FI93797C - Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekakiteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekakiteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93797C FI93797C FI882354A FI882354A FI93797C FI 93797 C FI93797 C FI 93797C FI 882354 A FI882354 A FI 882354A FI 882354 A FI882354 A FI 882354A FI 93797 C FI93797 C FI 93797C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- physiologically acceptable
- human insulin
- mixed crystals
- human
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
93797
Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekaklteiden valmistamiseksi
Diabetes mellitus on aineenvaihduntasairaus, jonka 5 tärkeimpänä oireena on veren kohonnut sokerioitoisuus. Sen syynä on, että insuliini-haimahormonia ei vapaudu riittävästi. Luonnon hormoni korvataan nykyisin yleensä eläinin-suliinilla, jota eristetään teuraseläinten rauhasista, tai ihmisinsuliinilla, jota voidaan valmistaa puolisynteetti-10 sesti sian insuliinista tai geeniteknisin menetelmin.
Insuliinin kemiallisen erityisluonteen takia hoito tapahtuu yleensä parenteraalisesti; hormoni pilkkoutuisi esimerkiksi mahalaukussa/suolistossa täydellisesti, ennen kuin se pääsee vaikuttamaan. Pilkkoutumisreaktioita, jotka 15 ovat pääasiassa erilaisten suhteellisen epäspesifisten proteolyyttisten entsyymien aiheuttamia, tapahtuu kuitenkin myös injektioalueella ja verenkierrossa. Tähän liittyvä lyhyt puoliintumisaika in vivo, vain noin 7 min, on fysiologisesti elimistön sisäisen tasapainon kannalta pe-20 riaatteessa järkevä, se vaikeuttaa kuitenkin huomattavasti hoitoa, koska diabeetikon täytyy ottaa ruiske jopa neljä kertaa vuorokaudessa, yleensä vähän ennen aterioita.
Diabeteksen hoidossa otetaan nykyisin huomioon yksilölliset vaikuttavat tekijät, kuten erot aterioiden hyö-. , 25 dynnettävyydessä ja erot ihonalaisen kudoksen ominaispiirteissä, mutta lisäksi myös kulloisetkin ruokailutavat, liikunnallinen aktiivisuus ja monet muut tekijät. Verensokerin hyvän säätelyn kannalta on siten välttämätöntä, että käytettävissä on joukko vaikutusominaisuuksiltaan 30 erilaisia insuliinivalmisteita, jotka sopivat yksilölli-.. siin tarpeisiin. Ei-optimaalisen säädön yhteydessä keskus- ’ teilaan välittömien subjektiivisten ja objektiivisten vai kutusten, kuten hyper- tai hypoglykemian ohella erityisesti diabetekseen liittyvistä myöhemmistä vaurioista. Niihin 35 kuuluvat ennen kaikkea pienten ja suurten verisuonten sai- • 93797 2 raudet, hermosairaudet, munuaissairaudet ja verkkokalvo-sairaudet .
Valmisteina, jotka on sovitettu potilaiden tarpeiden mukaisiksi, on käytetty pelkkien hidastettujen insu-5 liinien ohella ennen kaikkea niin kutsuttuja välimuotoin-suliineja. Ne ovat seoksia hidastetusti vaikuttavasta ja välittömästi ja lyhyen aikaa vaikuttavasta komponentista. Tällaiset seokset ovat monimutkaisia monifaasijärjestel-miä, jotka ovat pitkäaikaisesti stabiileja vain suhteelli-10 sen rajoitetuissa sekoitussuhteissa. Niinpä esimerkiksi 2-sinkki-sikainsuliinikiteiden suspensio ei ole vapaasti sekoitettavissa liuotettuun sian insuliiniin. Joukkoon sekoitettu liuotettu insuliini saostuu heti tai ajan kuluessa suhteellisen suuren sinkkipitoisuuden (joka on 15 välttämätön kiteiden stabiloimiseksi) takia. Tällaiset seokset ovat stabiileja ahtaissa rajoissa, jos liuotettuna insuliinina käytetään naudan insuliinia (tämä heikentää kuitenkin puhtautta spesieksen suhteen, lääketieteellisesti toivottua ominaisuutta) tai liuotetun sikainsuliinin ja 20 des-fenyylialaniini(Bl)sikainsuliinin seosta (GB-hakemus-julkaisu 1 491 837). Liuotettuun insuliiniin sekoitettavuuden kannalta edullisempia ovat protamiini-insuliinival-misteet, jos hidastettuna komponenttina käytetään prota-miini- ja insuliinikiteitä isofaani-insuliinin suhteessa.
. . 25 Näillä valmisteilla on saatavissa aikaan NPH-tyyppisiä (NPH = Hagedornin mukainen neutraali protamiinivalmiste) vaikutuskäyriä. Protamiinin (sellaisenaan tai suolan muodossa) läsnäolo lisäaineena vaikuttaa kylläkin puolustettavissa olevalta, koska protamiini on suhteellisen haita-30 ton, elimistölle vieras proteiini; siitä huolimatta se on .. kuitenkin elimistölle vieras aine, joka ainakin vieraille # * proteiineille erityisen herkissä potilaissa saattaa johtaa epätoivottaviin reaktioihin.
Siksi on tärkeää saada aikaan stabiileja farmaseut-35 tisia aineita, joilla on diabeetikon yksilöllisiin tarpei- • 93797 3 siin sovitetut vaikutusominaisuudet ja jotka sisältävät lisäksi vain hyvin pieniä määriä elimistölle vieraita proteiineja, mieluimmin ei ollenkaan tällaisia aineita. Vaikuttavien aineiden yhdistelmät, jotka koostuvat luontai-5 sesta insuliinista tai sen des-Phe(Bl)analogeista ja insu-liinijohdannaisista, joiden B-ketjun C-päässä on luonteeltaan emäksinen orgaaninen ryhmä, merkitsevät tässä suhteessa huomattavaa edistystä (vertaa esimerkiksi EP-hake-musjulkaisu 132 769).
10 Insuliinijohdannaiset, joiden B-ketjun C-päässä on ryhmä Arg-OH tai Arg-Arg-OH, ovat tunnettuja. Näitä johdannaisia muodostuu proinsuliinin entsymaattisessa muuttumisessa insuliiniksi in vivo luonnollisina välituotteina, ja niitä on havaittavissa pieninä määrinä myös haimauut-15 teissä. Mainitut ryhmät lohkeavat normaalisti trypsiinin ja/tai karboksipeptidaasi B:n tai spesifisyydeltään samankaltaisten entsyymien vaikutuksesta, jolloin vapautuu luontainen insuliini.
Muita C-terminaalisesti emäksisiksi muunnettuja 20 insuliinijohdannaisia kuvataan esimerkiksi EP-hakemusjul kaisuissa 132 770 ja 140 084.
Näille insuliinijohdannaisille on yhteistä, että molekyylin pinnalla olevat yksi tai useampi positiivinen lisävaraus antavat molekyylille neutraalialuetta kohden ·, . 25 siirtyneen isoelektrisen pisteen. Isoelektrisessä fokusoinnissa saadaan johdannaisesta riippuen isoelektrisiä pisteitä noin 5,8 - 8,5, erityisesti niukkaliukoisempia kuin luontainen insuliini, jonka isoelektrinen piste ja siten niukkaliukoisuusmaksimialue on pH-arvossa noin 5,4 30 ja joka on neutraalialueella normaalisti liuenneena.
: Käyttöön saadaan terapeuttisesti kiintoisia yhdis- j * telmiä, kuten esimerkiksi liuenneessa tai NPH-kiteiden muodossa olevan insuliinin tai muiden klassisten hidastettujen muotojen ja insuliinijohdannaisen seoksia. Tällä 35 tavalla voidaan valmistaa muiden muassa sangen pitkävai- m % 4 93797 kutteisia valmisteita, joilla on erilaistunut peruskäyrä. Tämä on toivottavaa erityisesti ihmisinsuliinin kohdalla, sillä tähänastisten kokemusten mukaan sen vaikutuksen kesto ei sinkkikidemuodossa eikä NPH-kidemuodossa vastaa to-5 dellista voimakkaasti hidastettua vapautumista (kuten esimerkiksi analogisilla nautainsuliinivalmisteilla). Nämä tunnetut valmisteet sisältävät sinkki-ioneja korkeintaan 1 %, erityisesti kuitenkin korkeintaan 0,8 % insuliinijoh-dannaisen massasta laskettuna. Tavallisesti kiteytymiseen 10 riittävät suhteellisen pienet sinkkimäärät, esimerkiksi korkeintaan vain 40 pg/100 ky (kansainvälistä yksikköä), edullisesti korkeintaan noin 30 pg/100 ky, jotka ovat tietyissä olosuhteissa sisällytettyinä valmiiksi kuiva-aineeseen. Ne voivat lisäksi sisältää apuaineita, joilla on 15 insuliinin vapautumista hidastava vaikutus, kuten globii-nia tai protamiinisulfaattia.
Kiteiden koko- ja homogeenisuusetujen ohella suhteellisen pienellä sinkkipitoisuudella (joka on pienempi kuin pitoisuus, jossa sinkki on katsottava depot-kantajak-20 si) saadaan aikaan se etu, että kidesuspensio on vapaasti sekoitettavissa liuenneen insuliinin kanssa. Siten on esimerkiksi mahdollista yhdistää insuliiniliuoksia insuliini-johdannaiskiteiden suspensioihin ennen antoa. Vaihtelemalla yksittäisten komponenttien osuuksia voidaan ohjata si-,· : 25 ten saadun lääkkeen vaikutusprofiilia.
Kuvatuista johdannaisista valmistetuilla kidesus-pensioilla on siten edullisella tavalla kaikki ominaisuudet, jotka ovat diabeteksen hoidon kannalta toivottavia. Hidastusmekanismi on insuliinijohdannaisten luontainen 30 ominaisuus ja perustuu erääseen proteiinikemialliseen il- ·;' miöön, niukkaliukoisuuteen isoelektrisessä pisteessä. Se « saa käytännössä aikaan todellisen voimakkaasti hidastetun vapautumisen.
Lisäksi on kuitenkin toivottavaa saada käyttöön 35 voimakkaasti hidastetun vapautumisen lisäksi myös keskinkertaisesti hidastettu vapautuminen.
t 5 93797 Tähän päämäärään päästiin keksinnön mukaisesti kehittämällä menetelmä sekakiteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät (A) ihmisinsuliinia ja 5 (B) Arg-B31-ihmisinsuliinia ja/tai Arg2-(B31-32)- ihmisinsuliinia.
Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan vesiliuos, joka sisältää (A) ihmisinsuliinia ja (B) Arg-B31-ihmisinsuliinia 10 ja/tai Arg2-(B31-32)-ihmisinsuliinia painosuhteessa noin (10-90):(90-10), vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää säilöntäainetta, vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää isotonisuuden aikaansaavaa ainetta, vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää happoa sekä mahdollises-15 ti muita fysiologisesti hyväksyttäviä lisä- ja apuaineita, ja jolloin vesiliuoksen pH on noin 2,5 - 3,5, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon noin 5,5 - 6,9, edullisesti arvoon noin 5,9 - 6,5, lisäämällä fysiologisesti hyväksyttävää emästä, edullisesti NaOH:ta, 20 ja mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävää puskuria, ja komponenttien A ja B kokonaispitoisuus vesiliuoksessa säädetään arvoon noin 0,2 - 40 mg/ml, edullisesti arvoon noin 1-7,5 mg/ml, ja kiteytetään tästä liuoksesta komponenteista A ja 25 B koostuvia sekakiteitä.
Komponenttina A käytetyn ihmisinsuliinin isoelekt-rinen piste on korkeintaan noin 5,5; ja emäksisiksi muunnettujen, komponenttina B käytettävien insuliinien iso-elektrinen piste on noin 5,8 - 8,5.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetuille sekakiteille on tunnettuihin samojen yksittäiskomponenttien puhtaasti fy- , · sikaalisiin seoksiin nähden vertailukelpoisesta stabiili-suudesta (ilman sinkkiä tai vain pienen sinkkimäärän läsnäollessa) huolimatta ominaista äärimmäisen pitkän vaiku-35 tusajan selvä lyheneminen vaikutustehon ollessa vastaava 93797 6 kuin klassisilla depot-insuliinivalmisteilla (jotka sisältävät protamiini-insuliinikiteitä tai 2-sinkki-insuliini-kiteitä), joiden vaikutusaika on lyhyempi. Vaikutusaika on kuitenkin klassisiin depot-insuliinivalmisteisiin verrat-5 tuna selvästi pidempi; se on siis mainittujen klassisten depot-insuliinivalmisteiden vaikutusajan ja yksittäiskom-ponenttien A ja B puhtaasti fysikaalisten seosten äärimmäisen pitkän vaikutusajan välissä. Tämä ilmiö on erityisesti ihmisinsuliinihoidon ollessa kyseessä toivottava, 10 eikä se ole tähän menneessä ollut mahdollinen. On erittäin yllättävää, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla seka-kiteillä on juuri tämä vaikutus.
Insuliiniosan A välttämätön nopea vaikutuksen alkaminen on sekakiteytyksestä huolimatta tallella, ja sitä 15 voidaan mahdollisesti nopeuttaa sekoittamalla joukkoon mekaanisesti tai fysikaalisesti liuennutta insuliinia.
Tämä odottamaton, terapeuttisesti erittäin hyödyllinen vaikutus perustuu todennäköisesti emäksisiksi muunnettujen insuliinien B kidehilasidosten helpompaan pilk-20 koutumiseen fysiologisissa pH-arvoissa, kun hiloihin on tarkoituksellisesti sisällytetty häiriökohtia komponentin A, jonka isoelektrinen piste on alhaisempi, avulla.
Komponenttien A ja B edullinen massasuhde keksinnön mukaisissa sekakiteissä on noin (10-90):(90-10). Tämä . 25 tarkoittaa sitä, että kumpaakin komponenteista A ja B täy tyy normaalisti olla läsnä sekakiteissä vähintään 10 pai-no-%.
Sekakidekomponenttina A käytetään ihmisinsuliinia.
Sekakidekomponentti B koostuu vähintään yhdestä 30 B-ketjun C-päästä emäksiseksi muunnetusta insuliinista; . Keksinnön mukaisesti käytetään Arg(B31)-ihmisinsuliinia ja/tai Arg2(B31-32)ihmisinsuliinia, jolloin näitä voi olla läsnä käytännöllisesti katsoen kaikissa halutuissa sekoitussuhteissa .
93797 7
Komponenteista A ja B koostuvia sekakiteitä voidaan keksinnön mukaisesti saada vain suhteellisen kapealla pH-alueella olevasta liuoksesta; tämän kapean pH-alueen ulkopuolella ei yllättävästi saada sekakiteitä - tai ei 5 ainakaan optimaalisia sekakiteitä.
Komponentin A isoelektrinen piste on korkeintaan noin 5,5; ja komponenttien B noin 5,8 - 8,5.
Käytettäessä useampaa kuin yhtä komponenttia B on haluttu verensokerin alenemiskäyrä saatavissa hyvin aikaan 10 niiden sekoitussuhdetta säätämällä.
Komponenttien A ja B sekoitussuhde (massasuhde) on suunnilleen (10-90):(90-10). Komponentteja A ja B on seka-kiteissä suurin piirtein samassa massasuhteessa kuin läh-töaineliuoksessakin.
15 Fysiologisesti hyväksyttävinä säilöntäaineina voi daan käyttää tällaisiin tarkoituksiin tavanomaisia ja tunnettuja aineita, siis esimerkiksi aromaattisia hydroksyy-liyhdisteitä, kuten fenolia, m-kresolia ja/tai p-hydroksi-bentsoehappoestereitä (pääasiassa etyyliesteriä) jne. Säi-20 löntäainepitoisuuden tulee myös olla tavanomaisella alueella. Pitoisuudet noin 0,02 - 1 (paino-)% ovat tarkoituksenmukaisia .
Fysiologisesti hyväksyttävinä isotonisuuden säätö-aineina tulevat samoin kyseeseen tällaisiin tarkoituksiin 25 tavallisesti käytettävät yhdisteet, kuten esimerkiksi gly-seriini ja/tai NaCl jne. Myös niiden pitoisuuden tulee olla tavanomaisella alueella, ts. tässä yhteydessä siis edullisesti suunnilleen 300 milliosmol.
Fysiologisesti hyväksyttävinä (pH-arvon säätöön 30 käytettävinä) happoina käytetään esimerkiksi etikkahappoa, · sitruunahappoa, fosforihappoa jne. Niiden pitoisuus mää räytyy pääasiassa liuoksen pH-arvorajojen mukaan.
Kyseeseen tulevia fysiologiseeti hyväksyttäviä emäksiä ovat esimerkiksi NaOH, KOH jne. ja fysiologisesti 35 hyväksyttäviä puskureita ovat esimerkiksi natriumasetaat- • 93797 8 ti, -sitraatti ja -fosfaatti ja tris(hydroksimetyyli)ami-nometaani jne.
Kiteytysliuos voi luonnollisesti sisältää mahdollisesti myös muita fysiologisesti hyväksyttäviä lisä- ja 5 apuaineita, kuten esimerkiksi sinkkisuolaa.
Kun (ensin suhteellisen happaman) kiteytysliuoksen pH on säädetty suunnilleen arvoon 5,5 - 6,9, edullisesti noin 5,9 - 6,5, annetaan liuoksen seistä edullisesti lämpötilassa noin 3-27 °C, erityisesti noin 10 - 20 °C; täl-10 löin A:sta ja B:stä koostuvat sekakiteet kiteytyvät enemmän tai vähemmän nopeasti.
Niitä voidaan käyttää myös yhdessä emäliuoksen kanssa vastaavana farmaseuttisena aineena. Jos liuokseen lisätään Zn-ioneja (vastaavien yhdisteiden muodossa) de-15 pot-apuaineeksi, tulee niiden määrä edullisesti säätää sellaiseksi, että tuloksena oleva sekakidesuspensio sisältää korkeintaan noin 100 pg/100 ky Zn-ioneja. Tämän valmisteen muunnoksena voidaan siten valmistetut sekakiteet myös eristää sentrifugoimalla ja suspendoida kylmäkuivauk-20 sen jälkeen annoksen mukaisesti plasebopuskuriin.
Keksinnön mukaiset sekakiteet sekä vastaavat farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät näitä sekakiteitä, soveltuvat erinomaisesti diabetes mellituksen hoitoon keskinkertaisesti hidastetun vapautumisensa ansiosta ja sen 25 ansiosta, että on mahdollista tehdä "hienosäätö" vaihtelemalla erityisesti komponentin B sisältämien yksittäisten yhdisteiden lajia ja määrää.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin esimerkein.
30 Esimerkki 1 ;· Sekakidesuspensio, joka sisältää 25 % ihmisinsu- liinia ja 75 % Arg2(B31-32Jihmisinsuliinia, kokonaisaktii- visuus 40 ky/ml.
Liuotetaan vesimäärään, joka vastaa kokonaistila-35 vuutta 100 ml.
9 93797
Arg2(B31-32)ihmisinsuliinia (27 ky/ml) 111 mg
Ihmisinsuliinia (27 ky/mg) 37 mg
Sitruunahappomonohydraattia 1050 mg
Glyseriiniä 1600 mg 5 Fenolia 65 mg m-kresolia 165 mg
Liuoksen pH on noin 3,5. Liuoksen pH säädetään kiteytymisen aikaansaamiseksi IN NaOH:lla arvoon 6,3. Kun on tapahtunut täydellinen kiteytyminen pidettäessä liuosta 10 yön yli huoneen lämpötilassa, havaitaan supernatantissa HPLC:lla (suurpainenestekromatografiällä) 3 - 5 % ihmisin-suliinia/Arg2(B31-32)ihmisinsuliinia. Niiden suhde on samoin kuin rinnakkaiskiteytyksessäkin 25/75; annettaessa kaniineille s.c. (ihonalaisesti) 100 μΐ kirkasta superna-15 tanttia ei ole havaittavissa merkittävää veren sokeripitoisuuden alenemista (koska liuos ei enää sisällä käytännöllisesti katsoen ollenkaan vaikuttavaa ainetta).
Esimerkki 2
Sekakiteytetään esimerkin 1 mukaisesti: 20 Arg2(B31-22)ihmisinsuliinia 74 mg
Arg(B31)ihmisinsuliinia (27 ky/mg) 37 mg
Ihmisinsuliinia 37 mg
Kidesedimentti erotetaan sentrifugoimalla, pestään puskuriliuoksella ja kylmäkuivataan. Kylmäkuivattu sekaki-25 dejauhe lietetään plasebopuskuriin (pH 6,5) pitoisuudeksi 40 ky/ml.
Esimerkki 3
Ihmisinsuliinia (27 ky/mg) 37 mg
Arg(B31)ihmisinsuliinia (27 ky/mg) 111 mg 30 sekakiteytetään esimerkin 2 mukaisesti, eristetään ja kyl mäkuivataan. Liete, joka sisältää tätä kidejauhetta plase-bopuskurissa (pH 6,3, 40 ky/ml), saa aikaan s.c. annettuna (0,2 ky/kg) koiralla selvästi hidastetun veren sokeripitoisuuden alenemisen, joka on verrattavissa NPH-insu-35 liiniin.
Claims (2)
1. Menetelmä sekakiteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät 5 (A) ihmisinsuliinia ja (B) Arg-B31-ihmisinsuliinia ja/tai Arg2-(B31-32)-ihmisinsuliinia, tunnettu siitä, että valmistetaan vesi-liuos, joka sisältää 10 (A) ihmisinsuliinia ja (B) Arg-B31-ihmisinsuliinia ja/tai Arg2-(B31-32)-ihmisinsuliinia painosuhteessa noin (10-90):(90-10), vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää säilöntäainetta, vähintään yhtä fysiologisesti hyväksyttävää isotonisuuden aikaansaavaa ainetta, vähintään 15 yhtä fysiologisesti hyväksyttävää happoa sekä mahdollisesti muita fysiologisesti hyväksyttäviä lisä- ja apuaineita, ja jolloin vesiliuoksen pH on noin 2,5 - 3,5, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon noin 5,5 - 6,9, edullisesti arvoon noin 5,9 - 6,5, lisäämällä 20 fysiologisesti hyväksyttävää emästä, edullisesti NaOH:ta, ja mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävää puskuria, ja komponenttien A ja B kokonaispitoisuus vesiliuoksessa säädetään arvoon noin 0,2 - 40 mg/ml, edullisesti arvoon noin 1-7,5 mg/ml, 25 ja kiteytetään tästä liuoksesta komponenteista A ja B koostuvia sekakiteitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti hyväksyttävinä säilöntäaineina käytetään fenolia, m-kresolia ja/tai p-hyd- 30 roksibentsoehappoetyyliesteriä, fysiologisesti hyväksyttä- ;i vinä isotonisuuden säätöaineina glyseriiniä ja/tai NaCl:a, fysiologisesti hyväksyttävinä happoina etikkahappoa, sitruunahappoa ja/tai fosforihappoa, fysiologisesti hyväksyttävinä puskureina natriumasetaattia, -sitraattia ja/tai 35 -fosfaattia ja/tai tris(hydroksimetyyliJaminometaania. 93797
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873717370 DE3717370A1 (de) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
DE3717370 | 1987-05-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI882354A0 FI882354A0 (fi) | 1988-05-19 |
FI882354A FI882354A (fi) | 1988-11-23 |
FI93797B FI93797B (fi) | 1995-02-28 |
FI93797C true FI93797C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=6328227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI882354A FI93797C (fi) | 1987-05-22 | 1988-05-19 | Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekakiteiden valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5028587A (fi) |
EP (1) | EP0291863B1 (fi) |
JP (1) | JPS63303930A (fi) |
KR (1) | KR880013572A (fi) |
AT (1) | ATE71842T1 (fi) |
AU (1) | AU601280B2 (fi) |
CA (1) | CA1335924C (fi) |
DE (2) | DE3717370A1 (fi) |
DK (1) | DK278088A (fi) |
ES (1) | ES2032896T3 (fi) |
FI (1) | FI93797C (fi) |
GR (1) | GR3004344T3 (fi) |
HU (1) | HU203840B (fi) |
IE (1) | IE60649B1 (fi) |
IL (1) | IL86452A (fi) |
NO (1) | NO175641C (fi) |
NZ (1) | NZ224715A (fi) |
PH (1) | PH25587A (fi) |
PT (1) | PT87523B (fi) |
ZA (1) | ZA883599B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK134189D0 (da) * | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
AU9172991A (en) | 1990-12-07 | 1992-07-08 | Cnc Development, Inc. | Catalytic chemical reactor |
DE69221725T2 (de) * | 1991-05-24 | 1997-12-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Calif. | Amylin oder amylinanaloga enthaltende zusammensetzung, welche auch wahlweise insulin enthält, zur behandlung von anorexie und verwandten zuständen |
DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
US6004549A (en) * | 1994-12-14 | 1999-12-21 | Schering Corporation | Crystalline protein controlled release compositions |
US6531448B1 (en) * | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
DE19903125B4 (de) * | 1999-01-27 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Trocknung von Kristallen von Insulin oder Insulinanaloga |
CN1125081C (zh) | 1999-09-08 | 2003-10-22 | 中国科学院上海生物化学研究所 | 重组天然和新型人胰岛素及其制备方法 |
ES2331150T3 (es) * | 2001-02-09 | 2009-12-22 | Genentech, Inc. | Metodos para identificar agonistas indirectos de igf-1. |
US7396936B1 (en) | 2004-11-09 | 2008-07-08 | Kemia, Inc. | Modulators of calcitonin and amylin receptor activity |
WO2008066899A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Marinus Pharmaceuticals | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
US9822158B2 (en) | 2013-12-04 | 2017-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin |
WO2016032869A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2538018A (en) * | 1944-04-04 | 1951-01-16 | Nordisk Insulinlab | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it |
EG12098A (en) * | 1974-04-13 | 1980-12-31 | Hoechst Ag | New pharmaceutical insulin preparations having antidiabetic activity and process for their manufacture |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1987
- 1987-05-22 DE DE19873717370 patent/DE3717370A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-05-13 EP EP88107667A patent/EP0291863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 DE DE8888107667T patent/DE3867903D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-13 AT AT88107667T patent/ATE71842T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 ES ES198888107667T patent/ES2032896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 PT PT87523A patent/PT87523B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 FI FI882354A patent/FI93797C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NZ NZ224715A patent/NZ224715A/en unknown
- 1988-05-20 NO NO882207A patent/NO175641C/no unknown
- 1988-05-20 AU AU16487/88A patent/AU601280B2/en not_active Ceased
- 1988-05-20 ZA ZA883599A patent/ZA883599B/xx unknown
- 1988-05-20 PH PH36954A patent/PH25587A/en unknown
- 1988-05-20 DK DK278088A patent/DK278088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 IL IL86452A patent/IL86452A/xx unknown
- 1988-05-20 IE IE152288A patent/IE60649B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 JP JP63122211A patent/JPS63303930A/ja active Pending
- 1988-05-20 US US07/196,530 patent/US5028587A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 CA CA000567377A patent/CA1335924C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 KR KR1019880005946A patent/KR880013572A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 HU HU882597A patent/HU203840B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-15 GR GR920400389T patent/GR3004344T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2032896T3 (es) | 1993-03-01 |
KR880013572A (ko) | 1988-12-21 |
DK278088A (da) | 1988-11-23 |
IL86452A0 (en) | 1988-11-15 |
NO175641C (no) | 1994-11-09 |
IL86452A (en) | 1993-02-21 |
US5028587A (en) | 1991-07-02 |
EP0291863A3 (en) | 1990-04-04 |
PH25587A (en) | 1991-08-08 |
FI882354A0 (fi) | 1988-05-19 |
AU601280B2 (en) | 1990-09-06 |
DK278088D0 (da) | 1988-05-20 |
NO882207D0 (no) | 1988-05-20 |
EP0291863B1 (de) | 1992-01-22 |
IE60649B1 (en) | 1994-08-10 |
PT87523B (pt) | 1992-09-30 |
GR3004344T3 (fi) | 1993-03-31 |
DE3867903D1 (de) | 1992-03-05 |
HUT46546A (en) | 1988-11-28 |
DE3717370A1 (de) | 1988-12-01 |
ATE71842T1 (de) | 1992-02-15 |
NZ224715A (en) | 1990-04-26 |
ZA883599B (en) | 1989-01-25 |
EP0291863A2 (de) | 1988-11-23 |
FI882354A (fi) | 1988-11-23 |
CA1335924C (en) | 1995-06-13 |
JPS63303930A (ja) | 1988-12-12 |
HU203840B (en) | 1991-10-28 |
NO175641B (fi) | 1994-08-01 |
PT87523A (pt) | 1989-05-31 |
NO882207L (no) | 1988-11-23 |
IE881522L (en) | 1988-11-22 |
AU1648788A (en) | 1988-11-24 |
FI93797B (fi) | 1995-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93797C (fi) | Menetelmä ihmisinsuliinista ja sen johdannaisista koostuvien sekakiteiden valmistamiseksi | |
FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
US8192957B2 (en) | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues | |
US7060675B2 (en) | Methods of treating diabetes mellitus | |
JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
FI95202C (fi) | Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
ZA200406332B (en) | ACC inhibitors. | |
JP2000504732A (ja) | インスリン誘導体類とその使用 | |
HU201475B (en) | Process for producing liquide insulin compositions | |
DE19908041A1 (de) | Kovalent verbrückte Insulindimere | |
US6610649B2 (en) | Insulin C-peptides | |
AU2002244020A1 (en) | Methods of treating diabetes mellitus | |
MX2012000304A (es) | Preparaciones insulinicas que comprenden metionina. | |
JP2003525846A (ja) | ヒトインスリン誘導体の集合体 | |
EP0119650A2 (en) | Galactosyl-insulin conjugates useful in treating diabetics | |
CA2256942A1 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
PL198190B1 (pl) | Analogi insuliny, sposób ich wytwarzania, prekursory analogów insuliny, sekwencje DNA kodujące te prekursory, wektory ekspresyjne, komórka gospodarza, środek farmaceutyczny, roztwór o aktywności insulinowej, zastosowanie analogów insuliny, kompleksy insuliny z cynkiem i ich zastosowanie | |
KR20200038502A (ko) | 신규한 아실화 인슐린 유사체 및 이의 용도 | |
CN107365375B (zh) | 一种对glp-1受体具有高亲和性的多肽化合物及其制备方法和应用 | |
JPH083065A (ja) | 肝臓障害に対する治療剤 | |
JPS6219531A (ja) | 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 | |
JP2009149684A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |