skupinu, dále trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylacylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylsulfamylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylthioskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo trifluormethylsulfinylovou skupinu, které jsou vhodné při způsobu inhibice proteáz, obzvláště elastázy, a při ošetřování rozedmy, reumatoidní artritidy a jiných zánětlivých omenocnění.

Reczek a kol. v US patentu č. 4 350 752 popisuji 2-(heterocyklylmethyl)sachariny, které jsou popřípadě substituovány na heterocyklylové skupině a na sacharinovém jádře, jako je například 28,2-/(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl/sacharin, jako blokované fotografické činidlo vhodné v základních složkách pro fotografii, filmových výrobních skupinách a při způsobech.

Dunlap a kol. v přihlášce WO 90/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT), popisují sacharinové deriváty vhodné jako inhibitory proteolytických enzymů, které mají strukturní vzorec

ve kterém

L představbuje atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce

-SO- nebo skupinu vzorce -SO₂-, man znamenají nezávisle na sobě nulu nebo číslo 1,

R₁ znamená atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu,

1-oxofenalenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinou, nebo znamená heterocyklylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, 5-oxo-l-tetrazolylovou skupinu, 5-thioxo-l-tetrazolylovou skupinu, za předpokladu, že R₂ jak je vymezen dále, má jiný význam než je fenylthioskupina, dále znamená pyrimidinylovou, 2-benzoxazolylovou, 2-benzothiazolylovou, 2-ftalimidylovou, 2-(1,3,4-thiadiazolylovou), 5-(1,2,4-thiadiazolylovou), 5-thioxo-3-(1,2,4-thiadiazolylovou), 4-(5-oxo-l,3,4-thiadiazolylovou), 4-(5-thioxo-1,3,4-thiadiazolylovou), 3-(1,2,4-triazolylovou), 4-(l,2,4-triazolylovou), 1,2,3-triazolylovou, 2-imidazolylovou nebo 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylovou) skupinu, nebo takovéto heterocyklylové skupiny substituované na kterémkoli atomu dusíku nižší alkylovou, hydroxy-(nižší alkylovou), cykloalkylovou,

2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, karboxy-(nižší alkylovou), (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alkylovou), aminokarbonyl-(nižší alkylovou), (nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-aminokarbonyl-(nižší alkylovou), amino-(nižši alkylovou), (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou), 4-morfolinyl-(nižší alkylovou), 1-piperidinyl-(nižší alkylovou), l-pyrrolidinyl-(nižší alkylovou) nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di-(nižší alkyl)aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou,

N-(nižší alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxy-(nižší alkan)-amidoskupinou, karboxyskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou), nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená takové heterocyklylové skupiny, které jsou substituovány na libovolném přístupném atomu uhlíku atomem dusíku, nižší alkylovou skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)-aminoskupinou, di-(nižší alkyl)-aminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, (nižší alkyl)-thioskupinou, amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkyl)-thioskupinou, 4-morfolinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-piperidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, 1-pyrrolidinyl-(nižší alkyl)-thioskupinou, karbo-(nižší alkoxyskupinou) nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, di-(nižší alkyl)aminoskupinou, (nižší alkan)-amidoskupinou, N-(nižši alkyl)-(nižší alkan)-amidoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu,

R₂ znamená atom vodíku, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu nebo fenylthioskupinu, r₃ představuje atom vodíku, atom halogenu, primární nebo sekundární nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, karbo-(nižší alkoxyskupinu), fenylovou skupinu, fluor-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo kyanoskupinu, ^r4 představuje atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (nižší alkan)-amidoskupinu, fenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, difenyl-(nižší alkan)-amidoskupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, polyfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkoxyskupinu), hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, polyhalogen-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminosulfonylovou skupinu a (nižší alkoxy)-póly-(niž6 ší alkylenoxyskupinu) a kde skupina

-CHR₂“ vždy připojena bud k heteroatomu části L jak je vymezena výše nebo je připojena k heteroatomu části Rj s podmínkou, že

i) pokud man znamenají nulu a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat atom halogenu, ii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1 a R₂, R₃a R₄ znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat l-fenyl-lH-(5-tetrazolylovou) skupinu, iii) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku nebo atom siry a R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, Rj nemůže představovat nižší alkanoylovou skupinu, iv) pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SOa R₂, R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená atom síry, R₂ a R₄ znamenají vždy atom vodíku a R₃představuje atom halogenu nebo pokud m představuje nulu, n znamená číslo 1, L znamená skupinu vzorce -SOnebo -SO₂-, r₂ znamená karbo-(nižší alkoxyskupinu) a R₃ a R₄ znamenají vždy atom vodíku, R-j_ nemůže představovat popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Jeden znak tohoto vynálezu se týká sloučeniny strukturního vzorce I

ve kterém

L znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo skupinu vzorce s°_n, kde n představuje nulu, 1 nebo 2,

L-R¹ znamená odštépitelnou skupinu, přičemž H-L-R¹ představuje konjugovanou kyselinu příslušející k této skupině a pokud L znamená atom dusíku, H-L-R³· má hodnotu pK_a menši nebo rovnou 6, pokud L znamená atom kyslíku, H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 8 a pokud L znamená skupinu vzorce SO_n, H-L-R¹ má hodnotu pK_amenší nebo rovnou 5,

R² znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku, primární alkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku, primární alkylmethylaminoskupinu se až 4 atomy uhlíku, diethylaminoskupinu nebo primární alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R³ představuje jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 a je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykioalkylovou skupinu, amino-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, kde B=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-1-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižšx alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupínu, di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu, R-thioskupinu, R-sulfinylovou skupinu, R-sulfonylovou skupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl) -sulf onylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde R znamená nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu nebo také fenylovou nebo naftylovou skupinu, které obsahují 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu , nebo její farmaceuticky přijatelné adiéní soli s kyselinou, pokud sloučenina má bázickou funkční skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné adični soli s bází, pokud sloučenina obsahuje kyselou funkční skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů a jsou vhodné k ošetřování degenerativních chorob.

Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce II

(II) ve kterém

R² a R³ mají významy uvedené výše a představuje atom chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce

H - L·' - R¹ v přítomnosti báze, nebo s odpovídající bázickou soli sloučeniny obecného vzorce

H - L' - R¹ , v kterýchžto vzorcích

R¹ má význam uvedený výše a

L* představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, za vzniku odpovídající sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a potom se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje atom síry, oxiduje jedním molárním ekvivalentem peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo atom síry, oxiduje jedním nebo dvěma molárními ekvivalenty peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzor ce I, kde L představuje skupinu vzorce S0₂.

Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, který spočívá v tom, že s kondenzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce

X - CH₂ - L·' - R¹ , ve kterém má význam uvedený výše,

X představuje atom chloru nebo bromu a

L' představuje atom dusíku, kyslíku nebo siry, s odpovídající sloučeninou strukturního vzorce III

ve kterém

R² a R³ mají významy uvedené výše, v přítomnosti báze nebo s bázickou solí této sloučeniny, za vzniku odpovídající sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku, kyslíku nebo siry a potom se odpovídající sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje atom síry, oxiduje jedním molárním ekvivalentem peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo se sloučenina strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce SO nebo atom síry, oxiduje jedním nebo dvěma molárnimi ekvivalenty peroxidu nebo peroxykyseliny na sloučeninu strukturního vzorce I, kde L představuje skupinu vzorce S0₂·

Jiný znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, ve kterém L představuje atom kyslíku a R¹ znamená acylovou skupinu, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce IV (IV)

ve kterém o o

R a R^J mají významy uvedené výše, s odpovídajícím chloridem kyseliny obecného vzorce

Cl - R¹ ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, nebo s odpovídajícím anhydridem kyseliny obecného vzorce

0(R¹)₂ ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, v přítomnosti silně kyselého katalyzátoru.

Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby sloučeniny strukturního vzorce I, ve kterém skupina L-R¹znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu o

a poté se provede cykloadice výsledného 2-azidomethyl-4-R -5,6 nebo 7-R³-sacharinu odpovídajícím acetylenem, který je popřípadě substituován.

Ještě další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny strukturního vzorce I pro léčebné ošetření degenerativních chorob u pacientů, kteří potřebují takové ošetření.

Z konečného hlediska se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro ošetřování degenerativních chorob, který obsahuje sloučeninu strukturního vzorce I v koncentraci inhibující proteolytický enzym, na farmaceutickém nosiči.

Sacharin je l,2-benzisothiazol-(2H)-3-on-l,l-dioxid a sloučeniny strukturního vzorce I, kterými jsou 2-(R¹-L-CH2)-4-R²-(5,6 a/nebo 7)-R³-l,2-benzisothiazol-(2H)-3-on-l,l-dioxidy, jsou proto 2-(R¹-L-CH2)-4-R²-(5,6 a/nebo 7)-R³-sachariny.

U sloučenin strukturních vzorců I až IV výraz '•odpovídající” znamená, že vymezené substituenty v jednom strukturním vzorci mají stejný význam jako v jiných strukturních vzorcích.

Jestliže L znamená atom dusíku, tento atom tvoří dohromady se substituentem R³· N-heterocyklylovou skupinu, to znamená, že atom dusíku je částí heterocyklického kruhu, přičemž heterocyklický kruh je vázán k methylenové skupině. N-Heterocyklylová skupina je s výhodou monocyklický nebo bicyklický, substituovaný nebo nesubstituovaný, aromatický nebo hydroaromatický N-heterocyklyl, výhodněji jde o monocyklický, substituovaný, aromatický N-heterocyklyl, jako je například 4,5-di(terc.-butylsulfonyl)-l,2,3-triazol14

-1-ylová skupina.

Jestliže L znamená atom kyslíku, vazbu mezi L a substituentem R¹ tvoři ester nebo vazba podobná esteru nebo ether nebo vazba podobná etheru. Pokud jde o ester nebo vazbu podobnou esteru, R¹ znamená s výhodou acylovou skupinu, ve kterém acylem je nižší alkanoylová skupina, nebo o acylovou skupinu odvozenou od aminokyseliny nebo peptidu nebo cykloalkankarbonylovou skupinu, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou aryl-(nižší alkanoylovou) skupinu, která je popřípadě substituována v alkanoylové části hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, dále monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylkarbonylovou skupinu, monocyklickou popřípadě substituovanou aryloxy-2-(nižší alkanoylovou) skupinu nebo výhodněji o monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou aroylovou skupinu, zvláště výhodně o monocyklickou, popřípadě substituovanou aroylovou skupinu, nebo B'=N-karbonylovou skupinu, kde B’=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, aryl-(nižší alkyl)-aminoskupinu, diarylaminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou nebo 1-azepinylovou skupinu. Pokud jde o ester nebo vazbu podobnou esteru, R¹ také s výhodou znamená /mononebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo (nižší alkoxy)fenyl/fosfinylovou skupinu nebo /mono- nebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo fenyl-(nižší alkyl)/fosfonoskupinu. Pokud jde o ether nebo vazbu podobnou etheru, R¹ s výhodou znamená monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heteřocyklylovou skupinu nebo zbytek oximu, nebo výhodněji monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou substituovanou arylovou skupinu, monocyklickou nebo bicyklickou, popřípadě substituovanou aromatickou nebo hydroaromatickou 3-oxokarbocykl-l-enylovou nebo 3-oxo-C-heterocykl-l-enylovou skupinu.

Jestliže L znamená atom síry, vazbou mezi L a substituentem R¹ je thiester, sulfid (thioether) nebo thiokarbonát, H-L-R¹ představuje thiokyselinu, thiol nebo thiokarbonát a R¹ s výhodou představuje kyanoskupinu nebo (nižší alkoxy)-thiokarbonylovou skupinu, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou aroylovou nebo arylovou skupinu nebo s výhodou monocyklickou nebo bicyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylovou skupinu, nejvýhodněji však znamená monocyklickou substituovanou aromatickou C-heterocyklylovou skupinu, jako je například l-fenyltetrazol-5-ylová skupina.

Pokud se zde používá výraz C-heterocyklyl nebo C-heterocyklylkarbonyl, popřípadě C-heterocyklylová nebo C-heterocyklylkarbonylová skupina, tento výraz znamená, že heterocyklický kruh je vázán k methylenové skupině a karbonylové skupině přes atom uhlíku heterocyklického kruhu.

Ve výrazech které následují, část tvořená uhlíkovým řetězcem má od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde o tyto případy: nižší alkylovou skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alky1)aminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)aminovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)aminovou část di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu a karboxy-(nižší alkoxyskupinu), prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupiny), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu.

Avšak ve výrazech které následují, část tvořená uhlíkovým řetězcem má od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde o tyto případy: amino-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkylovou část di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část B=N-(nižší alkoxyskupiny), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou část poly-(nižši alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), álkylenoxylovou část hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupiny), álkylenoxylovou část (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupiny) a nižší alkanoylovou skupinu.

Alkylenovou skupinou je výhodně 1,2-alkylenová skupina. Cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina a cykloalkankarbonylová skupina obsahují od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu a mohou být substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Monocyklickou arylovou skupinou je skupina fenylová, bicyklickou arylovou skupinou je skupina naftylová a tricyklickou arylovou skupinou je skupina anthracylová nebo skupina fenanthrylová. Monocyklickou aroylovou skupinou je skupina benzoylová, bicyklickou aroylovou skupinou je skupina naftoylová a tricyklickou aroylovou skupinou je skupina anthracenoylová nebo fenanthrenoylová. Arylová nebo aroylová skupina může být substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu. 3-0xokarbocykl-l-enylová a 3-oxo-C-heterocykl-l-enylová skupina mají od 4 do 10 atomů uhlíku v kruhu a mohou být substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin nebo jiných substituentů.

R² je výhodně primární nebo sekundární alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.

R³ s výhodou představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu) hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo acetal nebo ketal těchto skupin, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupinu nebo di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu a s výjimkou methylendioxyskupiny je s výhodou umístěn v poloze 6. Methylendioxyskupina může být umístěna v poloze 5 a 6 nebo 6 a 7.

Při provádění způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I z odpovídajících sloučenin strukturního vzorce II a odpovídajících sloučenin obecného vzorce

Η - L’ - R¹ ve kterém

R¹ má význam uvedený výše a

L' představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo odpovídajících sloučenin strukturního vzorce III a odpovídajících sloučenin obecného vzorce

X - CH₂ - L' - R¹ , ve kterém

R¹ má význam uvedený výše,

X představuje atomn chloru nebo bromu a

L* představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, v přítomnosti báze, bází může být libovolná báze, která sama nepůsobí jako reakční činidlo za reakčnich podmínek a výhodně jde o uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, tri-(nižší alkyl)-amin, nižší alkoxid thallnatý, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en. Za reakčnich podmínek báze může tvořit bázickou sůl sloučeniny obecného vzorce

H - L’ - R¹ ve kterém

R¹ má význam uvedený výše a *

L’ představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, nebo sloučeniny strukturního vzorce III, která se potom nechá reagovat se sloučeninou strukturního vzorce II nebo sloučeninou obecného vzorce

X - CH₂ - L* - R¹ , ve kterém

R¹ a L’ mají významy uvedené výše.

Báziská sůl sloučeniny obecného vzorce

H - L' - R¹ ve kterém

R¹ a L· mají významy uvedené výše, nebo sloučeniny strukturního vzorce III se může také připravit odděleně a potom kondenzovat se sloučeninou strukturního vzorce II se sloučeninou obecného vzorce

X - CH₂ - L’ - R¹ , ve kterém

X, R¹ a L' mají významy uvedené výše,

Výhodnou solí je sůl alkalického kovu, zvláště cesia nebo thallnatá sůl. Kondenzace se provádí v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel za vhodných reakčních podmínek, například v acetonu, methylethylketonu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, dichlormethanu, xylenu, toluenu nebo nižším alkanolu nebo v jejich směsi.

Při provádění způsobu výroby sloučenin strukturního vzorce I z odpovídajících sloučenin strukturního vzorce IV a odpovídajícího chloridu kyseliny obecného vzorce Cl - R¹nebo odpovídajícího anhydridů kyseliny obecného vzorce O(R¹)₂, v kterýchžto vzorcích R¹ má výše uvedený význam, silně kyselým katalyzátorem může být libovolný katalyzátor na bázi silné kyseliny, který se jinak nezúčastní reakce se sloučeninou strukturního vzorce I nebo sloučeninou strukturního vzorce IV, jako je například kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová. Kondenzace se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla inertního za reakčních podmínek nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v nepřítomnosti rozpouštědla, za teploty od 0 do 100 ’C.

Sloučenina strukturního vzorce I, ve kterém L představuje skupinu vzorce SO nebo S0₂, se může vyrobit za použití některého peroxidu nebo peroxykyseliny, které nepůsobí oxidaci některé jiné části molekuly, v inertním rozpouštědle při nebo bez zahřívání nebo chlazení. Výhodnou sloučeninou ze skupiny peroxidů a peroxykyselin je kyselina m-chlorperbenzoová.

Při výrobě sloučenin strukturního vzorce I, kde L-R¹znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, je azidem alkalického kovu s -výhodou azid sodný. Kondenzace odpovídající sloučeniny strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu se provádí při nebo bez zahřívání nebo chlazení, výhodné za teploty místnosti, v inertním rozpouštědle, například v benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za použití crown etheru, jako je například 18-crown-6-ether. Cyklizace výsledného 2-azidomethyl-4-R²-5,6 nebo 7-R³-sacharinu s odpovídajícím popřípadě substituovaným acetylenem se výhodně provádí ve stejném rozpouštědla při zahřívání.

Sloučeniny strukturních vzorců II, III a IV a sloučeniny obecných vzorců H - L’ - R¹ ,

X - CH₂ - L' - R¹, Cl - R¹ a 0(R¹)₂ jsou známé látky nebo se mohou vyrobit známými způsoby nebo způsoby, které se popisují dále.

Sloučeniny strukturního vzorce III se mohou vyrobit diazotací odpovídajícího (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-amino-3,4 nebo 5-R³-6-R⁴-benzoové, chlorsulfonací výsledné 2-diazoniové soli (nižší alkyl)-esteru kyseliny 3,4 nebo 5-R³-6-R⁴-benzoové oxidem siřičitým a chloridem mědným a cyklizací výsledného (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-chlorsulfonyl-3,4 nebo 5-R³-6-R⁴-benzoové působením amoniaku. Hydroxymethylace výsledné sloučeniny strukturního vzorce III formaldehydem poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV, ve které se hydroxyskupina nahradí atomem chloru nebo atomem bromu za použití například thionylchloridu, thionylbromidu, chloridu fosforitého nebo chloridu bromitého, aby se dostala odpovídající sloučenina strukturního vzorce II.

Sloučenina strukturního vzorce II se může také vyrobit fenylthiomethylací odpovídající sloučeniny strukturního vzorce III nebo její bázické soli fenylchlormethylsulfidem a náhradou fenylthioskupiny ve výsledném 2-fenylthiomethyl-4-R²-5,6 nebo 7-R³-sacharinu atomem chloru nebo bromu za použití například sulfurylchloridu nebo sulfurylbromidu.

Sloučeniny strukturního vzorce II, ve kterém X znamená atom chloru, se mohou také vyrobit v jediném stupni z odpovídající sloučeniny strukturního vzorce III chlormethylací paraformaldehydem a chlormethylsilanem v přítomnosti chloridu cíničitého.

Sloučeniny strukturního vzorce III se mohou rovněž vyrobit lithiací odpovídajícího 2-R²-3,4 nebo 5-R³-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu nižším alkyllithiem, aminosulfonylací výsledného 2-R²-3,4 nebo 5-R³-6-lithio-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu oxidem siřičitým a poté hydroxylaminem kyseliny O-sulfonové nebo sulfurylchloridem a potom amoniakem a cyklizací výsledného 2-R²-3,4 nebo 5-R³-6-aminosulfonyl-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R²znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se mohou vyrobit lithiací odpovídajícího 4-methyl-5,6 nebo 7-R³-sacharinu dvěma molárními ekvivalenty nižšího alkyllithia v inerním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) a alkylácí výsledného

4- lithiomethyl-5,6 nebo 7-R³-sacharinu vhodným alkylhalogenidem. Obě reakce se provádějí za teploty v rozmezí od -80 do -50 ’C. Výše popsaný 2-R²-3,4 nebo

5- R³-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamid, ve kterém R² znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se může vyrobit podobným lithiačně alkylačním postupem, při kterém se vychází z odpovídajícího 2-methyl-, ethyl- nebo propyl-3,4 nebo 5-R³-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu.

Sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R² znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se mohou vyrobit zavedením substitunetu R² na začátku syntézy. Konjugovaná adice příslušného R²-kuprátu na 2-cyklohexenon a methoxykarbonylace výsledného enoátu mědi methylkyanformiátem poskytne odpovídající 2-methoxykarbonyl23

-3-R²-cyklohexanon. Etherifikace enolu benzylthiolem v přítomnosti kyselé hlinky vede ke směsi odpovídajícího methylesteru kyseliny 6-R²-2-benzylthio-l-cyklohexenkarboxylové a methylesteru kyseliny 6-R²-2-benzylthio-3-cyklohexenkarboxylové, jejichž aromatizace dichlordikyanbenzochinonem poskytne odpovídající methylester kyseliny 2-R²-6-benzylthiobenzoové. Oxidace, chlorace a debenzylace této sloučeniny chlorem ve vodné kyselině octové vede k získání methylesteru kyseliny 2-R²-6-chlorsulfonylbenzoové, jehož cyklizace amoniakem poskytne odpovídající 4-R²-sacharin strukturního vzorce III.

Výroba určitých sloučenin strukturního vzorce III vyžaduje vytvoření obou jeho kruhů. Například k výrobě sloučeniny strukturního vzorce III, ve kterém R² znamená nižší alkoxyskupinu a R³ znamená hydroxyskupinu, se kyselina 3,3-thio-bis-propinová převede působením thionylchloridu na chlorid bis-kyseliny. Tak se převede benzylamid na bis-benzylamid, který cyklizací sulfurylchloridem poskyne 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on. Oxidací jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny se dostane 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-l-oxid, který zahříváním s 2-(nižší alkoxy)-furanem za tlaku poskytne 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. Oxidací této sloučeniny jedním molárním ekvivalentem peroxykyseliny se dostane odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l,l-dioxid, který debenzylací při katalytické hydrogenaci vede k odpovídajícímu 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxysacharinu strukturního vzorce III. Alkylace takto vyrobeného 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu nižším alkylhalogenidem nebo příslušně substituovaným nižším alkylhalogenidem a poté oxidace a debenzylace současně poskytne odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-R³-sacharin strukturního vzorce III, ve kterém R³ znamená nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxy24 skupinu, B=N-(nižší alkoxy)skupinu, hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupinu) nebo (nižší alkoxy)-póly(nižší alkylenoxyskupinu ).

Při výrobě sloučenin strukturního vzorce I, ve kterém L-R¹ znamená popřípadě substituovanou 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, z odpovídajícího 2-azidomethyl-4-R²-5,6 nebo

7-R^J-sachannu, se kondenzace odpovídající sloučeniny strukturního vzorce II s azidem alkalického kovu, s výhodou s azidem sodným, provádí v inertním rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, za teploty od 0 do 150 ’C. Bez izolace se výsledný 2-azidomethyl-4-R²-5,6 nebo 7-R³-sacharin cyklizuje odpovídajícím příslušně substituovaným acetylenem ve stejném rozpouštědle za teploty od 0 do 150 *C, za vzniku sloučeniny strukturního vzorce I.

Farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo bázemi mohou být libovolné farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo adični soli s bázemi, ale s výhodou mají společný anion, například jako v případě hydrochloridu nebo mají společný kation, například jako v případě sodné nebo draselné soli. Pokud sůl obsahující společný anion nebo kation je nepřijatelná, protože nedochází k její krystalizaci, je nedostatečně rozpustná nebo je hygroskopická, může se použít sůl obsahující méně obvyklý společný anion, jako je například methansulfonát, nebo méně obvyklý společný kation, například jako v případě diethylaminové soli. V kterémkoli případě při použití u savců, adični sůl s kyselinou nebo bází musí být netoxická a nesmí rušit inhibiční účinek na elastázu sloučeniny strukturního vzorce I ve formě volné báze nebo volné kyseliny.

Hodnoty pK_a sloučenin obecného vzorce

H - L- R¹ , ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, jsou známé nebo se mohou stanovit libovolnou z řady známých metod, například jak popisuje Adrien Albert a E. P. Serjeant (The Determination of Ionization Constants, A Laboratory Manual, 3. vyd., Chapman and Halí, Londýn a New York /1984/) titrací ve vodě (kapitoly 2 a 3), ultrafialovým spektroskopickým stanoveném ve vodě (kapitola 4), nebo se může určit ze známých nebo takto stanovených hodnot pK_a u blízce příbuzných sloučenin. CRC Handbook of Chemistry and Physics (72. vyd., CRC Press, lne., Boča Raton - Ann Arbor - Boston /1991/, str. 8 až 39 a 8 až 40) uvádí disociační konstanty a hodnoty pK (pK_a) několika set organických kyselin. Disociační konstanty 1056 organických kyselin shromáždili také G. Kortům, W. Vogel a K. Andrussow (Dissociation Constants of Organic Acids in Aqueous Solutions, Butterworths, Londýn /1961/).

Příklady provedeni vynálezu

V příkladech popisujících přípravu a v příkladech jako takových, které se uvádějí dále, jsou určeny struktury produktů ze známých struktur výchozích sloučenin a očekávaných průběhů preparativních reakcí, čistění nebo čistota a potvrzení struktury výchozích látek a produktů se provádí nebo měří stanovením rozmezí teploty tání, optické otáčivosti, elementární analýzy, infračervené spektrální analýzy, ultrafialové spektrální analýzy, hmotnostní spektrální analýzy, jaderné magnetické resonanční spektrální analýzy, plynové chromátografie, sloupcové chromatografie, vysoko účinné kapalinové chromagrafie, účinné kapalinové chromatografie prováděné při středním tlaku a/nebo chromafografie na tenké vrstvě.

Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález, ale v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby výchozí sloučeniny, 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (II, R² znamená isopropylovou skupinu, R³znamená methoxyskupinu v poloze 6 a X představuje atom chloru)

a) Způsob výroby 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu

K roztoku 300 ml (1,99 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu ve 4 litrech bezvodého etheru se přidá 1550 ml (1,3 mol) sek.-butyllithia a směs se ochladí na teplotu -70 ’C pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi se přikape během 30 minut roztok 454,2 g (1,82 mol) 2-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu ve 300 ml bezvodého etheru. Během přidávání se udržuje teplota -60 ’C nebo nižší. Po přidání se směs míchá za teploty -70 ’C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu -50 ’C a na této teplotě se udržuje po dobu 30 minut a poté se opět ochladí na teplotu -70 “C. Zaváděcí trubici se zavede roztok 200 g oxidu siřičitého ve 200 ml suchého etheru, předem ochlazený na teplotu -40 °C, za přetlaku dusíku během 20 minut. Teplota reakční směsi se během přidávání udržuje pod -40 °C. Takřka ihned se oddělí bílá práškovítá sraženina akryllithiumsulfinátu.

Poté co je přidávání ukončeno, odstraní se chladící lázeň a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu -5 ’C. Během 15 minut se za nepřetržitého míchání přikape 190 ml (2,36 mol) sulfurylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po dalším třicetiminutovém míchání za teploty 0 až 5 °C se bílá nerozpustná sraženina odfiltruje a promyje 2 litry bezvodého etheru. Rozpouštědlo se odpaří za atmosférického tlaku a dostane se výsledný sulfonylchlorid (jako surový tmavý olej), který se rozpustí v 1,4 litru tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -10 *C a po částech se během 15 minut přidá 540 ml koncentrovaného (28%) vodného amoniaku. Po dobu přidávání se udržuje teplota 15 *C nebo nižší. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tetrahydrofuran a přebytek amoniaku oddestilují za sníženého tlaku. Dostane se tmavý olej, který se zředí 6,0 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná světle žlutá pevná látka se zachytí filtrací, promyje 800 ml vody, vysuší za teploty 60 ’C za sníženého tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3 litrů hexanu. Tak se dostane 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu, který má teplotu tání 122 až 125 ^eC. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.

b) Způsob výroby 4-isopropyl-6-methoxysacharinu

Roztok 429,6 g (1,31 mol) diethylbenzamidu v 1,5 litru kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, olejový odparek se rozpustí v 6 litrech vody a vzniklá směs se 6-normální kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu pH 1. Surový produkt se zachytí filtrací, promyje 2 litry vody, suší za teploty 60 C po dobu 18 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 303 g 4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 188 C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.

c) Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu

K suspenzi 24 g (0,8 mol) paraformaldehydu a 86,4 g (1,6 mol) chlortrimethylsilanu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a výsledný roztok se míchá na parní lázni po dobu jedné hodiny. K čirému roztoku se přidá 51,4 g (0,2 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a poté vylije na vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 57 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, který má teplotu tání 151 ’C. Výtěžek činí 87 % teorie.

Způsob výroby sloučeniny strukturního vzorce I: 2-/4,5-di-terc. -butylsulf onyl )-1,2,3-triazol-l-yl/methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³představuje methoxyskupinu v poloze 6 a L-R¹ znamená 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu)

Roztok 0,60 g 18-crown-6-etheru a 60 ml benzenu se vaří pod zpětným chladičem za použití zařízeni k oddělování vody po dobu 1 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 3,03 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a 0,65 g azidu sodného a směs se míchá za teploty místnosti po dobu jednoho týdne, poté se zpracuje chromatografií na sloupci 60,83 g silikagelu za použití benzenu jako elučniho činidla. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu, podle stanovení chromátografií na tenké vrstvě, se spojí a odpaří, čímž se dostane 2-azidomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, jako roztok ve

250 ml benzenu.

K části (o objemu 75 ml) roztoku 2-azidomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu v benzenu se přidá 1,50 g di-(terc.-butylsulfonyl)acetylenu. Výsledný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 65 hodin, poté chromatografuje na 60,68 g silikagelu za použití nejprve benzenu a potom směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 90:10, poté 85:15 a nakonec 75:25, jako elučního činidla. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu, podle stanovení chromatografii na tenké vrstvě, se spoji a rekrystalují ze směsi benzenu a cyklohexanu. část (0,5 g) výsledné sloučeniny (celkem 1,5 g, teplota tání 204 až 205 °C, výtěžek 26 % teorie z obou stupňů) se dvakrát rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 0,15 g 2-/4,5-di—(terč.-butylsulfonyl)-l,2,3-triazol-l-yl/methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, jako světle žlutých protáhlých hranolů. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 207,5 až 209 *C.

Titrací ve vodě se stanoví hodnoty pK_a 1,2,3-triazol-4,5-dinitrilu a dimethylesteru kyseliny l,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové, které činí 1,6 a 4,4. Ultrafialovým spektroskopickým stanovením ve vodě se zjistí hodnota pK_al,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidu, která je 5,3. Porovnáním těchto hodnot pK_a se určí hodnota pK_a 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl )-1,2,3-triazolu, která odpovídá přibližně 2 nebo méně.

Příklad 2

Způsob výroby ^2-(( 2,6-dichlor-3-/2-(4-morf olinylethoxy )/benzoyloxymethyl]-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom kyslíku a R¹ znamená 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoylovou skupinu)

Směs 3,12 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, 3,0 g kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoové, 1,93 g uhličitanu draselného a 0,75 g tetrabutylamoniumbromidu v 50 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 75 'C po dobu 90 minut, ochladí na teplotu místnosti a vylije na 400 ml vody. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje 200 ml vody a 200 ml hexanu a vysuší. Dostane se tak 6,1 g 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoyloxymethyl]-4-isopropyl-6-methoxysacharinu. Teoretický výtěžek odpovídá 5,50 g.

Podobnou kondenzací 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a kyseliny 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy)/benzoové s uhličitanem draselným v N-methylpyrrolidonu za teploty místnosti a rekrystalizací získaného produktu z ethanolu se dostane 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharin, který má teplotu tání 146 'C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.

K roztoku 4,6 g 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharinu (z první jeho výroby, která je popsána výše) v 100 ml směsi etheru a dichlormethanu v poměru 9:1 se přidá nasycený roztok chlorovodíku v etheru. Výsledná sraženina se zachytí filtrací, promyje etherem a cyklohexanem a vysuší. Dostane se 3,9 g hydrochloridu 2-[2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinylethoxy) /benzoyloxymethyl ] -4-isopropyl-6-methoxysacharinu. Výtěžek odpovídá 89 % teorie pro oba stupně.

Porovnáním se známými hodnotami pK_a známých substituovaných kyselin benzoových se určí hodnota pK_a v rozmezí od přibližně 2 do zhruba 3.

Příklad 3

Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom síry a R¹ znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)

Směs 0,25 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a 0,173 g sodné soli l-fenyltetrazol-5-thiolu v 10 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 60 až 80 ’C po dobu 8 hodin a potom se vylije na směs ledu a vody obsahující nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vede přes silikagel a stripováním se odstraní ether. Dostane se 2-(l-f enyltetrazol-5-yl) thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, který je ve formě pěny o hmotnosti 0,3 g. Výtěžek odpovídá 83 % teorie.

Ultrafialovým spektrofotometrickým stanovením ve vodě se určila hodnota pK_a l-fenyltetrazol-5-thiolu 2,9.

Příklad 4

Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená skupinu vzorce SO a R¹ znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)

Oxidací 2-(1-fenyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-perbenzoové v inertním rozpouštědle se dostane 2-(l-fenyltetrazol-5-yl) sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.

Příklad 5

Způsob výroby 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfonylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená skupinu vzorce S0₂ a R¹ znamená l-fenyltetrazol-5-ylovou skupinu)

Oxidací 2-(l-fenyltetrazol-5-yl)sulfinylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu jedním molárním ekvivalentem kyseliny m-perbenzoové v inertním rozpouštědle se dostane 2-(l-f enyltetrazol-5-yl) sulfonylmethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.

Příklad 6

Způsob výroby 2-(4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6 a L-R¹ znamená -N-N=N-N(Ph)-C(=S)-, kde první z atomů dusíku je vázán na atom uhlíku)

Kondenzací sodné soli 4-isopropyl-6-methoxysacharinu s 2-chlormethyl-4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazolem v dimethylformamidu při zahřívání se dostane 2-(4-fenyl-5-thiono-4,5-dihydrotetrazol-l-yl )methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.

Příklad 7

Způsob výroby 2-acetoxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (I, R² znamená isopropylovou skupinu, R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6, L znamená atom kyslíku a R¹znamená skupinu vzorce CH₃CO)

Kondenzací 4-isopropyl-6-methoxysacharinu s vodným roztokem formaldehydu v ethanolu se dostane 2-hydroxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, jehož acetylací anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové se dostane 2-acetoxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin.

Dále se uvádějí příklady sloučenin strukturního vzorce I, které byly vyrobeny způsoby popsanými výše a jsou uvedeny v patentových přihláškách č. 07/514 920 a 07/782 016 zmíněných svrchu. Tyto sloučeniny se dále popisují podle substituentů R², R³ a L-R¹.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde R² znamená ethylovou, n-propylovou, isopropylovou nebo 2-butylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a isopropoxyskupinu.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde R³ znamená atom vodíku, 7-methylovou skupinu, 6-(4-methyl-l-piperazinylovou) skupinu, 6-(l-methyl-2-pyrrolylovou) skupinu, 6-dimethylaminoskupinu, 5-nitroskupinu,

6-nitroskupinu, 6-hydroxyskupinu, 7-hydroxyskupinu,

5- methoxyskupinu, 6-methoxyskupinu, 7-methoxyskupinu,

5,6-dimethoxyskupinu, 5,7-dimethoxyskupinu, 6,7-dimethoxyskupinu, 6-ethoxyskupinu, 6-isopropoxyskupinu,

6- cyklobutyloxyskupinu, 6-/2- (4-morfolinyl)ethoxy/skupinu, 6-/(2,3-dihydroxy)propoxy/skupinu, 6-/(2,3-propylendioxy)propoxy/skupinu, 6-(2,3-dimethoxypropoxy)skupinu, 6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-karboxymethoxyskupinu, 6-methoxykarbonylmethoxyskupinu, 6-(terč.-butoxykarbonyl)methoxyskupinu, 6-benzyloxykarbonylmethoxyskupinu, 7- (terč. -butoxykarbonyl) methoxyskupinu, 7-dimethylaminokarbonyloxyskupinu, 6,7-methylendioxyskupinu, 6-fluor, 7-fluor, 6-(n-propyl)-7-methoxyskupinu,

6-methyl-5,7-dimethoxyskupinu, 5-hydroxy-6-methoxyskupinu a 6-dimethylamino-7-chlor-skupinu.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L představuje atom dusíku a tento atom dusíku dohromady s R¹představuje heterocyklylovou skupinu, kde N-heterocyklylovou skupinou je 4,5-di-(terč.-butylsulfonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenyl-5-thiono—4,5-dihydrotetrazolyl-l-ylová,

4- (3-pyridyl)-5-thiono-4,5-dihydrotetrazolyl-l-ylová,

1,1,3-trioxotetrahydro-l,2,5-thiadiazol-2-ylová, 4,5-di(methoxykarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-methoxykarbonyl-l,2,3-triazol-l-ylová, 5-methoxykarbonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenyl-5-ethoxykarbonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-ethoxykarbonyl-5-fenyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-karboxy-l,2,3-triazol-l-ylová,

4- trimethylsilyl-5-f enylsulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová,

5- fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-fenylsulfonyl-5-isopropyl-1,2,3-triazin-l-ylová, 4-isopropyl-5-fenylsulfonyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-di(aminokarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová , 4,5-dikarboxy-l,2,3-triazol-l-ylová,

4.5- dikarboxy-l,2,3-triazol-l-ylová skupina (monosodná sůl), 4-trimethylsilyl-5-dimethylaminosulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 2-thiono-2,3-dihydro-5- (2-pyridyl )-1,3,4-thiadiazol-3-ylová,

4- (terč. -butyl) -5-dimethylaminosulf onyl-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-dimethylaminosulf onyl-5- (terč. -butyl )-1,2,3-triazol-l-ylová, 4-trimethylsilyl-l,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-dikyan-l,2,3-triazol-l-ylová, 4,5-di-(1-piperidinylkarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová , 4,5-di(trifluormethyl)-1,2,3-triazol-l-ylová,

4.5- di-(1-piperidinylkarbonyl)-1,2,3-triazol-l-ylová, 3-benzyloxy-4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-ylová a 4,5-dikyan-1,2,3-triazol-2-ylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje nižší alkanoylovou skupinu, přičemž nižší alkanoylovou skupinou je 2,2-dime35 thylpropanoylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu, kterým je (N-benzoylglycyl)fenylalanylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje cykloalkankarbonylovou skupinu, kterou je cyklopropankarbonylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje aryl-(nižší alkanoylovou) skupinu, popřípadě substituovánou hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, kde popřípadě substituovanou aryl-(nižší alkanoylovou) skupinou je 2-methyl-2-fenylpropanoylová, 2-methyl-2-(4-chlorfenyl)propanoylová, 2-(2-chlorfenyl)propanoylová, 2-hydroxy-2-fenylacetylová, 2-methoxy-2-fenylacetylová nebo 2-hydroxy-2-fenylpropanoylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou, substituovanou nebo nesubstituovanou, aromatickou nebo heteroaromatickou C-heterocyklylkarbonylovou skupinu, kde C-heterocyklylkarbonylovou skupinou je 3,5-dichlorpyridyl-4-karbonylová, 3,5-dichlor-2-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/pyridyl-4-karbonylová, 3,5-dichlor-2-/2-(dimethylamino)ethoxy/pyridyl-4-karbonylová, thiofen-3-karbonylová, 3-methylthiofen-2-karbonylová, thiofen-2-karbonylová, 3-chlorthiofen-2-karbonylová, 2-oxopyrrolidinyl-5-karbonylová, 3,5-dimethylisoxazol-4-karbonylová, 2,4-dimethylpyridyl-3-karbonylová a 1-fenyl-3,5-dimethylpyrazol-4-karbonylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde

L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou substituovanou aryloxy-2-(nižší alkanoylovou) skupinu, kterou je skupina 2-methyl-2-(4-chlorfenoxy)propionylová.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje bicyklickou nebo tricyklickou nesubstituovanou aroylovou skupinu, kde aroylovou skupinou je 2-naftoylová nebo 4-anthracenoylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou popřípadě substituovanou aroylovou skupinu, kde monocyklickou popřípadě substituovanou aroylovou skupinou je 2,6-dichlor-3-/2-(4-morfolinyl) ethoxy/benzoylová, benzoylová, 2,6-dichlorbenzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová , 2,6-dichlor-3-(karboxymethylaminosulfonyl)benzoylová , 2,6-dichlor-3-/N-(4-isopropyl-2-sacharinylmethyl) -N- (benzyloxykarbonyl )aminosulfonyl/benzoylová, 2,6-dichlor-3-(l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-/N-(2-dimethylaminoethyl) -N- (methyl) aminosulf onyl/benzoylová,

2.6- dichlor-3-hydroxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoylová, 3-benzyloxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-(4-benzyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,6-dichlor-3-karboxymethoxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-methoxybenzoylová, 2,6-dichlor-4-methoxybenzoylová, 2,6-dichlor-3-/2- (dimethylamino) ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3-/N- (3-dimethylaminopropyl) -N- (methyl) aminosulf onyl/benzoylová, 2,6-difluor-3-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoylová, 2,4,6-trichlorbenzoylová, 2,6-difluorbenzoylová, 2,6-dimethylbenzoylová, 2,4-dichlorbenzoylová, 2,6-dichlor-4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/benzoylová,

2.6- dichlor-3-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/benzoylová, 2,6-dichlor-3—/2—(diethylamino)ethoxy/benzoylová, 2,6-difluor-4-methoxy37 benzoylová, 2,6-dimethoxy-4-benzyloxybenzoylová, 2,4,6-trimethoxybenzoylová, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylbenzoylová, 2-isopropylbenzoylová, 2,6-dimethoxy-4-acetylaminobenzoylová, 2,6-dimethyl-4-benzyloxybenzoylová, 2,6-dimethyl-4-nitrobenzoylová, 2-isopropyl-4-methoxybenzoylová, 2,6-dimethoxy-3-methylsulfonylaminobenzoylová a 2-isopropyl-4,5-dimethoxybenzoylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje aryl-(nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, kterou je fenylmethylaminokarbonylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje /mono- nebo di-(nižší alkyl), fenyl nebo (nižší alkoxy)fenyl/fosfinylovou skupinu, kterou je difenylfosfinylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje /mono- nebo di-(nižši alkyl), fenyl nebo (nižší alkyl)fenyl/fosfonovou skupinu, kterou je diethylfosfonová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje C-heterocyklylovou skupinu, kde C-heterocyklylovou skupinou je

2-methyl-4-pyron-3-ylová, 6-hydroxymethyl-4-pyron-3-ylová,

3.4- dichlorpyrazin-2-ylová, 3-fenylkumarin-7-ylová, 4-fenylkumarin-7-ylová, 6-chlor-4-trifluormethylkumarin-7-ylová, 4-methylkumarin-7-ylová, 3-(benzothiazol-2-yl)kumarin-7-ylová sacharin-6-ylová, 4-(4-morfolinyl )-1,2,5-thiadiazol-3-ylová, 5-fenyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 3-methylthio-6-methyl-l,2,4-triazin-5-ylová, 4-ethoxykarbonylisoxazol-5-ylová, 1,2,5-thiadiazol-3-ylová,

2.5- dioxopyrrolidin-l-ylová, 2-methyl-4,5-di (hydroxymethyl) 38

-3-pyridylová, 5-methoxykarbonylisoxazol-3-ylová a 1-methyl-2-ethoxykarbonylindol-3-ylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje zbytek oximu, kde zbytkem oximu je 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylová skupina a

3.4- dihydro-3-oxo-5-fenylpyrazol-4-iminoskupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje tricyklickou substituovanou arylovou skupinu, kterou je l-oxo-7-fenalenylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou substituovanou arylovou skupinu, kde monocyklickou substituovanou arylovou skupinou je 2,5-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,4-dichlor-3-/2-( 4-morfolinyl )ethoxykarbonyl/fenylová, 2,4-dichlorfenylová, 2,4,6-trichlorfenylová, 2,4-dichlor-3- (4-methylpiperazinylkarbonyl)fenylová,

2.4- dichlor-3-karboxyfenylová, 3-/2-(4-morfolinyl)ethoxykarbonyl/fenylová, 3- (4-methylpiperazinylkarbonyl)fenylová,

2.4- dichlor-3-/2- (4-morf olinyl) ethylaminokarbonyl/f enylová,

4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,4-dichlor-6-(4-morfolinylsulf onyl) f enylová, 2-chlor-4- (4-morf olinylsulf onyl) f enylová, 2-methoxykarbonyl-5-methoxyfenylová, 2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2-chlor-4-(4-thiamorfolinylsulfonyl)f enylová, 2-chlor-4-( 4,4-dioxy-4-thiamorf olinylsulf onyl)fenylová, 2,6-difluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová,

2.4- difluor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 3,4-difluor-6-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2-(4-morfolinylsulfonyl)-4-f luorf eny lová, 4-/2-( 4-morf olinyl) ethy laminokarbony 1 /f enylová, pentafluorfenylová, 3-(4-methylpiperazinylsulfonyl)feny lová, 3-(4-morfolinylethoxy)fenylová, 3-(2-/(dimethylamino )ethyl/methylaminosulfonyl]fenylová, 4-methylsulfonylfe39 nylová, 3-diethoxyfosfonylfenylová, 2-trifluormethyl-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová, 2,6-dichlor-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenylová, 3,5-difluor-4-(4-morfolinylkarbonyl)fenylová, 3,5-difluorfenylová, 2,5-difluor-4-(4-methylpiperazinylsulfonyl)fenylová, 2,6-difluor-4-(4-methylpiperazinylsulf onyl) f enylová, 3,5-dif luor-4- (4-morf olinylsulf onyl) fenylová, 2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenylová, 1-oxocykloheptatrien-2-ylová a 3,5,6-trimethylchinon-2-ylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou substituovanou hydroaromatickou 3-oxokarbocykl-l-enylovou skupinu, kterou je 2-methyl-3-oxo-l-cyklopentenylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom kyslíku a R¹ představuje monocyklickou substituovanou aromatickou 3-oxo-C-heterocykl-l-enylovou skupinu, kterou je 6-methyl-l-pyron-4-ylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry a R¹ představuje kyanoskupinu, benzoylovou skupinu a ethoxythiokarbonylovou skupinu.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry nebo skupinu vzorce SO nebo S0₂ a R¹představuje monocyklickou substituovanou arylovou skupinu, kterou je 2-fluor-4-(4-morfolinylsulfonyl)fenylová skupina.

Byly vyrobeny sloučeniny strukturního vzorce I, kde L znamená atom síry a R¹ představuje monocyklickou substituovanou aromatickou C-heterocyklylovou skupinu, kterou je l-fenyltetrazol-5-ylová, 1-/2-(4-morfolinyl)ethyl/tetrazol-5-ylová, 1- (dimethylaminokarbonylmethyl) tetrazol-5-ylová, l-(3-pyridyl)tetrazol-5-ylová, l-methyltetrazol-5-ylová, 540

-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-cyklohexylamino-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, l-(4-morfolinylpropyl)tetrazol-5-ylová, 5-/2-(4-morfolinyl)ethylthio/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová,

5-/2- (1-piperidinyl) ethylthio/-l, 3,4-thiadiazol-2-ylová,

5- (2-diethylaminoethyl )-1,3,4-thiadiazolylová, 5- (2-dimethylaminoethylthio )-1,3,4-thiadiazolylová, 5-/2- (4-morf olinyl )ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-/2-(1-piperidinyl)ethyl/-l,3,4-thiadiazol-2-ylová, 5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-furyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, l-(3-sukcinoylaminofenyl)tetrazol-5-ylová, 5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-lH-l,2,4-triazolo[3,4-b][1,3]thiazin-3-ylová, 5-(3-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, l-methyl-5-ethoxy-l,3,4-triazol-2-ylová, 5-(4-trifluormethylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-methoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(4-bifenylyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-pyrazinyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 4-(ethoxykarbonylmethyl)thiazol-2-ylová, 5-(2-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 4-ethoxykarbonyl-5-methylthiazol-2-ylová, 4-fenylthiazol-2-ylová, 4,5-dimethylthiazol-2-ylová, 4-(4-morfolinyl)-1,2,5-thiadiazol-2-ylová, 3-fenyl-2-thiono-2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazol-5-ylová, 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylová, 5-/4-(n-pentyloxy)fenyl/-l,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-[4-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/fenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2,5-dimethoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 5-(2-methoxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylová a 5-fenyloxazol-2-ylová skupina.

Využitelnost

Jak je uvedeno výše, sloučeniny strukturního vzorce I projevují enzymatický účinek proteolytických enzymů a jsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob. Tyto sloučeniny zvláště působí inhibičné na lidskou leukocytovou elastázu a enzymy podobné chymotrypsinu a jsou vhodné pro ošetřování rozedmy, reumatoidni artritidy, zánětu slinivky břišní, cystické fibrosy, chronické brontichidy, příznaků dýchacích potíží dospělých, zánětlivých chorob střev, lupénky, bullosního pemfigusu a nedostatečnosti a-1-antitrypsinu. Toto použití se dokládá testem in vitro inhibičního účinku sloučenin strukturního vzorce I proti lidské leukocytové elastáze.

Měření inhibični konstanty (KjJ inhibitorového komplexu lidské luekocytové elastázy popsal Cha v Biochemical Pharmacology, 24, 2177-2185 /1975/ pro pravé reversibilní inhibični konstanty, obvykle se týkající kompetitivnich inhibitorů. Sloučeniny strukturního vzorce I netvoří pravé reversibilní inhibitorové komplexy, ale jsou spíše v určitém rozsahu spotřebovány enzymem. Na místo toho se stanoví konstanta K^*, která je definována jako hodnota reaktivace enzymu dělená hodnotou inaktivace enzymu (k_Qff/_on). Hodnoty k_Qff a k_on se měří a konstanta K^* se zjišťuje výpočtem.

Hodnota k_Qn se stanovuje měřením aktivity enzymu z alikvotu enzymu, jako funkce času po podání testované sloučeniny (inhibitoru). Vynesením log enzymové aktivity proti času se zjistí pozorovaná hodnota inaktivace (k_oj_3S) podle vztahu k_obs » ln Z/tjyj' ^kde *1/2 ^oznadu3^{e čas} potřebný pro pokles enzymové aktivity na 50 %. Hodhota k_Qn se dostane ze vztahu k_on = k_obs/[I], kde [I] znamená koncentraci inhibitoru. Hodnota k_Qff se stanoví podobně a konstanta K^* se dostane ze vztahu K^* = k_Q£f/k_on.

Výsledky uvedené v tabulce I byly získány pro sloučeniny strukturního vzorce I z příkladů 1 až 3.

Tabulka 1

Inhibice lidské leukocytové elastázy

Sloučenina z příkladu č. K|* (nmol)

0,024

0,014

0,27

Jiné příklady sloučenin strukturního vzorce I mají konstantu K^* v rozmezí od přibližně 1000 do zhruna 0,01 mmol.

Množství sloučeniny strukturního vzorce I inhibující proteolytické enzym se může stanovit na základě výsledků testu inhibice lidské leukocylové elastázy a může se dodatečně měnit pro jednotlivé pacienty v závislosti na fyzickém stavu pacienta, cestě podání, trvání ošetření a odezvě pacienta. Účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce I tak může stanovit pouze lékař, po zvážení všech příslušných kriterií a za použití nejlepších znalostí v zájmu pacienta.

Sloučeniny strukturního vzorce I se mohou zpracovat pro farmaceutické použití jejich vpravením do farmaceutických prostředků pro perorálnx podáni, parenterální podání nebo k zavádění inhalací ve formě aerosolu, které mohou být v tuhé nebo kapalné dávkové formě včetně tablet, kapslí, roztoků, suspenzí a emulzí a které obsahují alespoň jednu pomocnou látku. Výhodné jsou tuhé jednotkové dávky ve formě tablet nebo kapslí pro perorální podání. K tomuto účelu pomocnými látkami může být například jedna nebo několik látek, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího uhličitan vápenatý, škrob, laktózu, mastek, stearát hořečnatý a arabskou gumu.

Prostředky se vyrábějí běžnými farmaceutickými technickými postupy.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina strukturního vzorce I ve kterém (I) •Tlijd λΛΞΓύΰ í ΛΣΞ’ν:. .Λ Ohd,

3 6 IX ε L ;

•f'3 skupinu vzorce

L znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo

S0_n, kde n představuje nulu, 1 nebo 2,

L-R¹ znamená odštěpítelnou skupinu, přičemž H-L-R¹ představuje konjugovanou kyselinu příslušející k této skupině a pokud L znamená atom dusíku, H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 6, pokud L znamená atom kyslíku, H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 8 a pokud L znamená skupinu vzorce S0_n, H-L-R¹ má hodnotu pK_amenší nebo rovnou 5,
2 »

R znamena primární nebo sekundární alkylovou skupinu se

2 až 4 atomy uhlíku, primární alkylaminoskupinu s 1 až
3 atomy uhlíku, primární alkylmethylaminoskupinu se

2 až 4 atomy uhlíku, diethylaminoskupinu nebo primární alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R³ představuje jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 a je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, amino-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, di-(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, kde B=N znamená aminoskupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di-(nižší alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(nižší alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-poly-(nižší alkylencrxyskupinu), (nižší alkoxy)-póly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupinu, di-(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu, R-thioskupinu, R-sulfinylovou skupinu, R-sulfonylovou skupinu, perfluor-(niž46 ší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl )-sulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu, di-(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde R znamená nižší alkylovou, fenylovou, benzylovou nebo naftylovou skupinu nebo také fenylovou nebo naftylovou skupinu, které obsahují 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pokud sloučenina má bázickou funkční skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s bází, pokud sloučenina obsahuje kyselou funkční skupinu.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R² znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a R³ představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo acetal nebo ketal těchto skupin, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu) nebo methylendioxyskupinu.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R² představuje isopropylovou skupinu R³ znamená nižší alkoxyskupinu.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R³ představuje methoxyskupinu v poloze 6.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená atom dusíku a H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 6.
6. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená atom kyslíku a H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 8.
7. Sloučenina podle nároku 4, kde L znamená skupinu vzorce S0_n a H-L-R¹ má hodnotu pK_a menší nebo rovnou 5.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu strukturního vzorce

1 podle nároku 1 v koncentraci inhibující proteolytický enzym a farmaceutický nosič.

♦
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků

2 až 7 v koncentraci inhibující proteolytický enzym a farmaceutický nosič.
10. Použití sloučeniny strukturního vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.
11. Použití sloučeniny podle některého z nároků 2 až 7 pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů potřebujících takové ošetření.