PT87523B - Processo para a preparacao de cristais mistos de insulina e derivados da insulina, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de cristais mistos de insulina e derivados da insulina, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

«PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE CRISTAIS MISTOS DE INSULINA E DERIVADOS DA INSULINA, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM”„ '
Memória Descritiva
A diabete» mellitus é uma perturbação do metabolism· que apresenta como sintoma principal uma taxa aumentada de açúcar no sangue, e deve-se ao facto de a hormona pancreática insulina nSo ser produzida em quantidade suficiente. Hoje em dia a substituição da hormona natural faz-se atravÓs de insulina animal, que é isolada das glândulas de animais de abate, ou atravós de insulina humana que pode ser produzida de forma semi-sintótica a partir de insulina de porco ou por meio de métodos geno-teonológicos.
A natureza química especial da insulina leva a que a terapêutica seja normalmente feita por via parenteral? a hormona seria por exemplo totalmente catabolizada à passagem do estômago e intestino, antes mesmo de poder desenvolver a sua acção. As reacções de catabolismo, essencialmente provocadas por diferentes enzimas proteolíticos relativamente pouc® específicos
verifioam-so no entanto também no local da injecção e na circulação. 0 tempo de semi-vida relativamente curto in vivo de apenae aproximadamente 7 minutos é do ponto de vista fisiológico no sentido de uma hemostase no fundo sensatos no entanto, isso dificulta bastante a terapêutica, pois © diabético tem de se injectar até quatro vezes ao dia, em geral pouco tempo antes das refeições.
A terapêutica da diabetes é caracterizada por faetores de influência individuais, tais como diferente capacidade de aproveitamento das refeições, diferenças nas características do tecido sub-cutâneo, e para além disso ainda os hábitos alimentares específicos, actividade física e muitos outros facto res. Assim, é essencial para um controle eficaz das taxas de glioémia ter à disposição uma série de preparações de insulina com diferentes oaracterísticas do modo de acção, que se adaptem às diferentes necessidades individuais. Em relação com um controle não óptimo da glicémia são discutidos para além dos efeitos subjectivos e objectivos imediatos, tais como a hiperglicémia pu hipoglicémia, em especial o tema das lesões diabéticas tardias. Entre elas contam-se sobretudo a macroangiopatia, a miereangiopatia, a neuropatia, a nefropatia e a retinopatia.
Revelaram-se especialmente indicadas como preparações adaptadas às necessidades dos doentes, para além das insulinas retardadas puras, sobretudo as chamadas insulinas intermediárias. São constituídas por misturas de uma componente retar dada e uma componente de acção curta e imediata. Tais misturas constituem sistemas poli-fásicos complexos, que apenas se mantêm estáveis durante longos períodos de tempo quando em proporções de mistura relativamente limitadas. Assim, por exemplo não é possível misturar arbitrariamente uma suspensão de cristais de
2-zineo-insulina de porco com insulina de porco dissolvida. Precipita de imediato ou com o decorrer do tempo a insulina dissolvida adicionada devido ao teor relativamente elevado de zinco que é necessário para a estabilização dos cristais. Tais mistu- 2 -
ras eSo estáveis dentro de limites estreitos se se utilizar como insulina dissolvida insulina de bovino (a desfavor, no entante, da pureza de espácie, uma característica desejável do ponto de vista mádico) ou uma mistura de insulina de porco dissolvida e de des-fenilalanina(Bl)-insulina de porco (GB-A-1492837)· Mais vantajosas do ponto de vista de serem miscíveis com a insulina dissolvida eSo as preparações de protamina-insulina, se se utilizar como componente retardada cristais de protamina e de insulina numa proporçSo isófana. Com estas preparações á possível obter perfis de actuaçSo típicos NPH (« preparaçSo de protamina neutra segundo Hagedorn)· A presença da protamina (como tal ou sob a forma dos seus sais) como aditivo parece na realidade defensável, pois a protamina á uma proteína estranha ao organismo mas relativamente inócua; de qualquer forma» permanece um composto estranho ao organismo, que pode provocar reacções indesejadas pelo menos nos doentes especialmente sensíveis contra as proteínas estranhas ao seu organismo.
Ϊ pois importante o desenvolvimento de composições farmacêutieas estáveis que apresentem características de eficácia o modo de acçSo adaptadas às necessidades individuais dos diabéticos, e que para além diáso contenham apenas quantidades mínimas de adjuvantes estranhos ao organismo, em especial apenas quantidades mínimas de proteínas estranhas ao organismo. As combinações de princípios activos de insulina nativa ou do seu _ Bl análogo Des-Phe e do derivados da insulina, cuja cadeia B apresente no terminal carboxílico um grupo orgânico básico, constitui um importante progresso neste contexto (ver por exemplo EP-A-132769).
Sgo conhecidos os derivados da insulina que apresentam no terminal carboxílico da cadeia B os radicais Arg-OH ou Arg-Arg-OH. Estes derivados formam-se quando da transformação enzimática de proinsulina em insulina in vivo, constituindo produtos intermédios naturais e podem também ser detectados em pequenas quantidades nos extractos de pâncreas. Os referidos
'“k ·Λ* ** radicais eSo normalmente eliminados através de tripsina e/ou oarboxipeptidaso B ou de enzimas com idêntica especificidade, libertando a insulina nativa.
Outros derivados da insulina modificados com grupos básicos no terminal carboxílico são por exemplo já conhecidos através da EP-A-13277O bem como da EP-A-140084.
Estes derivados da insulina têm de comum o facto de a(s) oarga(s) positivais) adicional(ais) que se encontram à superfície da molécula lhe conferirem um ponto isoeléctrioo mâis desviado para a zona neutral. Consoante o derivado, sSo medidos na focagem isoeléctrica pontos isoeléctricos de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 8,5, em especial aproximadamente 6,2 a aproximadamente 8,2. Assim, os derivados são menos soláveiB na zona neutral do que a insulina nativa, que apresenta o seu ponte isoeléctrioo, e portanto a sua região de máxima insolubilidade a um pH * aproximadamente 5»4. enquanto que na zona neutral se encontra normalmente em solução.
São utilizadas combinações interessantes do ponto do vista terapêutico, tais como por exemplo a mistura de insulina na sua forma dissolvida sob a forma de cristais NPH ou de outras formas retardadas clássicas com um derivado da insulina. Bosta forma é possível preparar entre outras preparações de acção muito prolongada com um perfil básico diferenciado. Isso é desejável exactamente no que diz respeito à insulina humana, pois de acordo com a experiência até agora obtida a duração da sua acção não apresenta um verdadeiro perfil ultra-retard quer sob a forma dos cristais de zinco, quer sob a forma dos cristais NHP (como é o caso por exemplo das preparações análogas de insulina de bovino). Estas preparações conhecidas contêm iões de zinco numa concentração até 1 %, mas em especial não superior a 0,8 relativamente à massa de insulina e derivados da insulina. Para a cristalização bastam normalmente quantidades relativamente pequenas de zinco, no máximo aproximadamente 40 ug/100
unidades internacionais (U.I.), mas de preferência não superiores a aproximadamente 50 pg/lOO U.I., que por vezes se encontram já na matéria seea. Podem conter, para além disso, adjuvantes com acção retardante sobre a libertaçSo da insulina, tais como a globina ou sulfato de protamina·
Para além das vantagens referentes à dimensão dos cristais e a sua homogeneidade, o teor relativamente reduzido do zinco, inferior à concentração na qual se pode considerar o zinco como um suporte depot, leva a que a suspensão de cristais seja livremente misoível com insulina dissolvida. Assim é possível, por exemplo, misturar antes da aplicação soluçães de insulina com suspensões dos derivados cristalinos da insulina.
Variando as quantidades das diferentes componentes é possível controlar o perfil de actuação das composições farmacêuticas assim obtidas.
Assim, as suspensões de cristais dos derivados acima descritos apresentam de forma vantajosa as propriedades desejáveis para o tratamento da diabetes mellitus. 0 princípio retardado é inerente aos derivados da insulina e deve-se a um fenómeno químico-proteíco, a insolubilidade no ponto isoeléctrioo. Daqui resulta na prática um verdadeiro perfil ultra-retard.
Para além disso é também desejável dispõr, para além do perfil ultra-retard, de perfis retard médios.
Esta tarefa pode ser solucionada de aoordo com a presente invenção através da preparação de novos cristais mistos de
A, insulina nativa, des-Phe-Bl-insulina, des-Thr-B30-insulina humana ou des-Ala-B50-insulina de bovino ou suino e
B. pelo menos uma insulina modificada basicamente no terminal carboxílico da cadeia B,
Os compostos que podem ser considerados para a componente são aqueles com um ponto isoeléctrico igual ou infe- 5 -
rior a aproximadamente 5,5? as insuliaas modificadas basicamente da componente B sSo aquelas com um ponto isoeláctrico entre aproximadamente 5,8 e aproximadamente 8,5·
Os cristais mistos a que se refere a presente invençSo apresentam em relaçSo às misturas puramente físicas das diferentes componentes, e já conhecidas, uma reduçSo significativa da extremamente longa duraçSo da acçSo com uma potência de eficáoia tal como a das preparações clássicas de insulina depot (com cristais de protamina-insulina ou cristais de 2-zinoe-insulina) - cuja duraçSo da acçSo ó inferior - apresentando ne entanto uma estabilidade comparável·
Ne entanto a duraçSo da sua acçSo á notóriamente superior à das preparações clássicas de insulina depot; situa-se portanto éntre aproximadamente a duraçSo da acçSo das chamadas preparações clássicas de insulina depot e a duraçSo de acçSo extremamente longa das misturas puramente físicas das diferentes componentes A β B. Este efeito á desejável sobretudo no caso da terapêutica com insulina humana, e nSo era possível atá agora·
E extraordinariamente surpreendente que os cristais mistos a que se refere a presente invençSo apresentem exactamente esse efeito· rápido início da acçSo necessário da componente insulínioa A nSo se perde apesar da cristalizaçSo mista e pode eventualmente ser acelerado através de mistura mecânica ou física com insulina dissolvida.
Este efeito inesperado e extraordinariamente vantajoso do ponto de vista terapêutico deve-se talvez à melhor solubilidade da estrutura cristalina das insulinas B modificadas basicamente a pH fisiológico, após introdução de zonas de interferência com o auxílio da componente A com baixo ponto isoeláctrice·
A relaçSo em peso preferida das componentes A e B nos cristais mistos a que se refere a presente invençSo situa-se — 6 —
aprcximadamente em (IO-9O) t (90-10). Isto significa que cada uma das componentes A e B se encontra presente nos cristais mistos normalmente com pelo menos aprcximadamente 10 $ em peso»
A componente A dos cristais mistos é insulina nativa - sobretudo insulina humana, de bovino ou de suino !
des-Phe-Bl-insulina (de preferência humana, de bovino ou de suino), e des-Thr-B30-insulina humana ou des-Ala-B30 insulina de bovino ou de suino. Em geral a componente A compõe-se apenas de
J um representante destas insulinas, dando-se preferência à insulina humana (nativa).
A componente B dos cristais mistos é formada por pelo menos uma insulina modificada basicamente no terminal carboxílico da cadeia B. Como insulinas modificadas basicamente neste sentido podem considerar-se por exemplo os derivados de insulina da fáraula I descritos na EP-A-132769, EP-A-132770 e EP-A-140084. As componentes B preferidas sSo a Arg-B3l-insulina humana e a Arg^-(^31-32)-insulina humana.
A componente B pode ser composta tanto por um composto individual, como por vários. Os compostos individuais, tais come por exemplo os dois últimos derivados da insulina humana referidos, podem encontrar-se praticamente em qualquer mistura.
Para além disso, as componentes A e B dos cristais mistos afio de preferência da mesma espécie animal (portanto, por exemple ambas humanas ou de suino)·
Dá-se especial preferência aos cristais mistos que contêm como componente A insulina humana e como componente B Arg-B31-insulina humana ou Arg2“(B3l-32)-insulina humana ou qualquer mistura desta última.
Os cristais mistos das componentes A e B sé podem, de acordo com a presente invençSo, ser obtidos a partir de uma soluçSo com uma gama de pH bastante reduzida} fora desta redu- 7 -
zida gama de pH já não se obtêm - surpreendentemente - quaisquer cristais mistos, ou pelo não cristais mistos óptimos.
processo para preparação destes cristais mistos a que se refere a presente invenção á caracterizado por se preparar uma solução aquosa de
A. insulina nativa, des-Bhe-Bl-insulina, des-Thr-B30-insulina humana ou des-Ala-B30-insulina de bovino ou suino e
B. pelo menos uma insulina modificada basicamente n© terminal carboxilico da cadeia B, e se incorporar pelo menos um agente conservante fisiologicamente tolerável, pelo menos um agente de isotonização fisiologicamente tolerável, pelo menos um ácido fisiologicamente tolerável, bem como eventualmente outros aditivos ou adjuvantes fisiologiea mente toleráveis, com um pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5· e se levar a solução atravás da adição de uma base fisiologicamente tolerável bem como eventualmente de um tampão fisiologicamente tolerável a ui pH de aproximadamente 5»5 a 6,9, de preferência aproximadamente 5,9 a 6,5, e se cristalizarem os cristais mistos dos componentes A e B desta solução·
A concentração total das componentes A e B na solução aquosa antes da cristalização pode variar dentro de limites relativamente alargados} dá-se no entanto preferência a uma concentração entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente 40 mg/ml, em especial entre aproximadamente 1 e aproximadamente 7,5 mg/ml.
Como componentes A dá-se preferência aquelas com um ponto isoeláctrico igual ou inferior a aproximadamente 5,5»
As componentes B que podem ser consideradas devem apresentar um ponto isoeláctrico entre aproximadamente 5,8 e 8,5>
— 8 —
Para além disso aplica-se às componentes A e B o que já atrás foi dito na descriçSo dos cristais mistos a que se refere a presente invençSo. A componente A preferida é a insulina humana, e a componente B preferida é a Arg-B3l-insulina humana e/ou Arg2~(B3l-32)-insulina humana. No caso de se utilizarem mais do que um dos representantes da componente B é possível acertar facilmente o seu perfil de reduçSo das taxas de glicémia através da sua mistura proporcional.
Por seu lado, as componentes A e B podem em princípio ser utilizadas em qualquer proporçSol dá-se no entanto preferência a uma relaçSo em peso de aproximadamente (1O-9O) : (9O-IO). Nos cristais mistos as componentes A e B voltam a encontrar-se mais ou menos na mesma relaçSo em peso que na soluçSe de partida.
Como agentes conservantes fisiologicamente toleráveis podem ser utilizados os compostos conhecidos e normalmente usados para esses fins, portanto por exemplo compostos hidroxílices aromáticos tais como fenol, m-cresol e/ou ésteres do ácido p-hidréxi-benzéico (entre estes últimos sobretudo 0 éster etílico), etc. Também a concentraçSo do ou dos agentes conservantes deve situar-se dentro dos limites habituais. As concentrações adequadas situam-se entre aproximadamente 0,02 e aproximadamente 1 $ em pese.
Como agentes de isotonizaçSo fisiologicamente toleráveis podem considerar-se igualmente os compostos usuais para esse fim, como por exemplo glicerina e/ou NaCl etc0 Também a sua concentraçSo deve situar-se dentro dos limites usuais,
i.e., é vantajoso para este fim aproximadamente 300 mili-osmol.
Como ácidos fisiologicamente toleráveis (para acertar 0 valor do pH) sSo utilizados por exemplo ácido acético, ácide cítrico, ácido fosfórico, etc. A sua concentraçSo resulta essencialmente dos limites de pH da soluçSo· ew
As bases fisiologicamente toleráveis que podem ser consideradas sSo por exemplo NaOH, KOH, etc., os tampões fisiologicamente toleráveis sSo por exemplo acetato de sádio, citrato de sádio, fosfato de sádio, tris-(hidroximetil)-aminometano, etc ·
A soluçSo de cristalização pode conter eventualmente outros aditivos e adjuvantes fisiologicamente toleráveis, como por exemplo um sal de Zn.
Depois de acertar o pH da soluçSo de cristalização (inicialmente bastante ácida) a cerca de 5,5 atá cerca de 6,9, do preferência a cerca de 5,9 atá cerca de 6,5, deixa-se repousar a soluçSo a uma temperatura de preferência de cerca de 3 a 27* C, em especial de cerca de 10 a 20°Cj os cristais mistos das componentes A e B cristalizam entSo mais ou menos rapidamente.
Podem ser utilizados directamente como composiçSes farmacêuticas, em conjunto com a soluçSo sobrenadante. No caso do serem adicionados à soluçSo iães do zinco (sob a forma dos respectivos compostos) como adjuvantes depot, a sua quantidade deve sor ajustada do preferência de forma que a suspensão de cristais mistos resultante contenha atá aproximadamente 100 p.g/ /100 U.I. do iães de zinco. Como variante desta forma de preparaçSo os eristais mistos assim obtidos podem tambám ser isolados por meio do centrifugação e resuspensos nas doses desejadas num tampSo placebo, depois de serem liofilizados.
Os cristais mistos a que se refere a presente invençSo, bem como as respectivas composiçães farmacêuticas que contêm estes cristais mistos, são excelentemente indicados para o tratamento da diabetes mellitus graças ao seu perfil de acçSo retard mádio e à possibilidade de um acerto Mfino atravás da variaçSo do tipo e quantidade em especial dos diferentes compostos da componente B.
Em seguida, a presente invenção á descrita em mais pormenor atravás dos exemplos.
- 10 —
EXEMPLO 1
Suspensão de cristais mistos de 25 de insulina humana, e 75 % de Arg2“(B3l-52)-insulina humana com uma actividade total de 40 U.I./ml
Dissolver num volume total de 100 ml de H^O
Arg2~(B31-32)-insulina humana 111 mg
(27 U.I./ml)
Insulina humana (27 U.I./ml) 37 mg
Acido cítrico 1-hidratado 1050 mg
Glicerina 1600 mg
Penol 65 mg
m-Cresol 165 mg
pH da solução 4 de aproximadamente 3»5.
Acertar a solução para cristalização a pH 6,3 com IN Na0H„ Apás cristalização completa durante a noite à temperatura ambiente 4 possível detectar no sobrenadante por méio de HPLC (= high pres· sure liquid chromatography) 3-5 de insulina humana/Arg2-(D3132)-insulina humana. A sua relação 4, tal como na cristalização conjunta, de 25/75 em caso de aplicação s.o. (-subcutânea) de 100 jil do sobrenadante límpido no coelho não se determina qualquer redução significativa das taxas de glic4mia (porque a solução praticamente já não contém qualquer composto activo).
EXEMPLO 2
De acordo oom o exemplo 1 cristalizar em conjuntos
Arg2-(B3l-32)-insulina humana 74 mg
Arg-B31-insulina humana (27 U.I./mg) 37 mg
Insulina humana 37 mg
Oentrifugar o sedimento cristalino, lavar com tampão e liofilizar. 0 pá de co-cristalizado liofilizado 4 suspenso em tampão placebo de pH 6,5 numa concentração de 40 U.I./ml.
Exemplo 5
Insulina humana (27 U.I./mg) 37 mg
Arg-B31-insulina humana (27 U.I./mg) 111 mg
Cristalizar em conjunto de acordo com o exemplo 2, isolar e liofilizar. Uma suspensão do pá cristalino em tampSo placebo de pH 6,3 (40 U.I./ml) apresenta quando aplicada por via sub-cutânoa no cão numa concentração de 0,2 U,I./Kg uma redução nitidamente retardada da taxa de glicémia, que é comparável com a NPH-insulina.

Claims (7)

    BEIVINDICAÇQES
  1. - 1* Processo para preparação de cristais mistos de A. insulina nativa, des-Phe-Bl-insulina, des-Thr-B30-insulina humana ou da des-Ala-B30-insulina de bovino ou suino e B< pel© menos uma insulina modificada basicamente no terminal carboxílico da cadeia B.
    oaracterizado por se preparar uma solução aquosa de
    A, insulina nativa, des-Phe-Bl-insulina, des-Thr-B30-insulina humana ou des-Ala-B30-insulina do bovino ou suino e
    B, pelo menos uma insulina modificada basicamente no terminal carboxílico da cadeia B, e se incorporar pelo menos um conservante fisiologicamente tolerável, pelo menos um agente de isotonização fisiologicamente tolerável, pelo menos um ácido fisiologicamente tolerável, bem como eventualmente outros aditivos ou adjuvantes fisiológica mente toleráveis, com um pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5, levar-se a solução atravás da adição de uma base fisiologicamente tolerável bem com© eventualmente de um tampSo fisiologicamente tolerável a um pH de aproximadamente 5»5 a 6,9, de preferência aproximadamente 5»9 a 6,5, e levarem-se a cristalizar os cristais mistos dos componentes
    A e fi desta solução·
  2. - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como componente A uma componente com um ponto isoeláctrico inferior ou igual a aproximadamente 5,5 o como componente B uma componente com um ponto isoeléctrico entre aproximadamente 5,8 e aproximadamente 8,5·
  3. - 3» Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, earaeterizade por se utilizarem as componentes A e B numa proporção em peso de aproximadamente (10-90) t (9O-IO).
  4. - 4* Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, caracterizado por se utilizar como componente A insulina humana e como componente B Arg-B31-insulina humana e/ou Arg2“^B51-32)-insulina humana.
  5. - 5· Processe de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-4, caracterizado por se acertar a concentração total das componentes A e B na solução aquosa antes da cristalização a aproximadamente 0,2 a aproximadamente 40 mg/ml, em especial aproximadamente 1 a aproximadamente 7,5 mg/ml.
  6. - 6» Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, caracterizado por se utilizar como conservante fisiologicamente tolerável fenol, m-cresol e/ou p-hidroxi-benzoato de etilo, como agente de isotonização fisiologicamente tolerável glicerina e/ou NaCl,
    - 13 R con· ácidos fisiologicamente toleráveis ácido acático, ácido cítrico e/ou ácido fosfórico, como bases fisiologicamente toleráveis NaOH e/ou KOH e oono tampSo fisiologicamente tolerável acetato de sódio, citrato d· sódio β/ou fosfato de sódio e ou tris-(hidroximetil)-aminometane·
  7. - 7» Processo para preparaçSo de uma composiçSo farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo eristals mistos quando preparados de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável bem como eventualmente outros aditivos ou adjuvantes fisiologicamente toleráveis, numa formulação galánica adequada·
PT87523A 1987-05-22 1988-05-19 Processo para a preparacao de cristais mistos de insulina e derivados da insulina, e de composicoes farmaceuticas que os contem PT87523B (pt)

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