HU201914B - Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201914B HU201914B HU89901A HU90189A HU201914B HU 201914 B HU201914 B HU 201914B HU 89901 A HU89901 A HU 89901A HU 90189 A HU90189 A HU 90189A HU 201914 B HU201914 B HU 201914B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- priority
- february
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás imidazolin- és imidazolintion-származékokat hatóanyaként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására.
Ismeretes, hogy gombakultúrákból izolált laktonszármazékok a 3-hidroxi-3-mctil-glutaril-koenzim A-reduktáz (HMG-Coa-reduktáz) inhibitorai (Mevinolin, 1. 22. 478 számú európai szabadalmi leírás, 4 231 938 számú amerikai egyesült államokbeli leírás). Ezenkívül az 1 114 127 számú európai szabadalmi leírásból ésa4613610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy bizonyos indol, illetve pirazol-származékok a HMG-CoA-reduktáz inhibitorai.
A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű helyettesített imidazolinokat és imidazolintionokat állítunk elő - az (I) általános képletben
R’,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
B jelentése oxigénatom vagy kénatom,
X jelentése -CH=CH-csoport,
A jelentése -CH-CH2-CH-CH2-COOR7
I I
OH OH általános képletű csoport,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással kapott új helyettesített imidazolinok és imidazolintionok jelentős gyógyászati hatásúak, különösen erős az inhibitor hatásuk a HMG-CoA-reduktázzal (3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim .A-reduktáz) szemben.
A halogénatom fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. Előnyös a fluoratom, klóratom vagy brómatom, különösen előnyös a fluoratom vagy a klóratom.
Az 1-4 szénatomos alkil-észterek fiziológiailag elfogadható észterek, amelyek in vivő módon könnyen szabad karboxiesoporttá és egy megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá hidrolizálódnak.
Különösen előnyös a metil-észter, etil-észter és a propil-ész tér.
A találmány szerinti eljárással kapott helyettesített (I) általános képletű imidazolinok és imidazolin tionok több aszimmetrikus szénatomos tartalmaznak, ily módon különböző sztereokémiái formában létezhetnek.
A találmány tárgyához tartozik ezeknek az egyes izomereknek, valamint az^izomerck elcgycinck előállítása is.
Az X csoport, illetve A csoport jelentésétől l üggtkn különböző sztereoizomerek léteznek, amelyeket a továbbiakban szemléltetünk:
a) X jelentése szerint a találmány szerinti eljárássá i kapott vegyületek két sztereoizomer formában ke letkezhetnek, mégpedig, amelyekben a kettőskötcs E konfiguruációjú [(II) általános képlet] vagy Z konfigurációjú [(III) általános képlet], a képletben Z jelentése az X-hez kapcsolódó imidazolinil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a (II) általános képletű E konfigurációjúak.
b) A jelentése alapján az (I) képletű vegyületeknek legalább két aszimmetriás szénatomja van, vagyis az a két szénatom, amelyekre hidroxilcsoport kapcsolódik. Attól függően, hogy milyen ezeknek a hidroxilcsoportoknak egymáshoz viszonyított relatív helyzetük, a találmány szerinti el járássaf kapott (I) általános képletű vegyületek például a (IV) általános képletű eritro-konfigurációjúak vagy az (V) általános képletű treo-konfigurációjúak lehetnek.
Mind az eritro-, mind pedig a treo-konfigurációjú vegyületeknél ugyancsak két enantiomer lehetséges, mégpedig a 3S,5S-izomerek, illetve 3R,5R-izomerek (eritro-fonnák), valamint 3R,5R-izomcrek és 3S,5R-izomcrck (treo-formák). Előnyösek treo-konfigurációjú izomerek, különösen előnyösek a 3R,5S-izomerek, valamint s 3R,5S-3S,5R-racetámok.
Példaként a következő izomer formákat jelöljük meg a helyettesített imidazolinokra és imidazolintionokra: (Ia5), (Iaö), (Ia7), (Iag) általános képletű vegyületek.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű helyettesített imidazolinok és imidazolin-tionok előállítására - a képletben
R1, R2, R3, A, B és X jelentése a már megadott amelyet úgy végzünk, hogy egy (VIII) általános képletű ketont - a képletben
R1, R2, R3, B és R7 a már megadott - redukálunk.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti.
A redukciót olyan szokásos redukálószerekkel végezzük, amelyek megfelelőek, hogy ketonokat hidroxil-vegyülctckké redukáljunk. Különösen előnyösen a redukciót fémhidridekkel vagy komplex fémhidridekkel közömbös oldószerben, adott esetben trialkil-borán jelenlétében végezzük. Előnyös, ha a redukciót komplex fémhidridekkel, így például lítium-boranáttal, nátrium-boranáttal, kálium-boranáttal, cink-boranáttal, lítium-trialkil-hidrido-boráttal.nátrium-trialkil-hidrido-boráttal, nátrium-ciano-trihidrido-boráttal vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük. Különösen előnyösen a redukciót nátrium-bórhidriddel trietil-borán jelenlétében végezzük.
Oldószerként megfelelőek a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem reagálnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-ctán vagy halogén-szénhidrogének, így például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-mctán, 1,2-diklór-etán vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit.
A ketocsoportnak hidroxilcsoporttá történő redukcióját különösen előnyösen olyan körülmények között végezzük, amelynek során a szokásos funkciós csoportok, így például az alkoxi-karbonil-csoport nem változnak meg. Ehhez a reakcióhoz különösen megfelelő a nátrium-bórhidrid, mint redukálószer, amelyet szerves oldószerben, így például dietil-éterben, trietil-borán jelenlétében alkalmazunk.
A redukciót általában -80 ’C szobahőmérséklet (30 ’C), előnyösen -78-0 ’C ko/ötii hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le. Lehetséges azonban az eljárást csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson végezni (például 0,5-5 bar nyomástartományban).
HU 201 914 Β
A redukálószert általában 1 mól ketovegyületre számítva - 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Az előzőekben megadott reakciókörülmények között általában a karbonilcsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, anélkül, hogy a kettőskötés egyeskötésse redukálódna.
A kiindulási anyagként alkalmazott i \ 1 li) általános képletű ketonok újak.
A (VIII) általános képletű vegyületeket - a képletben B,R*,Rl,R3 és R7 jelentése a már megadott úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános kcpletű aldehidet - a képletben
R1, R2, R3 és B jelentése a már megadott -, közömbös oldószerben egy (X) általános képletű acetecet-észterrcl - a képletben
R7 jelentése a már megadott bázis jelenlétében reagáltatunk.
Az eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióban bázisként a szokásosan alkalmazott erős bázisokat használjuk. Ide tartoznak előnyösen a lítium-organikus vegyületek, például az n-butil-lítium, szek-butil-lítium, terc-butil-lítium vagy fenil-lítium, vagy amidok, így például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid vagy lítium-hexametil-diszilil-amid, vagy az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Ugyancsak alkalmazhatjuk az említett bázisoknak az elegyeit. Különösen előnyösen n-butil-lítiumot vagy nátrium-hidridet vagy ezek elegyét használjuk.
Esetleg pótlólagosan fém-halogenideket, így például magnézium-kloridot vagy cink-bromidot alkalmazunk, különösen előnyösen cink-bromidot adagolunk az elegybe.
Oldószerként megfelelőek a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek, amelyek az adott reakciókörülmények között nem reagálnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán vagy kőolajfrakciók. Ugyancsak lehetséges az említett oldószerek elegyét felhasználni. Különösen előnyösen étert, így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A reakciót általában -80 - +50 ‘C, előnyösen -20 ’C -szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
Az eljárást általában normál nyomáson végezzük, azonban lehetséges csökkcnictt nyomást vagy túlnyomást alkalmazni. A nyomástartomány például 0,5-5 bar lehet.
Az eljárás lefolytatásában a (X) általános kcpletű acctecctcsztert általában 1-2, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól aldehidre számítva.
A kiindulási anyagként alkalmazott (X) általános képletű acetecetcszter ismert vagy ismert módon előállítható (Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie ///,632; 438).
A találmány szerinti eljárásban acetecetészterként alkalmazhatunk például acetecetsav-metil-észtert, acetecetsav-etil-észtert, acetecetsav-propilésztert, acetecetsav-izopropil-észtcrt.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű aldehidek újak.
A (IX) általános képletű aldehideket - a képletben R1, R2, R3 és B jelentése a már megadott úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű imidazolinont vagy imidazolintiont - a képletben R1, R2,R3 és B jelentése a már megadott közömbös oldószerben, a reakciót elősegítő anyag jelenlétében egy (XII) általános képletű Ν,Ν-dialkil-amino-akroleinnel reagáltatunk - a képletben Alkil jelentése egyenes vagy elágazó szcnláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ezt az eljárást a D reakcióvázlat szemléleti.
Oldószerként felhasználhatjuk a szokásosan alkalmazott szerves oldószereket, amelyek az adott reakciókörülmények között stabilak. Ide tartoznak előnyösen a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, hexán, kőolajfrakciők, klór-benzol vagy diklór-benzol vagy éter, így a dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid vagy acetonitril. Ugyancsak felhasználhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is.
Különösen előnyösen vízmentes acetonitrilt vagy kloroformot alkalmazunk.
A reakciót elősegítő anyagként általában savkloridot alkalmazunk, előnyös a foszforoxi-kloríd vagy a foszgen, különösen előnyös a foszforoxi-klorid használata.
A reakcióhőmérséklet -20-150 ‘C, előnyösen 0-100 ’C.
Az eljárást álalában normál nyomáson végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy csökkentett vagy túlnyomást alkalmazunk (nyomástartomány 0,5-5 bar).
Az eljárásban 1 mól imidazolinra számolva 2-6, előnyösen 3-4 mól dimetil-amino-akroleint alkalmazunk.
A kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű imidazolinok és imidazolintionok ismertek vagy ismert módon amino-ketonokból kiindulva előállíthatók (222 664 számú európai közzétételi irat).
A kiindulási anyagként alkalmazott amino-ketonok ismertek vagy ismert módon előállíthatók [Methoden der organischen Chemie, Vo. 7/2c, 2251 ff (1977); J. Org. Chem. 33,494 (1968)].
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatásúak és gyógyszerkészítményben alkalmazhatók. Különösen a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-kocnzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai és ily módon a koleszlerin-bioszintczis inhibitoraként alkalmasak. Ennek megfelelően ezeket a vegyületeket hiperlipoproteinémia, lipoproteincmia vagy arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatjuk.
Ezeket az új hatóanyagokat ismert módon szokásos készítménnyé alakíthatjuk, így tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, amihez inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy oldószert alkalmazunk. A készítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyület 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömegbe mennyiségben található a teljes keverékben, vagyis olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy az adott dózist el lehessen vele érni.
A készítményeket például úgy álhtjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal, adott esetben emulgeálószerekkel és/vagy diszpergálószerekkel összekeverjük. Ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor oldódást segítő szerként adott esetben szerves oldószert is adagolhatunk.
Segédanyagra példaként a következőket nevezzük meg: víz, nem toxikus szerves oldószer, így paraffin (kőolajfrakció), növényi olajok (például földimogyo3
HU 201 914 Β ró/szezámolaj), alkohol (például etil-alkohol, glicerin), vivőanyagok, például természetes kőzetlísztek (kaolin, talkum, kréta), szintetikus anyagokból készített őrlemény (például nagydiszperzitású kovasav, szilikát), cukor (például nádcukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószer (például poli(etoxi)-zsírsav-észter, poli(etoxi)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát és aril-szulfonát), diszpergálószer (például lignin-, szulfitszennylúg, metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon) és síkosítószer (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát).
Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán. Ha orális alkalmazásról van szó, akkor tablettákat alkalmazhatunk, amelyek az említett vivőanyagokon kívül egyéb adalékokat is tartalmazhatnak, így például nátrium-citrálol, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, egyéb kiegészítő anyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal. A tabletta-előállításhoz felhasználhatunk továbbá síkosílószert, így magnézium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziónál a hatóanyagot az említett segédanyagokon kívül egyéb ízjavító szerekkel vagy színanyagokkal keverhetjük.
Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatát alkalmazzuk, amelyhez megfelelő folyékony vivőanyagot használunk.
Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztatva 0,001-1 mg, előnyösen 0,01-0,5 mg hatóanyagot adagolunk, hogy hatásos eredményt érjünk el. Orális alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztatva a dózis 0,01-20 mg, előnyösen 0,ΙΙΟ mg.
Adott esetben szükséges lehet, hogy az említett mennyiségtől eltérjünk, és az eltérés függ a beteg testtömegétől, illetve az alkalmazás módjától, a beteg szervezetének reakciójától az adott gyógyszerrel szemben, a gyógyszerkészítmény formájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától. Ennek megfelelően néhány esetben elegendő, ha az előbb említett minimális mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, mialatt más esetben előfordulhat, hogy az említett felső halárt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiség alkal mázasánál ajánlatos a napi dózist a nap több szakaszában elosztva több cgységdózisban adagolni.
Előállítási példák
1. példa
2-(/N-Benziy-metil-amino)-l-(4-fluo!-íem! ι 1 oxoetán-hidroklorid (1) képletű vegyület
81,8 g (0,68 mól) /N-mctil/-benzil-amint feloldunk 220 ml dietil-éterben, és az oldathoz csepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten 310 ml dietil-éterben oldott 70,9 g (0,33 mól) a-bróm-4-fluor-acctofcnont, és az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A csapadékot elválasztjuk, a szűrletet sósavgázzal elegyítjük, a maradék (N-metil)-benzil-amin-hidrokloridot elválasztjuk, a szűrletet acetonnal összekeverjük, miközben a termék kiválik.
Kitermelés: 52,8 g (55%)
Ή-NMR (DMSO): δ = 2,85 (s, 3H, CH3); 4,5 (br,
2H, CH2); 5,1 (br, 2H, CH2C=O); 7,3 - 8,2 (m, 9H, aromás-H) ppm.
2. példa
I -(4 - FI uor fen i I)-2-(metil-amino)- 1-oxo-etán-hidroklorid (2) kcpletű vegyület
Λ/ l példa szerint előállított vegyületből 10 g-ot (31 m mól) feloldunk 200 ml jégecetben, és az oldathoz adunk nitrogéngáz atmoszférában 1,2 g 10% palládium/s/.éii katalizátort. A hidrogénezést egy rázóberendezcsbcn végezzük (hidrogénfelvétel körülbelül 700 ml), majd a katalizátort leszűrjük, és az oldószert ledesztiliáljuk, a cím szerinti terméket vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 7,2 g (97%).
Ή-NMR (DMSO): δ = 2,6 (s, 3H, CH3); 4,75 (s, 2H, CHj; 7,3-8,2 (m, 4H, aromás-H) 9,5 (br, 2H, NH) ppm.
3. példa
N-[2-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil]-N-metil-N’-fenil-karbamid (3) képletű vegyület
A 2. példa szerint kapott vegyületből 3 g-ot (12,5 mmól) szuszpendálunk 35 ml toluolban, és hozzáadunk 1,26 g (12,5 mmól) fenil-izocianátot, és lassan 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,5 g (12,5 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keveijük. A toluolos fázist vízzel mossuk, miközben a termék kiválik. A terméket szárítjuk, így 3,54 g anyagot kapunk.
Kitermelés: 98,9%
Ή-NMR (DMSO): δ = 2,8 (s, 2H, CHJ; 3,35 (s, 3H, CH3); 3,6 (s, 1H, NH); 6,9-7,6 (m, 9H, aromás-H) ppm.
4. példa
4-(4-Fluor-fenil)-l-mctil-3-fenil-4-imidazolin-2-on (4) képletű vegyület
A 3. példában kapott vegyületből 3,5 g-ot
112,2 mmól) 24 órán keresztül viss/afolyató hűtő alatt melegítünk 50 ml jégecetben, majd az oldószert eltávolíijuk és a maradékot vízzel mossuk. Szárítás után s. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk
Kitermelés: 95,3%.
II NMR (DMSO): δ = 3,3 (s. 311. CH,); 6,9 (s, 1H, imidazol-H); 7,0-7,5,2 (in. 911, aromás-H) ppm.
5. példa (E)-3-|4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-3-feniU4-imidazolin-2-on-il]-prop-2-enal (5) képletű vegyület
1,37 ml (15 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk 8,5 ml acetonitrilbe, és az elegyhez csepegtetünk 0-5 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt nitrogengáz atmoszférában
5,3 ml acetonitrilben oldott 1,54 mmól (14 mmól) Ν,Νdimetil-amino-akroleint. 10 perc múlva az elegyhez adjuk a4. példa szerintkapott 1,3 g (5 mmól) vegyületnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát, és az így kapott elegyet egy éjszakán keresztül forrási hőmérsékleten melegítjük. 10 ’C hőmérsékleten az elegyhez adunk 50 mlz/50 ml toluolban oldott 3,7 gnátrium-hidroxidot, a vizes fázist még egyszer toluollal mossuk, a szerves
-4HU 201 914 Β fázist szárítjuk, és diclil-éterből történő kristályosítással 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 51,2%
Ή-NMR (CDC13): δ = 3,6 (s, 3H, CH.i; 6,5 (dd, 1H, CH-CHO); 7,0 7,5 (m, 1011, aromás-H, CH); 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
6. példa
Metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-1 -mctil-3-fcnil-4-imidazolin-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hcpt-6-cnoát (6) képletű vegyület ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk 135 mg (5,6 mmól) nátrium-hidridet cs nitrogengáz atmoszférában -5 ’C hőmérsékleten hozzácscpcgtctünk 0,59 ml (5,4 mmól) acet-ecetsav-mctil-csztcrt. 15 perc múlva -5 ’C hőmérsékleten hozzácscpcgtctünk n-hexánban készített 15%-os n-butil-lítiumból 4,0 ml-t (5,6 mmól) és az elegyet 15 percig keverjük, és hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 1,3 (5,9 mmól) cink-bromidot, az elegyet 15 percig keverjük, és hozzáadunk 6 ml tetrahidrofuránban oldott 5. példa szerint kapott vegyületből 0,6 g (1,8 mmól) mennyiséget. 30 perc múlva -5 ’C hőmérsékleten a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, diklór-metánnal háromszor mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után, valamint a maradéknak petroléterrel történő mosása után 380 mg cím szerinti anyagot kapunk. Kitermelés: 48%.
Ή-NMR (CDC13: δ = 2,7; 3,0 (2d, 2H, CH,); 3,5 (s, 5H, NCH3, CH,C=O); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,65 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHO); 6,4 (d, 1H, CH); 6,9-7,4 (m, 9H, aromás-H) ppm.
7. példa 1
Metil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-3-fenil-4-imidazolin-2-on-5-il]-hept-6-enoát (7) képletű vegyület
350 mg (0,8 mmól) 6. példa szerint kapott vegyületet és 1,12 ml (1,12 mmól) trietil-boránt (1 m tetra-hidrofuránban) feloldunk 7 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegybe levegőt fuvatunk 5 percig, majd -30 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 42,3 mg (1,12 mmól) nátrium-bórhidridet, és lassan hozzáadagolunk 0,76 ml metanolt, majd 30 percig -30 C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 3 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat és 6,5 ml víz elegyét, miközben ügyelünk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 0 ’C-ot ne lépje túl, majd a reakcióelegyet 30 perc múlva vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor mossuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és szilikagélen (etil -acetát) történő kromatografálással 60 mg cím szerinti anyagot kapunk. Kitermelés: 17%.
Ή-NMR (CDC13: δ = 1,6 (m, 2H, CH,); 2,5 (m, 2H, CH,C=O); 3,4 (s, 3H, NHC3); 3,7 (s, .3H, CH3); 4,2 (br, 1H, CHOH); 4,4 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHOH); 6,3 (d, 1H, CH); 6,8-7,5 (m, 9H, aromás-H) ppm.
8. példa
2-(/N-Benzil/-izopropil-amino)-l-(4-fluor-fenil)-l-oxo-1 -etán-hidroklorid (8) képletű vegyület
Az 1. példa szerinti módon 55 g (0,25 mól) a-bróm-4-fluor-acetofenonból és 78 g (0,52 mól) /N-izopropil/-benzilaminból, 46,9 g 2-(/N-benzil/-izopropil-amino)- l-(4-fluor-fenil)-1 -oxo-1 -etán-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés: 57,5%.
Ή-NMR (DMSO): δ = 1,4 (dd, 6H, CH3); 3,8 (m, 1H, CH); 4,4 (m, 2H, CH,); 5,0 (m, 2H, CH,C=Ó); 7,2-8,0 (m, 9H, aromás-H) ppm.
9. példa
-(4-Fluor-fenil)-2-(izopropil-amino)-l -oxo-etán-hidroklorid (9) képletű vegyület
A 2. példa szerinti módon 44,8 g (0,14 mól) 8. példában előállított vegyületből 25,7 g l-(4-fluor-fenil)-2-(izopropil-amino)-1 -oxo-etán-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 79,8%.
Ή-NMR (DMSO): δ = 1,3 (d, 6H, CH3); 3,4 (m, 1H, CH); 4,8 (br, 2H, CH,); 7,4-8,3 (m, 4H, aromás-H) ppm.
10. példa
N-[2-(4-FIuor-fenil)-2-oxo-etil]-N-izopropil-N’-fenil-karbamid (10) képletű vegyület
Á 3. példa szerinti módon 7,0 g (30,2 mmól) 9. példa szerintkapott vegyületből és 3,05 (30,2 mmól) fenil-izocianátból 6,3 N-[2-(4-fluor-fenil)-2-oxo-etil]-N-izopropil-N’-fenil-karbamidot kapunk.
Kitermelés: 66,4%.
Ή-NMR (CDC13): 8 = 1,2 (dd, 6H, CH3); 2,9 (s, 1H, NH); 3,5 (dd, 2H, CH,); 4,35 (m, 1H, CH); 6,9-7,6 (m, 9H, aromás-H) ppm.
11. példa
4-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-on (11) képletű vegyület
A4. példa szerinti módon 5,3 g (16,9 mmól) 10. példa szerinti vegyületből 4,6 g 4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-ont állítunk elő.
Kitermelés: 91,9%. »
Ή-NMR (CDCI3): 8 = 1,4 (d, 6H, CH3); 4,5 (m, 1H, CH); 6,45 (s, 1H, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, aromás-H), ppm.
12. példa (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fcniM-imidazol in-2-on-5-il]-prop-2-enal (12) képletű vegyület
Az 5. példa szerinti módon 2,0 g (6,8 mmól) 11. példa szerint előállított vegyületből 1,6 g (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-l-iz.opropil-3-fenil4-imidazolin-2-on-5-il]-prop-2-enalt állítunk elő. Kitermelés: 67,7%.
Ή-NMR (CDC13: δ = 1,6 (d, 6H, CH3); 4,6 (m, 1H,
CH); 6,2 (dd, 1H, CHCHO); 6,9-7,4 (m, 10H, aromás-H, CH); 9,4 (d, 1H, CO) ppm.
13. példa
Mctil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát (13) képletű vegyület
A 6. példa szerinti módon 0,8 g (23 mmól) 12. példa szerint előállított vegyületből 1,1 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (diklór-metán/metanol = 10:1), és így 0,8 g metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fcnil-4-imidazolin-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoátot kapunk.
HU 201 914 Β
Kitermelés: 75%
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,6 (d, 6H, CH3); 2,7; 3,0 (2d, 2H, CHj); 3,4 (s, 2H, CHj); 3,75 (s, 3H, CH3); 4,4 (m, 1H, CH); 4,6 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (dd, 1H, CH); 6,4 (d, 1H, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, aromás-H) ppm.
14. példa
Metil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fcnil)-l-izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-on-5-iI]-hcpt-6-enoát (14) képletű vegyület
A 7. példa szerinti módon 0,8 g (1,7 mól) 13. példa szerint előállított vegyületből 320 mg mctil-critro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fcnil)-l-izopropil-3-fcnil-4-imidazolin-2-on-5-il]-hept-6-enoátot kapunk. Kitermelés: 40%
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,5 (m, 8H, CH3, CH2); 2,5 (m, 2H, CH2); 3,7 (s, 3H, CH3); 4,2; 4,4 (2m, 2H, CH); 4,5 (m, 1H, ch9; 5,6 (dd, 1H, CH); 6,4 (d, 1H, CH); 6,8-7,3 (m, 9H, aromás-H) ppm.
75. példa
N-[2-(4-FIuor-fenil)-2-oxo-etil]-N-metil-N’-fenil-tiokarbamid (15) képletű vegyület
A 3. példa szerinti módon 3 g (12,5 mmól) 2. példa szerint előállított vegyületből és 1,6 g (12,5) mmól) fenil-izotiocianátból 3,67 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 97,2%.
Ή-NMR (DMSO): δ = 2,3 (s, 1H); 3,35 (s, 3H); 4,0 (q, 1H); 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.
16. példa
4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-3fenil-4-imidazolin-2-tion (16) képletű vegyület
A4. példa szerinti módon 3,5 g (11,6 mmól) 15. példa szerint kapott vegyületből 2,99 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 91%.
Ή-NMR (CDClj): δ = 3,7 (s, 3H); 6,8-7,5 (m, 10H) ppm.
7. példa (E)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-l-metil-3-fenil-4-imidazolin-2-tion-5-il] -prop-2-enal (17) képletű vegyület
Az 5. példa szerinti módon 2,4 g (8,45 mmól) 16. példa szerint kapott vegyületből 1,8 g terméket állítunk elő.
Kitermelés: 61,1%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 4,0 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,95-7,5 (m, 9H); 9,5 (d, 1H) ppm.
18. példa
Metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-3-fenil-4-imidazolin-2-tion-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát (18) képletű vegyület
A 6. példa szerinti módon 1,8 g (5,3 mmól) 17. példa szerint előállított vegyületből 3,0 g nyersterméket kapunk.
Kitermelés: 100%
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,3 (s, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 4,65 (m, 1H); 5,85 (dd, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,8-7,5 (m, 9H).
19. példa
Metil-eritro-(E)-3,5 -dih idroxi-7- [4-(4-fluor-fcnil)-1 -metil-3-fenil-4-imidazolin-2-tion-5-il]-hept-6-enoát (19) képletű vegyület
A7. példa szerinti módon 2,11 g (4,6 mmól) 18. példa szerint előállított vegyületből 0,3 g terméket állítunk elő. Kitermelés: 14,2%
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,6 (m, 2H); 2,6 (d, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,85 (dd, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,9-7,4 (m, 9H) ppm.
20. példa
Metil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7 - [4-(4-fluor-fenil)-1 -izopropil-3-feniI-4-imidazolin-2-tion-5-il]-hept-6-enoát (20) képletű vegyület
A 20. példa szerinti vegyületet a 19. példa analógiájára állítjuk elő.
Alkalmazási példák
7. példa
A G. C. Ness és munkatársai szerinti Archives of Biocemistry and Biophysics 797, 493-499 (1979) enzimaktivitás meghatározást módosítva végeztük. Hím patkányokat (300-400 g testtömeg) 11 napig kezeltünk altromin por takarmánnyal, amelyhez kilogrammonként 40 g kolesztir-amint adagoltunk. Az állatokat lefejeztük, és kivettük az állatok máját, amelyet jégre tettünk. A májat felaprítottuk, és Potter-Elvejem-homogenizátorban háromszor 3 térfogatnyi következő összetételű eleggyel homogenizáltuk: 0,1 mól szacharóz, 0,05 mól kálium-klorid, 0,04 mól K,Hy-foszfát, 0,03 mól etilén-diamin-tetraecetsav, 0,002 mólditiotreit (SPE)-puffer, pH = 7,2. Ezután az így kapott szuszpenziót 15 000 g-n 15 percig centrifugáljuk és az üledéket eldobjuk. A felülúszót 75 percig 100 000 g-n ülepítjük. A pelletet 1/4 térfogatnyi SPE-pufferban szuszpendáljuk, még egyszer homogenizáljuk, és ismét 60 percig 100 000 g-n centrifugáljuk. A pelletet ötszörös térfogatnyi mennyiségű SPE-pufferban szuszpendáljuk, homogenizáljuk és -78 ’C hőmérsékletre fagyasztjuk, és tároljuk (= cnzimoldat).
A tesztvizsgálatban a tesztvegyületeket (vagy referenciaanyagként mcvinolint) feloldunk dimetil-formamidban, amihez 5 tcrfogat% 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 10 μΐ-nyii különböző koncentrációban az enzimtesztben alkalmazzuk. A tesztet a vegyületek 20 perces 37 ’C hőmérsékleten enzimmel végzett előinkubálása után indítjuk. A teszt elegy 0,380 ml és 4 μΐ glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg szarvasmarha-szérum albumint, 2,1 μΐ ditiotreitet, 0,35 μΙ SADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dchidrogenázt, 35 μιηόΐ KxHy-foszfátot (pH = 7,2), 20 μΐ enzimpreparátumol és 56 nmól 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A t (glutaril-3-14C) 100 000 dpm-t tartalmaz. 60 perces 37 ’C-on végzett inkubálás után az elegyet centrifugáljuk, és a felülúszóból 600 μΙ-t egy 0,7 x 4 cm-es, klorid formában levő (0,149-0,074 mm) anioncserélővei töltött kolonnára visszük. 2 ml deszt. vízzel mossuk, cs 3 ml szcintillációs
-611
HU 201914 Β oldószert tartalmazó mosóvizet engedünk a kolonnán keresztül, és LKB-szcintillációs számlálóval végezzük a számlálást Az ICjo-értékeket intrapolác tóval határoztuk meg, a tes/tlwn alkalmazott vegyületek koncentrációjának cs a százalékos gátlásnak a diagrammra történő felviteléből. A relatív inhibitorhatás megállapításánál a mevinolin rcl ercuc ta anyag ICjo-értékét vettük 100-nak, és ezt összeliaxHilitnttuk a tesztvegyülclck szimultán meghatározott l( \ értékével.
Az 1-14. eléalliiáM példa szerinti hatóanyagok a mevinolinhoz \ is/.itva nagyobb hatásúak. A 14. előállítási pcl.l.i /érinti vegyület ICv,-crtcke 0,5.10^ mól/1.
2. példa
Atalálmány szerinti eItárással kapott vegyületeknek állatok és tengcrimaiae»>k esetében vérkoleszterin-szintre kifejtett szérum-koles/ierin-csökkentő hatását több hetes takarmányozási vizsgálattal állapítottuk meg. A kutyákkal végzett kísérletnél a vizsgálandó anyagot több hetes időtartamon keresztül naponta egyszer kapszulában adagoltuk a tápanyaggal p.o. egészséges Beagle kutyáknak. Ezenkívül a teljes vizsgálati periódus során, vagyis a vizsgálandó anyag alkalmazási periódusa előtt, alatt és után a takarmányhoz kevertünk kolesztir-amint (4 g/100 g takarmány) mint epcsav-szekréciót elősegítő anyagot.
A kutyáktól hetente kétszer vénásan vért vettünk, és a szérum koleszterint kereskedelemben kapható tesztkittel enzimatikusan meghatároztuk. Az adagolási időszakban a szérumkoleszterin értéket összehasonlítottuk az adagolási periódus előtti (kontroll) szérum koleszterin értékekkel.
Tengcrimalacoknál a vizsgálandó anyagot a tápanyagba kevertük. Két hét múlva az állatoktól vért vettünk, és meghatároztuk a szérum-koleszterin szintet.
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános kcpletű helyettesített imidazolinok és imidazolintionok előállítására - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
B jelentése oxigénatom vagy kénatom,
X jelentése -CH=CH-c söpört,
A jelentése -CH-CH2 CH-CH2-COOR7
I I
OH OH általános képletű csoport,
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy
3i) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R’, R2,
R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben, a reakciót elősegítő anyag jelenlétében egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol alkil jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkikviport, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése a tárgyi körben megadott, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületek ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, redukáljuk, vagy a^ egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol Rl, R2,
R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol
R7 jelentése a tárgyi körben megadott, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, redukáljuk, vagy a3) egy (VIII) képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 24.)
2. Eljárás (I) általános képletű helyettesített iomidazolinok és imidazolintionok előállítására - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
B jelentése oxigénatom vagy kénatom,
X jelentése -CH=CH-csoport,
A jelentése-CH-CH2-CH-CH2-COOR7
I I
OH OH általános képletű csoport,
R7 jelentése metilcsoport azzal jellemezve, hogy aO egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2,
R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben, a reakciót elősegítő anyag jelenlétében egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol alkil jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R’, R2, R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése a tárgyi körben megadott, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk.
a2) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol R7 jelentése a tárgyi körben megadott, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, redukáljuk, vagy a3) egy (VIII) képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk. (Elsőbbsége: 1988. 02. 25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót -80 - +30 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989.02.24.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót -80 - +30 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.02.25.)
5. Azl. igénypont szerinti eljárás metil-eritro-(E);3,5-dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-metil-3-fenil-47
-713
HU 201 914 Β
-imidazolin-2-tion-5-il]-hept-6-enoát előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.
24.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben R1, R2, R3, X, A és B jelentése az 1. igén ypon tban megadott - egy vagy több gyógyszerészen célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 24.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, X, A cs B jelentése a 2. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal öss/ckes erünk, és a keveréket adagolásra alkalmas kés/umemue alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 02.25.)
8. A 6. ígénsfu'iii sze rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverek, i luper-lipoproteinémia, lipoproteiné mia vagy arieiu^/klerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkcszíuiK nir.e szereljük ki. (Elsőbbsége: 1989.02.
24. )
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azz jellemezve, hogy a keveréket hiper-lipoprotcinémai, lipoproteinémia vagy arterioszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. (Elsőbbsége: 1988. 02.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3805884A DE3805884A1 (de) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Substituierte imidazolinone und imidazolinthione |
| IT8822722A IT8822722A0 (it) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | Immidazolinoni e immidazolintioni sostituiti. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50134A HUT50134A (en) | 1989-12-28 |
| HU201914B true HU201914B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=25865185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89901A HU201914B (en) | 1988-02-25 | 1989-02-24 | Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973598A (hu) |
| EP (1) | EP0334014A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01261375A (hu) |
| KR (1) | KR890012977A (hu) |
| CN (1) | CN1041588A (hu) |
| AU (1) | AU3011289A (hu) |
| DK (1) | DK88889A (hu) |
| FI (1) | FI890869A (hu) |
| HU (1) | HU201914B (hu) |
| IL (1) | IL89377A0 (hu) |
| NO (1) | NO890522L (hu) |
| NZ (1) | NZ228087A (hu) |
| PT (1) | PT89810A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8902441A (nl) * | 1988-10-03 | 1990-05-01 | Glaxo Group Ltd | Chemische verbinding. |
| US5112819A (en) * | 1989-10-10 | 1992-05-12 | Glaxo Group Limited | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| CN114478541B (zh) * | 2022-02-17 | 2023-08-29 | 南京林业大学 | 一种无金属催化体系中合成咪唑并[4,5-b]吲哚-2-硫酮衍生物的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2514380A (en) * | 1946-12-26 | 1950-07-11 | Hoffmann La Roche | Diamines and method of production |
| US2602798A (en) * | 1951-01-15 | 1952-07-08 | Gen Aniline & Film Corp | 4, 5 diphenylglyoxalone-disulfonyl chloride and process of producing the same |
| US3021338A (en) * | 1956-12-05 | 1962-02-13 | Rohm & Haas | Adducts of heterocyclic amides |
| NL249777A (hu) * | 1959-03-24 | |||
| NL285394A (hu) * | 1961-11-17 | |||
| US3641049A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-08 | Jan Olof Sandstrom | Imidazoline-2-thiones |
| US3728355A (en) * | 1970-09-21 | 1973-04-17 | Monsanto Co | 3-carbocyclic-5,5-dialkyl-2-imidazolidinethiones |
| US4011238A (en) * | 1972-07-26 | 1977-03-08 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2-imidazolidione derivatives |
| US4188397A (en) * | 1978-09-22 | 1980-02-12 | Smithkline Corporation | 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) |
| ZA802765B (en) * | 1979-05-23 | 1981-05-27 | Beecham Group Ltd | Novel compounds |
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
| DE3042466A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3228271A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| AU570021B2 (en) * | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
| DE3323870A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-03 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| AU573368B2 (en) * | 1984-06-22 | 1988-06-02 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, process for their production and their use |
| DE3504677A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
-
1989
- 1989-02-08 NO NO89890522A patent/NO890522L/no unknown
- 1989-02-15 EP EP89102537A patent/EP0334014A3/de not_active Withdrawn
- 1989-02-20 AU AU30112/89A patent/AU3011289A/en not_active Abandoned
- 1989-02-22 US US07/314,681 patent/US4973598A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-22 JP JP1040463A patent/JPH01261375A/ja active Pending
- 1989-02-22 NZ NZ228087A patent/NZ228087A/en unknown
- 1989-02-22 IL IL89377A patent/IL89377A0/xx unknown
- 1989-02-23 FI FI890869A patent/FI890869A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-23 PT PT89810A patent/PT89810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-02-24 DK DK088889A patent/DK88889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-24 KR KR1019890002187A patent/KR890012977A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-24 HU HU89901A patent/HU201914B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-25 CN CN89101169A patent/CN1041588A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK88889A (da) | 1989-08-26 |
| DK88889D0 (da) | 1989-02-24 |
| NO890522D0 (no) | 1989-02-08 |
| FI890869A (fi) | 1989-08-26 |
| EP0334014A2 (de) | 1989-09-27 |
| EP0334014A3 (de) | 1989-10-11 |
| FI890869A0 (fi) | 1989-02-23 |
| NZ228087A (en) | 1991-05-28 |
| CN1041588A (zh) | 1990-04-25 |
| AU3011289A (en) | 1989-08-31 |
| PT89810A (pt) | 1989-10-04 |
| KR890012977A (ko) | 1989-09-20 |
| NO890522L (no) | 1989-08-28 |
| JPH01261375A (ja) | 1989-10-18 |
| HUT50134A (en) | 1989-12-28 |
| IL89377A0 (en) | 1989-09-10 |
| US4973598A (en) | 1990-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| EP1720872B1 (fr) | Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| JP2954954B2 (ja) | 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用 | |
| CH685630A5 (fr) | Dérivés de l'indole. | |
| JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| EP1142879B1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
| JPH06234741A (ja) | 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| HU208960B (en) | Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives | |
| US4808607A (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level | |
| EP1525188B1 (fr) | Derives de 4,4 -dithiobis- (3-aminobutane-1-sulfonates) nouveaux et compositions les contenant | |
| HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
| HU201914B (en) | Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| FR2554818A1 (fr) | 7-oxabicycloheptane thio ethers a action therapeutique | |
| JPH0536436B2 (hu) | ||
| US4755606A (en) | Imidazolyl-3,5-di-(diphenyl-butylsilyloxy) carboxylic acid ester intermediates | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| US5326785A (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO171211B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksaner | |
| AU622342B2 (en) | Imino-substituted pyridines | |
| JP2965610B2 (ja) | 置換されたフエニル類 | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| LU85528A1 (fr) | Aminocyclopentanes et leur procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |