HUT65694A

HUT65694A - Process for producing saccharin derivatives

Info

Publication number: HUT65694A
Application number: HU9203561A
Authority: HU
Inventors: Dennis John Hlasta; Albert Joseph Mura; Chakrapani Subramanyam; Richard Paul Dunlap; Lee Hamilton Latimer; Ranjit Chimanlal Desai
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1991-11-15
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1994-07-28
Also published as: IL103747A; NO924402L; NO302887B1; NO924402D0; FI925166A0; KR930010016A; EP0542371A1; NZ245126A; AU656027B2; JPH06122675A; RU2114835C1; CA2082774A1; HU9203561D0; IL103747A0; HU211664A9; SG52778A1; MX9206568A; AU2605792A; CZ338892A3; FI925166A

Description

A találmány tárgyát proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátló hatású szacharin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületek előállítási eljárása és degeneratív megbetegedések kezelésére való alkalmazása képezi.

A proteolitikus enzimeknek nem-toxikus reagensekkel való gátlása a degeneratív rendellenességeknek, így az emphysema, a reumatoid artritisz és a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében hasznos. Ezekben a megbetegedésekben a proteolízis lényeges szerepet játszik.

A proteolitikus enzimek közül a legszélesebb körben elterjedtek a szerin proteázok. A szerin proteázok között vannak olyanok, amelyek a kimotripszinhez hasonlóak, és vannak, amelyek az elasztázhoz hasonlóak, a szubsztrát specifikusságuktól függően. A kimotripszin és a kimotripszinhez hasonló enzimek a peptid kötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonil részhez kapcsolódó aminocsoport általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más aromás vagy hosszúszénláncú alkilcsoportot tartalmazó aminosav. Az elasztáz és az elasztához hasonló enzimek a peptidkötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonilcsoporthoz kapcsolódó aminosav általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav. Mind a kimotripszinhez hasonló, mind az elasztázhoz hasonló enzimek a magasabb fejlettségű szervezetek fehérvérsejtjeiben, hízósejtjeiben és hasnyálmirigy váladékában találhatók, és különböző baktériumok, élesztő vagy paraziták által választód nak ki.

'Μ

- 3 A 4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás elasztáz gátlására, illetve emphysema kezelésére szolgáló eljárást ismertet, amelyben 4,5,6- vagy 7-Ri-2-R₂CO-1,2-benzizotiazolinon-l,1-dioxid-származékokat (4,5,6- vagy 7-R₁-2-R₂CO-szacharin-származékokat) alkalmaznak. A képletekben R-L jelentése halogénatom, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy különösen hidrogénatom, és

R₂ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-csoport, például 2-(2-furoil)-szacharin.

A szabadalmi leírás vonatkozik a megfelelő gyógyászati készítményekre is.

A 4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az aroil-csoporton vagy szacharin molekularészen helyettesített vagy helyettesítetlen 2-aroil-metil-szacharin-származékokat ismertet, ilyen például a 12,2-[(p-fluor-benzoil)-metil]-szacharin, amely alkalmazható fotográfiai elemként, film egységként és olyan eljárásban, amelyben elektronokat termelnek vegyületek immobilizálására, amely vegyületeknek a diffundálható festék vagy fotográfiai reagens szabadon bocsátása előtt legalább egy elektront kell befogadnia.

A 4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-R-l,2-benzizotiazolinon-l,1-dioxid-származékokat (2-R-szacharin-származékokat) ismertet, ahol R jelentése fenilvagy piridilcsoport, amelyek 1-5-szörösen helyettesítve vannak fluoratommal, nitrocsoporttal, kivéve mononitrocsoporttal, ha • ·

- 4 R jelentése fenilcsoport, továbbá helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkil-szulfonil-, Ν,Ν-dialkil-szulfamil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metil-szulfonil-, trifluor-metil-szulfinil-csoporttal, és ezek a vegyületek alkalmazhatók proteáz inhibitorokként, különösen elasztáz inhibitorokként, valamint az emphysema, a reumatoid artritisz és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére.

A 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(heterociklusos-metil)-szacharin-származékokat ismertet, amelyek helyettesítetlenek, vagy a heterociklusos csoporton vagy a szacharin magon helyettesítettek. Ilyen vegyület például a 28,2-[(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil]-szacharin, amelyet fotográfiai elemekben, film egységekben blokkolt fotográfiai reagensként használnak.

A WO 90/13549 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VII) általános képletű proteolitikus enzim gátló hatású szacharin-származékokat ismertetik. A képletben L jelentése -0-, -S-, -S0- vagy -SO2-, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

Rx jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1-oxofenalenil-, fenil- (vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil-amino)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, lH-(5-tetrazolil)-csoport, 5-oxo-l-tetrazolil-csoport, 5-tioxo-l5 * * · · ♦ · · ♦ · · * · · · · · * · · · * · · «

-tetrazolil-csoport (ha R2 jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-,

2-ftálimidil-, 2-(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(1,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3-(l,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-

1,3,4-tiadiazolil)-, 4,5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3(1,2,4-triazolil)-, 4-(1,2,4-triazolil)-, 1-(1,2,3triazolil)-, 2-imidazolil- vagy 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, vagy a nitrogénatomon a következő csoportokkal helyettesített, előzőekben említett heterociklusos csoport: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkilcsoport, 2-, 3- vgy 4-piridinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, aminokarbonil- (rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil- (vagy fenilcsoport, amely az alábbi csoportokkal lehet helyettesítve: amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N- (rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, karbo(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkoxi-csoport

vagy halogénatom), vagy a szénatomon a következő csoportokkal helyettesített heterociklusos csoport: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy fenilcsoport, (vagy amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport);

R₂ jelentése hidrogénatom, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy cianocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy kettő a következő szubsztituensek közül: ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)• · · 4· 4 • · * ·4 4 4 • · · · · · · ··· ·· ·· ···4

-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-szulfonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)poli-(rövidszénláncú alkilénoxi)- és ahol a -CHR2^- csoport mindig az L szubsztituens heteroatomjához vagy az Rj szubsztituens heteroatomjához kapcsolódik, azzal a kikötéssel, hogy (i) ha m és n értéke 0 és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rí jelentése halogénatomtól eltérő;

(ii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, -S- és R2, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, R^ jelentése 1-fenil-1H-(5-tetrazolil)-csoporttól eltérő;

(iii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, vagy -Sés R₂, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, akkor jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoporttól eltérő, (iv) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, -S- vagy -S0-, és R2, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R₄ jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése halogénatomtól eltérő, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S0- vagy -SO2-, R2 jelentése karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, és R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, akkor Rj jelentése fenil- csoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő.

• · ·

- 8 Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, ha a vegyület bázisos funkciós csoportot tartalmaz, továbbá gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóik, ha a vegyület savas funkciós csoportot tartalmaz. A képletben L jelentése N, 0 vagy SO_n általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,

L-Ri jelentése lehasadó csoport, H-L-R^ ennek konjugált sava, és ha L jelentése N, akkor H-L-R^ pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 6, ha L jelentése O, akkor H-L-Rj pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 8, és ha L jelentése SO_n általános képletű csoport, akkor H-L-Ri pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 5,

R2 jelentése primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos primer alkil-amino-csoport, 2-4 szénatomos primer alkil-metil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, vagy 1-3 szénatomos primer alkoxicsoport, és

R3 jelentése egy-három szubsztituens a következőkben felsorolt csoportok közül az 5-, 6- vagy 7-helyzetek egyikében vagy mindegyikében és a szubsztituensek a következők: hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklőr-(rövidszénláncú * 4

- 9 alkil)-, formil-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, R-oxi-karbonil-, B=N általános képletű csoport, ahol B=N jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azetidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil- vagy

1-imidazolil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, nitro-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, vagy ennek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi-, di-(rövidszénláncú alkil)-foszfonil-oxi-, R-tio-, R-szulfinil-, R-szulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy halogénatom, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzilvagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen ·· · · * 4 • · 4 · · 4 · rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatómmal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását és alkalmasak a degeneratív megbetegedések kezelésére.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klórvagy brómatom - megfelelő H-L'-Ri általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy a H-L'-Ri általános képletű vegyület megfelelő bázisos sójával reagáltatunk - a képletekben L' jelentése N, O vagy S - és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, 0 vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi persavval vagy peroxiddal oxidáljuk, és így az L helyén SO képletű csoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése SO2 képletű csoport.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló olyan eljárás is, amely szerint a megfelelő X-CH2^_L’-R általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és L· jelentése N, O • ·» vagy S - a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk bázis jelenlétében, vagy a vegyület bázisos sójával kondenzáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, 0 vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése SO képletű csoport, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így az L helyén S0₂ képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Találmányunk tárgyát képezi továbbá olyan eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint az L helyén O atomot tartalmazó és helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő Cl-R^ általános képletű savkloriddal vagy megfelelő O(Ri)₂ általános képletű savanhidriddel kondenzáljuk erős savas katalizátor jelenlétében.

Találmányunk tárgyát képezi olyan eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az L-R^ molekularész helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal kondenzáljuk, majd a kapott 2-azido-metil-4-R₂-5,6- vagy -7-R₃-szacharin« · · · »

- 12 -származékot a megfelelő helyettesített vagy helyettesítetlen acetilén-származékkal cikloaddíciós reakcióba visszük.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása a degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgyát képezi végül degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzim gátló hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.

A szacharin-1,2-benzizotiazol-(2H)-3-on-l,1-dioxid és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 2-(Rj-L-CI^)-4-R2(5,6- és/vagy -7)-R₃-l,2-benzizotiazol-(2H)-3-on-l,1-dioxid-származékok, tehát 2-(R^-L-CH2)-4-R2~(5,6- és/vagy -7)-R3~ -szacharin-származékok.

Az (I)-(IV) általános képletű vegyületeknél a megfelelő kifejezés azt jelenti, hogy egy adott szubsztituens jelentése ugyanaz, mint a másik képletben.

Ha L jelentése N, akkor az N együtt az R^ szubsztituenssel N-heterociklusos csoport, azaz az N atom része a heterociklusos gyűrűnek, és ezen keresztül kapcsolódik a heterociklusos gyűrű a CHj-csoporthoz. Az N-heterociklusos csoport előnyösen monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen, aromás vagy hidroaromás N-heterociklusos csoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített aromás N-heterociklusos csoport, például 4,5-di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-csoport.

- 13 Ha L jelentése O, az L és Rj közötti kötés észter vagy észterszerű kötés, vagy éter vagy éterszerű kötés. Ha ez a kötés észter vagy észterszerű kötés, akkor az R₃ szubsztituens előnyösen acilcsoport, ahol az acilcsoport lehet rövidszénláncú alkanoil-csoport, vagy aminosavból vagy peptidből származó acilcsoport, vagy cikloalkán-karbonil-csoport, monociklusos, biciklusos vagy triciklusos aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, amely helyettesítetlen vagy az alkanoil-részben hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített, monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-karbonil-csoport, monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen (aril-oxi)-2-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, vagy különösen előnyösen monociklusos, biciklusos vagy triciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, vagy B'=N-karbonil-csoport, ahol B’=N jelentése amino(rövidszénláncú alkil)-amino, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, aril-(rövidszénláncú alkil)-amino-, diaril-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, ΐ-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil- vagy 1-azepinil-csoport. Ha a kötés észter vagy észterszerű kötés, akkor Rj jelentése előnyösen [mono- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-foszfinil- vagy [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)]-foszfonil-csoport. Ha a kötés éter vagy éterszerű kötés, R₃jelentése előnyösen monociklusos vagy biciklusos helyettesített

vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklilcsoport, vagy oximmaradék, vagy különösen előnyösen monociklusos, biciklusos vagy triciklusos helyettesített arilcsoport, monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás 3-(oxo-karbociklil)-1-enil- vagy 3-oxo-C-heterociklil-l-enil-csoport.

Ha L jelentése S atom, az L és R^ szubsztituensek közötti kötés tioészter vagy tioéter vagy tiokarbonát-kötés, és a H-L-R1 általános képletű vegyület tiosav, tiol- vagy tiokarbonát és jelentése előnyösen ciano- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-tio-karbonil-csoport, monociklusos, biciklusos vagy triciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, vagy arilcsoport, vagy előnyösen monociklusos vagy biciklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-csoport, különösen előnyösen monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport, például 1-fenil-tetrazol-5-il-csoport.

A leírásunkban a C-heterociklil és a C-heterociklilkarbonil-csoport kifejezések azt jelentik, hogy a heterociklusos csoport a CH2-csoporthoz illetve a karbonilcsoporthoz a heterociklusos gyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik.

A következőkben megadott szubsztituensek szénlánca lehet

1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, és lehet elágazó vagy egyenes szénláncú. A vonatkozó szubsztituensek a következők: rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkil-amino-része, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkoxicsoport része, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-, 2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór- (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino- és karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport első rövidszénláncú alkoxicsoportja, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport első rövidszénláncú alkoxicsoportja, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport rövidszénláncú alkoxicsoportja, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- és di-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonilcsoport.

A következőkben megadott szubsztituensekben a szénlánc 2 10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos lehet, és lehetnek elágazó vagy egyenes szénláncúak. Az ide tartozó szubsztituensek a következők: amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkilcsoportja, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport rövidszénláncú alkoxicsoport ja, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxicsoportja, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxicsoportja, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxi-csoportja, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxi-csoportja, és rövidszénláncú alkanoil-csoport.

Az alkiléncsoport előnyösen 1,2-alkilén-csoport. A cikloalkil-, cikloalkoxi- és cikloalkán-karbonil-csoportok három-hat gyűrűbeli szénatomot tartalmaznak, és egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A monociklusos arilcsoport fenilcsoport, a biciklusos arilcsoport naftilcsoport, és a triciklusos arilcsoport antracil- vagy fenantril-csoport. A monociklusos aroilcsoport benzoilcsoport, a biciklusos aroilcsoport naftoil-csoport, és a triciklusos aroilcsoport antracenoil- vagy fenantrenoilcsoport. Az aril- és aroilesöpörtök lehetnek rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve. A 3-oxo-karbociklil-l-enil- és 3-oxo-C-heterociklil-l-enil-csoportok 4-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazhatnak, és lehetnek egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy más szubsztituenssel helyettesítve.

R₂ jelentése előnyösen primer vagy szekunder 2-4 szén17 atomos alkilcsoport.

R₃ jelentése előnyösen hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkil-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ennek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metiléndioxi- vagy di(rövidszénláncú alkil)-foszfonil-oxi-csoport, és ezek a metilén-dioxi-csoport kivételével előnyösen a 6-helyzetben helyezkednek el. A metilén-dioxi-csoport elhelyezkedhet az 5- és 6-, vagy 6- és 7-helyzetekben.

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű és megfelelő H-L'-Ri általános képletű vegyületekből, illetve a megfelelő (III) általános képletű vegyületből és a megfelelő X-CH₂-L'-Ri általános képletű vegyületekből bázis jelenlétében állítjuk elő, a bázis lehet bármely olyan bázis, amely a reakciókörülmények között nem lép reakcióba, és előnyösen alkálifém-karbonát, alkálifém-alkoxid, tri(rövidszénláncú alkil)-amin, tallium-(rövidszénláncú alkoxid)-, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én. A reakciókörülmények között a bázissal a H-L'-Ri általános képletű vagy (III) általános képletű vegyület bázisos sója keletkezhet, amely ezután lép reakcióba az (I) általános képletű vegyülettel vagy az X-CH₂-L'-R₁ általános képletű vegyülettel. A H-L'-Rj vagy (III) általános képletű vegyület bázisos sóját képezhetjük külön is, majd kondenzáljuk a (II) illetve X-CH₂-L'-Ri általános képletű vegyülettel, és a só előnyösen alkálifémsó, különösen céziumsó vagy talliumsó. A kondenzációs reakciót szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében folytatjuk le, amelyek a reakciókörülmények között inertek, ilyenek például az aceton, a metil-etil-keton, az acetonitril, a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, a diklór-metán, a xilol, a toluol, és a rövidszénláncú alkanolok, vagy ezek elegye, és a reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből és a megfelelő Cl-Ri általános képletű savkloridőkből, vagy a megfelelő O(R]J₂ általános képletű savanhidridekből történő előállítása során az erős savas katalizátor bármely erős savas katalizátor lehet, amely az (I) illetve (IV) általános képletű vegyülettel nem lép reakcióba, ilyen például a kénsav és a p-toluolszulfonsav. A kondenzációs reakciót lefolytathatjuk a reakciókörülmények között inért szerves oldószerrel vagy oldószer nélkül, 0 - 100 °C hőmérsékleten.

Az L helyén SO vagy SO₂ képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott peroxid vagy persav olyan vegyület lehet, amely a molekula egyéb részét nem oxidálja, és a reakcióban inért oldószert alkalmazunk melegítéssel vagy fűtéssel vagy enélkül. Előnyösen peroxidként • ·

- 19 vagy persavként m-klór-perbenzoesavat használunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L-R^ jelentése helyettesített vagy helyettesi tét len 1,2,3-triazol-l-il-csoport, az alkálifém-azidként előnyösen nátrium-azidot használunk. A megfelelő (II) általános képletű vegyületnek az alkálifém-aziddal végbemenő kondenzációs reakcióját melegítéssel vagy hűtéssel vagy ezek nélkül folytatjuk le, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban, adott esetben koronaétert, például 18-korona-6-étert használva. A kapott 2-azido-metil-4-R2“5,6- vagy -7-Rg-szacharin-származéknak a megfelelő helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel való ciklizálását előnyösen azonos inért oldószerben folytatjuk le melegítés közben.

A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint a H-L-R^, X-CH2-L-R1, Cl-Ri és 0(Ri)2 általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon vagy a későbbiekben leírt módon állíthatók elő.

A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (rövidszénláncú alkil)-2-amino-3,4- vagy 5-R3-6-R4-benzoát-észternek a diazotálásával, a kapott (rövidszénláncú alkil)-3,4- vagy 5-R₃-6-R₄-benzoát-észter 2-diazónium-sójának kén-dioxiddal és réz(I)-klóriddal lefolytatott klór-szulfonálásával, majd a kapott (rövidszénláncú alkil)-2-(klór-szulfonil)-3,4- vagy 5-R3-6-R₄-benzoát-észternek ammóniával való ciklizálásával. A kapott (III) általános képletű vegyületnek formaldehiddel végzett hidroxi-metilezése útján kapjuk a .» . ···: :.......

• · · *··» · • · · · · · ·

- 20 megfelelő (IV) általános képletű vegyületet, amelynek hidroxilcsoport ját kloriddal vagy bromiddal, például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromiddal átalakítva a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű vegyületnek vagy ennek bázisos sójának fenil-klór-metil-szulfiddal történő fenil-tio-metilezése, majd a kapott 2-(fenil-tio-metil)-4-R2-5,6- vagy -7-R₃-szacharin-származéknak kloriddal vagy bromiddal, például szulfuril-kloriddal vagy szulfuril-bromiddal történő reagáltatása útján, amelynek során a fenil-tio-csoportot klórvagy brómatommal helyettesítjük.

Az X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók egy lépésben is a megfelelő (III) általános képletű vegyületből paraformaldehiddel és klór-trimetil-szliánnal ón(I)klorid jelenlétében végzett klórmetilezésével.

A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 2-R₂-3,4- vagy -5-R₃-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak (rövidszénláncú alkil)-lítiummal történő lítiumozása, majd a kapott 2-R₂-3,4- vagy -5-R₃-6-lítium-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin O-szulfonsawal vagy szulfuril-kloriddal, majd ammóniával történő amino-szulfonilezése, és az így kapott 2-R₂-3,4- vagy -5-R₃-6-(amino-szulfonil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak ecetsavban visszafolyatás közben való ciklizálása

- 21 útján.

Az R₂ helyén 2-4 szénatomos primer vagy szekuner alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő 4-metil-5,6- vagy -7-R3~szacharinból 2 mólekvivalensnyi (rövidszénláncú alkil)-lítiummal inért oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) történő lítiumozás, majd a kapott 4-(lítium-metil)-5,6- vagy -7-R3-szacharinnak a megfelelő alkil-halogeniddel történő alkilezése útján. Mindkét reakciót lefolytathatjuk -80 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten. Az R₂ helyén 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot tartalmazó 2-R₂-3,4- vagy -5-R3~N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidok előállíthatok megfelelő lítiumozási és alkilezési reakciókkal a megfelelő 2-metil-, etil- vagy propil-3,4- vagy -5-R3-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidokból.

Az R3 helyén 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok az R₂ szubsztituensnek egy korábbi szintézis során történő bevitele útján is. A megfelelő R₂-kuprátnak 2-ciklohexenonhoz történő konjugált addíciója, és a kapott réz-enolátnak metil-ciano-formiáttal végzett metoxi-karbonilezése útján a megfelelő 2-(metoxi-karbonil)-3-R₂-ciklohexanon-származékot kapjuk. Benzil-tiollal és savas agyaggal végzett enol-éterezés útján a megfelelő 6-R₂-2-(benzil-tio)-1-ciklohexén-karbonsav-metil-észternek és a 6-R₂-2-(benzil-tio)-3-ciklohexén-karbonsav-metil-észternek az elegyet kapjuk, amelynek diklór-diciano-benzokinonnal történő aromatizálása után a megfelelő 2-R₂-6-(benzil-tio)-benzoesav-metil-észtert kapjuk. A kapott vegyületnek klórral vizes ecetsavban végzett oxidálása - klórozása - debenzilezése útján a 2-R2“6-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapjuk, amelyet ammóniával ciklizálva a megfelelő (III) általános képletű 4-R2~szacharin-származékot állíthatjuk elő.

Bizonyos (III) általános képletű vegyületek előállítása során két gyűrű felépítésére van szükség. így például az R2 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására 3,3-tio-biszpropionsavat tionil-kloriddal alakítunk a bisz-savkloriddá. Ezt azután benzil-aminnal a megfelelő bisz-benzil-amiddá alakítjuk, amelyet szulfuril-kloriddal ciklizálunk, és így kapjuk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont. 1 mólekvivalensnyi persawal történő oxidálás után kapjuk az 5klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot, amelyet nyomás alatt melegítve 2-(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxiddá alakítunk. Ennek 1 mólekvivalensnyi persawal történő oxidálása után kapjuk a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l,1-dioxidot, amelyet katalitikus hidrogénezéssel debenzilezünk, és kapjuk így a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-szacharin (III) általános képletű vegyületet. Az így kapott 4-(rövidszénláncú alkoxi) -7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxidnak rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy a megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkil-halogeniddel végzett alkilezése, majd ezt követő oxidálás és debenzilezés után szintén a megfe23 lelő 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-R3~szacharint, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi, cikloalkoxi, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli-hidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, vagy ennek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében az L-R^ molekularész helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, a megfelelő 2-(azido-metil)-4-R2~5,6- vagy -7-R3-szacharin-származékokból történő előállítása során a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal kondenzáljuk, és ezt a reakciót inért oldószerben, például benzolban vagy toluolban folytatjuk le 0 - 150 °C hőmérsékleten. A kapott 2-(azido-metil)-4-R2-5,6- vagy -7-R3~szacharinnak az izolálása nélkül végezzük a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel való ciklizálást azonos oldószerben 0 - 150 °C hőmérsékleten, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.

A gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós só bármely gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddíciós só lehet, de előnyösen a szokásos aniont tartalmazza, így például lehet hidroklorid-só, vagy a szokásos kationt tartalmazza, így például nátrium- vagy káliumsó. Ha a só anionja vagy kationja nem elfogadható, mivel nem kristályos vagy nem megfelelően oldható vagy higroszkópikus, egy másik kevésbé szokásos sót, így például metánszulfonátot vagy kevésbé általánosan használt kationt, például dietil-ammóniumsót használunk. Emlősöknél használva a sav- vagy bázisaddiciós só feltétlenül nem-toxikus és nem befolyásolhatja a szabad bázisnak vagy a savnak az elasztáz-gátló hatását.

A H-L-Rj általános képletű vegyületek pK_a értéke ismert vagy meghatározható különböző módon, például Adrién Albert és E.P. Serjeant [The Determination of Ionization Constants, A Laboratory Manual, Third Edition, Chapman and Hall, London and New York, 1984] vízben való titrálással (2. és 3. fejezet) vagy ultraibolya spektrofotometriai úton vízben (4. fezejet) vagy ismert vagy hasonló vegyületre vonatkozóan az említett módon meghatározott pK_a értékből becsülhető. A CRC Handbook of Chemistry and Physics [72. kiadás, CRC Press, Inc., Boca Ration - Ann Arbor - Boston, 1991, 8-39. oldal és 8-40. oldal] megadja a disszociációs állandókat és a pK (pK_a) értékeket több száz szerves savra. G. Kortüm, W. Vogel és K. Andrussow [Dissociation Constants of Organic Acids in Aqueous Solutions, Butterworths, London, 1961] megadja egy 1056 szerves sav disszociációs állandóját.

A következő előállításokban és példákban a kapott termékek szerkezetére a kiindulási vegyületek ismert szerkezetéből következtetünk. A kiindulási vegyületek és végtermékek tisztítását vagy tisztaságuk és szerkezetük megerősítését az olvadási hőmérsékleti tartománnyal (m.r.), optikai forgatóképességgel, elemanalízissel, infravörös spektrum analízissel, ultraibolya spektrum analízissel, tömegspektrum analízissel, magmágneses rezonancia spektrum analízissel, gázkromatográfiásán, oszlopkromatográfiásan, nagynyomású folyadékkromatográfiásán, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán és/vagy vékonyrétegkromatográfiásan (t.l.c.) végezzük.

A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük.

1. példa

A kiindulási vegyület előállítása

2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [II; R₂=i-Pr, R₃=6-MeO, X=C1]

a) 2-(Amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamid

300 ml Ν,Ν,Ν·,N*-tetrametil-etilén-diaminnak (1,99 mól) 4 liter vízmentes éterben készített oldatához hozzáadunk 1550 ml szek-BuLi-t (1,3 mól) és az elegyet lehűtjük nitrogén légkörben -70 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 30 perc alatt 454,2 g 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidnak (1,82 mól) 300 ml vízmentes éterben készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet -60 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk az adagolás alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, hagyjuk -50 °C hőmérsékletre felmelegedni, ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd visszahűtjük -70 °C hőmérsékletre. Kanülező csővel 200 g kén-dioxidnak 200 ml száraz éterben készített -40 °C hőmérsékletre előhűtött oldatát adagoljuk • · · ···· · • · · · · · · ··· ·· · ··· ·

- 26 be pozitív nitrogén nyomás alatt 20 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt -40 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Csaknem azonnal fehér porszerű csapadékként válik ki az aril-lítium-szulfinát.

Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd lehűtjük -5 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez állandó keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10 °C alatti hőmérsékleten 190 ml szulfuril-kloridot (2,36 mól). A reakcióelegyet további 30 percig keverjük 0 - 5 °C hőmérsékleten, a kiváló fehér csapadékot kiszűrjük és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Az oldószert atmoszférikus nyomáson eltávolítjuk, így a szulfonil-kloridot kapjuk (sötét olaj), amelyet feloldunk 1,4 liter tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és 15 perc alatt részletekben hozzáadunk 540 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot (28 %-os). A hőmérsékletet 15 °C-on vagy ez alatt tartjuk az adagolás ideje alatt. A reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrof uránt és a feleslegben lévő ammóniát vákuumban eltávolítjuk, így sötét olaj marad vissza, amelyet 6,0 liter vízzel hígítunk és 3 n sósav-oldattal pH = 1 értékre megsavanyítunk. A kapott halványsárga szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 800 ml vízzel mossuk, 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 18 órán át, majd 800 ml etil-acetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 429,6 g (72 %) 2-(amino-szulfonil)-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 122-125 °C.

(b) 4-lzopropil-6-metoxi~szacharin

429,6 g dietil-benzamidnak (1,31 mól) 1,5 liter ecetsavban készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot feloldjuk 6 liter vízben, és pH-értékét 6 n sósav-oldattal 1-re állítjuk be. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük, 2 liter vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 18 órán át és etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 303 g (91 %) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 188 ’C.

(c) 2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin g paraformaldehidnek (0,8 mól) és 86,4 g klór-trimetil-szilánnak (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,8 ml vízmentes ón(IV)-klóridőt, és a kapott oldatot gőzfürdőn keverjük 1 órán át. A kapott tiszta oldathoz 4-izopropil-6-metoxi-szacharint (51,4 g, 0,2 mól) adunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből történő kristályosítással tisztítjuk, így 57 g (87 %)

2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 151 ’C.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása

2-[4,5-Di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il]-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃=6-MeO, L-R₁=4,5-di(t-BuSO₂)-1,2,3-triazol-1-11)1

18-korona-6-éternek (0,60 g) és benzolnak (60 ml) az oldatát vízelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott oldathoz 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint (3,03

g) és nátrium-azidot (0,65 g) adunk, és a reakcióelegyet 1 héten át keverjük szobahőmérsékleten, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk (szilikagél 60, 83 g) , eluálószerként benzolt használva. A vékonyrétegkrómatográfiásan azonosított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így benzolos oldatként kapjuk a 2-(azido-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint (250 ml).

A 2-(azido-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak a benzolos oldatának egy részéhez (75 ml) di(terc-butil-szulfonil) -acetilént (1,50 g) adunk. A kapott oldatot 65 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szilikagélen (Kieselgel 60, 68 g) kromatografáljuk, eluálószerként először benzolt, majd ciklohexán/etil-acetát (90:10, majd 85:15, majd 75:25) elegyét használva. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a terméket benzol/ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék (1,5 g, olvadáspont: 204-205 °C, 26 %-os kitermelés a két lépésre számítva) egy részét (0,5 g) kétszer átkristályosítjuk etil-acetátból, így kapjuk a 2-[4,5-di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il]-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint halványsárga nyújtott prizmákként (0,15 g, olvadáspont: 207,5209 °C).

Vízben végzett titrálással meghatározzuk az 1,2,3-triazol-4,5—dinitril és az l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észter pK_a értékét, amelyek 1,6 illetve 4,4. Ultraibolya spektrofotometriás méréssel vízben a pK_a érték az 1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid esetén 5,3. Ezekkel a pK_a értékekkel összehasonlítva a 4,5-di(terc-butil-szulfonil)-l,2,3-triazol pK_a értéke mintegy 2 vagy kevesebb.

2. Példa

2-{2,6-Diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃=6-MeO, L=O, R₁=2,5-di-Cl-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)-benzoil]

2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (3,12 g),

2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi) ]-benzoesavnak (3,0 g), kálium-karbonátnak (1,93 g) és tetrabutil-ammónium-bromidnak (0,75 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített elegyét 75 °C hőmérsékleten melegítjük 1,5 órán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe (400 ml) öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel (200 ml) és hexánnal (200 ml) mossuk, majd szárítjuk, így kapjuk a 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi) ] -benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharint (6,1 g, elméleti: 5,50 g) .

Hasonló módon végezzük a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak és 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi) ]-benzoesavnak kálium-karbonáttal N-metil-pirrolidonban lefolytatott kondeznzálását szobahőmérsékleten, és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, és így kapjuk a 3—[2—(4— -morfolinil-etoxi) ]-benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharint 69 %-os kitermeléssel (olvadáspont: 146 °C).

A 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi) ]-benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (4,6 g az előzőekben ismertetett első előállítási eljárásból) éter/diklór-metán (9:1, 100 ml) elegyében készített oldatához telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel és ciklohexánnal mossuk, majd szárítjuk, így kapjuk a 2-{2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoiloxi-metil}-4-izopropil-6-metoxi-szacharin-hidroklorid-sót (3,9 g, 89 %-os kitermelés a két lépésre számítva).

Ismert helyettesített benzoesavak ismert pK_a értékével összehasonlítva a 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil-etoxi)]-benzoesav becsült pK_a értéke mintegy 2 és mintegy 3 közötti.

3. példa

2-[(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil]-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃ =6-MeO, L=S, Rj=l-fenil-tetrazol-5-il]

2-(Klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (0,25 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,173 g) dimetil-formamidban (10 ml) készített elegyét 60-80 °C hőmérsékleten melegítjük 8 órán át, majd telített vizes nátrium-hidrogén31 « ··· ♦ »*·· ···· • · 4 · • * · · · · · • · ♦ * · «

-karbonát-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szilikagélen vezetjük át, és az étert kisztrippeljük, így kapjuk a 2—[(1— -fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharint hab formájában (0,3 g, 83 %) .

Vízben végzett ultraibolya spektrofotometriás meghatározással az l-fenil-tetrazol-5-tiol pK_a értéke 2,9.

4. példa

2-[(1-fenil-tetrazol-5-il)-szulfinil-metil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [I; R2=iPr, R₃=6-MeO, L=SO, R₁=l-fenil-tetrazol-5-il]

2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izpopropil-6-metoxi-szacharint 1 mólekvivalensnyi m-perbenzoesawal oxidálunk inért oldószerben, és így kapjuk a 2-[(l-fenil-tetrazol-5-il) -szulfinil-metil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharint.

5. példa

2-[(l-fenil-tetrazol-5-il)-szulfonil-metil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃=6-MeO, L=SO₂, Rx=l-fenil-tetrazol-5-il]

2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-szulfinil-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint 1 mólekvivalensnyi m-perbenzoesawal oxidálunk inért oldószerben, és így kapjuk a 2-[(1-fenil-tetrazol-5-il) -szulfonil-metil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharint.

·Α«

6. példa

2-(4-Fenil-5-tiono-4,5-dihidrotetrazol-l-il)-metil-4-

-izopropi1-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃=6-MeO, L-R₁=-N-N=N-N(Ph)-C(=S)-, ahol az első nitrogénatom szénatomhoz kapcsolódik]

4-Izopropil-6-metoxi-szacharin-nátrium-sót 2-(klór-metil)-4-fenil-5-tiono-4,5-dihidro-tetrazollal kondenzálunk dimetil-formamidban melegítés közben, és így kapjuk a 2-(4-fenil-5-tiono-4,5-dihidro-tetrazol-l-il)-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint.

7. példa

2-(Acetoxi-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharin [I; R₂=iPr, R₃=7-Me0, L=O, R_X=CH₃CO]

4-Izopropil-6-metoxi-szacharint vizes formaldehiddel kondenzálunk etanolban, és így kapjuk a 2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint, amelyet ecetsavanhidriddel és katalitikus mennyiségű kénsavval acetilezünk, és így kapjuk a 2 — (acetoxi-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint.

További (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő az előzőekben említett 07/514 920 és 07/782 016 számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások szerint, a képletekben R₂, R₃és L-R_x jelentése a későbbiekben megadott.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése etil-, η-propil-, izopropil-, 2-butil-, dimetil-amino-, metoxi-, etoxi- és izopropoxicsoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R₃ jelentése hidrogénatom, 7-metil-, 6-(4-metil-l-pipe33 • φ < * C ♦ <♦<·· · ·· · • « ο ·»9 • · · · ··« * ti··· ·· «·· ·» ·· ·Λ»<

razinil)-, 6-(l-metil-2-pirrolil)-, 6-(dimetil-amino)5-nitro-, 6-nitro-, 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 5-metoxi-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-etoxi-, 6-izopropoxi-, 6-(ciklobutil-oxi)-, 6-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-, 6-[(2,3-dihidroxi)-propoxi]-, 6-[(2,3-propilén-dioxi)-propoxi]-, 6-[2,3-dimetoxi-propoxi]-, 6—[2—(2— -metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-karboxi-metoxi-, 6-(metoxi-karbonil-metoxi)-, 6-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-, 6-(benziloxi-karbonil-metoxi)-, 7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-, 7-(dimetil-amino-karbonil-oxi) -,

6,7-metilén-dioxi-, 6-fluor-, 7-klór-, 6-(n-propil)-7-metoxi-,

6-metil-5,7-dimetoxi-, 5-hidroxi-6-metoxi- és 6-dimetil-amino-csoport és 7-klór-atom.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése nitrogénatom, és a nitrogénatom az Ry szubsztituenssel együtt N-heterociklusos csoportot alkot, ahol az N-heterociklusos csoport 4,5-di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-fenil-5-tiono-4,5-dihidro-tetrazolil-l-il-,

4—(3-piridil)-5-tiono-4,5-dihidro-tetrazolil-l-il-, 1,1,3-trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-, 4,5-di (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il, 4-(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 5-(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-(etoxi-karbonil)-5-fenil-l,2,3triazol-l-il—, 4-karboxi-l,2,3-triazol-l-il-, 4-(trimetil-szilil)-5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-(fenil-szulfonil)-5-izo• ·

- 34 propil-1,2,3-triazin-l-il-, 4-izopropil-5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4,5-di(amino-karbonil) -1,2,3-triazol-l-il-, 4,5-dikarboxi-l,2,3-triazol-l-il-, 4,5-dikarboxi-l,2,3-triazol-l-il (mononátriumsó), 4-(trimetil-szilil)-5-(dimetilamino-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 2-tiono-2,3-dihidro-5-(2piridil)-1,3,4-tiadiazol-3-il-, 4-(terc-butil)-5-(dimetil-amino-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-(dimetil-amino-szulfonil)-5-(terc-butil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4,5-diciano-l,2,3-triazol-l-il-, 4,5-di(1-piperidinil-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4,5-di(trifluor-metil)-1,2,3-triazol-l-il-, 4,5-di(1-piperidinil-karbonil)-1,2,3-triazol-2-il-, 3-benziloxi-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-il- és 4,5-diciano-l,2,3-triazol-2-il-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R₃ jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-csoport 2,2-dimetil-propanoil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R₃ jelentése aminosavból vagy peptidből származó acilcsoport, ahol a peptidből származó acilcsoport (N-benzoil-glicil)-fenil-alanil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése cikloalkán-karbonil-csoport, ahol a cikloalkán-karbonil-csoport ciklopropán-karbonil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol ·? « · » t • V · * * .·· • · 9 . · ·· •·· <♦ ·* 9 99·

L jelentése oxigénatom és Rj jelentése aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, amely helyettesítetlen vagy hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített, és ahol a helyettesített vagy helyettesítetlen aril-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport 2-metil-2-fenil-propanoil-, 2-metil-2-(4-klór-fenil)-propanoil-, 2-(2-klór-fenil)-propanoil-, 2-hidroxi-2-fenil-acetil-, 2-metoxi-2-fenil-acetil- vagy 2-hidroxi-2-fenil-propanoil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése monociklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen, aromás vagy hidroaromás C-heterociklil-karbonil-csoport, ahol a C-heterociklil-karbonilcsoport 3,5-diklór-piridil-4-karbonil-, 3,5-diklór-2-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-piridil-4-karbonil-, 3,5-diklór-2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-piridil-4-karbonil-, tiofén-3-karbonil-, 3-metil-tiofén-2-karbonil-, tiofén-2-karbonil-, 3-kl6r-tiofén-2-karbonil-, 2-oxo-pirrolidinil-5-karbonil-, 3,5-dimetil-izoxazol-4-karbonil-, 2,4-dimetil-piridil-3-karbonil- és 1-fenil-3,5-dimetil-pirazol-4-karbonil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése monociklusos helyettesített (aril-oxi)-2-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport, ahol a (aril-oxi)-2-(rövidszénláncú alkanoil)-csoport 2-metil-2 - (4 -klór-f enoxi) -propioni 1-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, L jelentése oxigénatom és Rj jelentése biciklusos vagy triciklusos helyettesítetlen aroilcsoport, ahol az aroilcsoport 2- • t · · «I • · · · ·«« ♦ • * « · · · . ·»· ·· ·. ·«· ·

- 36 naftoil- vagy 4-antracenoil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, L jelentése oxigénatom és Rj jelentése monociklusos, helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített vagy helyettesítetlen aroilcsoport 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoil-, benzoil-, 2,6-diklór-benzoil-, 2,6-diklór-3-(4-morfolinil-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil) -benzoil-, 2,6-diklór-3-(karboxi-metil-amino-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-[N-(4-izopropil-2-szacharinil-metil)-N-(benziloxi-karbonil)-amino-szulfonil]-benzoil-, 2,6-diklór-3-(1-piperazinil-szulfonil) -benzoil-, 2,6-diklór-3-[N-(2-dimetil-amino-etil)-N(metil)-amino-szulfonil]-benzoil-, 2,6-diklór-3-hidroxi-benzoil-, 2,6-diklór-3-benziloxi-benzoil-, 3-benziloxi-benzoil-,

2.6- diklór-3-(4-benzil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoil-, 2,6-diklór-3-(karboxi-metoxi)-benzoil-, 2,6-diklór-3-metoxibenzoil-, 2,6-diklór-4-metoxi-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklór-3-[N-(3-dimetil-aminopropil) -N-metil-amino-szulfonil]-bnezoil-, 2,6-di-fluor-3-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-benzoil-, 2,4,6-triklór-benzoil-, 2,6-difluor-benzoil-, 2,6-dimetil-benzoil-, 2,4-diklór-benzoil-, 2,4-diklór-4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklőr-3-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-benzoil-, 2,6-diklór-3-[2-(dietil-amino)-etoxi-benzoil-, 2,6-difluor-4-metoxi-benzoil-,

2.6- dimetoxi-4-benziloxi-benzoil-, 2,4,6-trimetoxi-benzoil-,

2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-benzoil-, 2-izopropil-benzoil37

2,6-dimetoxi-4-(acetil-amino)-benzoil-, 2,6-dimetil-4-benziloxi-benzoil-, 2,6-dimetil-4-nitro-benzoil-, 2-izopropil-4-metoxi-benzoil-, 2,6-dimetoxi-3-(metil-szulfonil-amino)-benzoil- és 2-izopropil-4,5-dimetoxi-benzoil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és jelentése aril-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-csoport ahol az aril-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-csoport fenil-metil-amino-karbonil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és Rj jelentése [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)fenil]-foszfinil-csoport, ahol a [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-fenil]-foszfinil-csoport difenil-foszfinil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és Rj jelentése [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)]-foszfono-csoport, ahol a [mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)]-foszfono-csoport dietil-foszfono-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és Rj jelentése C-heterociklil-csoport, ahol a C-heterociklil-csoport 2-metil-4-piron-3-il-, 6-(hidroxi-metil)-4-piron-3-il-, 3,4-diklór-piridazin-2-il~, 3-fenil-kumarin-7-il-, 4-fenil-kumarin-7-il-, 6-klór-4-(trifluor-metil) -kumarin-7-il-, 4-metil-kumarin-7-il-, 3-(benzo38 tiazol-2-il)-kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, 4-(4-morfolinil)-

1.2.5- tiadiazol-3-il-, 5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-fenil-

1,3,4-oxadiazol-2-il-, 3-(metil-tio)-6-metil-l,2,4-triazin-5-il-, 4-(etoxi-karbonil-izoxazol)-5-Í1-, 1,2,5-tiadiazol-3-il-,

2.5- dioxo-pirrolidin-l-il-, 2-metil-4,5-di (hidroxi-metil) -3-piridil-, 5-(metoxi-karbonil)-izoxazol-3-il- és l-metil-2- (etoxi-karbonil)-indol-3-il-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R₄ jelentése oxim-maradék, ahol az oxim maradék 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il- vagy 3,4-dihidro-3-oxo-5-fenil-pirazol-4-imino-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése triciklusos helyettesített arilcsoport, ahol a triciklusos helyettesített arilcsoport l-oxo-7-fenalenil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése monociklusos helyettesített arilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített arilcsoport 2,5-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,4-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil)]-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,4,6—triklór-fenil-, 2,4-diklór-3-(4-metil-piperazinil-karbonil)-fenil-, 2,4-diklór-3-karboxi-fenil-, 3-[2-(4morfolinil)-etoxi-karbonil)]-fenil-, 3-(4-metil-piperazinilkarbonil)-fenil-, 2,4-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-, 4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,4-diklór-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4-morfolinil-szulfonil) -fenil-, 2-(metoxi-karbonil)-5-metoxi-fenil-,

2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4-tiamorfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-klór-4-(4,4-dioxi-4-tiamorfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,6-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,4-difluor-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 3,4-difluor-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2-(4-morfolinil-szulfonil)-4-fluor-fenil-, 4-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-, pentafluor-fenil-, 3-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil-, 3-(4-morfolinil-etoxi)-fenil-, 3-{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino-szulfonil}-fenil-, 4-(metil-szulfonil)-fenil-, 3-(dietoxi-foszfonil)-fenil-, 2-(trifluor-metil)-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil-, 3,5-difluor-4-(4-morfolinil-karbonil)-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, 2,5-difluor-

4-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil-, 2,6-difluor-4-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil-, 3,5-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, 2,6-diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil-, l-oxo-cikloheptatrien-2-il- és 3,5,6-trimetil-kinon-2-il-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és Rj jelentése monociklusos helyettesített hidroaromás 3-oxo-karbocikl-l-enil-csoport, ahol a 3-oxokarbocikl-l-enil-csoport 2-metil-3-oxo-l-ciklopentenil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése oxigénatom és R^ jelentése monociklusos helyettesített aromás 3-oxo-C-heterocikl-l-enil-csoport, ahol a 3-oxo-C-heterocikl-l-enil-csoport 6-metil-l-piron-4-il-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol

L jelentése kénatom és R^ jelentése ciano-, benzoil- vagy etoxi-tio-karbonil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése kénatom, SO vagy SO2 képletű csoport, és R^ jelentése monociklusos helyettesített arilcsoport, ahol a monociklusos helyettesített arilcsoport 2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-csoport.

Előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése kénatom és R¹ jelentése monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport, ahol a monociklusos helyettesített aromás C-heterociklil-csoport l-fenil-tetrazol-5-il-, 1-[2-(4-morfolinil)-etil]-tetrazol-5-il-, 1-(dimetil-amino-karbonil-metil)-tetrazol-5-il-, 1-(3-piridil)-tetrazol-5-il-, 1-metil-tetrazol-5-il-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-(ciklohexil-amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 1-(4-morfolinil-propil)-tetrazol-5-il-, 5-[2-(4-morfolinil)-etil-tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-[2-(1-piperidinil)-etil-tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il-,

5-(2-dietil-amino-etil)-1,3,4-tiadiazol-il-, 5-(2-dimetil-amino-etil-tio)-, 1,3,4-tiadiazol-il-, 5-[2-(4-morfolinil)-etil]-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-[2-(l-piperidinil)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 1-(3-szukcinoil-amino-fenil)-tetrazol-5-il-, 5-benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazol[3,4-b][1,3]tiazin-3-il-, 5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, l-metil-5-etoxi-l,3,4-triazol-2-il-, 5-(4-trifluor-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(4-metoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(4-piridil)-1,3,4-oxa diazol-2-il-, 5-(4-bifenilil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2-pirazinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 4- (etoxi-karbonil-metil)-tiazol—2-il-, 5-(2-piridil)-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il-, 4fenil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-(4-morfolinil)-

1,2,5-tiadiazol-2-il-, 3-fenil-2-tiono-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4triazin-3-il-, 5-[4-(n-pentiloxi-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-l,3,4-oxadiazol-2-il,

5-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2,5-dimetoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-(2-metoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il- és 5-fenil-oxazol-2-il-csoport.

Mint az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek a proteolitikus enzimek enzimatikus aktivitását gátolják, és alkalmasak a degeneratív megbetegedések kezelésére. A vegyületek különösen gátolják a humán leukocita elasztáz és kimotripszin-féle enzimeket, és alkalmasak az emphysema, a reumatoid artritisz, a hasnyálmirigy gyulladás, a cisztás fibrózis, a krónikus bronchitis, a felnőttkori légzőszervi distressz szindróma, a gyulladásos bélrendszeri megbetegedések, a pszoriázis, a hagymaalakú pemphigus-szerű és alfa-l-antitripszin hiány kezelésére. A vegyületeknek a leírt hasznosságát in vitro vizsgáltuk humán leukocita elasztáz gátló hatásuk révén.

Egy HLE-inhibitor komplex gátló állandójának a mérését teljesen reverzibilis gátlási állandókra írják le, amelyek általában kompetitív inhibitorok esetén állnak fenn [Cha.

Biochem. Pharmacol. 24., 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek azonban nem valójában reverzibilis inhibitor komplexek, hanem ezeket az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja. így a K| érték mérése helyett egy Kj* értéket számítunk, ez ^{a k}off/^kon értékek aránya, azaz az enzim reaktiválődási sebességének az enzim inaktiválódási sebességéhez viszonyított arány. A k_off és k_on értékeket mérjük, és ezekből számítjuk azután a Ki* értéket.

Az enzimatikus aktivitás k_on inaktiválódási sebességét a vizsgált vegyületek vonatkozásában a megfelelő enzim alikvot részeinek enzim aktivitásával mérjük, a vizsgált vegyület beadagolását követően az idő függvényében. A lóg enzim aktivitást az idő függvényében felvéve a k^g megfigyelt inaktiválódási sebességet kapjuk, amely k^g = ln2/tiy₂, ahol ti/2 az enzim aktivitás 50 %-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválódási sebesség a következő:

^kon ⁼ ^off/t¹!

ahol a [I] a gátló vegyület koncentrációja.

A k_off reaktiválődási állandót hasonlóan határozzuk meg, és a K-[* gátlási állandót ezután számítjuk:

K|* = k_off/k_on

Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg..

• ·

1. táblásat

Humán leukocita elasstás gátlása

Az (I) általános képletű vegyület előállítási

K£* (nmól) példájának száma

1.

2.

3.

0,024

0,014

0,27

Egyéb (I) általános képletű vegyületek K^* értéke mintegy 1000 nmól és mintegy 0,01 nmól közötti.

Az (I) általános képletű vegyületek proteolitikus enzim gátló mennyiségét a humán leukocita elasztáz gátlásának vizsgálata alapján becsülhetjük, és a betegtől függően különböző lehet, figyelembe véve a beteg fizikai állapotát, az adagolás módját, a kezelés időtartamát és a beteg viselkedését. Az (I) általános képletű vegyület hatásos adagját az orvos határozza meg minden körülményt figyelembe véve.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából orális, parenterális vagy aeroszolos inhalációs adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Ezek lehetnek szilárd vagy folyékony adagolási formák, így tabletták, kapszulák, oldatok, szuszpenziók és emulziók, amelyek tartalmazhatnak egy vagy több megfelelő adjuvánst. A szilárd adagolási egységek lehetnek tabletták vagy kapszulák, és ezek előnyösek orális adagolás céljából. Az adjuváns ebben

- 44 az esetben lehet például egy vagy több a következők közül: kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, akácgumi. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

L jelentése N, 0 vagy SO_n általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,

L-Rj jelentése lehasadó csoport, H-L-Rj ennek konjugált sava, és ha L jelentése N, akkor H-L-Rj pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 6, ha L jelentése 0, akkor H-L-R^ pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 8, és ha L jelentése S0_n általános képletű csoport, akkor H-L-Ri pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 5,

R₂ jelentése primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos primer alkil-amino-csoport, 2-4 szénatomos primer alkil-metil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, vagy 1-3 szénatomos primer alkoxicsoport, és

R₃ jelentése egy-három szubsztituens a következőkben felsorolt csoportok közül az 5-, 6- vagy 7-helyzetek egyikében vagy mindegyikében és a szubsztituensek a következők: hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, R- 46 -oxi-karbonil-, B=N általános képletű csoport, ahol B=N jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azetidinil-, 4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-l-piperazinil- vagy

1-imidazolil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, nitro-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, vagy ennek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi-, di-(rövidszénláncú alkil)-foszfonil-oxi-, R-tio-, R-szulfinil-, R-szulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport vagy halogénatom, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzilvagy naftilcsoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport -, bázisos funkciós csoporttal rendelkező vegyületek esetén gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és savas funkciós csoporttal rendelkező vegyületek esetén gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - megfelelő H-L'-Ri általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy a H-L'-Ri általános képletű vegyület megfelelő bázisos sójával reagáltatunk - a képletekben L' jelentése N, 0 vagy S - és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, 0 vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi persavval vagy peroxiddal oxidáljuk, és így az L helyén SO képletű csoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persavval oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése S0₂ képletű csoport; vagy (b) a megfelelő X-CH₂-L'-R általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és L' jelentése N, O vagy S - a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk bázis jelenlétében, vagy a vegyület bázisos sójával kondenzáljuk, és így olyan (I) általános • a * ···

- 48 képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése N, 0 vagy S, majd a kapott L helyén S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persawal oxidáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében L jelentése SO képletű csoport, vagy az L helyén SO képletű csoportot vagy S atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy vagy két mólekvivalensnyi peroxiddal vagy persawal oxidáljuk, és így az L helyén SO2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, vagy (c) az L helyén oxigénatomot tartalmazó és Rj helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő Cl-R^ általános képletű savkloriddal vagy megfelelő 0(Ri)2 általános képletű megfelelő savanhidriddel kondenzáljuk erős savas katalizátor jelenlétében, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az L-R^ molekularész helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol-l-il-csoport, a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - alkálifém-aziddal kondenzáljuk, majd a kapott 2-azido-metil-4-R2~5,6- vagy -7-R3~szacharin-származékot a megfelelő helyettesített vagy helyettesítetlen acetilén-származékkal cikloaddíciós reakcióba visszük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános • * ♦ · >· ·

- 49 képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ jelentése primer vagy szekunder 2-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ezek acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)poli[(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)]-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli-(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy metilén-dioxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R₂ helyén izopropil- és R3 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 6-metoxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L jelentése nitrogénatom, és a H-L-Ri általános képletű vegyület pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 6, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L je50 lentése oxigénatom és a H-L-Ri általános képletű vegyület pK_aértéke kisebb vagy egyenlő 8, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L jelentése S0_n általános képletű csoport, és a H-L-Ri általános képletű vegyület pK_a értéke kisebb vagy egyenlő 5, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.