HUT71899A - Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents
Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71899A HUT71899A HU9500330A HU9500330A HUT71899A HU T71899 A HUT71899 A HU T71899A HU 9500330 A HU9500330 A HU 9500330A HU 9500330 A HU9500330 A HU 9500330A HU T71899 A HUT71899 A HU T71899A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- compound
- compound according
- formula
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
AMIDSZÁRMAZÉKOK
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED, Maidenhead, Berkshire,
Feltalálók:
CLIFFE, lan, Anthony, Farnham Common, Bucks,
WHITE, Alán, Chapman, Englefield Green, Surrey,
GB
GB
A pemzetközj.
Elsőbbségei:
bejelentés napja:
| 1993 . | 07. | 22. | |
| 1992. | 08. | 05. (9216649.5) | GB |
| 1993. | 04. | 17. (9307958.0) | GB |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/01542
A nemzetközi közzététel száma:
WO 94/03444
80939-1212 GÁ/kov ···♦
- 2 A találmány tárgya új amidszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények. Az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy az 5-HT receptorokhoz kötődnek (a részletesebb magyarázatot lásd az alábbiakban), és ezáltal emberek és más emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerekként használhatók.
Az EP-A-0481744 szakirodalmi helyen a 2,3,4,5,6,7hexahidro-l-{4-[1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-2-fenil-butiril}-lH-azepint és sóit ismertetik, amelyek az 5“HTia kötő anyagok, hasznosak például szorongásoldó szerként. A WO 92/06960 szakirodalmi helyen más piperazinkarboxamid-származékokat ismertetnek, amelyek ugyancsak hasznos 5-ΗΤχ^ kötő szerek. Az EP-A-0466585 számú szakirodalmi helyen piperidin-, tetrahidropiridin- és pirrolidiniIszármazékokat ismertetnek, amelyeket 5-HTj^ agonista vagy antagonista hatásúnak tartanak, és amelyek magas vérnyomás, migrén, depresszió, szorongás, skizofrénia, stressz és fájdalom kezelésére hasznosak.
A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, a találmány körébe tartoznak az új (I) általános képletű vegyületek sói is. Az (I) általános képletben a és b mindegyike 0, 1, 2 vagy 3 oly módon, hogy az a+b összeg 0, 1, 2 vagy 3, a szaggatott vonal a gyűrűben adott esetben jelen lévő kettőskötés, feltéve, hogy a értéke legalább 1,
A egy 1 vagy 2 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport helyettesítőt hordoz,
R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilesöpört,
RÍ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése aril-, aril-(rövid szénláncú alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy
R3 és R4 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy telített heterogyürűs csoportot képeznek, amely egy további heteroatomot tartalmazhat [például azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, heptametilénimin-, morfolino- vagy piperazinogyűrű, amely adott esetben helyettesített lehet például egy rövid szénláncú alkil-, aril-, aril-(rövid szénláncú alkil)- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal] .
A rövid szénláncú·' megjelölésen 1-6 szénatomos csoportot értünk. Előnyösen az ilyen csoportok 1-4 szénatomosak. A rövid szénláncú alkilcsoportok példáiként említjük • · ·· ······ • · · ··· ·· • · · · · · ··<· ··« ·*· ·· ·· a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és izopentilcsoportot.
Egy cikloalkilcsoport 3-12 szénatomos lehet. Előnyösen a cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilesöpört, még előnyösebben ciklohexilesöpört. A cikloalkilcsoportok körébe tartoznak biciklusos, triciklusos és tetraciklusos csoportok is, például az adamantilesöpört.
Az aril” megjelölésen 6-12 szénatomos aromás csoportokat értünk (például fenil- vagy naftilcsoportot), amelyek adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak. Előnyös helyettesítők a rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxiesoport), a halogénatom, a halogénezett (rövid szénláncú alkil)-csoport (például trifluor-metil-csoport), nitrocsoport, nitrilesöpört, amidocsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport. Két, az aromás gyűrűn elhelyezkedő helyettesítő egymással összekapcsolódva egy másik gyűrűrendszert alkothat. Például R lehet biciklusos oxigéntartalmú, az (1) általános képletnek megfelelő csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítő, amelyek lehetnek rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkanoil)-oxi-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-(rövid szén- 5 láncú alkil)-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-amino- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, és az oxigénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport összesen 5-7 gyűrűtagot tartalmaz, ez a heterogyűrűs csoport lehet telített vagy telítetlen, adott esetben helyettesített lehet (például egy vagy több R6 helyettesítőt hordozhat, ahol R6 jelentése az előzőekben az R5 helyettesítőre megadott), és adott esetben tartalmazhat a feltüntetett oxigénatomon kívül egy vagy több heterogyűrűtagot (amelyek például -0-, -S-, -S02- vagy -NR7-, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport) .
Az ilyen biciklusos, oxigéntartalmú csoportok előnyös példája a (2) általános képletü csoport, ahol R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott, előnyösen mind R5, mind R6 jelentése hidrogénatom.
A heteroaril megjelölés egy vagy több heteroatomot tartalmazó (például oxigént, nitrogént vagy kenet) és adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó aromás csoportot jelöl. A megfelelő helyettesítők példái az előzőekben az aril-csoportokkal kapcsolatosan megjelölt helyettesítők. A heteroarilcsoport lehet például 10 gyűrűatomig terjedő. Előnyösen a heteroarilcsoport egy monociklusos, 5-7 gyűrűatomot tartalmazó csoport. Előnyösen a heterogyűrű egy nitrogén heteroatomot tartalmaz egy vagy több további heteroatommal vagy anélkül.
Ha R jelentése heteroarilcsoport, ez előnyösen adott esetben helyettesített pirimidil- (főként 2-pirimidil-),
1,2-benzizotiazolil- vagy indolilesöpört (főként indol-3-il-csoport, amely adott esetben helyettesített lehet, például az 5-helyzetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített) .
Ha R2 jelentése heteroarilesöpört vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, a ”heteroaril”-csoport előnyösen egy nitrogéntartalmú heteroarilcsoport (például adott esetben helyettesített piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport) vagy egy heteroatomként egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, például adott esetben helyettesített tienil- vagy furilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek az alábbi jellemzők közül eggyel vagy ezek bármely kombinációjával bírnak:
(a) (3) általános képletű gyűrűrendszerük a (4) vagy (5) képletnek megfelelő;
fb) R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, például 2-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport (például 2-metoxi-fenil-csoport), vagy adott esetben helyettesített indolilcsoport (például 5-metoxi-lH-indol-3-il-csoport);
(c) A jelentése -(¾- vagy -CH2-CH2-;
(d) R1 jelentése hidrogénatom;
fe) R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítő nélküli fenilcsoport;
ff) R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése terc-alkil- vagy cikloalkil-csoport (például ciklohexilcsoport) vagy R3 és R4 a közrezárt nitrogénatommal együtt piperidi»···
- 7 nocsoportot vagy hexahidroazepinocsoportot alkot.
Különösen előnyös vegyület a (+)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1-(4-(1-(1,2,3,6-tetrahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil) )-2-fenil-butiril)-lH-azepin.
A találmány szerinti vegyületek szakember számára ismert módon előállíthatók ismert vagy szokásos előállítási eljárásokkal előállítható kiindulási anyagokból. Az eljárások egyike a (II) általános képletű vegyület egy (III) általános képletű csoportot biztosító alkilezőszerrel való alkilezésében áll (a képletekben R, a, b és a szaggatott vonal, valamint A, RÍ, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott).
Az alkilezőszer lehet például egy (IV) általános képletű vegyület, ahol A, Rl, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport. Más megoldás szerint az alkilezőszer lehet egy (V) általános képletű telítetlen vegyület, ahol R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, és az (V) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel egy Michael-reakció révén reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő. A telítetlen vegyületek (azaz azok a vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal jelentése kettőskötés) előállíthatók a (VI) általános képletű hidroxilszármazék dehidratálásával.
Egy alternatív eljárás szerint a találmány szerinti vegyületek előállíthatók egy (VII) általános képletű vegyü8 ♦ t f>
• * ♦· s ···· ·♦<
let - ahol R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott - egy (Vili) általános képletü vegyülettel vagy acilező származékával való reagáltatással - a képletben a, b, a szaggatott vonal, A, r! és R2 jelentése az előzőekben megadott.
Az acilező származékok körébe tartoznak sav-halogenidek (például sav-kloridok), azidok, anhidridek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyertek), aktivált észterek, vagy egy karbodiimidből, például dialkil-karbodiimidből, főként diciklohexil-karbodiimidből nyert O-acil-karbamidok. Előnyösen az amint a savval egy kapcsolószer, például 1,1'-karbonil-diimidazol-, izobutil-klór-formiátvagy difenil-foszfinil-klorid alkalmazásával acilezzük.
A (VIII) általános képletü savakat szakember számára ismert módon állíthatjuk elő például a (II) általános képletei vegyületekből. Például egy (II) általános képlett! vegyületet egy CH2=CR2COOH általános képlett! savval reagáltathatunk Michael-reakcióval, vagy egy X-A-CR1R2COOH savval reagáltathatjuk - ahol X, A, R2 és R2 jelentése az előzőekben megadott.
Azokat az (I) általános képlett! vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal jelentése kettőskötés, előállíthatjuk a (IX) általános képlett! hidroxi-amid dehidratálásával - a képletben a, b, A, R, R2, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott.
Az előzőekben leírt eljárást végrehajthatjuk oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában nyerjük. Ha a találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük, a szabad bá9
| • | *» | ||
| 9 | 4 | • | ··· |
| • | 4 | • | • · |
| ···· | ··· | ··· |
zis a savaddíciös só oldatának meglúgosításával nyerhető. Fordítva, ha a terméket szabad bázis formájában nyerjük, a savaddíciös só, különösen egy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós só előállítható a szabad bázis megfelelő szerves oldószerben való oldásával, és az oldatnak egy savval savaddíciós sók bázikus vegyületekből való előállításánál szokásos eljárással való reagáltatásával állítható elő.
A savaddíciós sók példáiként említjük a szervetlen és szerves savakkal képzett sókat, például kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsawal, borkősavval, fumársawal, maleinsawal, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, oxálsawal és borostyánkősavval alkotott sókat.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. A találmány körébe tartozik minden sztereoizomer forma. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formák. Az optikailag aktív formák előállíthatók a racemátok rezolválásával vagy aszimmetrikus szintézissel.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással bírnak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak az 5-HT receptorokhoz, különösen az 5-HT1A típusú receptorokhoz való kötődés révén. Általában a vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HTj^ típusú receptorokhoz, sokkal nagyobb mértékben, mint más receptorokhoz, például az αχ receptorhoz. A vegyületek használhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, például emlősök, különösen ·· · « ··*» • · ·· ·· V · V V • a ♦ «···· • · · · · · ···· ··· ν«· ···* emberek szorongásának kezelésére. Hasznosak lehetnek antidepresszánsként, vérnyomáscsökkentőként, továbbá az alvás/ébrenlét ciklus szabályozására, táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkció szabályozására, és észlelést (megismerést) fokozó szerként.
A találmány szerinti vegyületek 5-HTi^ receptor kötő aktivitását patkány hipokampális membrán homogenizátumon vizsgáltuk B.S. Alexander és M.D. Wood [J. Pharm. Pharmacol, 40, 888-891 (1988)] eljárásával. Ebben a vizsgálatban a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-(4-(1-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4- (2-metoxi-fenil) -piridil)) -2-f enil-butiril) -ΙΗ-azepin és (+)-enantiomerje, amelyek a találmány szerinti vegyületek képviselői, 1,2 nmól/1 és 0,2 nmól/1 IC5Q-értékkel bírnak. Az ai helyek affinitása A.L. Marrow és munkatársai [Mól. Pharmacol., 29, 321 (1986)] eljárásával mérve a fenti vegyületekre IC5Q = 1080 nmól/1, illetve 250 nmól/1.
Megvizsgáltuk a vegyületek 5-HTi^ receptor antagonista aktivitását olyan vizsgálatban, amely 5-karboxamido-triptamin tengerimalac-ileum in vitro antagonizmusára vonatkozik [Fozard és munkatársai: Br. J. Pharmac., 86, 601 (1985) eljárása szerint], az előzőekben említett jellemző vegyületek pA2 értékei 9,1, illetve 9,0.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt. Bármely, a szakterületen ismert hordozóanyag használható a gyógyászati készítmények előállítására. Az ilyen ···· ··· • ·t ····« • ·* ···« vagy
-11készítményekben a hordozóanyag általában egy szilárd folyékony anyag vagy szilárd vagy folyékony anyagok elegye.
A szilárd formájú készítmények körébe tartoznak porok, granulumok, tabletták, kapszulák (például kemény- és lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. Szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely ízesítőanyagként, csúszást elősegítő anyagként, oldódást elősegítő anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatószerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként is működik, lehet továbbá a szilárd hordozóanyag egy kapszulázóanyag is. A porokban a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal elegyített formában van. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő arányban olyan hordozóanyaggal elegyítjük, amely a szükséges préselési jellemzőkkel bír, és a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 99 %-ig terjedő, például 0,03-99 %, előnyösen 1-80 % hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozóanyagok körébe tartoznak például a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulőz, poli(vinil-pirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A készítmény megjelölés magában foglalja a hatóanyagnak kapszulázóanyaggal mint hordozóanyaggal való formálását, amelynek termékeként egy kapszulát nyerünk, amelyben a hatóanyagot (hordozóanyaggal vagy anélkül) a hordozó12 anyag körülveszi, amely így kapcsolatban áll vele. Hasonló módon a készítmények körébe tartoznak az ostyatokos készítmények is.
A folyékony formájú készítmények körébe tartoznak például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt lévő készítmények. A hatóanyag lehet például gyógyászati szempontból megfelelő folyékony hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyeiben vagy gyógyászati szempontból elfogadható olajokban vagy zsírokban oldott vagy szuszpendált állapotban. A folyékony hordozóanyagok tartalmazhatnak más megfelelő gyógyászati adalékanyagokat, például oldódást elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat és ozmózisszabályozókat. Az orális és parenterális adagolásra szolgáló folyékony hordozóanyagok megfelelő példái körébe tartoznak a víz (különösen a fenti adalékanyagokat, például cellulózszármazékokat tartalmazó víz, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), alkoholok (például glicerin és glikolok) és ezek származékai, továbbá olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és földimogyoróolaj) . Parenterális adagolás céljára a hordozóanyag lehet egy olajos észter is, például etil-oleát és izopropil-mirisztát. A parenterális adagolásra szolgáló steril folyékony formájú készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.
Folyékony gyógyászati kompozíciókat, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatunk például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókként. Steril oldatokat beadhatunk intravénásán is. Ha a vegyület orálisan aktív, beadható orálisan, folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formájú, például tabletták vagy kapszulák. Ebben a formájában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó kisebb egységekre van osztva az egységdózison belül, az egységdózis formák lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó tasakok. Az egységdózis forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga vagy bármely ilyen készítmény egy csomagolási formában lévő megfelelő száma. A készítmény egységdózisában lévő hatóanyag mennyisége változtatható vagy beállítható 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több közötti értékekre, az adott esetben fennálló szükségtől és a hatóanyag aktivitásától függően.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.
1» példa
N-Ciklohexil-3-(1-(1,2,3,6-tetrahidro-4-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-piridil))-2-fenil-propánamid
1,47 g, 6,4 mmól 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-lH-indol, 1,47 g, 6,4 mmól N-ciklohexil-2-fenil-propánamid és 2 csepp ecetsav 16 ml propanolban készült szuszpenzióját keverés mellett oldódásig melegítjük, majd visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, szobahőmér sékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-dioxidon, éter —> etil-acetát eluenssel), szilárd terméket nyerünk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva a terméket szabad bázis formájában nyerjük sárga, kristályos alakban.
1,38 g, 3,0 mmól kristály 50 ml etanolban készült forró oldatához 0,38 g, 3,0 mmól oxálsav-dihidrátot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a csapadékot kiszűrjük, majd etanollal mossuk. így 1,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk oxalátsója formájában citromsárga, kristályos anyagként. Olvadáspontja: 153-160 °C.
Elemzési eredmények a C29H35N3O2 · 1/2 (CO2H)2 · H2O képlet alapján:
számított: C % = 69,2, H % = 7,4, N % = 8,1; talált: C % = 69,3, H % = 7,15, N % = 8,25.
2. példa
3-(1-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-propionsav
1,17 g, 7,9 mmól 2-fenil-propénsav 5 ml izopropanolban készült oldatához 1,03 g, 5,4 mmól 1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridin 7 ml izopropanolban készült oldatát adjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd izopropanollal mossuk. így 1,20 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 199-200 °C. Elemzési eredmények a C21H25NO3 képlet alapján: számított: C % = 74,3, H % = 7,4, N % = 4,1;
talált: C % = 74,2, H % = 7,6, N % = 4,1.
3. példa
1-(2-Klór-etil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-feniD-piridin
4,55 g, 20 mmól l,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-hidrogén-klorid 45 ml vízben készült oldatához jeget és 4 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 3 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott viszkózus olaj álláskor megszilárdul. Az olajat 20 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk, 5,2 ml, 30 mmól N,N-diizopropil-etil-amint és 1,8 ml, 22 mmól l-bróm-2-klór-etánt adunk hozzá. Az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, 100 ml vízbe öntjük, 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-dioxidon, éter eluenssel), így 1,34 g terméket nyerünk szabad bázisként fehér, szilárd anyag formájában. Ebből szokásos módon mono(hidrogén-klorid)-sót készítünk, ennek olvadáspontja 216 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C14H20CINO · HC1 képlet alapján: számított: C % = 57,9, H % = 7,3, N % = 4,8;
talált: C % = 58,1, H % = 7,5, N % = 4,95.
4. példa
2»3»4»5,6,7-Hexahidro-l-(4-(1-(1»2<3»4«5« 6-hexahidro~4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-butiril)-lH-azepin ml, 5,5 mmól 0,5 mol/l-es toluolos kálium-bisz-
• ·
- 16 (trimetil-szilil)-amidot argongáz atmoszférában, 5 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,14 g, 5,2 mmól
2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-(fenil-acetil)-lH-azepin 5 ml száraz toluolban készült kevert oldatához. A szuszpenziót argongáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,34 g, 5,3 mmól 3. példa szerint előállított termék 7 ml száraz toluolban készült oldatát. Az elegyet argongáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 65 órán át keverjük (szobahőmérsékletre melegítve) , 25 ml vizet és 10 ml 2n vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk, a kapott sárga olaj nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk [szilícium-dioxidon, etil-acetát és hexán 2 : 3 és 1 : 0 között változó koncentrációjú elegyével], és a kapott 0,39 g szabad bázis formájú terméket 20 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 5 ml éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsölve 0,27 g terméket nyerünk, amely a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sója. A termék olvadáspontja 154 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a 028Η3βΝ2θ2 * HC1 * θ'5 «2° képlet alapján:
számított: C % = 70,05, H % = 8,4, N % = 5,8; talált: C % = 70,0, H % = 8,6, N % = 5,85.
A terméket előállítottuk a 2. példa szerinti aminosavból és 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepinből amidképzésnél ··· • · · · •· •·
- 17 szokásos standard eljárásokkal.
5. példa (4-)-2.3,4,5,6.7-Hexahidro-l- (4-(1-(1.2,3,4,5.6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-Diridil))-2-fenil-butiril)-lH-azepin
A 4. példa szerint előállított racém szabad bázist enantiomerjeire bontjuk királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás alkalmazásával Daicell chiralcell OD 21 x 250 mm preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopot alkalmazva (hexán és etanol 98 : 2 arányú elegyét 9 ml/perc áramlási sebességgel alkalmazva eluensként). U.V. detektálást végzünk 254 nm-nél.
A szabad bázis terméket hidrogén-klorid-sójává alakítjuk. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 146-147 °C. Elemzési eredmények a C28H3QN2O2 · HC1 · 0,5 Η20 képlet alapján: számított: C % = 70,05, H % = 8,4, N % = 5,8; talált: C % = 70,1, H % = 8,4, N % = 5,8.
[Qt]26 D + 45° (MeOH) .
Claims (12)
1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - a képletben a és b mindegyike 0, 1, 2 vagy 3 oly módon, hogy az a+b összeg 0, 1, 2 vagy 3, a szaggatott vonal a gyűrűben adott esetben jelen lévő kettőskötés, feltéve, hogy a értéke legalább 1,
A egy 1 vagy 2 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport helyettesítőt hordoz,
R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilesöpört,
RÍ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése aril-, aril-(rövid szénláncú alkil)-, heteroaril- vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy
R3 és R4 a közrezárt nitrogénatommal együtt egy telített heterogyűrűs csoportot képeznek, amely egy további heteroatomot tartalmazhat.
2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.
3. Egy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2-.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése helyettesített vagy helyettesítő nélküli fenilcsoport.
5. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése terc-alkil- vagy cikloalkilcsoport vagy R3 és R4 a közrezárt nitrogénatommal együtt piperidino- vagy hexahidroazepino-csoportot alkotnak.
6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amely N-ciklohexil-3-(1-(1,2,3,6-tetrahidro-4-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-piridil))-2-fenil-propánamid vagy 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1-(4-(1-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil) ) -2-fenil-butiril) -lH-azepin vagy (+)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1-(4-(1-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-4-(2-metoxi-fenil)-piridil))-2-fenil-butiril)-lH-azepin vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet (ahol R, a, b és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott) egy (III) általános képletű csoportot biztosító alkilezőszerrel (ahol A, R1, R2 R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) alkilezünk, vagy
V* ·· ··♦ »· ·· (b) egy (VII) általános képletű amint (ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megatott) egy (VIII) általános képletű savval (ahol a, b, a szaggatott vonal, A, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy acilező származékával acilezünk, vagy (c) egy (IX) általános képletű amidot (ahol a, b, R, Rl, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) dehidratálunk egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a szaggatott vonal jelentése kettőskötés vagy (d) egy az 1. igénypont szerinti vegyületet enantiomerjévé rezolválunk vagy (e) egy az 1. igénypont szerinti bázist gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sót szabad bázissá alakítunk.
8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal elegyítve.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, a 2 z a 1 jellemezve, hogy hatóanyaga a 7. igénypont szerinti eljárással előállított.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal elegyítünk.
11. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása 5-HTia antagonistaként.
12. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása antidepresszáns, vérnyomáscsökkentő, ébrenléti/alvási ciklust szabályozó, táplálkozási viselkedést vagy szexuális funkciót befolyásoló szerként, szorongás kezelésére vagy észlelési rendellenességek kezelésére.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929216649A GB9216649D0 (en) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | Amide derivatives |
| GB939307958A GB9307958D0 (en) | 1993-04-17 | 1993-04-17 | Amide derivateves |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500330D0 HU9500330D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT71899A true HUT71899A (en) | 1996-02-28 |
Family
ID=26301376
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500330A HUT71899A (en) | 1992-08-05 | 1993-07-22 | Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| HU95P/P00599P HU211591A9 (en) | 1992-08-05 | 1995-06-29 | Amide derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00599P HU211591A9 (en) | 1992-08-05 | 1995-06-29 | Amide derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5585374A (hu) |
| EP (1) | EP0664801A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08501287A (hu) |
| KR (1) | KR950702978A (hu) |
| AU (1) | AU675964B2 (hu) |
| CA (1) | CA2141810A1 (hu) |
| FI (1) | FI950486A0 (hu) |
| HU (2) | HUT71899A (hu) |
| PH (1) | PH31209A (hu) |
| TW (1) | TW288017B (hu) |
| WO (1) | WO1994003444A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9314758D0 (en) * | 1993-07-16 | 1993-08-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9410512D0 (en) * | 1994-05-25 | 1994-07-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5525600A (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| US6436964B1 (en) * | 1998-06-30 | 2002-08-20 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems |
| US6465453B1 (en) | 1998-06-30 | 2002-10-15 | Eli Lilly And Company | Azepine derivatives having effects on serotonin related systems |
| AU4850199A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems |
| SK286701B6 (sk) * | 2000-07-21 | 2009-03-05 | H. Lundbeck A/S | Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US6861427B2 (en) * | 2001-04-26 | 2005-03-01 | Wyeth | Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists |
| US20040058962A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-25 | Amedeo Leonardi | Phenylalkylamines and pyridylalkylamines |
| ITMI20021329A1 (it) * | 2002-06-14 | 2003-12-15 | Recordati Chem Pharm | Nuove ossialchilammine sostituite |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3221018A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | N-cyclopropyl amides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| US3221019A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | N-alkinyl and n-alkinyloxy-amides of 4-phenyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| NL173848C (nl) * | 1970-06-01 | 1984-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Werkwijze ter bereiding van 2.2-diaryl 4-piperidino butyramiden; werkwijze ter bereiding van therapeutisch werkzame preparaten en de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| FR2533924A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| DK172696B1 (da) * | 1987-08-13 | 1999-05-31 | Glaxo Group Ltd | Indolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| US5240942A (en) * | 1990-07-10 | 1993-08-31 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| US5242933A (en) * | 1990-07-10 | 1993-09-07 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| FR2664592B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9022820D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| AU644488B2 (en) * | 1990-10-19 | 1993-12-09 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| GB9022790D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| US5525600A (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides |
-
1993
- 1993-07-22 CA CA002141810A patent/CA2141810A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-22 US US08/379,579 patent/US5585374A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 JP JP6505080A patent/JPH08501287A/ja active Pending
- 1993-07-22 WO PCT/GB1993/001542 patent/WO1994003444A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-22 EP EP93917886A patent/EP0664801A1/en not_active Ceased
- 1993-07-22 HU HU9500330A patent/HUT71899A/hu unknown
- 1993-07-22 KR KR1019950700456A patent/KR950702978A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-22 AU AU47145/93A patent/AU675964B2/en not_active Ceased
- 1993-08-02 TW TW082106155A patent/TW288017B/zh active
- 1993-08-04 PH PH46630A patent/PH31209A/en unknown
-
1995
- 1995-02-03 FI FI950486A patent/FI950486A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-06-29 HU HU95P/P00599P patent/HU211591A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH31209A (en) | 1998-05-05 |
| TW288017B (hu) | 1996-10-11 |
| US5585374A (en) | 1996-12-17 |
| HU9500330D0 (en) | 1995-03-28 |
| WO1994003444A1 (en) | 1994-02-17 |
| CA2141810A1 (en) | 1994-02-17 |
| AU4714593A (en) | 1994-03-03 |
| HU211591A9 (en) | 1995-12-28 |
| JPH08501287A (ja) | 1996-02-13 |
| AU675964B2 (en) | 1997-02-27 |
| KR950702978A (ko) | 1995-08-23 |
| FI950486A (fi) | 1995-02-03 |
| EP0664801A1 (en) | 1995-08-02 |
| FI950486A0 (fi) | 1995-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100228608B1 (ko) | 피페라진 유도체 | |
| KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3262333B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| EP0277794B1 (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides | |
| IE900997L (en) | New 4-fluorobenzoic derivatives, processes for preparing¹them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2002046158A9 (en) | Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase | |
| HUT71899A (en) | Amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0711291B1 (en) | N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists | |
| KR100193928B1 (ko) | 피페라진 유도초체 및 이의 제조방법 | |
| EP0927170B1 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US6066637A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| JP3090683B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| AU621408B2 (en) | Phenylalkyl or phenylalkoxyethyl substituted piperazine derivatives | |
| JPH08507779A (ja) | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 | |
| JP2002501920A (ja) | セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体 | |
| EP1073651B1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| JP3012048B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| HUT77940A (hu) | Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| RU2081873C1 (ru) | 2,3,4,5,6,7-гексагидро - 1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1н-азепин и способы его получения | |
| SK64492A3 (en) | Piperazine derivatives, method of production and pharmaceutical compound containing them | |
| MXPA00010454A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| MXPA00010456A (es) | Agentes serotonergicos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |