HU211547A9 - Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds - Google Patents

Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211547A9
HU211547A9 HU95P/P00134P HU9500134P HU211547A9 HU 211547 A9 HU211547 A9 HU 211547A9 HU 9500134 P HU9500134 P HU 9500134P HU 211547 A9 HU211547 A9 HU 211547A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
HU95P/P00134P
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Nils Gunnar Johansson
Bjoern Gunnar Lindborg
Goeran Bertil Stening
Roelf Datema
Zsuzsanna Maria Ilona Kovacs
Bo Fredrik Oeberg
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of HU211547A9 publication Critical patent/HU211547A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány olyan kémiai vegyületekkel és azok gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, melyek alkalmasak a szerzett immunhiánybetegség (AIDS), a HÍV vírus (Humán Immunodeficiency Vírus), a hepatitis B vírus, valamint retrovírus okozta fertőzések megelőző és gyógyító kezelésére és legyőzésére, továbbá olyan eljárásokkal, melyekkel az említett betegségek embernél és állatnál kezelhetők és legyőzhetők.
A hetvenes évek végén egy új betegséget írtak le szerzett immunhiánybetegség (Acquired Immuno Deficiency Syndrome, AIDS) néven. Ma már általánosan elfogadott, hogy az AIDS etiológiájában a HÍV vírusnak nevezett retrovírus lényeges szerepet játszik [a vírus előzőleg humán T sejt limfotrop vírusként (HTLV-III) vagy nyirokcsomó-megbetegedéssel kapcsolatos vírusként (LAV) volt ismert].
Az AIDS betegséget súlyos immunitáshiány jellemzi, amit a HTV fertőzés támadási pontjaként szolgáló limfocita T-helper sejtek alacsony száma okoz. A súlyos immunitáshiány miatt az AIDS betegek igen fogékonyak a baktériumok, gombák, protozoák vagy vírusok okozta alkalmi fertőzésekre. Az alkalmi vírusfertőzések kórokozói között gyakoriak a herpes vírusok csoportjába tartozók, mint amilyen a Herpes simplex (HSV), a Varicella zoster (VZV), az Epstein-Bar vírus (EBV) és különösen a cytomegalo vírus (CMV). További humán retrovírus a HTLV-I és HTLV-II; állatokra ható retrovírusra példaként említjük a macskafélék leukémia vírusát és a lovak fertőző anaemia vírusát,
A hepatits B vírus jelentős számú személynél okoz súlyos betegséget, például akut hepatitist, krónikus hepatitist, heveny lefutású hepatitist. A földön 200 millió beteg szenved krónikus hepatitisben. A krónikus esetek jelentős számánál májcirrosis és májdaganatok fejlődnek ki. A hepatitis fertőzések bizonyos eseteiben gyors és heveny lefutású hepatitis B alakul ki, melyek kb. 90%-ban halálos kimenetelűek. Jelenleg nem ismert a hepatitis B fertőzés elleni hatékony gyógymód.
A nukleozidanalógok nagy száma mutat antimetabolikus aktivitást azáltal, hogy helyettesítik a természetes nukleozidokat vagy kompetitív viszonyban állnak velük. Jelenleg már leírtak néhány olyan nukleozidanalógot, melyek sejtkultúrákban az AIDS vagy AIDS-sel rokon betegségkomplex (ARC) okozati tényezőjeként ismert HÍV vírus szaporodását gátolják. Ilyen vegyület például az azodotimidin, dideoxicitidin és a dideoxiadenozin. Ezeknél és más, a HÍV vírussal (másnéven HTLV-II, LAV) szembeni antimetabolikus nukleozidanalógnál a nukleozid bázis és a glikozid rész közötti geometrikus viszony olyan, mint a természetes nukleozidoknál, vagyis β-anomerek.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy néhány ellenkező geometriai konfigurációjú α-anomer nukleozid és nukleozidanalóg hatásosan gátolja a HÍV szaporodását, de a sejtosztódást nem.
HÍV ellenes aktivitást mutatnak az olyan geometriai izomerek, melyek nukleozid bázisát, glikozid részét vagy mindkettőt módosították. A találmány foglalkozik az ilyen vegyületek szerkezetével.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű, ismert vegyületeket sorolunk fel:
1) A (II) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport [T. Nishimura, B. Shinizu, I. Iwai, Chem. Pharm. Bull. (Tokió), 12:1471 (1964)];
R1 jelentése etilcsoport [M. Swierkowski, D. Dhugar, J. Med. Chem., 12:533 (1969)];
R1 jelentése n-propilcsoport [A. Szabó, J. Sági, L. Ötvös, J. Chemistry, 54:1085 (1980)];
R1 jelentése izopropilcsoport [M. Draminski, A. ZgitWrobleska, Polish J. Chemistry, 54:1085 (1980)];
R1 jelentése etinilcsoport [P. J. Barr, A. S. Jones, P. Sherafinowski, R. Walker, J. Chem. Soc. Perkin I. (1978) 1263-1267] és ahol R3 jelentése azidocsoport és R1 jelentése metilcsoport [M. Imezawa, F. Eckstein, J. Org. Chem. 43:3044-3048 (1978)].
2) A (ΠΙ) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése etinilcsoport [P. J. Barr, A. S. Jones, P. Serafmowski, R. Walker, J. Chem. Soc. Perkin I (1978) 1263-1267);
R1 jelentése hidrogénatom [J. J. Fox, N. C. Yung, J. Wempen és M. Hoffer, J. Am. Chem. Soc., 83:4066-4070(1961)].
Mindkét fenti csoportba csak olyan vegyületek tartoznak, melyeknél a 3’-as helyű csoport és a 4’-es helyen lévő hidroxi-metil-csoport transz konfigurációban van egymáshoz viszonyítva.
További (III) általános képletű és (II) általános képletű - ahol
R3 jelentése hidroxilcsoport - vegyületek ismertek még az alábbi irodalmakból:
J. Med. Chem. 17:269-273 (1974), DE-A3 002 197, DE-A-3 229 169, US-A-3 116 282,
Chem. Pharm. Bull, 32: 1441-50 (1984) (Chem. Abst. 102:7013q), Vopr. Virusol 1979 (6) 603-6 (Chem. Abst. 92:208 903d), DE-A-2 930 904, DE-A2 918 260, DE-A-3 045 375, US 4 247 544, US
267 171,
J. Carbohydr. Nucleos. Nucleot., 5:187-224 (1978), FR-A-2 040 177.
3) A (IV) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése purin vagy citozin bázis [EP-0 206 497 és US 3 812 982],
4) Az (V) általános képletű vegyület, ahol A jelentése purin vagy pirimidin bázis [EP 0 217 580, EP 0 196 185ésEP0 199 451].
5) A (VI) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport és a (VII) képletű vegyület [EP 0 277 151, US 3 775 397, EP 0 254 268, DD 75 084, GB 1 189 973],
6)
A (VIII) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése timin vagy citozin [Yamauchi és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. (1980) 2787-2792.
7) A (IX) általános képletű, ahol X, Y és Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, citozin-glikozidok [Darzynkiewicz és munkatársai, Biochem. Bi2
HU 211 547 A9 ophys. Rés. Comm., 46:1734 (1972);
Remin és Shugar, JACS, 95:8146 (1973)].
8) A (X) képletű 2’,3’-dideoxi-3’-(R)-hidroxi-metiluridin [Japanes Laying Open Print No. 57-146 798;
Nucleosides et Nucleotides 1263-273 (1982)].
A találmány tárgya a HÍV vírus szaporodását gátló (I) általános képletű a- vagy β-anomer, ahol A jelentése a (XI) képletű csoport és R jelentése hidroxi-metilcsoport, és az R csoport cisz- vagy transz konfigurációban állhat a 4’-es helyen lévő hidroxi-metil-csoporttal, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak az ember és az emlősök HÍV vírus okozta fertőzésének megelőzésére és/vagy kezelésére.
Általánosságban fogalmazva, az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak gyógyászati és/vagy megelőző ágensként való alkalmazásra embernél és emlősöknél a retrovírusok és a hepatitis B vírus okozta fertőzések kezelésére és gyógyítására.
A szaporodás természetes ciklusában valamennyi retrovírusnak, így a HÍV vírusnak is, szükséges van reverz transzkriptáz enzimre.
A hepatitis B vírus (HBV) egy DNS vírus, melynek sajátságos kettős szálú körkörös DNS genomja egyes részeken egyszálú. Egy specifikus DNS-polimerázt tartalmaz, mely a vírus szaporodásához szükséges. Ez a DNS-polimeráz reverz transzkriptázként is működik a HBV DNS replikációja alatt, amiben egy RNS köztestermék vesz részt.
Az (I) általános képletű vegyület gátolja a HÍV vírust is magában foglaló retrovírusok reverz transzkriptázát, valamint a hepatitis B vírus DNS-polimerázát.
A jelen találmány foglalkozik:
1) új, (I) általános képletű vegyületekkel;
2) gyógyszerkészítményekkel, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák;
3) az (I) általános képletű vegyület gyógyászati célú alkalmazásával;
4) az (I) általános képletű vegyület felhasználásával a retrovírus - beleértve a HÍV vírust - vagy a hepatitis B vírus okozta fertőzések gyógyítására és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény ipari méretű előállításánál. Az emlősök és az ember retrovírus - beleértve a HÍV vírus - vagy hepatitis B vírus okozta fertőzése oly módon kezelhető vagy előzhető meg, hogy a szervezetbe az (I) általános képletű vegyület e kezeléshez szükséges hatásos mennyiségét juttatjuk be.
A találmány előnyös kivitelezési módja az ember
HÍV vírus okozta fertőzésének a leküzdése.
Előnyös vegyület például a (XII) általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidroxi-metil-csoport.
Az előnyös vegyület példájánál a 3’-as helyen lévő
R csoport és a 4’-es helyen lévő hidroxi-metil-csoport transz-konfigurációban áll.
A klinikai gyakorlatban az (I) általános képletű nukleozidokat általában szájon át, injekcióval vagy infúzióval juttatjuk be gyógyszerkészítmény alakjában. A gyógyszerkészítmény hatóanyaga vagy az eredeti vegyület állapotában van vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sójaként szerepel. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagot gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagok kíséretében tartalmazza, melyek lehetnek szilárdak, félfolyékonyak vagy folyékonyak; vagy a hatóanyag bevehető kapszulába zártan. Gyógyszerkészítmény példájaként említhetjük a tablettát, drazsét, kapszulát, granulátumot, szuszpenziót, elixírt; szirupot, oldatot, stb. A hatóanyag az injektálható készítményben általában 0,05-20%-ban, a szájon keresztül adandó készítményekben 10-90%-ban szerepel.
A retrovírus - különösen HÍV vírus - vagy hepatitis B vírus fertőzésben szenvedő beteg kezelésekor a hatóanyag bejuttatása bármely alkalmas módon történhet, nevezetesen szájon át, parenterálisan, végbélen keresztül, orron át, helyileg alkalmazva vagy a hüvelyen keresztül. A parenterális bevitel történhet szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy nyelv alatt. A helyi bevitel történhet szájban, nyelv alatt. A bevivendő hatóanyag dózisa széles tartományban változhat, és különböző tényezőktől függ, például a fertőzés súlyosságától, a beteg korától, stb. A dózist egyedileg állapítjuk meg. A találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának lehetséges napi dózisa 10 és 10 000 mg között változhat, intravénás bevitelnél előnyösen 100-500 mg, szájon át történő adagolásnál előnyösen 100-3000 mg naponta.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóját képezhetjük szerves savval, például ecetsavval, tejsavval, glükonsavval, citromsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, almasavval, pantoténsawal, izotionsavval, borkősavval, oxálsavval, laktobionsavval, szerves szulfonsavakkal, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-klór-benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav; és szervetlen savakkal, például klór-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval és szulfaminsavval.
A bevitt vegyületet a kezelésnél alkalmazhatjuk más gyógyszerekkel együtt, például 9-[(2-hidroxi-l(hidroxi-metil)-etoxi)-metil]-guaninnel, 9-(2-hidroxietoxi-metil)-guaninnel (acyclovir), 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-purinnal, interferonnal - például ainterferonnal, interleukin II-vel és foszfonoformiáttal; vagy az immunitást módosító kezelés kíséretében, például csontvelő vagy limfocita transzplantációval vagy gyógyszeres kelezéssel, ami lehet például levamisol vagy thymosin, ami a szükségletnek megfelelően növeli a limfociták számát és/vagy fokozza az aktivitásukat.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók a találmány tárgyát képező általános eljárások valamelyikével.
A) Az irodalomban leírt ismert módszerek szerint az (I) általános képlettel leírt glükozidot - ahol a hidroxilcsoport adott esetben védett - az A csoportnak megfelelő pirimidin származék N-l-es helyén történő kondenzációval állítjuk elő, majd ezt követően elválasztjuk az a-anomert és eltávolítjuk - ha volt - a védőcsoporto(ka)t. Az előállításra alkalmas módszereket találunk például az alábbi munkákban: „Basic principles in nucleic acid chemistry”, 1. kötet (Academic Press, 1974,
HU 211 547 A9 szerk.. P. Ο. P. Ts’o); „Nucleosid analoques, chemistry, biology and medical applications” (Pharma Press, 1979, szerk.: R. T. Walker, E. De Clercq és F. Eckstein); „Nucleic acid research”, 12. köt. 1984, 68276837 old. (A. J. Hubbard, A. S. Jones és R. T. Walker).
Az 1. ábrán egy példát adunk meg a módszerre, mely példában egy uracilbázis analóg szerepel, ahol az általános képletben R jelentése -CH2OR’ általános képletű csoport és R’ jelentése a nagyszámú ismert védőcsoport valamelyike, például ρ-toluoil-, acetil-, tritil- vagy benzilcsoport.
Β) A (ΧΙΠ) általános képletű - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott, R jelentése -CH2OR’ általános képletű csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport - β-anomert anomerizáljuk a- és β-anomerek elegyévé, majd az a-anomert elválasztjuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az anomerizálás ismert módszerrel történhet, például egy szililezett nukloezidból kiindulva, katalizátor, például trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát felhasználásával a
2. ábrán bemutatott folyamat szerint. Az általános képletekben R és R’ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
C) Transzglikozilálási reakcióval, ahol egy nukleozid bázishoz a- vagy β-kötéssel kapcsolódó cukorrészt átviszünk a kívánt pirimidin bázisra. A reakcióhoz használt katalizátor például trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát lehet. Ezt követően a termékeket elválasztjuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót a
3. ábrán szemléltetjük, ahol az általános képletekben R és R’ jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; B jelentése pirimidin vagy purin bázis, melynek megválasztása nem döntő.
D) Az α-anomer nukleozidra az alkalmas R” leváló csoport helyettesítésével felvisszük az R* funkciós csoportot vagy annak előanyagát, majd eltávolítjuk a védőcsoportokat. A reakciókat a 4. ábrán mutatjuk be. Az általános képletekben R’ jelentése azonos a fentett tett meghatározásokkal, R” jelentése kedvező leváló csoport, például trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, R* jelentése a hidroxi-metil-csoport szintonja, például (XIV) képletű csoport; R* jelentése védőcsoport.
Az R* funkciós csoport bevitelének egy alternatív módját mutatjuk be az 5. ábrán, ahol egy 2,3’-anhidroα-anomert reagáltatunk. Az általános képletben R’ és R* jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
A fenti A-D) eljárásokban ugyan uridinanalógok szerepelnek, de ugyanígy alkalmazhatók az (I) általános képletű citidinanalógok előállítására is.
E) Az 5-ös helyen szubsztituált vagy nem szubsztituált α-uridin vegyület uracil részét citozinná alakítjuk a megfelelő α-citidin analógot nyerve. Az átalakítási eljárásra példát találunk W. L. Sung [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, 1089. old., és J. Org. Chem., 47:3623-3628 (1982)] és P. Herdewijn és munkatársai [J. Med. Chem. 28:550-555 (1985)] cikkeiben.

Claims (8)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése (XI) képletű csoport; és
R jelentése hidroxi-metil-csoport (-CH2OH);
és R cisz- vagy transz konfigurációban lehet a 4’-es helyen lévő hidroxi-metil-csoporttal és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a 3’-as helyen lévő R csoport és a 4’-es helyen lévő hidroxi-metil-csoport transz-konfigurációban van egymással.
3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból felhasználható sóik alkalmazása gyógyító eljáráshoz.
4. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának felhasználása retrovírus, mint amilyen a HÍV vagy hepatitis B vírus (HBV) okozta fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény ipari méretű előállítására.
6. Az 5. igénypont szerinti felhasználás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, mely az ember HÍV által okozott fertőzésének kezelésére szolgál.
7. Az 5. igénypont szerinti felhasználás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, mely az ember HBV által okozott fertőzésének kezelésére szolgál.
8. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának előállítására, mely abból áll, hogy
A) a citozin N-l-es helyén kondenzálva előállítjuk az (I) általános képletű glikozidot, majd elválasztjuk az α-anomert és eltávolítjuk a védőcsoportot; vagy
B) anomerizáljuk a (XV) általános képletű - ahol R’ jelentése hidroxilcsoportot védő csoport - β-anomert a- és β-anomerek elegyévé, majd az a-anomert elválasztjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
C) transzglikolizáljuk a (XVI) általános képletű ahol R’jelentése azonos a fentiekben megadott meghatározásokkal, B jelentése pirimidin vagy purin bázis vegyületet egy nukleozidot nyerve, ahol A jelentése citozinrész, majd az α-anomert elválasztjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
D) a (XVII) általános képletű vegyület - ahol A és R’ jelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal és R” jelentése leváló csoport - R” csoportját kicseréljük hidroxi-metil-csoportra, mint R csoportra, majd eltávolítjuk a védőcsoportot; vagy
E) az 1. igénypont szerinti vegyület uracil részét ((XVIII) képletű csoport) átalakítjuk citozinná (XIX) képletű csoport), majd az így kapott citozinszármazékot, ha szükséges, gyógyászati szempontból alkalmazható sóvá alakítjuk.
HU95P/P00134P 1987-04-16 1995-05-12 Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds HU211547A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8701605A SE8701605D0 (sv) 1987-04-16 1987-04-16 Novel medicinal compounds
CA000580141A CA1336088C (en) 1987-04-16 1988-10-14 1-(3'-substitued-2', 3'-dideoxy-d-ribofuranosyl) thymine and uracil

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211547A9 true HU211547A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=25672174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00134P HU211547A9 (en) 1987-04-16 1995-05-12 Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPH01503069A (hu)
AT (1) ATE115958T1 (hu)
AU (1) AU614082B2 (hu)
CA (1) CA1336088C (hu)
DE (1) DE3852531T2 (hu)
DK (3) DK168443B1 (hu)
HU (1) HU211547A9 (hu)
SE (1) SE8701605D0 (hu)
WO (1) WO1988008001A1 (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8629892D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
AU631119B2 (en) * 1988-02-24 1992-11-19 Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.) New derivatives of deoxy-2'-uridine substituted in the 5,3' or 5' position by acylated alpha-amino groups, process for obtaining them and drugs containing them
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5198539A (en) * 1988-08-19 1993-03-30 Burroughs Wellcome Co. 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
FI95384C (fi) * 1989-04-06 1996-01-25 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
FR2648045B1 (fr) * 1989-06-13 1991-09-27 Centre Nat Rech Scient Composes oligonucleotidiques anomeres alpha inhibant la replication des retrovirus
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
US5591722A (en) * 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
EP0491793B1 (en) * 1989-09-15 2005-11-30 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9008696D0 (en) * 1990-04-18 1990-06-13 Wellcome Found Anti-viral compounds
US5521163A (en) * 1990-07-13 1996-05-28 University Of Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA2095613C (en) * 1990-11-13 2001-01-02 Bernard Belleau Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
JP3739785B2 (ja) * 1991-11-26 2006-01-25 アイシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 修飾されたピリミジンを含有するオリゴマーを使用する増強された三重らせんおよび二重らせんの成形
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
WO1995032983A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-07 Medivir Ab Post exposure prevention of hiv
US5612319A (en) * 1994-05-31 1997-03-18 Medivir Ab Postexposure prevention of HIV infection or seroconversion
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
WO1996040164A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5869493A (en) 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
EP2390257A1 (en) 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
PT2084175E (pt) 2006-10-10 2011-04-01 Medivir Ab Inibidor nucleosídico de vhc
WO2014109384A1 (ja) * 2013-01-10 2014-07-17 塩野義製薬株式会社 架橋型核酸誘導体の製造方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD75084A (hu) *
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
FR2040177A1 (en) * 1969-01-31 1971-01-22 Robugen Gmbh 2-deoxyribosyl-uracil derivs
US3817982A (en) * 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
DE2918260A1 (de) * 1979-05-07 1980-11-27 Robugen Gmbh Anwendung von 5-alkyl-2'-desoxyuridinen
US4267171A (en) * 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides
US4247544A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted uracil nucleosides
DE2930904A1 (de) * 1979-07-30 1981-02-19 Kailash Kumar Dr Gauri Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnucleosiden bei der bekaempfung von krebs
DE3002197A1 (de) * 1980-01-22 1981-07-23 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel
DE3045375A1 (de) * 1980-12-02 1982-07-01 Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus zubereitete arzneiformen
DE3229169A1 (de) * 1982-08-05 1984-02-09 Robugen GmbH Pharmazeutische Fabrik, 7300 Esslingen Verwendung von 5-alkylpyrimidinnukleosiden und deren derivate als zytostatika
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3608606A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-18 The Wellcome Foundation Ltd., London 3'-azido-3'-deoxythymidin oder eine, ein pharmazeutisch vertraegliches derivat davon enthaltende pharmazeutische formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3650492T2 (de) * 1985-03-16 1996-10-31 The Wellcome Foundation Ltd., London Therapeutische Nukleoside
NZ216172A (en) * 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
DE3650741T2 (de) * 1985-09-17 2000-10-12 The Wellcome Foundation Ltd., Greenford Kombination therapeutische Nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen Komponenten.

Also Published As

Publication number Publication date
DK108491D0 (da) 1991-06-07
JPH01503069A (ja) 1989-10-19
DK168443B1 (da) 1994-03-28
DK696988D0 (da) 1988-12-15
WO1988008001A1 (en) 1988-10-20
ATE115958T1 (de) 1995-01-15
DE3852531D1 (de) 1995-02-02
DK108491A (da) 1991-06-07
DE3852531T2 (de) 1995-08-10
CA1336088C (en) 1995-06-27
AU1689988A (en) 1988-11-04
DK696988A (da) 1989-01-31
AU614082B2 (en) 1991-08-22
SE8701605D0 (sv) 1987-04-16
DK104994A (da) 1994-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211547A9 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
EP0322384B1 (en) Nucleosides for use in therapy
US5952500A (en) Nucleoside derivatives
US4833130A (en) Treatment of human viral infections
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
EP0352248A1 (en) Nucleoside derivatives
EP0206497B1 (en) Therapeutic nucleosides and their preparation
EP0277151B1 (en) Novel medicinal use of nucleosides
Mikhailopulo et al. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluoro-and 2'-azido-3'-fluoro-2', 3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases
JPH03148292A (ja) Ｂ型肝炎に対する製薬剤として、ピリミジンヌクレオシド及びプリンヌクレオシドを製造する為の方法及びその使用法
US5215970A (en) Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
US4857511A (en) Treatment of human viral infections
US4847244A (en) Treatment of human viral infections
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
EP0309560B1 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
US5877163A (en) Treatment of human viral infections
US5086044A (en) Treatment of human viral infections
US4818750A (en) Treatment of human viral infections
US5093114A (en) Treatment of human viral infections
EP0516186A2 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
EP0365556B1 (en) Nucleoside analogues
IE67037B1 (en) Novel medicinal compounds