HU203876B

HU203876B - Process for producing isoquinoline derivatives

Info

Publication number: HU203876B
Application number: HU881239A
Authority: HU
Inventors: Philippe Peter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-03-20
Filing date: 1988-03-16
Publication date: 1991-10-28
Also published as: DE3862787D1; PH25036A; AU613605B2; DK168625B1; EP0283848B1; EP0283848A1; JP2507523B2; DK102388A; AU1307488A; JPS63238062A; DK102388D0; IE61069B1; CA1310012C; HUT49123A; NZ223879A; IE880805L; ATE63545T1; ZA881811B

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű izokinolinok előállítására (mely képletben R jelentése metilvagy benzilcsoport és R’ p-metoxi-fenil-csoportot képvisel) oly módon, hogy valamely (Π) általános képletű enamin (mely képletben R és R’ a fenti jelentésű) valamely szénhidrogénnel képezett oldatát 90 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten p-toluolszulfonsav vízmentes toluolos vagy xilolos oldatával reagáltatjuk.

A Chem. Pharm. Bull. 6, 429 (1958); J. Óig. Chem. 51, 872 (1986) és Arch. Pharm., 318, 685 (1985) irodalmi helyeken (I) általános képletű izokinolinszármazékok előállítására vonatkozó eljárások kerültek ismertetésre. E módszereknél kiindulási anyagként a (II) általános képletű enaminoktól és (III) általános képletű aminoktól eltérő szerkezetű vegyületeket alkalmaztak

Grewe R.: „Annáién dér Chemie” 581, 85-116 közleményében szereplő (LXIII) képletű enamin (99. oldal) a jelen szabadalmi leírás szerinti, R helyén metilcsoportot és R’ helyén metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű enaminnak felel meg.

A (LXIII) képletű enamin kénsavas vagy foszforsavas gyűrűzárással a megfelelő (LIV) képletű izokinolonná alakítható (96. oldal). Utóbbi vegyület a jelen szabadalmi leírás szerinti (I) általános képletű izokinolinnak felel meg (ahol R és R’ jelentése a fent megadott).

Az idézett irodalmi helyen a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott gyűrűzárási körülményeket nem írták le és nem is javasolták

A fent említett (LXIII) képletű enamint a (XLIII) képletű amin (96. oldal) és a megfelelő fenil-acetaldehid reakciójával állítják elő. Hasonlóképpen a (LV) képletű enamin (97. oldal) előállítása a (XXIV) képletű amin (90. oldal) és fenil-acetaldehid reakciójával történik A fent említett közlemény kísérleti részéből (1 Ilii 4. oldal) kitűnik hogy ezt a reakciót az aminok éteres oldatával hajtják végre. A (ΙΠ) általános képletű aminok toluollal vagy xilollal vagy más szénhidrogénnel képezett oldatainak alkalmazásáról azonban az említett szakcikkben sem említés sem utalás nem történt és nem is javasolták.

A találmányunk táigyát képező eljárás további előnye, hogy mind az enamin közbenső termékek, mind az izokinolin végtermékek nagyobb tisztaságban és magasabb kitermeléssel képződnek.

Szénhidrogénként célszerűen alifás szénhidrogéneket (pl. n-hexánt) vagy előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. 90-115 'C-on, éspedig - R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében - előnyösen 110 ’C körüli hőmérsékleten, míg - R helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében - kb. 100 ’C-on hajthatjuk végre.

A reakció során az (I) általános képletű izokinolin mellett kis mennyiségben (4-7%) (la), (lb) és (Ic) általános képletű izomer izokinolinokat is kapunk (mely képletekben R és R’ jelentése a fent megadott). A fenti melléktermékeket kívánt esetben az (I) általános képletű izokinolinokká izomerizálhatjuk. Ezt a reakciót a (Π) általános képletű enaminoknak az (I) általános képletű izokinolinokká történő átalakításával kapcsolatban megadottakkal azonos körülmények között, p-toluolszulfonsavval való reagáltatással végezhetjük el.

A (Π) általános képletű kiindulási enaminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (ΙΠ) általános képletű amin (ahol R jelentése metil- vagy benzilcsoport) toluollal vagy xilollal képezett oldatát melegítés közben valamely R’CH₂CHO általános képletű aldehid (mely képletben R’ jelentése p-metoxi-fenil-csoport) toluollal vagy xilollal képezett oldatával reagáltatjuk; vagy

b) valamely (ΙΠ) általános képletű amin egy szénhidrogénnel - előnyösen alifás szénhidrogénnel (pl. n-hexánnal) - képezett oldatát melegítés közben, adott esetben vákuumban valamely R’CH₂CHO általános képletű aldehid éteres oldatával reagáltatjuk.

A b) eljárásnál olyan szénhidrogéneket alkalmazhatunk amelyek a (Π) általános képletű vegyületnek (I) általános képletű vegyületté történő átalakításánál is felhasználhatók; előnyösen n-hexános közegben dolgozhatunk. Az a) eljárásnál vizet és toluolt vagy xilolt, míg a b) eljárásnál vizet és étert desztillálunk le.

Az a) eljárásnál felhasznált R’CH₂CHO általános képletű aldehid toluolos vagy xilolos oldatát oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű glicidsav (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) alkálifém- vagy alkáliföldfémsójának (előnyösen kálium-glicidátnak) toluollal vagy xilollal képezett szuszpenzióját vizes ecetsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A b) eljárásnál felhasznált éteres aldehidoldatot egy (V) általános képletű szulfonát (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) vizes dietil-éterrel képezett szuszpenziójának kálium-karbonát jelenlétében kb. 1-3 ’C-os hőmérsékleten történő kezelésével állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket - pl. a 543 514 sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett módon morfinánokká (pl. dextromorfánná) alakíthatjuk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk

1. példa

a) 14 g (59 millimól) kálium-(E)-a,p-epoxi-p-metoxi-cinnamát, 112 ml toluol és 28 ml víz forráspontra melegített elegyéhez 3,64 g ecetsav 70 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 perc múlva szobahőmérsékletre hűtjük. A szerves fázist vízzel, majd kálium-karbonát-oldattal mossuk. A mosóvizeket toluollal extraháljuk A szerves fázist azeotrop módon szárítjuk A kapott oldatban levő p-metoxi-fenil-acetaldehid kitermelése 92-94%.

b) Az la) példa szerint előállított p-metoxi-fenil-acetaldehid 200 ml toluollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben egy óra alatt 7,8 g (55,5 millimól) N-metil-2-(ciklohexen-l-il)-etil-amin és 20 ml toluol elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. AzN-[(E)-p-metoxi-sztiril]-N-21

HU 203 876 Β metil-2-(ciklohexen-l-il)-etil-amin toluolos oldatát kapjuk, kitermelés 95,3%.

c) Az lb) példa szerint előállított oldatot vízmentes ptoluolszulfonsav (60 g monohidrátnak megfelelő menynyiség) és 600 ml toluol vagy xilol oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 40 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet toluollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 190 ’C-on/l mbar ledesztilláljuk. 13,6 g átlátszó olajat kapunk, amely 90,8% l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,45,6,7,8-oktahidrokinolint (kitermelés 83%) és összesen 5% izomer l-(p-metoxi-benzil)2-metil-l,2,3,45,6,7,8,8a-oktahidroizokinoIint, l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidroizokinolint és l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8.8a-oktahidroizokinolint tartalmaz.

d) 4,5 g oxálsawal 190 ml acetonban 16,3 g oxalátot csapunk le. Az izomer izokinolinoknak az anyalúgból izolált keverékét p-toluolszufonsavval az le) példában leírt módon történő kezeléssel nagy részben l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-12,3,45,6,7,8- oktahidroizokinolinná izomerizáljuk. A kapott elegyből 056 g oxálsawal 15 ml acetonban végzett ismételt lecsapással 0,66 g oxalátot nyerünk. Az oxalát felszabadítása után 12,7 g (kitermelés 835%, a kiindulási aminra vonatkoztatva) 99%-osnál nagyobb tisztaságú l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,45,6,7,8-oktahidroizokinolint kapunk.

2. példa

a) 8,2 g (33 millimól) nátrium-l-hidroxi-2-(p-metoxi-fenil)-etilszufonát, 8,4 ml víz és 84 ml dietil-éter 1-3 ’C-ra hűtött elegyéhez 5 perc alatt 10 g káliumkarbonát 16,8 ml vízzel képezett oldatát adjuk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 126 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel és a vizes réteget éterrel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. A p-metoxi-fenil-acetaldehidet 57%-os kitermeléssel kapjuk.

b) 125 ml, a 2a) példa szerint előállított éteres p-metoxi-fenil-acetaldehid-oldatot lassan 3,48 g (16 millimól) N-benzil-2-(ciklohexen-l-il)-etil-amin hexános oldatához adunk 50 ‘C-on. A reakcióvizet és az étert ledesztilláljuk. Négyórás reakció után a képződő N-benzil-2-(ciklohexen-l-il)-N-[(E)-p-metoxi-sztiril]-etil-amin-oldatot 100 ‘C-on 36 g p-toluolszulfonsav és 250 ml toluol oldatához adjuk. A reakcióelegyet kétórás reakció után lehűtjük és nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk. A vizes réteget toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5,72 g olajat kapunk, amely 765% 2-benzil-l-(p-metoxi-benzil)-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolint tartalmaz. Kitermelés 79% (a kiindulási aminra vonatkoztatva).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű izokinolinok előállítására

- a képletben R jelentése metil- vagy benzilcsoport és R’ p- metoxi-fenil-csoportot képvisel -, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (H) általános képletű enamin - a képletben R és R’ a fenti jelentésű - valamely szénhidrogénnel képezett oldatát 90 ‘C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten p-toluolszulfonsav toluollal vagy xilollal képezett vízmentes oldatával reagáltatjuk; vagy

b) valamely (ΠΙ) általános képletű amin - a képletben R jelentése a fent megadott bi) toluollal vagy xilollal képezett oldatát melegítés közben valamely R’CHiCHO általános képletű aldehid - a képletben R’ a fenti jelentésű - toluollal vagy xilollal képezett oldatával reagáltatjuk; vagy b2 valamely szénhidrogénnel - előnyösen alifás szénhidrogénnel, legelőnyösebben n-hexánnal - képezett oldatát melegítés közben, adott esetben vákuumban, valamely R’CHjCHO általános képletű aldehid éteres oldatával reagáltatjuk;

majd az ily módon képződő (Π) általános képletű enamint - adott esetben izolálás után - valamely szénhidrogénnel képezett oldatában 90 ‘C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten p-toluolszulfonsav toluollal vagy xilollal képezett vízmentes oldatával reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy szénhidrogénként valamely aromás szénhidrogént - előnyösen toluolt vagy xilolt - használunk; és a reakciót 90 ’C és 115 ’C közötti hőmérsékleten, éspedig előnyösen - R helyén metilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű kiindulási anyag felhasználása esetén -110 ’C-os hőmérsékleten és - R helyén benzilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület felhasználása esetén - 100 ‘C-os hőmérsékleten végezzük el.