HU208681B

HU208681B - Process for producing quinazoline derivatives

Info

Publication number: HU208681B
Application number: HU170791A
Authority: HU
Inventors: Peter Trinka; Peter Reiter; Peter Slegel; Peter Toempe; Eva Szabo; Janos Brlik
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1993-12-28
Also published as: HU911707D0; YU48336B; YU53792A; HUT61003A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új kinazolin-származékok előállítására.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben

R jelentése cianocsoport vagy -COOR¹ csoport, ahol R^! jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenil-helyettesítőt hordozhat -, állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek fontos interme dierek a vérlemezkeaggregáció-gátló hatású 6,7-di klór-l,5-dihidro-imidazo[2,l-b]-kinazolin-2(3H)-on (Anagrelide) előállításához.

CD

HU 208 681

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 208 681 Β

Találmányunk új kinazolin-származékok előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás új, (I) általános képletű kinazolin-származékok előállítására, ahol

R jelentése cianocsoport vagy -COOR¹ csoport, ahol R¹ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenil-helyettesítőt hordozhat.

A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer formáját is.

Az (I) általános képletű vegyületek fontos kiindulási anyagai az ismert vérlemezke-aggregáció-gátló Anagrelide előállításának. A találmányunk tárgyát képező vegyületeket - ahol R jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű diamint - a képletben R jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű ciano-származékkal - a képletben L jelentése távozó csoport, előnyösen valamely -XR² csoport, ahol

X jelentése oxigén vagy kénatom, R² jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, mely adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet reagáltatunk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek - ahol

R és L jelentése a fenti - reakcióját valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely alkoholban vagy apoláros vagy poláros aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Különösen előnyösen alkalmazható oldószerként említhető az izopropanol, benzol, dimetil-formamid vagy az acetonitril. A reagáltatást általában 0-100 ’C, előnyösen 20-60 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 20 °C hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek kinyerése valamely ismert módon, általában egyszerű szűréssel, majd ezt követő, megfelelő oldószerből végzett átkristályosítással történik.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket saját korábbi kísérleteink szerint úgy állítjuk elő, hogy 2,3-diklór-6-nitro-benzonitril nitroés ciano-csoportját redukáljuk, majd a kapott (IV) képletű vegyületet valamely (V) általános képletű - a képletben X halogénatomot jelent, R jelentése a fenti haloecetsav-észterrel reagáltatjuk.

A (III) általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban levő termékek.

Eljárásunkat az alábbi példákkal részletesen ismertetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

Etil-(2-ciánimino-5,6-dikIór-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-iI)-acetát

2,38 g (0,01 mól) difenil-N-ciánimido-karbonát 20 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 20-30 ’C között, kb. 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 2,76 g (0,01 mól) etil-N’-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-aminoacetát 20 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük, kevés acetonitrillel mossuk. Kitermelés: 1,87 g (57,4%), op.: 274-278 ’C (HPLC tartalom: 99,2%).

Az anyalúgot melegen csontszénnel derítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml etil-acetátban, az oldatot 3x50 ml 10%-os káliumkarbonát oldattal, majd 2x5 ml vízzel kirázzuk, szárítjuk, vákuumban beszűkítjük és kristályosodni hagyjuk. A kivált anyagot leszűrve további 0,66 g (20,2%) terméket kapunk, op.: 275-278 ’C (HPLC tartalom: 99,5%). A reakció együttes kitermelése: 77,6%.

2. példa

Etil-(2-ciánimino-5,6-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-acetát

0,28 g (0,001 mól) etil-N-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-aminoacetát (GC tartalom: 82%) 2 ml benzollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,24 g (0,001 mól) difenil-N-ciánimido-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőfokon 20 percig keverjük. A kivált terméket leszűrjük, kevés benzollal mossuk. Kitermelés: 0,21 g (64,4%), op.. 263-270 ’C (HPLC tartalom: 98,2%). A terméket 4 ml dimetilformamidból átkristályosítva 0,17 g (52%) tiszta anyagot kapunk, op.: 268-275 ’C (HPLC tartalom: 99,9%).

3. példa

Etil-(2-ciánimino-5,6-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-acetát

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként benzol helyett 2 ml dimetilformamidot alkalmazunk.

Kitermelés: 0,19 g (58,3%), op.: 271-278 ’C (HPLC tartalom: 99,7%).

4. példa

Etil-(2-ciánimino-5,6-diklór-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-acetát

Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakció oldószereként benzol helyett 2 ml izopropanolt alkalmazunk.

Kitermelés: 0,23 g (70,6%), op.: 268-274 ’C (HPLC tartalom: 99,5%).

5. példa

Etil-(2-ciánimino-5,6-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-acetát

7,68 g (0,023 mól) etil-N-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-aminoacetát (GC tartalom: 82%) 50 ml izopropanollal készített oldatához 3,8 g (0,0026 mól) dimetil-N-ciánimido-ditlokarbonátot adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 3 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kivált terméket leszűrjük, majd kevés hideg izopropanollal mossuk. Kitermelés: 2,8 g (37,3%), op.: 272-278 ’C (HPLC tartalom: 99,5%).

6. példa (2-Ciánimino-5,6-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-acetonitril

5,0 g (0,0208 mól) difenil-N-ciánimido-karbonát

HU 208 681 Β

100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 4,61 g (0,02 mól) N-2-amino-5,6-diklór-benzil)-amino-acetonitrilt adunk, a reakcióelegyet keverés közben kb. 20 perc alatt 60 ’C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további 1 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a kivált terméket leszűrjük, majd kevés acetonitrillel mossuk. Kitermelés: 3,53 g (60,9%), op.: >280 °C (HPLC tartalom: 99,5%). A szűrletet kb. 1/3-ára beszűkítve további 12 g (20,7%) terméket kapunk, op.: >280 °C (HPLC tartalom: 98,7%). A reakció össz-kitermelése: 81,6%.

7. példa

Benzil-(2-ciánimino-5,6-diklór-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-3-il)-acetát

7,2 g (0,030 mól) difenil-N-ciánimido-karbonát 120 ml acetonitrillel készítet szuszpenziójához 10,20 g (0,030 mól) benzil-N-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-amino-acetátot adunk, a reakcióelegyet keverés közben kb. 20 perc alatt 60 ’C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további 1 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a kivált terméket leszűrjük, majd kevés acetonitrillel és acetonnal mossuk. Kitermelés: 6,94 g (60,0%), op.: 278-285 ’C (HPLC tartalom: 98,9%). A szűrletet kb. 1/3-ára beszűkítve további 2,0 g (17,3%) terméket kapunk, op.: 279-284 ’C (HPLC tartalom: 98,4%).

A reakció össz-kitermelése: 77,3%).

Kiindulási vegyületek előállítása:

8. példa

N-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-amino-acetonitril

a) 174 g (3 mól) 93%-os (g/ml) kálium-bór-hidrid 1500 cm³ tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hűtés és keverés közben, 10-15 ’C közötti hőmérsékleten kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 346 g trifluorecetsav 300 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 187 g (1 mól) 6-amino-2,3-diklór-benzonitril 450 cm³tetrahidrofuránnal készített oldatát, további 2 órát 3035 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 300 cm³ vizet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőfokon egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban kb. 600 g-ig szűkítjük, az így kapott olajhoz 300 cm³ vizet és 500 cm³ diklór-metánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 2x200 cm³diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött és leszűrjük. A szűrletet 0 ’C-on keverés közben 2 órán keresztül sósavgázzal telítjük, a kivált kristályokat leszűrjük, kevés diklór-metánnal mossuk.

Ily módon 183 g (77,2%) tiszta 2-amino-5,6-diklórbenzil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 220-235 ’C közötti hőmérsékleten olvad.

A tennék sósavtartalma általában nem sztöchiometrikus, 1 mól bázisra 1,25-1,30 mól sósavat tartalmaz, a további reakcióhoz azonban közvetlenül felhasználható.

b) 24,2 g (0,1 mól) fentiek szerint előállított 2amino-5,6-diklór-benzil-amin-hidroklorid (sósavtartalom 1,3 mól%) 450 cm³ metanollal készített szuszpenziójához 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 2,99 g (0,13 mól fémnátrium 100 cm³ metanollal készített oldatát. A reakcióelegyhez 1 g csontszenet adunk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 24,8 g olajos 6-amino-2,3-diklór-benzil-amin bázist feloldjuk 100 cm³ dioxánban, a szuszpenziót leszűrjük, a szűrlethez hozzáadunk 14 cm³ (0,1 mól) trietil-amint, az oldatot felmelegítjük 90 ’C-ra és ezen a hőfokon kb. 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 7,4 cm³ (0,1 mól bróm-acetonitril 100 cm³ dioxánnal készített oldatát. Lehűlés után a kivált trietil-amin-hidrobromidot kiszűrjük (17 g), majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A 28 g olajos maradékhoz 100 cm³ sósavas etanolt adunk (sósavtartalma 0,15 cm³), az oldatot 1 órán át keverjük, majd kb. 1 óra alatt 200 cm³ dietil-étert csepegtetünk hozzá. A kezdetben kiváló mézszerű termék állás után átkristályosodik. A kristályokat leszűrjük, majd 200 cm³ vízben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót 10%-os (g/ml) kálium-karbonát oldattal pH =10-re lúgosítjuk. A lúgosítás hatására az oldatból 13,0 g (56,5) nyers N-(2-amino-5,6-diklórbenzil)-amino-acetonitril bázis válik ki, op.: 7483 ’C. A terméket 120 cm³ izopropanolból átkristályosítva 9,2 g (40%) tiszta terméket kapunk, op.:

89,5-90 ’C, HPLC tartalom 100%. Az anyalúgot bepárolva még további 1,1 g (4,8%) termék nyerhető op.: 87-89 ’C.

9. példa

Benzil-N-(2-amino-5,6-diklór-benzil)-amino-acetát

23,7 g (0,1 M) 2-amino-5,6-diklór-benzil)-aminhidrokloridot, melyet a 8. példa a) pontjában leírtak szerint állítunk elő, 450 cm³ metanolban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 100 cm³ metanol és 2,94 g Na (0,128 M) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot vákuumban oldószermentesre pároljuk, és a bepárlási maradékot (27,2 g) 70 cm³ dioxánban szuszpendáljuk és szűrjük. A kristályokat 30 cm³ dioxánnal mossuk. Az így előállított 2-amino-5,6-diklór-benzil-amin egyesített dioxános oldatát felmelegítjük 85 ’C-ra és 14 cm³ (0,1 M) trietil-amint adunk hozzá, majd 90 ’Con, 2 óra alatt 11 cm³ benzil-bróm-acetát és 100 cm³dioxán oldatát csepegtetjük hozzá. További egy órát ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük.

A kapott termék: 36,9 g /10,9%) olaj, GC alapján 88%-os. Az olajhoz 40 cm³ etanolt és 5 cm³ dietil-étert adunk, majd lehűtjük 0 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten 20 cm³ sósavas etanolt (sósavtartalma 0,15 M) csepegtetünk hozzá, majd két óráig kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk.

A kapott termék: 32,03 g (81,3%), op.: 169-174 ’C. HCI tartalom: 1, 5 mólnyi.

A nyers terméket 200 cm³ vízben szuszpendáljuk, és az így nyert szuszpenzióhoz keverés közben szilárd kálium-karbonátot adunk pH = 9,5-10-ig, majd a kristályokat szűrjük, 15 cm³ vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk.

A kapott termék: 24,4 g (72,0%), op.: 180-185 ’C. GC-tartalom: 97,6%.

HU 208 681 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az II) általános képletű új kinazolin-származékok előállítására - a képletben R jelentése cianocsoport vagy -COOR¹ csoport, ahol R¹ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenil-helyettesítőt hordozhat -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű diamint - ahol R jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű cianoszármazékkal - ahol L jelentése távozó csoport, előnyösen valamely -XR² csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R² jelentése 1-7 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, mely adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet - reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy a reakciót közömbös oldószerben, előnyösen valamely alkoholban vagy apoláros vagy poláros aprotikus oldó5 szerben végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,hogy oldószerként izopropanolt, benzolt, acetonitrilt vagy dimetilformamidot alkalmazunk.

10 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

HU 208 681 Β Int. Cl.⁵: C 07 D 239/78