HU205773B - Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205773B
HU205773B HU907026A HU702690A HU205773B HU 205773 B HU205773 B HU 205773B HU 907026 A HU907026 A HU 907026A HU 702690 A HU702690 A HU 702690A HU 205773 B HU205773 B HU 205773B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
insulin
human insulin
formula
physiologically acceptable
arg
Prior art date
Application number
HU907026A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907026D0 (en
HUT55804A (en
Inventor
Laszlo Vertesy
Karl Geisen
Richard Bicker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU907026D0 publication Critical patent/HU907026D0/hu
Publication of HUT55804A publication Critical patent/HUT55804A/hu
Publication of HU205773B publication Critical patent/HU205773B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új humáninzulin-származék, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények eló'állítására.
Mint ismeretes, a diabetes mellítus betegség kezelésére jelentékeny mennyiségű inzulinra és inzulinszármazékravan szükség és ezeket részben nagyiparilag is előállítják.
Amár nagyszámban létező, különböző hatás jellegű inzulin készítmények és változatok ellenére és a szervezet külső és belső, egyénenkénti eltéréseiből fakadó különbségei miatt, mégmindigszükség van további inzulintermékekre, amelyek ismételten más tulajdonságokkal és hatás jelleggel rendelkeznek.
Elhúzódó hatású inzulinszármazékokat írnak le például a 132769 és a 132770 számon megadott európai szabadalmi leírásban. Itt a B inzulinláncnak a különleges, B31-es helyzetében bázikusan modifikált (I) általános képletű származékáról van szó, amely képletben
R1 jelentésehidrogénatom vagy H-Phe-csoport,
R3® jelentése semleges, genetikailag kódolható Lamino-sav-maradék és
R31 jelentése fiziológiailag alkalmazható, bázikus jellegű, legfeljebb 50 szénatomos szerves csoport, amelynek felépítésében 0-3 α-aminosav vesz részt és amely adott esetben a lánc végén szabad karboxilcsoporttal rendelkezhet, amely észterré, amíddá, laktonná alakított vagy -CH2-OH csoporttá redukált lehet.
Ezekreazmzulinszánnazékokraaz5,8 és 8,5 közötti izoelektromos pont (izoelektromos fókuszálással mérve) jellemző. A módosítatlan natív inzulin vagy a proinzulin izoelektromos pontjával (pH=5,4) ellentétben az izoelektromos pontnaka semleges tartományba történő eltolását a bázikus modifikáció miatt a molekula felületén levő pozitív, járulékos töltések okozzák Ezért ezek a bázikusan modifikált inzulinszármazékok a fiziológiailag fontos semleges tartományban kevésbé oldhatóak, mint a natív inzulin vagy a proinzulin, amelyek normál esetben a semleges tartományban oldhatóak.
Az (I) általános képletű, bázikusan módosított inzulinszármazékok elhúzódó vagy retard hatása arra vezethető vissza, hogy azok az izoelektromos ponton nehezen oldódnak. Az inzulinszármazékok fizilógi ás köriílményekközöttiújraoldását-akét említett iratszerint - a járulékos bázikus csoportok lehasítása útján érhetjük el, ami a mindenkori származéktól függően tripszin vagy tripszin-szerű és/vagy karboxipeptidáz B vagy karboxipeptidáz B-szerű és/vagy észteráz enzim aktivitás segítségével történik. A lehasított csoportok tisztán fiziológiai metabolitok vagy könnyen lebontható fiziológiailag alkalmazható anyagok is lehetnek
A bázikus módosítás következtében fellépő, az előbbiekben említett elhúzódó hatás elvét a későbbiekben más - főképp az A- és B-láncon belül - modifikált inzulinszármazékok előállítására és megfelelő alkalmazására használták (lásd például: 0194864 és 0254516 számon publikált európai szabadalmi leírásokat).
Ismert néhány bázikusan módosított inzulinszármazék is, amelyeknél a bázikus módosítás az A-láncnak az Al-helyzeten keresztüli meghosszabbításában található [P. Rösen et al., Biochem. J. 186, 045-953 (1980)]. Ezen az irodalmi helyen az ilyen bázikus aminosavakkal modifikált inzulinszármazékok alábbi speciális képviselőit írják le:
Lys-Arg-GlyA1-marhainzulin,
Arg-Gly^'-marhainzulin,
Arg-Arg-GlyA1-marhainzulin és
Arg-Arg-Arg-Glj^1-marhainzulin.
Ezek az inzulinszármazékok a módosítatlan inzulinnal szemben sokkal kisebb biológiai aktivitásúak: lásd különösen a nevezett irodalmi hely 947. old. 1. táblázatát. A vegyületek esetleges retart hatásáról az irodalmi helyen nem esik szó.
Külön8sen előnyös, bázikusan modifikált, retart hatású inzulinszármazékokat ismertetnek az 1988. december 29-én bejelentett 3844211 számon publikált német szabadalmi leírásban; itt olyan (H) általános képletű inzulinszármnazékokról van szó, amelyekben az AO-helyzetben levő bázikus aminosav az arginin.
A (Π) általános képletben
a) R30 ésR31 jelentése együttesen hidroxilcsoport
b) R30 jelentése semleges, genetikailag kódolható Laminosav-maradék és
R31 jelentésehidroxilcsoportvagy fiziológiailag alkalmazható, bázikus jellegű, legfeljebb 50 szénamotos szerves csoport, amelynek felépítésében 0-3 α-aminosav vesz részt és amely adott esetben alánc végén szabad karboxilcsoporttalrendelkezhet, amely észterré, amiddá, laktonná alakított vagy -CHZ-OH csoporttá redukált lehet, azon eset kivételével, amikor egyidejűleg R30 jelentése Ala, R31 jelentése hidroxilcsoport, valamint az A és a B-lánc marhainzulin szekvenciájú (azazAO-Argmarhainzulin).
Ezeknek az inzulinszármazékoknak a fiziológiailag alkalmazható sói (mint például az alkáli- vagy ammóniumsói) megfelelnek a szabad inzulinszármazékok sóinak.
Ezek az inzulinszármazékok az AO-helyzetbeli bázikus módosítás következtében - mint előzőleg említett bázikusan módosított inzulinszármazékok is - elhúzódó hatásúak és az előbb említett bázikusan módosított mzulinszármazékokkal szemben jelentős előnyt mutatnak a szervezet számára való elviselhetőség tekintetében; biológiai aktivitásukmegf elel anatívinzulin aktivitásának.
Ezeknek az inzulinszármazékoknak a továbbfejlesztésére irányuló munkánk során azt tapasztaltuk, hogy ezt a célt az A-láncnak az AO-Arg-helyzeten keresztüli meghosszabbításával lehet elérni.
A találmány tárgya eljárás az új (VH) képletű humáninzulin-származék, valamint ennek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállítására. Ez a (VH) képletű vegyület a H-Thr-AO-Arg-dez-B30-inzulinnak felel meg.
Az Al-től A21-ig és a Rl-től B29-ig terjedő szek2
HU 205773 Β vencia a humáninzulin szekvenciáját jelenti, vagyis az (A-1 )Thr-(AO)Arg-dez(B30)-humánmzulinról van szó.
A (VH) általános képletben az A-lánc és a B 1-től a B29-ig terjedő lánc elvileg minden lehetséges inzulin szekvenciájú lehet; előnyösen azonban humáninzulin szekvenciájú, (amely a sertés- és házinyúlinzulin Áltól A-21ig és Bl-től B29-ig terjedő szekvenciájával azonos).
A (VD) képletű mzulínszármazék izoelektromos pontja 5,5 és 9,0 közötti (izoelektromos fókuszálással mérve).
A (VH) képletű mzulínszármazék úgy állítható elő, hogy egy (TV) általános képletű inzulinszármazékot mely képletben
AS jelentése Thr, x ész értéke 0,
R jelentése H-He-Glu-Gly-,
Y jelentése Arg, és az A-lánc és a Rl -tői a B29-ig terjedő lánc humáninzulin szekvenciájú lizilendopeptidázzal reagáltatunk, majd tripszinnel vagy tripszinszerű endopeptidázzal reagáltatva lehasítjuk a B-láncnak az R-Arg preaminosav szekvenciáját, és kívánt esetben a kapott vegyületet fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (TV) általános képletű inzulinszármazékokat előnyösen olyan géntechnológiai módszerekkel nyerjük, mint amilyenek például a 3821159 számon és 3837273 számon, valamint a már korábban említett 3844211 számon publikált német szabadalmi leírásokban ismertetnek.
Mivel a (TV) általános képletű inzulinszármazékokban Y jelentése Arg, a lizilendopeptidáz segítségével végzett hasításkor megmarad a B-lánc N-terminális végén az R-Ycsoport (mivel a lizilendopeptidáz a peptidláncokat csak a lizin karboxilcsoportjának oldalán hasítja. Ezt a csoportot aztán előnyösen még tripszin segítségével hasítjuk, miközben a célszerű szubsztrát/enzim arány mintegy (100-100.000): 1, előnyösen (1.000-10.000): 1.
Az enzimatikus hasításokat önmagában ismert módon és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (VD) képletű inzulinszármazék in vívó hatásos, ami az előzőekben említett P. RÖsen et al. (a.c.v.) irodalmi helyet tekintve rendkívül meglepő; ez a 3844211 számon publikált német szabadalmi leírásban ismertetett AO-Arg-mzuIinszármazékokhoz nagyon hasonló hatást mutat. Ez a származék, valamint fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói, például foszfátja elsősorban a diabetes mellitus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amely egy oldott, amorf és/vagy kristályos - előnyösen amorf és/vagy kristályos - formában levő (VH) képletű inzulinszármazékot és/vagy annak egy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza.
A gyógyászati készítmény injekciós célra előnyösen 3,0 és 9,0 - előnyösen 5,0 és 8,5 közötti pH értékű oldat vagy szuszpenzió, amely a készítményt izotóniássá tevő anyagot, alkalmas konzerválószert és adott esetben alkalmas puffért tartalmaz, valamint adott esetben bizonyos cinkion koncentrációja van vagy más hatást hosszabbító anyagot, mint például protaminszulfátot tartalmaz, mindezt természetesen steril vizes oldatban vagy szuszpenzióban.
Az ozmózísnyomás befolyásolására alkalmas anyag például a glicerin, glükóz, mannit, nátrium-klorid, kalcium- vagy magnézium-vegyületek, mint például a kalcium-klorid, magnézíum-klorid stb.
Alkalmas konzerválószerek például a fenol, m-krezol, benzil-alkohol és/vagy p-hidroxi-benzoesav-észterek.
Pufferanyagként - különösen az 5,0 és 8,5 közötti pH érték beállítására - alkalmazható például nátriumacetát, nátnum-citrát, nátrium-foszfát stb. Különben a pH érték beállítására alkalmasak a fiziológiailag alkalmazható hígított savak (célszerűen sósav), illetve lúgok (célszerűen nátrium-hidroxid) is.
Amennyiben a készítmény cinket is tartalmaz, akkor annak mennyisége körülbelül 1 ng és 2 mg, előnyösen körülbelül 5 ng és 200 jigcink/ml közötti.
A találmány szerinti készítmény hatásterületének változtatása céljából hozzákeverhetek más módosított (v.Ö. 132769 számon és 132770 számon megadott európai, valamint 3844211 számon publikált német szabadalmi leírások) és/vagy módosítatlan inzulinok, előnyösen marha-, sertés-, bázinyúl- vagy humáninzulln, különösen előnyösen humáninzulin.
Az előnyös hatóanyag koncentráció körülbelül 115000, még előnyösebben körülbelül 5-1000 és különösen előnyös körülbelül 40-400 nemzetközi egység/ml.
A gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy egy (VH) képletű inzulinszármazékot és/vagy annak legalább egy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal, valamint adott esetben alkalmas adalék- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Az alábbi példák ségítségével szemléltetjük a találmány részleteit.
1. példa (A-l)Thr (AO)Arg-dez-B30-himáninzutin előállítása
A 3821159 számon közzétett német szabadalmi leírás szerint előállított (TV) általános képletű rekombináns fehérje - a képletben
As jelentése Thr, xészértékeO,
Y jelentése Arg és
R jelentése H-Ile-Glü-Gly-[lásd (VI) képletű vegyület] 200 mg-ját oldjuk 50 ml mmól/1 foszfát pufferben, 8,4 pH értéken és 100 jig lizilendopeptidázzal 30 percig 20 ’C-on emésztjük.
HU 205773 Β
Eztkővetően 100 ng tripszinnel lehasítjuk az He-GluGly-Arg peptidszekvenciát. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán keresztül lejátszatjuk, majd trifluorecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót és a reakcióterméket fordított fázisú 0,1%-os trifluor-ecetsav/acetonitril rendszerben tisztítjuk. 51 mg (VH) képletű (A-l)Thr-(AO)Arg-dez(B30)-Thr-humáninzulín keletkezik. A termék elúciós ideje nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon 26,59 perc, míg a humáninzuliné22,78 perc, az alábbi körülmények között oszlop:250 x4 mm, 5 jim, C18,100 A(Machery és Nagel, Németország) eluálás: izokratikus futtatószer: H3P04/NaC104, pH 2,3.
Vércukor csökkentő hatás:
2,2 mg vízmentes (A-l)Thr-(AO)Arg-dez(B3Q)Thr-humáninzulínt felvettünk 1,5 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatban. Összehasonlító és standard anyagként 2,2 mg humáninzulint használtunk, ugyancsak 1,5 ml fiziológiás sóoldatban. 5 db éheztetett, hím, átlagosan 3,1 kg tömegű házinyúlnak intravénásán beadtunk 6,25 jil/kg testtömeg vizsgálati oldatot. További 5 állatnak szintén intravénásán beadtunk
6,25 nl/kg standard oldatot. Különböző idő eltelte után vérmintákat vettünk és meghatároztuk azok vércukor koncentrációját. A hibahatáron belül az alábbi mérési eredményeket kaptuk:
A vér glükóztartalma a kiindulási érték %-ában
0,5óra lóra 2óra 3óra4óra eltelteután
Standard oldat -28 -27 -18 -11 -6 (humáninzulin) (A-l)Thr-(AO)Rg- -31 -31 -20 -3 ±0 dez(B30)-Thr-inzulin
A kapott eredményekből látható, hogy az új inzuIinszármazékok vércukorcsökkentő hatása ugyanabba a nagyságrendbe esik, mint a (módosítatlan) humáninzulin vércukorcsökkentő hatása.
Kristályszuszpenzió alkalmazásakor az új inzulinszármazékoknyújtotthatástmutatnak.
2. példa mg 1. példa szerint előállított inzulint 5 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját ammóniaoldattal 6,2-re beállítjuk. A kivált csapadékot desztillált vízzel mossuk, végül 1 ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t foszforsavval 3,5-reállítjuk. Akezelés hatására az inzulin ismét oldatba megy. A kapott oldatot gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk. Az oldat mintegy 4 mól foszfátot tartalmaz.

Claims (5)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK , 1. Eljárás egy (VD) képletű humáninzulin-szármasói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű inzulinszármazékot-mely képletben
    AS jelentése Thr, xészértékeO,
    RjelentéseH-He-Glu-Gly-,
    Y jelentése Arg, és az A-lánc és a Bl-től a B29-ig terjedő lánc huáninzulin szekvencíájú lizüendopeptidázzal reagáltatunk, majd tripszinnel vagytripszinszerűendopeptidázzalreagáltatvalehasítjuk a B-láncnak az R-Arg preaminosav szekvenciáját, és kívánt esetben a kapott vegyületet fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VH) képletű humáninzulin-származékot állítunk elő,, amelynek izoeléktromos pontja 5,5 és 9,0 közötti.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (VD) képletű humáninzulin-származékot és/vagy annak egy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal, valamint adott esetben alkalmas adalék- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldott, amorf és/vagy kristályos - előnyösen amorf és/vagy kristályos - formában levő (VB) képletű humáninzulin-származékot és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkalmazunk.
  5. 5. A3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt 3,0 és 9,0 - előnyösen 5,0 és 8,5 - közötti pH értékű injekciós oldat, illetve in jekciós szuszpenzió formájában állítjuk elő.
HU907026A 1989-11-06 1990-11-05 Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU205773B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3936876A DE3936876A1 (de) 1989-11-06 1989-11-06 Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907026D0 HU907026D0 (en) 1991-05-28
HUT55804A HUT55804A (en) 1991-06-28
HU205773B true HU205773B (en) 1992-06-29

Family

ID=6392948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907026A HU205773B (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5149716A (hu)
EP (1) EP0427162B1 (hu)
JP (1) JP3131215B2 (hu)
KR (1) KR910009930A (hu)
AT (1) ATE137765T1 (hu)
AU (1) AU6577290A (hu)
CA (1) CA2029289A1 (hu)
DE (2) DE3936876A1 (hu)
DK (1) DK0427162T3 (hu)
ES (1) ES2087879T3 (hu)
FI (1) FI905439A0 (hu)
GR (1) GR3020095T3 (hu)
HU (1) HU205773B (hu)
IE (1) IE903978A1 (hu)
IL (1) IL96239A0 (hu)
NO (1) NO904808L (hu)
PT (1) PT95788A (hu)
ZA (1) ZA908842B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875589B1 (en) * 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
CZ342492A3 (en) * 1991-11-26 1993-06-16 Lilly Co Eli Derivatives of tri-arginine insulin, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised
JP3406244B2 (ja) 1999-04-30 2003-05-12 伊藤ハム株式会社 新規な融合蛋白質からの組み換えインスリンの製造方法
US20050014679A1 (en) * 2001-12-20 2005-01-20 Beals John Michael Insulin molecule having protracted time action
CA2518776A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
WO2007081824A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
EP2074140B8 (en) * 2006-10-04 2015-10-28 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
WO2009129250A2 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
BRPI0911571A2 (pt) * 2008-04-22 2018-04-03 Univ Case Western Reserve método para tratar um mamífero, análogo de insulina, ácido nucléico e célula hospedeira
KR20120129875A (ko) * 2008-07-31 2012-11-28 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 염소화 아미노산을 갖는 인슐린 유사체
WO2011072288A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Case Western Reserve University Insulin analogues with chlorinated amino acids
US9200053B2 (en) 2008-07-31 2015-12-01 Case Western Reserve University Insulin analogues containing penta-fluoro-Phenylalanine at position B24
US8399407B2 (en) * 2009-09-17 2013-03-19 Case Western Reserve University Non-standard insulin analogues
RU2447149C1 (ru) * 2011-03-24 2012-04-10 Винсорт Менеджемент Инк РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК pMSIN4, КОДИРУЮЩАЯ ГИБРИДНЫЙ ПОЛИПЕПТИД - ПРЕДШЕСТВЕННИК ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА, ШТАММ BL21(DE3)/pMSIN4-ПРОДУЦЕНТ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА
US10092513B2 (en) 2013-04-03 2018-10-09 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
KR102569743B1 (ko) 2014-10-06 2023-08-23 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 이상 단일 사슬 인슐린 유사체

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) * 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327928A1 (de) * 1983-08-03 1985-02-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten
DE3333640A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DK113585D0 (da) * 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) * 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DE3837273A1 (de) * 1987-05-05 1990-05-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung eines insulin-vorprodukts in streptomyceten
DE3714866A1 (de) * 1987-05-05 1988-11-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von fremdproteinen in streptomyceten
DE3844211A1 (de) * 1988-12-29 1990-07-05 Hoechst Ag Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0427162T3 (da) 1996-09-16
HU907026D0 (en) 1991-05-28
EP0427162B1 (de) 1996-05-08
CA2029289A1 (en) 1991-05-07
EP0427162A1 (de) 1991-05-15
NO904808L (no) 1991-05-07
DE3936876A1 (de) 1991-05-23
JPH03169895A (ja) 1991-07-23
KR910009930A (ko) 1991-06-28
ATE137765T1 (de) 1996-05-15
JP3131215B2 (ja) 2001-01-31
ZA908842B (en) 1991-08-28
FI905439A0 (fi) 1990-11-02
US5149716A (en) 1992-09-22
GR3020095T3 (en) 1996-08-31
DE59010316D1 (de) 1996-06-13
NO904808D0 (no) 1990-11-05
IE903978A1 (en) 1991-05-08
PT95788A (pt) 1991-09-13
HUT55804A (en) 1991-06-28
IL96239A0 (en) 1991-08-16
ES2087879T3 (es) 1996-08-01
AU6577290A (en) 1991-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79786C (fi) Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes.
HU205773B (en) Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU612141B2 (en) Novel insulin derivatives
FI79854B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat.
USRE41133E1 (en) Glucagon-like peptide-1 crystals
FI115116B (fi) Menetelmä kasvuhormonia ja histidiiniä sisältävien kiteiden valmistamiseksi
FI95202B (fi) Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi
EP0194864B1 (en) Novel peptides
JP2000504732A (ja) インスリン誘導体類とその使用
ES2611040T3 (es) Derivados de insulina
US20020160938A1 (en) Covalently bridged insulin dimers
IE912247A1 (en) Novel, protracted insulin analogues
EP0140084A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Insulin-Derivaten, deren B-Kette C-terminal verlängert ist, neue basisch modifizierte Insulin-Derivate, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
FI93797C (fi) Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekakiteiden valmistamiseksi
US20010041786A1 (en) Stabilized acylated insulin formulations
PL198190B1 (pl) Analogi insuliny, sposób ich wytwarzania, prekursory analogów insuliny, sekwencje DNA kodujące te prekursory, wektory ekspresyjne, komórka gospodarza, środek farmaceutyczny, roztwór o aktywności insulinowej, zastosowanie analogów insuliny, kompleksy insuliny z cynkiem i ich zastosowanie
JP2023554046A (ja) ポリペプチド及びその使用
KR920005659B1 (ko) 인슐린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee