HU211591A9

HU211591A9 - Amide derivatives

Info

Publication number: HU211591A9
Application number: HU95P/P00599P
Authority: HU
Inventors: Ian Anthony Cliffe; Alan Chapman White
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1992-08-05
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1995-12-28
Also published as: HU9500330D0; TW288017B; FI950486A0; US5585374A; JPH08501287A; FI950486A; KR950702978A; CA2141810A1; PH31209A; HUT71899A; EP0664801A1; AU675964B2; AU4714593A; WO1994003444A1

Description

A találmány tárgya új amidszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények. Az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy az 5-HT receptorokhoz kötődnek (a részletesebb magyarázatot lásd az alábbiakban), és ezáltal emberek és más emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerekként használhatók.

A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, a találmány körébe tartoznak az új (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói is. Az (I) általános képletben a és b mindegyike 0, 1, 2 vagy 3 oly módon, hogy az a + b összeg 0, 1,2 vagy 3, a szaggatott vonal a gyűrűben adott esetben jelen lévő kettőskötés, feltéve, hogy a értéke legalább 1,

A egy 1 vagy 2 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport helyettesítőt hordoz,

R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilcsoport.

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R² jelentése aril-, aril-(rövid szénláncú alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil(rövid szénláncú alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(rövid szénláncű alkil)-csoport vagy

R' és R⁴ a közrezárt nitrogénatommal együtt egy telített heterogyűrűs csoportot képeznek, amely egy további heteroatomot tartalmazhat [például azetidino-. pirrolidino-. piperidino-. hexahidroazepino-, heptametilénimin-. morfolino- vagy piperazinogyűrű. amely adott esetben helyettesített lehet például egy rövid szénláncú alkil-, aril-. aril-(rövid szénláncú alkil)- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy halogén-(rövid szénláncú alkil i-csoporttal],

A „rövid szénláncú” megjelölésen 1-6 szénatomos csoportot értünk. Előnyösen az ilyen csoportok 1-4 szénatomosak. A „rövid szénláncú alkilcsoportok” példáiként említjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és izopentilcsoportot.

Egy cikloalkilcsoport 3-12 szénatomos lehet. Előnyösen a cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport, még előnyösebben ciklohexilcsoport. A cikloalkilcsoportok körébe tartoznak biciklusos, triciklusos és tetraciklusos csoportok is, például az adamantilcsoport.

Az „aril” megjelölésen 6-12 szénatomos aromás csoportokat értünk (például fenil- vagy naftilcsoportot), amelyek adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak. Előnyös helyettesítők a rövid szénláncú alkilcsoport. rövid szénláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport), a halogénatom. a halogénezett (rövid szénláncú alkil)-csoport (például trifluor-metilcsoport), nitrocsoport, nitrilcsoport, amidocsoport, (rövid szénláncú alkoxij-karbonilcsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkil)-aminocsoport vagy di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport. Két, az aromás gyűrűn elhelyezkedő helyettesítő egymással összekapcsolódva egy másik gyűrűrendszert alkothat. Például R lehet egy biciklusos oxigéntartalmú, az (1) általános képletnek megfelelő csoport, ahol R⁵jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítő, amelyek lehetnek rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkanoil)-oxi-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkilj-karbonil-, (rövid szénláncú alkil )-karbonil-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-, amino-, (rövid szénláncú alkil)amino- vagy di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, és az oxigénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport összesen 5-7 gyűrűtagot tartalmaz, ez a heterogyűrűs csoport lehet telített vagy telítetlen, adott esetben helyettesített lehet (például egy vagy több R⁶ helyettesítőt hordozhat, ahol R⁶ jelentése az előzőekben az R⁵ helyettesítőre megadott), és adott esetben tartalmazhat a feltüntetett oxigénatomon kívül egy vagy több heterogyűrűtagot (amelyek például -0-, -S-, -SO₂- vagy -NR⁷-, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport).

Az ilyen biciklusos, oxigéntartalmú csoportok előnyös példája a (2) általános képletű csoport, ahol R⁵ és R⁶ jelentése az előzőekben megadott, előnyösen mind R⁵, mind R⁶ jelentése hidrogénatom.

A „heteroaril” megjelölés egy vagy több heteroatomot tartalmazó (például oxigént, nitrogént vagy kenet) és adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó aromás csoportot jelöl. A megfelelő helyettesítők példái az előzőekben az „aril”-csoportokkal kapcsolatosan megjelölt helyettesítők. A heteroarilcsoport lehet például 10 gyűrűatomig terjedő. Előnyösen a heteroarilcsoport egy monociklusos, 5-7 gyűrűatomot tartalmazó csoport. Előnyösen a heterogyűrű egy nitrogén heteroatomot tartalmaz egy vagy több további heteroatommal vagy anélkül.

Ha R jelentése heteroarilcsoport, ez előnyösen adott esetben helyettesített pirimidil- (főként 2-pirimidil-), 1,2-benzizotiazolil- vagy indolilcsoport (főként indol-3-il-csoport, amely adott esetben helyettesített lehet, például az 5-helyzetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített).

Ha R² jelentése heteroarilcsoport vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, a „heteroaril”-csoport előnyösen egy nitrogéntartalmú heteroarilcsoport (például adott esetben helyettesített piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport) vagy egy heteroatomként egy oxigénvagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, például adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletti vegyületek, amelyek az alábbi jellemzők közül eggyel vagy ezek bármely kombinációjával bírnak:

(a) (3) általános képletű gyűrú'rendszerük a (4) vagy (5) képletnek megfelelő;

HU 211 591 A9 (b) R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, például 2-(rövid szénláncú alkoxi )-fenil-csoport (például 2-metoxi-fenil-csoport), vagy adott esetben helyettesített indolilcsoport (például 5-metoxi-lHindol-3-il-csoport);

(c) A jelentése -CH₂- vagy -CH2-CH2-;

(d) R¹ jelentése hidrogénatom ;

(e) R² jelentése helyettesített vagy helyettesítő nélküli fenilcsoport;

(f) R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése tercalkil- vagy cikloalkil-csoport (például ciklohexilcsoport) vagy R³ és R⁴ a közrezárt nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot vagy hexahidroazepinocsoportot alkot.

Különösen előnys vegyület a (+>2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -(4-( 1 -(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)piridil))-2-fen il-butiril)-1 H-azepin.

A találmány szerinti vegyületek szakember számára ismert módon előállíthatók ismert vagy szokásos előállítási eljárásokkal előállítható kiindulási anyagokból. Az eljárások egyike a (II) általános képletű vegyület egy (III) általános képletű csoportot biztosító alkilezőszerrel való alkilezésében áll (a képletekben R, a, b és a szaggatott vonal, valamint A, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott).

Az alkilezőszer lehet például egy (IV) általánosképletű vegyület, ahol A. R¹, R². R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott, X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport. Más megoldás szerint az alkilezőszer lehet egy (V) általános képletű telítetlen vegyület (ahol R², R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott), és az (V) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel egy Michael-reakció révén reagáltatjuk.

A (II) általános képletti vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő. A telítetlen vegyületek (azaz azok a vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal jelentése kettőskötés) előállíthatók a (VI) általános képletű hidroxilszármazékok dehidratálásával.

Egy alternatív eljárás szerint a találmány szerinti vegyületek előállíthatók egy (VII) általános képletű amin (ahol R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott) egy (VIII) általános képletű vegyülettel vagy acilező származékával való reagáltatásával (a képletben a, b, a szaggatott vonal, A, R¹ és R² jelentése az előzőekben megadott).

Az acilező származékok körébe tartoznak sav-halogenidek (például sav-kloridok), azidok, anhidridek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyertek), aktivált észterek, vagy egy karbodiimidből, például dialkil-karbodiimidből, főként diciklohexil-karbodiimidből nyert O-acil-karbamidok. Előnyösen az amint a savval egy kapcsolószer, például 1,1 ’-karbonil-diimidazol-. izobutil-klór-formiát vagy difenil-foszfinil-klorid alkalmazásával acilezzük.

A (VIII) általános képletű savakat szakember számára ismert módon állíthatjuk elő például a (II) általános képletű vegyületekből. Például egy (II) általános képletű vegyületet egy CH₂=CR²COOH általános képlettt sawal reagáltathatunk Michael-reakcióval, vagy egy X-A-C R¹ R²COOH savval reagáltathatjuk (ahol X, A, R' és R² jelentése az előzőekben megadott).

Azokat az (I) általános képletti vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal jelentése kettőskötés, előállíthatjuk a (IX) általános képletti hidroxi-amid dehidratálásával (a képletben a, b, A, R, R¹, R², R³ és R⁴jelentése az előzőekben megadott).

Az előzőekben leírt eljárást végrehajthatjuk oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában nyerjük. Ha a találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük, a szabad bázis a savaddíciós só oldatának meglúgosításával nyerhető. Fordítva, ha a terméket szabad bázis formájában nyerjük, a savaddíciós só, különösen egy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós só előállítható a szabad bázis megfelelő szerves oldószerben való oldásával, és az oldatnak egy savval savaddíciós sók bázikus vegyületekből való előállításánál szokásos eljárással való reagáltatásával állítható elő.

A savaddíciós sók példáiként említjük a szervetlen és szerves savakkal képzett sókat, például kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, oxálsavval és borostyánkősavval alkotott sókat. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. A találmány körébe tartozik minden sztereoizomer forma. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formák. Az optikailag aktív formák előállíthatók a racemátok rezol válásával vagy aszimmetrikus szintézissel.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással bírnak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak az 5-HT receptorokhoz, különösen az 5-HT_)Atípusú receptorokhoz való kötődés révén. Általában a vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HT_1A típusú receptorokhoz, sokkal nagyobb mértékben, mint más receptorokhoz, például az a, receptorhoz. A vegyületek használhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, például emlősök, különösen emberek szorongásának kezelésére. Hasznosak lehetnek antidepresszánsként, vérnyomáscsökkentőként, továbbá az alvás/ébrenlét ciklus szabályozására, táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkció szabályozására, és észlelést (megismerést) fokozó szerként.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT_1A receptor kötő aktivitását patkány hipokamppális membrán homogenizátumon vizsgáltuk B. S. Alexander és M. D. Wood [J. Pharm. Pharmacol, 40, 888-891 (1988)] eljárásával. Ebben a vizsgálatban a 2,3,4,5,6,7-hexahidro1 -(4-( 1 -(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-butiril)-lH-azepin és (+)-enantiomerje, amelyek a találmány szerinti vegyületek képviselői, 1,2 nmól/1 és 0,2 nmól/1 IC₅₀-értékkel bírnak. Az a, helyek affinitása A. L. Marrow és munkatársai [Mól. Pharmacol., 29, 321 (1986)] eljárásával mérve a fenti vegyületekre IC₅₀ = 1080 nmól/1, illetve 250 nmól/1.

Megvizsgáltuk a vegyületek 5-HT_]A receptor

HU 211 591 A9 antagonista aktivitását olyan vizsgálatban, amely 5karboxamido-triptamin tengerimalac ileum in vitro antagonizmusára vonatkozik [Fozard és munkatársai: Br. J. Pharmac., 86,601 (1985) eljárása alapján]. Az előzőekben említett jellemző vegyületek pA₂ értékei 9,1, illetve 9,0.

A találmány körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt. Bármely, a szakterületen ismert hordozóanyag használható a gyógyászati készítmények előállítására. Az ilyen készítményekben a hordozóanyag általában egy szilárd vagy folyékony anyag vagy szilárd vagy folyékony anyagok elegye.

A szilárd formájú készítmények körébe tartoznak porok, granulumok, tabletták, kapszulák (például kemény- és lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. Szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely ízesítőanyagként, csúszást elősegítő anyagként, oldódást elősegítő anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatószerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként is működik, lehet továbbá a szilárd hordozóanyag egy kapszulázóanyag is. A porokban a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal elegyített formában van. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő arányban olyan hordozóanyaggal elegyítjük, amely a szükséges préselési jellemzőkkel bír, és a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 99%-ig terjedő, például 0,03-99%, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozóanyagok körébe tartoznak például a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polifvinilpirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.

A „készítmény” megjelölés magában foglalja a hatóanyagnak kapszulázóanyaggal mint hordozóanyaggal való formálását, amelynek termékeként egy kapszulát nyerünk, amelyben a hatóanyagot (hordozóanyaggal vagy anélkül) a hordozóanyag körülveszi, amely így kapcsolatban áll vele. Hasonló módon a készítmények körébe tartoznak az ostyatokos készítmények is.

A folyékony formájú készítmények körébe tartoznak például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt lévő készítmények. A hatóanyag lehet például gyógyászati szempontból megfelelő folyékony hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyeiben vagy gyógyászati szempontból elfogadható olajokban vagy zsírokban oldott vagy szuszpendált állapotban. A folyékony hordozóanyagok tartalmazhatnak más megfelelő gyógyászati adalékanyagokat, például oldódást elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket. édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitászszabályozókat, stabilizátorokat és ozmózisszabályozókat. Az orális és parenterális adagolásra szolgáló folyékony hordozóanyagok megfelelő példái körébe tartoznak a víz (különösen a fenti adalékanyagokat, például cellulózszármazékokat tartalmazó víz, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), alkoholok (például glicerin és glikolok) és ezek származékai, továbbá olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és földimogyoróolaj). Parenterális adagolás céljára a hordozóanyag lehet egy olajos észter is, például etil-oleát és izopropil-mirisztát. A parenterális adagolásra szolgáló steril folyékony formájú készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.

Folyékony gyógyászati kompozíciókat, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatunk például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókként. Steril oldatokat beadhatunk intravénásán is. Ha a vegyület orálisan aktív, beadható orálisan, folyékony vagy szilárd készítmény formájában.

A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formájú, például tabletták vagy kapszulák. Ebben a formájában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó kisebb egységekre van osztva az egységdózison belül, az. egységdózis formák lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó tasakok. Az egységdózis forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga vagy bármely ilyen készítmény egy csomagolási formában lévő megfelelő száma. A készítmény egységdózisában lévő hatóanyag mennyisége változtatható vagy beállítható 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több közötti értékekre, az adott esetben fennálló szükségtől és a hatóanyag aktivitásától függően.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

7. példa

N-Ciklohexil-3-( í-(l,2,3,6-tetrahidro-4-(5-metoxilH-indol-3-il)-piridil))-2-fenil-pmpánamid

1,47 g, 6,4 mmól 5-metoxi-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-4piridinil)-1 H-indol, 1,47 g, 6,4 mmól N-ciklohexil-2fenil-propénamid és 2 csepp ecetsav 16 ml propanolban készült szuszpenzióját keverés mellett oldódásig melegítjük, majd visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilíciumdioxidon, éter -> etil-acetát eluenssel), szilárd terméket nyerünk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva a terméket szabad bázis formájában nyerjük sárga, kristályos alakban.

1,38 g, 3,0 mmól kristály 50 ml etanolban készült forró oldatához 0,38 g, 3,0 mmól oxálsav-dihidrátot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a csapadékot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. így 1,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk oxalátsója formájában citromsárga, kristályos anyagként. Olvadáspontja: 153-160 ’C.

Elemzési eredmények a C₂₉H₃₅N3O₂l/2 (CO₂H)₂ H₂O képlet alapján: számított: C% = 69,2, H% = 7,4, N% = 8,1;

talált: C% = 69,3, H% = 7,15, N% = 8,25.

HU 211 591 A9

2. példa

3-(1-( 1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-pmpionsav

1,17 g, 7,9 mmól 2-fenil-propénsav 5 ml izopropanolban készült oldatához 1,03 g, 5,4 mmól l,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridin 7 ml izopropanolban készült oldatát adjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanollal mossuk. így 1,20 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 199-200 °C. Elemzési eredmények a C₂₁H₂₅NO₃ képlet alapján: számított: C% = 74,3, H% = 7,4, N% = 4,1;

talált: C% = 74,2, H% = 7,6, N% = 4,1.

3. példa

I -(2-Klór-etil )-1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxifenil)-piridin

4,55 g, 20 mmól 1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2metoxifenil)-piridin-hidrogén-klorid 45 ml vízben készült oldatához jeget és 4 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 3 x 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott viszkózus olaj álláskor megszilárdul. Az olajat 20 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk, 5,2 ml, 30 mmól N.N-diizopropil-etil-amint és 1,8 ml, 22 mmól 1-bróm2-klór-etánt adunk hozzá. Az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, 100 ml vízbe öntjük, 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilíciumdioxidon, éter eluenssel), így 1,34 g terméket nyerünk szabad bázisként fehér, szilárd anyag formájában. Ebből szokásos módon mono(hidrogén-klorid)-sót készítünk, ennek olvadáspontja 216 ’C (bomlik).

Elemzési eredmények a C14H20CINO HCl képlet alapján:

számított: C% = 57,9, H% = 7,3, N% = 4,8:

talált: C% = 58,1, H% = 7,5, N% = 4,95.

4. példa

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1 -(4-( 1 -(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-( 2-metoxi-fenil )-piridd )-2-fenil-butiril )IH-azépin

II ml, 5,5 mmól 0,5 mol/1-es toluolos kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot argongáz atmoszférában, 5 ’C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,14 g, 5.2 mmól 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-(fenil-acetil)-1Hazepin 5 ml száraz toluolban készült kevert oldatához. A szuszpenziót argongáz atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,34 g, 5,3 mmól 3. példa szerint előállított termék 7 ml száraz toluolban készült oldatát. Az elegyel argongáz atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten keverjük (szobahőmérsékletre melegítve) 65 órán át, 25 ml vizet és 10 ml 2n vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk, a kapott sárga olaj nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilicium-dioxidon, etil-acetát és hexán 2:3 és 1:0 között változó koncentrációjú elegyével), és a kapott 0,39 g szabad bázis formájú terméket 20 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 5 ml éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsölve 0,27 g terméket nyerünk, amely a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sója. A termék olvadáspontja 154 ‘C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₈H₃₈N₂O₂ HCl-0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C% = 70,05, H% = 8,4, N% = 5,8;

talált: C% = 70,0, H% = 8,6, N% = 5,85.

A terméket előállítottuk a 2. példa szerinti aminosavból és 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepinből is amidképzésnél szokásos standard eljárásokkal.

5. példa (+)-2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-(4-( 1-(1,2,3,4,5,6hexahidro4-(2-metoxi-fenil)-piridil)-2-fenil-butiril)-]H-azepin

A 4. példa szerint előállított racém szabad bázist enantiomerjeire bontjuk királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás alkalmazásával Daicell „chiralcell OD 21 x 250 mm preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopot alkalmazva (hexán és etanol 98:2 arányú elegyét 9 ml/perc áramlási sebességgel alkalmazva eluensként). U. V. detektálást végzünk 254 nm-nél.

A szabad bázis terméket hidrogén-klorid-sójává alakítjuk. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 146-147 ’C. Elemzési eredmények a C₂₈H₃₈N₂O₂HC1O,5 H₂O képlet alapján:

számított: C% = 70,05, H% = 8,4, N% = 5,8;

talált: C% = 70,l, H% = 8,4, N% = 5,8.

[a]g + 45’ (MeOH).

Claims

1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - a képletben a és b mindegyike 0, 1, 2 vagy 3 oly módon, hogy az a + b összeg 0, 1,2 vagy 3, a szaggatott vonal a gyűrűben adott esetben jelen lévő kettőskötés, feltéve, hogy a értéke legalább 1,

R jelentése mono- vagy bieiklusos aril- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

HU 211 591 A9

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil(rövid szénláncú alkilj-csoport, arilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport vagy

R³ és R⁴ a közrezárt nitrogénatommal együtt egy telített heterogyűrűs csoportot képeznek, amely egy további heteroatomot tartalmazhat.

2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.

3. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése -CH₂- vagy -CH₂CH₂4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R² jelentése helyettesített vagy helyettesítő nélküli fenilcsoport.

5. Egy az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése hidrogénatom és R⁴jelentése terc-alkil- vagy cikloalkilcsoport vagy R³ és R⁴ a közrezárt nitrogénatommal együtt piperidinovagy hexahidroazepino-csoportot alkotnak.

6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amely

Nciklohexil-3-(l-(l,2,3,6-tetrahidro-4-(5-metoxi-lHindol-3-il)-piridiI))-2-fenil-propánamid vagy

2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -(4-(1-( 1,2,3,4,5,6-hexahidro4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-butiril)-l H-azepin vagy (+)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1-(4-(1-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)piridil))-2-fenil-butiril)-1H -azepin vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.

7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előálítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet (ahol R, a. b és a szaggatott vonal jelentése az 1, igénypontban megadott) egy (III) általános képletű csoportot biztosító alkilezőszerrel (ahol A, R'. R² R³ és R⁴jelentése az 1. igénypontban megadott) alkilezünk, vagy (b) egy (VII) általános képletű amint (ahol R³ és R⁴Jelentése az 1. igénypontban megatott) egy (VIII) általános képletű savval (ahol a, b, a szaggatott vonal, A, R¹ és R² Jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy acilező származékával acilezünk, vagy (c) egy (IX) általános képletti amidot (ahol a, b, A, R, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott) dehidratálunk egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a szaggatott vonal jelentése kettőskötés vagy (d) egy az 1. igénypont szerinti vegyületet enantiomerjévé rezolválunk vagy (e) egy az 1. igénypont szerinti bázist gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sót szabad bázissá alakítunk.

8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal elegyítve.

9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga a 7. igénypont szerinti eljárással előállított.

10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal elegyítünk.

11. Egy az 1 igénypont szerinti vegyület alkalmazása 5-HT_)A antagonistaként.

12. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása antidepresszáns, vérnyomáscsökkentő, ébrenléti/alvási ciklust szabályozó, táplálkozási viselkedést vagy szexuális funkciót befolyásoló szerként, szorongás kezelésére vagy észlelési rendellenességek kezelésére.

13. Egy az I. igénypont szerinti vegyület lényegében az itt leírtak szerint az 1., 4. vagy 5. példák bármelyikére való hivatkozással.

14. Egy vegyület egy új alkalmazásra egy kezelési eljárásban lényegében az itt leírtak szerint.