HU204034B - Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204034B
HU204034B HU891258A HU125889A HU204034B HU 204034 B HU204034 B HU 204034B HU 891258 A HU891258 A HU 891258A HU 125889 A HU125889 A HU 125889A HU 204034 B HU204034 B HU 204034B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
indole
methoxy
acid
amino
Prior art date
Application number
HU891258A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50767A (en
Inventor
Bodo Junge
Berndt Richter
Thomas Glaser
Joerg Traber
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50767A publication Critical patent/HUT50767A/hu
Publication of HU204034B publication Critical patent/HU204034B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]mdol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 33 46 573 sz. német szövetségi köztársaságbelí szabadalmi leírásból, illetve a 153 083 és 162 695 sz. európai szabadalmi leírásokból ismeretes, hogy a 6szubsztituált-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indoI-4-aminszármazékok 5-HTi típusú szerotinin- receptorok vonatkozásában nagy affinitással búnak és felhasználhatók gyógyászati célokra.
Felismertük, hogy az új (Γ) általános képletű 6-szubsztituált-4-ammo-l,3,4^-tetrahidro-benz[c,d]indol-származékok és sóik értékes gyógyhatásúak. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-5 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
Y jelentése egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, és
Z jelentése cianocsoport vagy -NR^vagy
-SOzNR’R8 általános képletű csoport és az utóbbi csoportokban
R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 hidrogénatomot vagy -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoportot jelent,
R9 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy fenil-amino-csoport,
Rw jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, naftil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy fluoratommal 1 szubsztituált fenilcsoport, vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt (XXI) vagy (XXIV) képletű heterociklusos csoportot alkothatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetri- < kus szénatomot tartalmaznak, és így különböző sztereokémiái formákban létezhetnek. A szulfoxidcsoportot tartalmazó (0 általános képletű vegyületek is különböző sztereokémiái formákban lehetnek. Szakember számára érthető, hogy mind az egyes izomereket, mind 45 ezek elegyeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Példaképpen utalhatunk a bázikusan szubsztituált l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-szánnazékok (XXIX) és (XXX) általános képletű izomer formáira.
A találmány szerinti bázikusan szubsztituált 1,3,4,5- 50 tetrahidro-benz[c,d]indol-származékok sóik formájában is lehetnek. Hyen sókra példaképpen a szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat említhetjük.
Előnyösek a gyógyászatüag elfogadható sók. Ezek közé tartoznak a bázikusan szubsztituált 1,3,4,5-tetra- 55 hidro-benz[c,d]indol-származékok ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsawal, 60 benzolszulfonsawal, naftalin-diszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval vagy benzoesavval 5 képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik a központi idegrendszerre fejtenek ki kedvező hatást és így felhasználhatók emberek és állatok terápiás kezelésére. A már ismert, szerkezetileg rokon vegyietekhez képest mindenekelőtt jobb elviselhetőségükkel tűnnek ki.
Visszatérve az (Ί) általános képlet helyettesítőire az „alkilcsoport” kifejezés alatt általában egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-maradékokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- és izopentilcsoportot.
Az „alkoxicsoport” kifejezés alatt általában oxigénatomon át kapcsolódó, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és izobutoxicsoportokat
Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés alatt például a (XXXI) általános képlettel jellemezhető csoportokat értjük. Ebben az általános képletben „alkil alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük az alkoxi-karbonil-csoportokra a metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- vagy az izobutoxi-karbonil-csoportot.
A „halogénatom” kifejezés alatt általában a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, előnyösen a fluor-, klórvagy brőmatomot értjük. Különösen előnyös halogénatomként a fluor- vagy klóratom.
Előnyösek azok az (Q általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, n-propil- vagy benzilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport,
Y jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, és
Z jelentése cianocsoport vagy-NR2R3 vagy
-SOíNR’R8 általános képletű csoport, és ezekben R7 és R8 egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- , izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot jelent,
R3 hidrogénatomot vagy -COR9 vagy -SO2R10 általános képletű csoportot jelent,
R9 jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport,
R10 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, vagy adott esetben fluoratommal vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt a nitrogénatommal (XXI) vagy (XXIV) képletű csoportot jelent.
HU 204034 Β
Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a sói.
A találmány szerinti vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket említhetjük:
6-metoxi-4-{4-[N-l,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxid-il]}-butil-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid,
4-{4-[N-1,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-1,1 -dioxid-il]}-butil-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(etoxi-karbonil-amino-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(metil-szulfonil-amido-etil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(butil-szulfonil-amido-etil)]-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(tozil-amido-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(2-naftil-szulfonil-amldo-etil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(l-fenil-ureido-etil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-(dimetil-szulfamoil-etil)-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(dimetil-szulfamoil-etil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-(metil-szulfonil-amido-propil)-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(metil-szulfonil-amido-propil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol,
6-metoxi-4-(4-fluor-fenil-szulfonil-amido-propil)-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid,
6-metoxi-4-[N-propil-N-(4-fluor-fenil-szulfonil-amido-propil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol.
Felismertük továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (Π) általános képletű ketont - a képletben X jelentése a korábban megadott - valamely (HE), (IV) vagy (V) általános képletű aminnal - a képletekben R1, Y és Z jelentése a korábban megadott - reduktív aminálásnak vetünk alá [a) eljárás, a) reakcióvázlat].
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (VT) általános képletű vegyületet a képletben R1 és X jelentése a korábban megadott - valamely (VH) általános képletű alkilezőszenel - a képletben Y és Z jelentése a korábban megadott, míg L jelentése az alkilezőszerekben szokásos kilépőcsoport, így például klór-, bróm- vagy jódatom vagy tozil-oxi-, meziloxi- vagy trifluor-metil-szulfoxi-csoport - vagy egy megfelelő telítetlen savnitrillel reagáltatunk vagy valamely (VHI) általános képletű aldehiddel - a képletben Z jelentése a korábban megadott és Y1 jelentése egy metiléncsoporttal megrövidített Y alkilénlánc - reduktív alkilezésnek vetünk alá [b) eljárás, b) és c) reakcióvázlat].
Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet
- a képletben X, Y és Z jelentése a korábban megadott
- valamely (XI) általános képletű alkilezőszenel - a képletben R1 és L jelentése a korábban megadott alkilezünk [c) eljárás, d) reakcióvázlat].
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások közül egyeseket példaszerűen rajzokon is bemutatunk.
Akiindulási anyagként használt (H) általános képletű ketonok ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő (162 695 és 153 083 számú európai szabadalmi leírások).
A kiindulási anyagként használt (IH), (IV) és (V) általános képletű aminok ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő (Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie”, XI/1. és XI/2. kötetek).
A (Π) általános képletű tetralonok és (ΠΓ) általános képletű aminok reagáltatása útján kapott Schiff-bázisok, illetve enaminok előállítása során közömbös szerves oldószerben, adott esetben egy katalizátor és adott esetben vízmegkötő anyag jelenlétében dolgozunk.
A találmány szerinti eljárást végrehajthatjuk két lépésben, azaz az enaminok elkülönítése útján. Ugyanakkor dolgozhatunk úgynevezett egy edényes „Eintopfverfahren” eljárás szerint is, vagyis a köztitermék elkülönítése nélkül.
Közömbös oldószerként e célra olyan szokásos szerves oldószereket használhatunk, amelyek a reakció körülményei között közömbösek maradnak. Ilyen oldószerekre megemlíthetjük az alkoholokat (így például a metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt), étereket (így például a dietil-étert, butil-metil-étert, dioxánt, tetrahídrofuránt, glikol-dimetil-észtert vagy dietilénglikol- dimetil-étert), halogénezett szénhidrogéneket (így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot), szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt, xilolt vagy ásványolaj-frakciókat) amidokat (így például a dimetil-formamidot vagy a hexametilfoszforsav-triamidot) vagy az ecetsavat. Lehetséges továbbá az említett oldószerek elegyeit is használni.
Katalizátorként általában savakat használunk. Az alkalmazható savak közé tartoznak előnyösen a szervetlen savak, így például a sósav vagy kénsav, vagy szerves szulfon- vagy karbonsavak, így például a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ecetsav vagy propionsav.
A reagáltatás során képződő vizet adott esetben az alkalmazott oldószerrel együtt a reakció alatt vagy a reakciót követően, például desztillálás vagy vízmegkötő anyagok, így például foszfor-pentoxid hozzáadása útján vagy különösen előnyösen molekulaszita alkalmazásával távolíthatjuk el.
A reagáltatást általában 0 °C és +150 ’C, előnyösen +20 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatás során alkalmazhatunk normál, megemelt vagy csökkentett nyomást, így például dolgozhatunk 0,5 bar és 5 bar között. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A reagáltatáshoz általában a kiindulási anyagokat (Π) általános képletű tetralon: (IH) általános képletű amin-0,5:2-1:1 mólarányok között alkalmazzuk. Előnyösen a reaktánsokat moláris mennyiségekben használjuk.
Az enaminok redukálását végrehajthatjuk hidrogéngázzal vízben vagy közömbös szerves oldószerekben,
HU 204034 Β így például alkoholokban, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben vagy ezek elegyeiben, katalizátorként például Raney-nikkelt, palládiumot, állati csontszénre felvitt palládiumot vagy platinát használva, vagy pedig hidridekkel szemben közömbös oldószerekben, adott esetben egy katalizátor jelenlétében.
Előnyösen hidridekkel, így például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel dolgozunk. Különösen előnyös a nátrium-bór-hidrid, Iítíum-alumínium-hidrid vagy nátrium-ciano-bőr-bidrid alkalmazása.
A redukáláshoz oldószerként bármely közömbös szerves oldószert, mely a reakció körülményei között közömbös marad, használhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk alkoholokat (példáult metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt), étereket (dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert vagy dietilénglikol-dimetil-étert), amidokat (például hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-formamidot) vagy ecetsavat. Lehetséges az említett oldószerek elegyeinek i használata is.
A nátrium-ciano-bőr-hidriddel végzett redukálás során katalizátorként általában savakat használunk. E célra előnyösen használhatunk szervetlen savakat, így például kénsavat vagy sósavat, vagy pedig szerves kar- 2 bonsavakat vagy szuifonsavakat, így például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat, metánszulfonsavat, . etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása 3 során előnyösnek bizonyult, ha a (Π) általános képletú tetralon és a (ΠΙ) általános képletú amin reagáltatását egy közömbös oldószerben, előnyösen etil-acetátban vagy egy alkoholban, így például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, vagy pedig 3 ezen oldószerek elegyében egy redukálószer, előnyösen egy komplex hidrid, így például nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid és adott esetben egy vízmegkötő szer, előnyösen egy molekulaszita jelenlétében hajtjuk végre. 41
Ebben az esetben a reagáltatást 0 °C és +150 °C, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten normál nyomáson hajtjuk végre. Dolgozhatunk azonban alacsonyabb nyomáson vagy magasabb nyomáson, így például bombacsőben is. 4f
Amennyiben a találmány szerinti eljárást egyetlen reakcióedényben hajtjuk végre, akkor célszerűnek bizonyul az amint a tetralonra vonatkoztatva 1 és 10 közötti, előnyösen 1 és 5 közötti nagyságrendű fölöslegben használni. 5(
A (VT) és (X) általános képletú aminok a 162 695 és 153 083 számú európai szabadalmi leírásokból ismertek vagy pedig ismert módon állíthatók elő (Π) általános képletú ketonokból vagy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletú aminokból re- 55 duktív aminálás vagy alkilezés vagy reduktív alkilezés útján.
A (VI) és (X) általános képletú aminoknak (VU) és (XI) általános képletú alkilezőszerekkel való reagáltatásáboz oldószerként az e célra szokásosan alkalmazott 60 szerves oldószereket használhatjuk, feltéve, hogy ezek a reakció körülményei között közömbösek maradnak. Példaképpen említhetünk alkoholokat (így például a metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt), étereket (így például a dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert, vagy butil-metil-étert), ketonokat (így például az acetont vagy a butanont), amidokat (így például a dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot), dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, etilacetátot, halogénezett szénhidrogéneket (így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot), piridint, pikolint vagy N-metil-piperidint Felhasználhatók az említett oldószerek elegyei is.
Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázi15 sokat használhatjuk. Az ilyen bázisok közül előnyösen használhatunk alkálifém-hidroxidokat (így például a nátrium- vagy a kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például a nátrium- vagy kálium-karbonátot), alkálifém-alkoholátokat (így például a nátrium20 vagy kálium-metilátot vagy nátrium- vagy kálium-etiIátot), szerves aminokat (így például a trietil-aminL pikolint, N-metil-piperidint), amidokat (így például a nátrium-amidot vagy lítíum-diizopropil-amidot) vagy fémorganikus vegyületeket (így például a butil-lítiumot !5 vagyfenil-lítiumot).
A reagáltatást általában 0 °C és +150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 80 “C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában normál nyomáson folytatjuk le, dolgozhatunk azonban megnövelt vagy csök>0 kenteit nyomáson is.
A reakció sebességének növelése céljából általában alkálifém-jodidokat, előnyösen nátrium-jodidot vagy kálium-jodidot adagolhatunk.
Egy mól halogénvegyületre vonatkoztatva a bázist 5 1-5, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk. A halogénvegyületet az (lb) általános képletú alkilszubsztituált 2-amino-tetralin-szánnazékra vonatkoztatva egyszeres és tízszeres, előnyösen egyszeres és ötszörös közötti fölöslegben használjuk 0 A (VI) általános képletú vegyületeknek a (VIH) általános képletú aldehidekkel való reduktív alkilezését általában egy lépésben hajtjuk végre. Ha valamely (VI) általános képletú amin egy primer amin, akkor a reakciót két lépésben is végrehajthatjuk, amikor is először egy Schiff-bázist, illetve egy enamint kapunk.
Az első lépésben a Schiff-bázisok, illetve enaminok előállítását közömbös szerves oldószerben, adott esetben egy katalizátor és egy vízmegkötő anyag jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás végrehajtha) tő két lépésben, azaz a köztitermék elkülönítése útján. Ugyanúgy végrehajthatjuk azonban a redukálást „egy edényes” eljárásként is.
Közömbös oldószerként az e célra szokásosan alkalmazott, a reakció körülményei között változatlanul ma» radó szerves oldószereket használhatunk. Előnyösen használhatunk alkoholokat (így például a metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt), étereket (így például a dietil-étert, butil-metil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert vagy dietílénglikol-dietílénétert), halogénezett szénhidrogéneket (így például a
HU 204034 Β metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot), szénhidrogéneket (így például a benzolt, toluolt, xilolt vagy ásványolaj-frakciókat), amidokat (így például a dimetil-formamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamdiot) vagy ecetsavat. Használhatók az említett oldószerek elegyei is.
Katalizátorként általában protonsavakat használunk. Ilyen savakként előnyösen használhatunk szervetlen savakat, így például sósavat vagy kénsavat, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben fluor-, klórés/vagy brómatommal szubsztituált szerves karbonsavakat, így például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, triklórecetsavat vagy propionsavat, vagy pedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilrészt vagy arilrészt tartalmazó szulfonsavakat, így például a metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat.
A reakció során képződő vizet adott esetben a reagáltatáshoz használt oldószerrel alkotott elegye formájában a reakció alatt vagy a reakciót követően, például desztillálás útján, vagy pedig vízmegkötő anyag, például foszfor-pentoxid vagy előnyösen egy molekulaszita adagolásával távolíthatjuk el.
A reagáltatást általában 0 ’C és +150 ’C, előnyösen +20 °C és +100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reagáltatást végrehajthatjuk normál, megnövelt vagy csökkentett nyomáson, így például 0,5 bar és 5 bar közötti nyomáson. Általában normál nyomáson dolgozunk.
Egy mól (H) általános képletú monoszubsztituált bázikus 2-amino-tetralin-származékra vonatkoztatva az (V) általános képletű vegyületeket 0,1-10, előnyösen 0,5-5 mól mennyiségében használjuk.
A Schiff-bázisok, illetve enaminok második lépésként végzett redukálását általában hidrogéngázzal vízben vagy közömbös szerves oldószerben, így alkoholokban, éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben vagy ezek elegyeiben, katalizátorként például Raney-nikkelt, palládiumot, állati csontszénre felvitt palládiumot vagy platinát használva, vagy pedig hidridekkel közömbös oldószerekben, adott esetben katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre.
Előnyös a redukálást hidridekkel, így például komplex bór-hidridekkel vagy alumínium-hidridekkel végrehajtani. Különösen előnyös a nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid használata.
Oldószerként bármely olyan közömbös szerves oldószert használhatunk, amely a reakció körülményei között nem változik. Használhatunk előnyösen alkoholokat (így például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt), étereket (így például dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-dimetil-étert vagy dietilén-glikol-dimetil-étert), amidokat (így például hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-formamdiot) vagy ecetsavat. Lehetséges az említett oldószerek elegyednek használata is.
A nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett redukáláshoz katalizátorként általában protonsavakat használhatunk. E célra előnyösen használhatunk szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben fluor-, klór- és/vagy brómatommal szubsztituált szerves karbonsavakat, így például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy propionsavat, vagy pedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilrészt vagy arilrészt tartalmazó szulfonsavakat, így például metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy toluolszulfonsavat.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során előnyösnek bizonyul, ha a (VHI) általános képletű aldehideknek (VI) általános képletű aminokkal való reagáltatását közömbös oldószerben, előnyösen etil-acetátban vagy alkoholban, így például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban vagy ezek elegyében, szervetlen vagy szerves savak, így például hidrogén-klorid vagy ecetsav jelenlétében, továbbá redukálószer, előnyösen egy komplex hidrid, mint például nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében és adott esetben egy vízmegkötő anyag, előnyösen molekulaszita jelenlétében hajtjuk végre.
Ebben az esetben a reagáltatást 0 ’C és +150 ’C, előnyösen 0 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten és normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk alacsonyabb nyomáson vagy magasabb nyomáson, így példáuol bombacsőben is.
A nitrilcsoportnak aminocsoporttá való redukálását általában fém-hidridekkel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel (amely előállítható például lítium-alumínium-hidridnek 100%-os kénsavval vagy alumínium-kloriddal való reagáltatása útján) vagy ezek keverékével közömbös oldószerben, így éterben vagy klórozott szénhidrogénben, előnyösen éterben (így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban) -20 ’C és +100 ’C, előnyösen 0 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten és normál nyomáson hajthatjuk végre.
A redukálás végrehajtható továbbá a nitrileknek egy közömbös oldószerben, így alkoholokban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban), egy nemesfém-katalizátor (így például platina, palládium, állati csontszénre felvitt palládium vagy Raney-nikkel) jelenlétében 0 ’C és +150 ’C,' előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy túlnyomáson végzett hidrálása útján.
A reagáltatást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az aminoknak karbamidokká való átalakítását általában izocianátokkal közömbös oldószerekben, így éterekben, szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben vagy ezek elegyeiben, előnyösen éterekben (így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) vagy halogénezett szénhidrogénekben (így például metilén-kloridban vagy kloroformban), -20 ’C és +150 ’C, előnyösen 0 ’C és +100 ’C közötti hőmérsékleten normál nyomáson végezhetjük.
A reagáltatást a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A kiindulási anyagként használt (III), (IV) és (V) általános képletű aminok ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő (Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie”, XH1. és XI/2. kötetek).
HU 204034 Β
Aminként a találmány értelmében például a következő vegyűleteket használhatjuk:
ammónia, metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, 4-(dimetil-amino)-butil-amin, 4-(dietil-amino)-butil-amin, 3-(dimetiI-amino)-propiI amin, 3-(dietil-amino)-propil-amin, 2-(dimetiI-amino)etil-amin, 2-(dietil-amino)-etil-amiii, 2-~amino-l-(etoxi-karbonil-amido)-etán, 3-amino-l-(etoxi-karbonilamido)-porpán, 4-amino-l-(etoxi-karbonil-amido)-bután, 2-[(feml-arnino-karbonil)-aminoJ-etil-amin, 2-[(fenil-amino-karbonil)-amino]-propil-amin.
A (VII) és (XI) általános képletű halogénvegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő (Beilstein: „Handbuch dér organischen Chemie” 2. 197,201,250,268; 3.9,10; 21.462,463).
Halogénvegyületként például a kővetkező vegyületeket használhatjuk a találmány értelmében:
klór-acetonitril, 2-klőr-propionitril, 3-kIőr-butíronitril· klór-ecetsav-dietil-amid, klór-ecetsav-dimetil-amid, klór-ecetsav-metil-észter, klór-ecetsav-etil-észter, brómecetsav-etil-észter, brőm-ecetsav-metil-észter, 2-(4bróm-butil)-l,2-benzoizotiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxid, 2(3-bróm-propil)-l,2-benzoizotiazol-3-(2H)-on-l,ldioxid.
A kiindulási anyagként használt (VIH) általános képletű karbonüvegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő (Beilstein: „Handbuch dér organischen Chemie”, 1.594,629,662).
Aldehidként a találmány értelmében például használhatunk acetaldehidet, propionaldehidet, butiraldehidet vagy benzaldehidet
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, minthogy különösen nagy affinitást mutatnak
5-HTi típusú cerebrális 5-hidroxi-triptamin-recepto- í rokhoz. A szerotonin-receptorokhoz így kapcsolódva agonista, részben agonista vagy antiagonista hatást fejtenek ki. A szerkezetileg közel álló ismert vegyületekhez képest meglepőmódon lényegesen nagyobb terápiás spektrumuk van. 1
A találmány értelmében ismertetésre kerülő, a szerotonin-1 receptorok vonatkozásában nagy affinitású ligandumok így olyan betegségek leküzdésére alkalmas hatóanyagok, amelyek a szerotoninerg-rendszerek, különösen az 5-hidroxi-triptaminhoz nagy afírnitású re- 2 ceptorokat (5-HTi típus) magában foglaló szerotoninerg-rendszerek zavarainak kezelésére alkalmasak. Felhasználhatók tehát a központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek kezelésére, mint a szorongásos, feszültségi és depressziós állapotok, a központi idegrend- 5 szerből kiinduló szexuális diszfunkciók, alvászavarok, kognitív hiánybetegségek kezelése, a tanulási és emlékezési teljesítmény javítása, illetve az AIzheimer-kór gyógyítása céljából. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak továbbá a kardiovaszku- 5 láris rendszer modulálására. Hatnak az agyi vérkeringés szabályozására és ezáltal hatékony eszközei a migrén kezelésének. Alkalmasak továbbá az agyi infarktus jelenségek (Apoplexia cerebri), valamint szélütés vagy cerebrális ischaemia következményeinek kezelésére, 6i illetve a felsorolt megbetegedések megelőzésére.
Ugyancsak felhasználhatók a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalommal összefüggő állapotok kezelésére, valamint a béltraktus olyan meg5 betegedéseinek kezelésére, amelyek a szerotoninergrendszerek, valamint a szénhidrát-háztartás zavaraiból adódnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert módon szokásos gyógyászati készítményekké, 0 így például tablettákká, drazsékká, pilulákká, szemcsés készítményekké, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan felhasznált közömbös, nem-mérgező hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok5 kai. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége 0,5 tömeg% és 90 tömeg% között változhat, illetve elegendő mennyiségben van jelen a kívánt győgyhatás biztosítása céljából·
Az említett gyógyászati készítmények előállíthatók 0 például úgy, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek jelenlétében, mimellett például víz, mint hígító alkalmazása esetén adott esetben szerves oldószereket alkalmazunk segédoldószerekként.
Segédanyagként megemlíthetjük a vizet, a nem-mérgező szerves oldószereket, így paraffinokat (így például ásványolaj- frakciókat), növényi olajokat (így például földimogyoró-olajat vagy szezámolajat), alkoholo) kát (így például etanolt vagy glicerint), hordozóanyagokat, így például természetes kőzetliszteket (például kaolint, agyagokat, talkumot vagy krétát), szintetikus kőzetliszteket (így például nagy diszperzitásű kovasavat vagy szilikátokat), cukrokat (így például nádcukrot i tejcukrot és szőlőcukrot), emulgeálószereket (így például polioxietilén-zsfrsav-észtereket), polioxietilénzsíralkohol-étereket (így például szulfitszennylúgot, metil-cellulózt, keményítőt és polivinil-pirrolidont) és csúsztatószereket (így például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátrium-szulfátot).
Az említett gyógyászati készítményeket szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen az említett hordozóanyagokon kívül olyan adalékokat tartalmazhatnak, mint például a nátrium-citrát, kalciumkarbonát és dikalcium-foszfát együtt olyan adalékokkal, mint a keményítő, például a burgonyakeményítő vagy a zselatin. Alkalmazhatunk továbbá csúsztatókat így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és íablettázásra alkalmas talkumot. Vizes szuszpenziók esetében a hatóanyag az említett segédanyagokon kívül különböző ízesítőket vagy színezékeket is tartalmazhat. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok megfelelő folyékony hordozóanyagokkal készített oldatait hasznosítjuk.
Általában célszerűnek bizonyul intravénás beadás esetén 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01-5 mg/kg (testtömegre vonatkoztatva) dózisban a hatóanyagot bejuttatni a szervezetbe, míg orális alkalmazás esetén
HU 204034 Β ugyanez a dózis mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg. Szakember számára érthető, hogy egyes esetekben az említett dózisoktól el kell térni, éspedig a kezelendő személy testtömegétől, a beadás módjától, az adott hatóanyagra való egyéni érzékenységtől, a készítmény jellegétől, valamint a beadás időpontjától, valamint időtartamától függően. így egyes esetekben elégséges lehet a korábban említett legkisebb mennyiségeknél kevesebb mennyiséget, míg más esetekben az említett felső határmennyiségeknél nagyobb mennyiségeket alkalmazni. Nagyobb mennyiségek beadása esetén célszerű naponta többszöri beadást végezni.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
6-Metoxi-4- {4-[N-1,2-benzotiazol-3-(2H)-on-l, 1 -dioxid-il]}-butil-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid (XXXH) képletű vegyület
2,5 g 6-metoxi-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d] indol és 1,3 g trietil-amin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2-(4-brómbutil)-l,2-benzotiazol-3-(2H)-on-l, 1-dioxid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 4063 (lm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű töltőanyagon kétszeres kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva, A második kromatografálást kővetően a tiszta frakciókat egyesítjük, majd az elegyhez dietiléteres sósavoldatot adunk és szobahőmérsékleten az oldószert eltávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakú hidrokloridsóként.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,458 (Kieselgel 60) diizopropil-étenetanol=3:2.
Kitermelés: 2,5 g (40,5%).
2. példa
4- {4- [N-1,2-benzotiazol-3-(2H)-on-1,1 -dioxid-il] }-butil-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol (ΧΧΧΙΠ) képletű vegyület
1,72 g 4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 1,01 g trietil-amin 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,18 g 2-(4-brómbutil)-l,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-l,1-dioxid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A nyersterméket 4063 pm szemcseméretű „Kieselgel 60 márkanevű tölteten kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd dietil-éteres sósavoldatot adunk az elegyhez. Az oldószert eltávolítjuk, amikor a por alakú hidrokloridsót kapjuk.
Rf-0,142 (Kieselgel 60) etil-acetáhetanol- 9:1.
Kitermelés: 2,35 g (52,7%).
3. példa
6-Metoxi-4-[4-(N-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidil)]-butil-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid- (XXXTV) képletű vegyület
Ez a vegyület az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő, kiindulási anyagként 6-metoxi-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolt és 4(bróm-butil)-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidot használva.
Olvadáspont: 234-237 ’C.
Rf-0,27 (Kieselgel 60) toluol:metanol-7:3.
Hozam: 29%.
4. példa
6-Metoxi-4-[4-(N-4-fluor-benzolszulfonil-N-metil)-amino-butil]-ammo-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid - (XXXV) képletű vegyület A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő, kiindulási anyagként 6-metoxi-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d]indolt és N-metil-N-(4-bróm-butil)-4-fluor-benzszulfonamidot használva.
Olvadáspont: 168-170 ’C.
Rf-0,32 (Kieselgel 60) toluol:metanol-7:3.
Hozam: 36%.
5. példa
6-Metoxi-4-[N-propil-N-(etoxi-karbonil-amino-etil)]-ammo-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol(XXXVI) képletű vegyület
660 mg 6-metoxi-4-[N-propü-N-(amino-etil)]-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 50 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldatot, majd erős keverés közben 0 ’Con cseppenként hozzáadjuk 236 pmól klór-hangyasavetil-észter 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 0 ’C-on egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és 1,5 g aktív szenet adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a terméket lágy gyantaként kapjuk.
Rf-0,606 (Kieselgel 60) diizopropil-éter:etanol-3:2.
Kitermelés: 540 mg (64%).
6. példa
6-Metoxi-4-[N-propil-N-(metil-szulfonil-amino-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol(XXXVII) képletű vegyület
1,14 g 6-metoxi-4-[N-propil-N-(aminó-etil)]-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 553 mg káliumkarbonát 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 550 mg metánszulfonsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Vízzel végzett hígítás után a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradé7
HU 204 034 Β kot 40-63 pm szemcseméretű.„KieseIgeI 60” márkanevű anyagon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott olajat petroléter és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 118 ’C olvadáspontú 5 színtelen kristályokat kapunk.
Rí=0,617 (Kieselgel 60) diizopropil-éter.etanol=3:2.
Kitermelés: 930 mg (63,7%).
7. példa 10
6-Metoxi-4-IN-propil-N-(butil-szulfonil-amino-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz|c,d]indol(XXXVHI) képletű vegyület
1,15 g 6-metoxi-4-[N-propil-N-(armno-etil)]-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 553 mg kálium- 15 karbonát 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 752 mg butánszulfonsav-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Vízzel végzett hígítás után a szerves fázist elválasztjuk, majd bepárol- 20 juk. A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálőszerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a terméket lágy gyanta formájában kapjuk. 25
Rf-0,767 (Kieselgel 60) ciklohexán:etil-acetát«l:l. Kitermelés: 1,24 g (76,1%).
8. példa
6-Metoxi-4-|N-propil-N-(tozil-amido-etil)]-amino- 30
-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid (XXXIX) képletű vegyület 2,32 g 6-metoxi-4-|N-propil-N-(amino-etil)]-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 4,5 ml 50 tömeg%os vizes kálium-karbonát-oldat 45 ml metilén-kloriddal 35 készült oldatához intenzív keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,7 g tozil-klorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatáL majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezután vízzel és metilén-kloriddal hígítást végzünk, majd a fázisokat 40 szétválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű terméken kromatografáljuk, eluálószerként diizopropil-éter és etanol 3:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott olajat dietil-éterben feloldjuk, majd az 45 oldathoz dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, majd a por alakú hidrokloridsőt nagyvákuumban 50 °C-on szárítjuk.
Rf-0,708 (Kieselgel 60) diizopropil-éteretanol-3:2. Kitermelés: 2 g (52%). 50
9.példa
6-Metoxi-4-[N-propil-N-(2-naftil-szulfonil-amino-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid - (XL) képletű vegyület 55
862 mg 6-metoxi-4-[N-propil-N-(amino-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,dlindol és 15 ml 50 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldat 15 ml metilénkloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 749 mg 2-naftalinszulfonsav-klo- 60 rid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízzel és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk és a nyersterméket 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű terméken kromatografáljuk, eluálószeiként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután etil- acetátban feloldjuk, majd dietil-éteres sósavoldattal a hidrokloridsót kicsapjuk. A csapadékos elegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd az anyalúgot leszívatjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakú hidrokloridsóként
Rf-0,307; cíldohexán:etil-acetát-l:l.
Kitermelés: 910 mg (59,1%).
10. példa
6-Metoxi-4-|N-propiI-N-(l-fenil-ureido-etiI)]-amino-l,3,45-tetrahidro-benz[c,d]indol (XLI) képletű vegyület
1,18 g 6-metoxi-4-[N-prOpil-N-(amÍno-etil)]-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához néhány csepp trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 420 mg fenil-izocianátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, majd a hirdokloridsót dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk. így por alakú hidrokloridsót kapunk.
Rt-0,176 (Kieselgel 60) etil-acetát:etanol«9:l. Kitermelés: 760 mg (42%).
11. példa
6-Metoxi-4-|N-propil-N-(aniino-etil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indoI (XLII) képletű vegyület
3,44 g Iítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben cseppenként hozzáadjuk 6,4 g 6-metoxi-4-[N-propil-N-(ciano-metil)]-amino-13) 45-tetrahidro-benz[c,d]indol 75 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 4 órán át keverés közben forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyhez óvatosan vizet adunk, majd az anyalúgot leszívatjuk. A maradékot etil-acetáttal kétszer felforraljuk. Végül a szerves fázisokat egyesítjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékból a termék petroléter és diizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítással különíthető el. így 146147 ’C olvadáspontú színtelen port kapunk.
Kitermelés: 4,6 g (70,8%).
12. példa
6-Metoxi-4-|N-propil-N-(cÍano-metil)]-amino-1,3,45-tetrahidro-benz[c,d]indoI (XL1H) képletű vegyület ’C-on 7,2 g 6-metoxi-4-(propiI-amino)-1,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indolt 11,5 gklór-acetonitrillelrea8
HU 204 034 Β gáltatunk 20,7 g kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid jelenlétében 150 ml metil-etil-ketonban, 3,5-4 órás reakcióidőt választva. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket 63200 pm szemcsemérettf „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így sűrű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. RrO,447 (Kieselgel 60) ciklohexán:etil-acetát-l:l. Kitermelés: 8 g (94%).
13. példa
6-Metoxi-4-(propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol - (XLIV) képletű vegyület 1,25 g 6-metoxi-4-amino-l,3,4,5-tetraludro-benz[c,d] indol 40 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 265 pl jégecetet és 492 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket 60 °C-ra felmelegítjük. Ezen a hőmérsékleten a keverékhez 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 440 pl propionaldehidet, majd 60 °C-on a kapott keveréket 1 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékot felvesszük metilén-kloriddal, majd a kapott oldatot egyszer vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd a kapott oldatot 10 percen át 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, még egyszer etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként diizopropil-éter és etanol 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így sűrű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf-0,204 (Kieselgel 60) diizopropil-éter:etanol-3:2. Kitermelés: 800 mg (53%).
14. példa
6-Metoxi-4-(dimetil-szulfamoil-etil)-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol - (XLV) képletű vegyület 1 g 6-metoxi-4-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 5 g 4A típusú molekulaszita 30 ml metanollal készült keverékéhez 2,3 g ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,14 g 2-(dimetil-szulfamoil)-etil-amint adunk, és az így kapott elegyet 0 ’C-on további 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd hozzáadunk 1,3 g nátrium-ciano-bór- hidridet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetáttal, majd a kapott oldathoz 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 15 percen át keverést végzünk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, míg az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. Amaradékot 4063 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként diizopropil- amin és etanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így sűrű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-0,189 (Kieselgel 60) etil-acetát:etanol-9:l. Kitermelés: 400 mg (24%).
75. példa
6-Metoxi-4-[N-propil-N-(dimetil-szulfamoil-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol (XLVI) képletű vegyület
362 mg 6-metoxi-4-(dimetil-szulfamoll-etil)-aminol,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 7,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 480 mg jégecetet és 93 mg propionaldehidet, majd 270 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a maradékot etilacetáttal felvesszük, majd az oldathoz 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 10 percen át keverést végzünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd 3N sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist meglúgosítjuk, majd többször etil- acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 63200 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. A kapott terméket még egyszer kromatografáljuk 63-200 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon, gradienseluálást végezve ciklohexán és etil-acetát kis mennyiségű trietil-amint tartalmazó elegyeivel. A kapott terméket dietil-éterben feloldjuk, majd a hidrokloridsót dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk. így színtelen higroszkópos szilárd anyagot kapunk.
Rí-0,466 (Kieselgel 60) etil-acetát.
Kitermelés: 125 mg (28,1%)
16. példa
6-Metoxi-4-(metil-szulfonil-amido-propil)-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hidroklorid(XLVH) képletű vegyület
500 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort 20 ml metanol és 5 ml metanolos sósavoldat (1 móM'1) elegyében előhidrogénezünk, majd beadagoljuk 1,2 g 6-metoxi-4-[N-benzil-N-(metil-szulfonil-amido-propil)] -amino-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 40 ml metanollal készült oldatát. Ezután a hidrogénezést addig folytatjuk, míg már több hidrogéngázt a reakcióelegy nem vesz fel. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet semlegesítjük és bepároljuk. Amaradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat egyesítjük, dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá és az oldószert szobahőmérsékleten eltávolítjuk. így a por alakú hidrokloridsót kapjuk.
Rf-0,274 (Kieselgel 60) diizopropil-éter:etanol-3:2.
Kitermelés: 557 mg (53,3%).
17. példa ,
6-Metoxi-4-[N-benzil-N-(metil-szulfonil-aminopropil)]-amino- l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol (XLVIII) képletű vegyület
1,6 g 6-metoxi-4-[N-benzil-N-(amino-propil)]-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 672 mg káliumkarbonát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 613 mg metánszulfonsav-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szoba9
HU 204034 Β hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet színjük, majd a szűrletet forgó vákuumbepárolóban bepároljuk. A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1-32-133 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Rí- 0,182 (Kieselgel 60) ciklohexán:etil-acetát“l:l. Kitermelés: 1(2 g (57,7%).
18. példa
6-Metoxi-4-(4-fluor-fenil-szuIfonil-amino-propil)-amino-l,3,43-tetrahidro-benz[c,djmdol-hidrokloríd - (XLIX) képletű vegyület
800 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort 25 ml metanolt és 6,5 ml metanolos sósavoldat (1 mól·!'1) elegyében előhidrogénezünk, majd beadagoljuk 1,6 g 6-metoxi-4-(N-benzil-N-(4fluor-fenil-szulfonil-amino-propil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 25 ml metanollal készült olda- í tát. Ezután a hidrogénezést addig folytatjuk, míg a reakcióelegy már töhb hidrogéngázt nem vesz fel. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet semlegesítjük, majd bepároljuk. A maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kroma- 5 tografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket dietil-éterrel felvesszük, majd a hidrokloridsót dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk.
Rf-0,481 (Kieselgel 60) diizopropil-étenetanol-3:2. 3 Kitermelés: 840 mg (58,7%).
19. példa
6-Metoxi-4-jN-benziI-N-(4-fluor-fenil-szuIfonil-amino-propil)]-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol - 3 (L) képletű vegyület
12,5 mg 6-metoxi-4-[N-benzil-N-(amino-propil)]amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 470 mg kálium-karbonát 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4( 730 mg 4-fluor-benzolszulfonsav-klorid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát,, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután vízzel és metilén-kloriddal hígítást végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A nyerster- 4£ méket ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét, mint eluálószert használva 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyúlós gyanta formájában. 5C
Rf-0,172 (Kiesegei 60) ciklohexán:etil-acetát-7:3. Kitermelés: 12,5 g (72,5%).
20. példa
6-Metoxi-4-(N-benzil-N-amino-propil)-amino- 55
-l,3,43-tetrahidro-benz[c,d]indol(LI) képletű vegyület
Argongáz-atmoszférában 882 mg lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült keverékéhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett 60 forralás közben cseppenként hozzáadjuk 2 g 6-metoxi-4-[N-benzil-N-(2-ciano-etil)]-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenzióját, majd a visszafolyatő hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a reakcióelegyet 4 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt kővetően a reakcióelegyhez 8 ml etilacetátot, 1 ml vizet és 2 ml 15 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az anyalúgot leszí10 vatjuk, majd a maradékot háromszor etil-acetáttal átmossuk. Az anyalúgot ezután bepároljuk, majd a kapott maradékot 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és trietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így sűrű olajat kapunk.
Rp=0,186 (Kieselgel 60) metanoktrietil-amin-95:5. Kitermelés: 1,35 g (66,5%).
21. példa
6-Metoxi-4-[N-benzil-N-(2-ciano-etil)]-amino-l,3,4,5-tettahidro-benztc,d]indol (LH) képletű vegyület
2,05 g 6-metoxi-4-(benzil-ammo)-l,3,43-tetrahidrobenz[c,d]indol, 1,86 g akril-nitril és 25 mg réz(II)-acetát !5 keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 12 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 63-200 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így
126 °C olvadáspontú színtelen port kapunk
Rf-0,445 (Kieselgel 60) ciklohexán:etil-acetát-l:l.
Kitermelés. 2,05 g (84,7%).
22. példa
6-Metoxi-4-(benziI-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol - (LO) képletű vegyület g 6-metoxi-4-amino-l,3,43-tetrahidro-benz[c,d]indol 75 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 450 pl ecetsavat és 800 mg nátrium-ciano-bőr-hidridet, majdazígykapottkeveréketőO ’C-ra felmelegítjük és 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1,12 g benzaldehidet. Ezután 60 ’C- on a reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük etilacetáttal, majd a kapott oldatot 20 tömeg%-os vizes nát5 rium-hidroxid-oldattal 10 percen át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldathoz aktív szenet adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverést végzünk. Ezután szűrünk, majd a szűrletet bepároljuk. A
I kapott barna kristályokat 40-63 pm szemcseméretű „Kieselgel 60” márkanevű anyagon kromatografáljuk, etilacetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 143-144 ’C olvadáspontű kristályos port kapunk.
Rf-0,359, etil-acetát:etanol-9:I.
Kitermelés; 2,05 g (70,2%).
23. példa - Alkalmazási példa
5-HTi-receptorokhozvaló affinitás
Az 1. táblázatban példaszerűen bemutatjuk az 1.
szubtípusú 5-hidroxi-triptamin-receptorokhoz a talál10
HU 204034 Β mány szerinti eljárással előállított vegyületek által mutatott magas affinitást. Az 1. táblázatban felsorolt értékek olyan adatok, amelyeket borjú hippocampusából készített membránkészítményekben receptor megkötési vizsgálatokban kaptunk. Radioaktív jelzett ligandumként 3H-szerotonint használtunk.
1. táblázat
A kísérleti vegyület ismertető példa száma Ki (nmól 61)
1. 2
2. 2
5. 1
6. 6
8. 1
9. 2
15. 8
18. 0,7
Vizsgáltuk továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatását. E célból vizsgáltuk Porsolt és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 327 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett úgynevezett „behavioral despair”-viselkedésre kifejtett hatását. Például a 3., 4., 7. és 13. példák szerinti vegyületek pozitív hatást mutatnak.

Claims (2)

1. Eljárás az új (I) általános képletú 1,3,4,5-tetrahidro- benz[c,d]indol-származékok és sóik előállítására az (I) általános képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy fenil-(l-5 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,
Y jelentése egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, és
Z jelentése cíanocsoport vagy -NR2R3 vagy SO2NR7R8 általános képletú csoport és az utóbbi csoportokban
R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 hidrogénatomot vagy -COR9 vagy -SO2R10 általános képletú csoportot jelent,
R9 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy fenil-amino-csoport,
R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, naftil- vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt (XXI) vagy (XXIV) képletű heterociklusos csoportot alkothatnak, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Π) általános képletű ketont - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (ΙΠ), (IV) vagy (V) általános képletű aminnal - a képletekben R1, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott reduktív aminálásnak vetünk alá, vagy
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott valamely (VH) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott, míg L jelentése alkilezőszereknél szokásosan alkalmazott kilépőcsoport-reagáltatunk vagy valamely (VIH) általános képletű aldehiddel - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott, míg Yl jelentése az Y alkilénláncnál egy metiléncsoporttal rövidebb lánc - reduktív alkilezünk, vagy egy megfelelő telítetlen savnltrillel reagáltatunk, vagy
c) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (XI) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R1 és L jelentése a tárgyi körben megadott alkilezünk, vagy valamely (XII) általános képletű aldehiddel - a képletben R13 jelentése R1 jelentésénél egy metiléncsoporttal rövidebb csoport - reduktív alkilezünk, és kívánt esetben (i) győgyászatilag elfogadható sót képzünk, (ii) Z jelentésében egy aminocsoportot fenil-izocianáttal reagáltatunk és így fenil-ureido-csoportot alakítunk ki, (iii) Z jelentésében egy cianocsoportot aminocsoporttá redukálunk, (iv) R1 jelentésében a fenil-alkil-csoportot hidrogénezéssel lehasítjuk és így hidrogénatomot alakítunk ki.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy győgyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászti készítménnyé alakítunk.
HU891258A 1988-03-18 1989-03-17 Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU204034B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3809155A DE3809155A1 (de) 1988-03-18 1988-03-18 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50767A HUT50767A (en) 1990-03-28
HU204034B true HU204034B (en) 1991-11-28

Family

ID=6350115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891258A HU204034B (en) 1988-03-18 1989-03-17 Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5021438A (hu)
EP (1) EP0332968B1 (hu)
JP (1) JPH02204479A (hu)
KR (1) KR890014474A (hu)
CN (1) CN1036566A (hu)
AT (1) ATE90093T1 (hu)
AU (1) AU614343B2 (hu)
DD (1) DD283606A5 (hu)
DE (2) DE3809155A1 (hu)
DK (1) DK131789A (hu)
ES (1) ES2058365T3 (hu)
FI (1) FI891252A (hu)
HU (1) HU204034B (hu)
IL (1) IL89623A (hu)
NO (1) NO890892L (hu)
NZ (1) NZ228341A (hu)
PT (1) PT90012B (hu)
ZA (1) ZA892049B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826371A1 (de) * 1988-08-03 1990-02-08 Bayer Ag Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsaeure-sulfonamide
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US5273975A (en) * 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5212319A (en) * 1990-02-26 1993-05-18 Eli Lilly And Company Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor
TW219933B (hu) * 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
EP0471298B1 (en) * 1990-08-13 1995-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5633273A (en) * 1991-03-28 1997-05-27 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
NZ314570A (en) * 1993-06-10 2000-11-24 Lilly Co Eli Treatment of emesis using tetrahydrobenz[cd]indole-6-carboxamides
TW430660B (en) * 1996-05-30 2001-04-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them
NZ523526A (en) * 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
EP3931189A4 (en) 2019-02-27 2022-11-30 The Regents Of The University Of California AZEPINO-INDOLES AND OTHER HETEROCYCLES FOR TREATING BRAIN DISORDERS
JP2022523774A (ja) 2019-02-27 2022-04-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 脳障害を治療するためのｎ－置換インドール及び他の複素環化合物
WO2021076572A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-22 The Regents Of The University Of California Ergoline-like compounds for promoting neural plasticity
CN115584206A (zh) * 2022-10-13 2023-01-10 吕辉 一种水性无机纳米陶瓷阻燃涂料及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE542760A (hu) * 1954-11-12
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US4282240A (en) * 1979-11-23 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Amino substituted tetrahydrobenzindoles
FR2471373A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzindolamine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et composition les renfermant
DE3346513A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Süddeutsche Kühlerfabrik Julius Fr. Behr GmbH & Co. KG, 7000 Stuttgart Vorrichtung zum erwaermen von wasser
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
US4683313A (en) * 1985-06-24 1987-07-28 Eli Lilly And Company 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
DE3718892A1 (de) * 1987-06-05 1988-12-22 Bayer Ag Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide

Also Published As

Publication number Publication date
FI891252A (fi) 1989-09-19
HUT50767A (en) 1990-03-28
CN1036566A (zh) 1989-10-25
AU3152689A (en) 1989-09-28
JPH02204479A (ja) 1990-08-14
EP0332968A1 (de) 1989-09-20
PT90012B (pt) 1994-06-30
US5021438A (en) 1991-06-04
ES2058365T3 (es) 1994-11-01
EP0332968B1 (de) 1993-06-02
IL89623A (en) 1993-01-14
DK131789D0 (da) 1989-03-17
ZA892049B (en) 1989-11-29
DK131789A (da) 1989-09-19
DD283606A5 (de) 1990-10-17
NZ228341A (en) 1990-12-21
AU614343B2 (en) 1991-08-29
KR890014474A (ko) 1989-10-23
DE58904539D1 (de) 1993-07-08
DE3809155A1 (de) 1989-09-28
FI891252A0 (fi) 1989-03-16
PT90012A (pt) 1989-11-10
ATE90093T1 (de) 1993-06-15
NO890892L (no) 1989-09-19
IL89623A0 (en) 1989-09-10
NO890892D0 (no) 1989-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204034B (en) Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6348472B1 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
JP2868313B2 (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
SE447256B (sv) 2-fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-oner, deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
CA2352405C (fr) Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR19990028272A (ko) 씨비이 수용체 작용 물질 화합물
NZ250800A (en) Indole, indazole and benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU225156B1 (en) Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU186584B (en) Process for producing new benzodiazepine derivatives
FR2816938A1 (fr) Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
HU219974B (hu) Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0636609A1 (fr) Dérivés du 1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
HU193941B (en) Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives
EP1723105A1 (en) Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
HU217590B (hu) Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU222728B1 (hu) Kroménszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU665825B2 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
WO1995001334A1 (fr) Composes indoliques derives d&#39;arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?
HU224312B1 (hu) 2-Amino-indán-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
HU189102B (en) Process for the production of 7,8,9,10-tetrahydrothieno/3,2-e/-pyrido/4,3-b/indoles and of therapeutic products containing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee