HU200458B - Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU200458B
HU200458B HU873407A HU340787A HU200458B HU 200458 B HU200458 B HU 200458B HU 873407 A HU873407 A HU 873407A HU 340787 A HU340787 A HU 340787A HU 200458 B HU200458 B HU 200458B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridine
methoxy
dimethyl
imidazo
pyridylmethylsulfinyl
Prior art date
Application number
HU873407A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46000A (en
Inventor
Akira Hisamitsu
Kenichi Iizumi
Naoto Matsuishi
Kiyokazu Murakami
Haruki Takeda
Original Assignee
Tokyo Tanabe Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo Tanabe Co filed Critical Tokyo Tanabe Co
Publication of HUT46000A publication Critical patent/HUT46000A/hu
Publication of HU200458B publication Critical patent/HU200458B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazo[4,5-b]piridin-származékok előállítására. A találmány szerinti imidazo[4,5-b]piridin-származékok kiváló stabilitást mutatnak a tárolás során és gyógyszerként használhatók a gyomor- és duodenális fekély kezelésében.
A gyomor- és a duodenális fekéllyel kapcsolatban újabban végzett patofiziológiás vizsgálatok során a figyelem a kálium-iontól függő adenozin-trifoszfatázok [a továbbiakban: (H*+K4)ATP-áz] szerepére összpontosult, amely részt vesz a gyomor-endoplazma retikulum hólyagocskáiban végbemenő sósavtermelésben. Az ezen enzimre vonatkozó gátló hatás fennállását jelenleg kritériumnak tekintjük a fekélygátló szerek hasznosságának megítélésében [Gastroenterology 1, 420 (1943); ugyanott 73, 921 (1977)].
Ebből a szempontból ígéretesnek látszik egy jelenleg fekélygátló szerként kifejlesztés alatt álló vegyületcsoport, amelyben egy nem-helyettesitett vagy triszubsztituált piridil-metil-szulfinil-oldallánc van jelen.
Ezek közül egy példa az Omeprazole, amely benzimidazol vázzal rendelkezik [141 783/1979 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés; British Medicai Journal 287, 12 (1983)]. Másrészt igazolták vagy feltételezték, hogy bizonyos imidazo-piridin vegyületek gátló hatást fejtenek ki az említett enzimre.
Jellegzetes példákat szolgáltatnak erre az (A) általános képletü vegyületek, amelyekben
X és Y közül az egyik jelentése =CHcsoport és a másiké =N-;
R1’ és R2’ jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport vagy hidroxicsoport;
R3’, R4’ és R5’ jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport és értéke 0 vagy 1.
Ha azonban Y jelentése =CH- csoport, X jelentése =N- és 1 értéke 0, akkor R3', R4’ és R5' közül mindhárom nem lehet hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket a 145 182/1986 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben írják le és ezekre a továbbiakban általánosan úgy fogunk hivatkozni, mint .jól ismert imidazo-piridin-vegyületek '-re.
Azt találták azonban, hogy a megelőző intézkedések nélkü tárolt Omeprazole a vártnál nagyobb mértékű károsodást szenved. Az alacsony tárolási stabilitás kiküszöbölésére szükségesnek bizonyult az Omeprazole alkálisóvá való átalakítása (167 587/1984 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés).
Ami a jól ismert imidazo-piridin-vegyületeket illeti; kiválasztottunk ezek közül két, tipikusnak tekinthető vegyületet, a 2[2-(3,5-dimetil-4-metoxi,-piridil-metil-szulfinil]-6-bróm-imidazo-[4,5-b]píridint (amelyet a továbbiakban .alfa vegyületként fogunk említeni) és a
2- [ 2- (3,5-dimetil-4- metoxi)- piridil-metil- szulf inil]-6-metil-imidazo-[4,5-b]piridint (amelyet a következőkben .béta vegyületként fogunk említani) és 'ezeket különböző vizsgálatoknak vetettük alá. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy
1) az Omeprázole-hoz hasonlóan ezeknek a vegyületeknek a tárolási stabilitása ugyancsak elégtelen;
és
2) bér in vitro vizsgálatokban jelentős inhibitor hatást fejtenek ki a (H*+K*)
ATP-ázzal szemben, ez a hatás nem megfelelően tükröződik az in vivő kísérletekben, amelyeket azzal a céllal folytattunk le, hogy meghatározzuk a gyomorsav kiválasztására és a különböző kísérleti fekélyekre vonatkozó gátló hatást.
Az előbbi körülmények ismeretében kimerítő vizsgálatokat végeztünk az előbbiekben említett jól ismert imidazopiridin vegyületekkel rokon vegyületek körében, és azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az alfa és a béta vegyűlet brómatomját, illetve metilcsoportjét különböző alkoxicsoportokkal cseréljük ki, kiváló tárolási stabilitást mutatnak és különböző in vivő kísérletekben jó fekélygátló hatást fejtenek ki.
A találmányt ennek a felismerésnek az alapján fejlesztettük tovább.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő; e képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 2-4 szénatomos monovagy polifluorozott alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány tárgya tehát eljárás az előbbi (I) általános képlettel leírható imidazo[4,5-b]piridin vegyületek előállítására.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az előbbi (I) általános képletü imidazo[4,5-b]~ piridin vegyületeket aktiv komponensként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Magától értetődik, hogy az (I) általános képlet által leírható imidazo[4,5-b] vegyületek közé tartoznak (Γ) általános képletü tautomerjeik is; e képletben
HU 200458 Β
B1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott.
Az (I) és (1’) általános képletben az R1 jelentésben szereplő alkoxicsoportot a kővetkezők közül választjuk ki:
metoxi-, etoxi-, izopropiloxi-, n-propiloxi-, szek-butiloxi-, izobutiloxi-, terc-butiloxi-, n-butiloxi-, η-pentil-oxi-, 3-metil-butiloxi-, n-hexiloxi-, η-heptiloxi-, 5-metil-hexiloxi-,
2.4.4- trimetil-pentiloxi-, η-oktiloxi-, ciklopropil-metiloxi-, 1-ciklopropil-metil-oxi-, 1-ciklopropil-etiloxi-, ciklobutil-metiloxi-, ciklopentil-metiloxi- , 2-ciklopentil-etiloxi-, 3-ciklopentil-propiloxi-, ciklohexil-metiloxi-, 2-ciklohexil-etiloxi-, cikloheptil-metiloxi- stb. csoport.
Hasonlóképpen az R1 jelentésében szereplő fluor-alkoxi-csoportot a következők közül választjuk ki:
2,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propiloxi-, 1,1,1,3,3,3-hexaf luor-2-propiloxi-,
2.2.3.3.4.4.4- heptafluor-butiloxi- stb. csoport.
Az előbbi (I) és (I*) általános képlet által leirt imidazo[4,5-b]piridin vegyületeket amelyekre a továbbiakban röviden mint .a találmány szerinti vegyületek'-re fogunk hivatkozni - úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű szulfid vegyületeket - a képletben RJ, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott - megfelelő oldószer jelenlétében egy oxidálószer segítségével oxidálunk. Az oxidálószert 1,0-1,3 mól/mól (II) általános képletű szulfid vegyület mennyiségben kell alkalmaznunk. Az erre a célra használható oxidálószerek közé tartoznak például a peroxidok, például az m-klór-perbenzoesav, perbenzoesav, perecetsav, stb.
Előnyben részesítjük azonban az m-klór-perbenzoesavat, magas stabilitása miatt. Megfelelő oldószerként alaklmazhatók a reakcióban például a kővetkezők:
halogénezett szénhidrogének - például a kloroform, tetraklór-etán, stb. -; alkoholok így a metanol, etanol, propanol, butanol, stb. és két vagy több ilyen oldószer elegyei.
Az oxidációs reakció szelektivitása és kitermelése szempontjából azonban különösen előnyös kloroform vagy kloroform és metanol elegyének alkalmazás.
A reakciót -70 - -30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen -20 - -10 °C között hajtjuk végre; időtartama körülbelül 1 perctől 24 óráig terjed, előnyösen 5 perc és 1 óra közötti.
Az előbbi (II) általános képlettel leirt szulfid vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű tiol vegyületet a képletben
R1 jelentése az előbbiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk - amelyben
R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott -, egy oldószerben. Ezt a reakciót bázis jelenlétében vagy tóvollétében hajthatjuk végre. Ha bázis távollétében végezzük, a kapott (II) általános képletű szulfid vegyület hidroklorid alakban van jelen, ezért ebből a sójából egy savmentesítő szerrel fel kell szabadítani.
A (IV) általános képletű piridin vegyületet a (III) általános képletű tiol vegyülethez képest ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni, a bázis mennyisége pedig 2,0-3,0 mól/mól (III) általánoe képletű tiol vegyület. Erre a célra használható bázis például a nátrium-hidrogénkarbonát, a nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb.
A reakcióelegy megfelelő oldószerei például az alkoholok (így a metanol, etanol, propanol, butanol, stb.); aprotikus polárisoldószerek (például a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, stb.); viz; és két vagy több ilyen oldószer elegye.
A reakciót 10-200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-80 °C-on hajtjuk végre; időtartama körülbelül 1 perc - 12 óra, előnyösen 5 perc - 4 óra.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű tiol vegyületet bármely jól ismert eljárás szerint előállíthatjuk; egy ilyet ír le például a The Journal of Organic Chemistry 24, 1455 (1959) helye.
Az (I) általános képletű, a találmány szerint előállított vegyületek előnyös hatásaira a következőkben fogunk rámutatni. Közelebbről ezeket a következő szempontokból teszteljük:
- tárolási stabilitás;
- a (H*+K+)ATP-ázra in vitro kifejtett gátló hatás és
- a gyomorsav-kiválasztásra és különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatás.
Erre a célra a következőkben felsorolt vegyületeket alkalmazzuk, amelyeket a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jellemző példáinak tekintünk.
Az egyes vegyületek kémiai neve után zárójelben megadott kísérleti név egy-egy, a későbbiekben részletezett pédára utal.
2-(2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (1. példa) 2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (2. példa)
2-(2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (3. példa) 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b)piridin (4. példa) 2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-7-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin (7. példa) 2-(2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulf inil]-5-etoxi-imidazo[4,5-b]piridin (8. példa) 2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (10. vegyület)
2-(2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-butiloxi-imidazo-[4,5-b]piridin (12. példa)
HU 200458 Β
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (13. példa)
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-etoxi-imidazo[4,5-b]piridin (14. példa) 2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (15. példa)
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (16. példa)
2- [ 2- {4-Metoxi)-piridil-metil-szulf inil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (17. példa)
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-propiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (18. példa)
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (19. példa)
2- [ 2- (3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (20. példa)
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (21. példa)
2-[2-(4-Metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (22. példa)
2-[2-(3,5-DÍmetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (23. példa)
2-[ 2- (3,5-Dimetil-4-metoxi )-piridil-metil-BZulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (24. példa)
2-[2-(4-Metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (25. példa)
2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-(2,2,2-trifluor-metoxi)-imidazo[4,5-b]piridin (26. példa)
2-[2-(4-Metil)-piridil-metil-szulfinil]-5- (2,2,3,3,4,4,4-heptaf luoro- b u tiloxi )-imidazo[4,5-b]piridin (30. példa)
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-heptiloxi-imidazo[4,5-b]piridin (33. példa)
2- [ 2- (3,5-Dimetil)-piridil-metil-szulf inil]-5- (3- metil- butiloxi)-imidazo[ 4,5- b ] piridin (34. példa)
2- [ 2- (3,5-Dimetil-4-metoxi )-piridil-metil-szulfinil]-6-(3-ciklopentil-propiloxi)-imidazo-[4,5-b]piridin (36. példa)
i) Tárolási stabilitás
A találmány szerinti, (I) általános képler tű vegyületek tárolási stabilitását oly módon vizsgáljuk, hogy az egyes vizsgálatra kerülő vegyületeket extrém körülmények között (60 °C hőmérséklet és 75% relatív nedvesség) hagyjuk állni 8 napon át, majd vékonyréteges denzitometriás módszerrel [Bunseki Kagaku, 23, (9), 1016 (1974)] meghatározzuk a maradék %-os mennyiségét.
Részletesebben: az extrém körülmények között való kezelés befejezése után mindegyik vizsgálandó vegyületböl 100 pg-ot felviszünk a vékonyréteg-lemezre és ezt a lemezt 10:1 térfogatarányú kloroform:etanol eleggyel kifejlesztjük. Erre a célra TLC Plate Alumínium Oxide 60F254-et használunk vékonyréteg-lemezként (gyártja a Merck Co.; 0,25 mm vastagság és 20 cm x 20 cm-es méret).
A kifejlesztést 15 cm-es távolságon át végezzük. Ezután egy Shimazu-f. két hullámhosszúságon mérő CS-910 Chromatoscanner (gyártja a Shimazu Seisakusho) alkalmazásával a kapott foltot 300-315 nm hullámhosszúságon elemezzük.
Az igy kapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlításul megadjuk az Omeprazole (300 nm mérési hullámhosszúságon) és az alfa és a béta vegyület (310 nm mérési hullámhosszúságon) maradékának mennyiségét (%-ban) is.
Valamennyi meghatározást a fent leírt módon végezzük.
I. táblázat
Vizsgálandó Tárolási stabilitás (60 °C-or
vegyület és 75% r.n. mellett, 8 napon
át)
A maradék %-os
mennyisége
Omeprazole 3
alfa vegyület 0
béta vegyület 9
1. példa 98
2. példa 77
3. példa 99
4. példa 98
5. példa 53
6. példa 96
7. példa 92
8. példa 76
9. példa 88
10. példa 93
11. példa 87
12. példa 90
13. példa 75
14'. példa 85
15. példa 78
16. példa 72
17. példa 69
18. példa 57
19. példa 95
20. példa 94
21. példa 51
22. példa 92
23. példa 73
24. példa 89
25. példa 76
26. példa 68
HU 200458 Β
Mint ez az I. táblázatból kitűnik, nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tárolási stabilitása sokkal jobb, mint az Omeprazole-é, illetve az alía és a béta vegyületé.
ii) A (H*+K*)ATP-ázra kifejtett gátló hatás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek a (H*+K*)ATP-ázra kifejtett gátló hatását ügy vizsgáljuk, hogy mindegyik vizsgálandó vegyületet hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely - fehérje alapra vonatkoztatva - 300-500 pg enzimet tartalmaz. Ezt a reakcióelegyet 5-30 percen át 35-37 °C-on inkubáljuk, majd meghatározzuk a reakcióelegyben jelenlevő (H‘+K‘) ATP-áz maradék aktivitását.
A vizsgálandó vegyületeket előzetesen metanolban vagy etanolban oldjuk és olyan mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, hogy lxl0'3M koncentrációt érjünk el.
Az ebben a kísérletben használt (H‘+K*)ATP-ázt sertésgyomorból (a fundus ventriculi friss darabjaiból állítjuk elő, Saccomani et ai. [The Journal of Biological Chemistry, 251, (23), 7960 (1976)] módszere szerint.
A maradék (H*+K*)ATP-áz aktivitást úgy határozzuk meg, hogy magnéziumkloridot és káliumkloridot adunk az inkubált reakcióelegyhez, majd adenozinfoszfátot adagolunk, a keveréket - az enzimes reakció lefolytatására - 5-15 percen át 37 °C-on állni hagyjuk és kolorimetriásan meghatározzuk a felszabadult szervetlen foszfát mennyiségét, ammóniummolibdát reagens alkalmazásával.
A magnéziumklorid, káliumklorid, illetve adenozintrifoszfát koncentrációjának kezdeti értékét 2 mM, 20 ®M, illetve 2 mM értékre állítjuk be. A kolorimetriás meghatározást 360-400 nm hullámhosszon végezzük. Kontroll kísérletben a (H‘+K‘)ATP-áz maradék aktivitását úgy határozzuk meg, hogy az előbbiekben leirt eljárást hajtjuk végre, anélkül azonban, hogy vizsgálandó vegyületet adnánk a reagáló rendszerhez. Az így kapott eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be.
Ebben a táblázatban a gátló hatást az inhibició mértékével jellemezzük, amelyet úgy kapunk meg, hogy kiszámítjuk a kontroll kísérletben mért érték és az egyes vizsgálandó vegyületek hozzáadása esetén mért érték különbségét és ezt a különbséget a kontroll kísérletben mért érték %-ában fejezzük ki. Összehasonlítás céljából az Omeprazole és az alfa és a béta vegyület (H++K*)ATP-ázra kifejtett gátló hatását az előbbiekben leírt módon ugyancsak megvizsgáljuk; az így kapott eredményeket szintén feltüntetjük a II. táblázatban.
II. táblázat
Vizsgálandó vegyület A (H’+K’)ATP-ázra gátló hatás (lxlO-3 centrációban) kifejtett M kon-
A gátiás mértéke, %-ban
Omeprazole 38.7
alfa vegyület 100
béta vegyület 100
1. példa 100
2. példa 96.6
3. példa 100
4. példa 100
5. példa 98.8
6. példa 100
7. példa 90.0
8. példa 98.5
9. példa 87.4
10. példa 100
11. példa 98.5
12. példa 96.1
13. példa 93.7
14. példa 92.3
15. példa 100
16. példa 100
17. példa 97.4
18. példa 94.6
19. példa 100
20. példa 100
21. példa 92.9
22. példa 100
23. példa 92.1
24. példa 95.4
25. példa 98.5
26. példa 93.0
Mint a II. táblázatból kitűnik, megállapítható, hogy a találmány szerinti, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek (H‘+K*)ATP-ázra kifejtett gátló hatása sokkal nagyobb, mint az Omeprazole-ό és az alfa és a béta vegyületével hasonlítható össze.
iii) A gyomorsav-kiválasztásra kifejtett gátló hatás
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeknek a gyomorsav-kiválasztásra kifejtett gátló hatását körülbelül 200 g tömegű him Wistar patkányokban (ötös csoportokkal) vizsgáljuk. Ezeket a patkányokat egy éjszakán át éheztetjük, majd orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületet, az 1-100 mg/ /kg dózistartományban, megfelelően megválasztott dózisokban. Ezután elkótjük a gyomor pylorus-végét. 4 óra múlva mindegyik patkányban meghatározzuk a gyomornedv őssz-savasságát.
HU 200458 Β
Részletesebben: a vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os karboximetil-cellulóz 0,5%-os oldatában szuszpendáljuk és 30 perccel az elkötés előtt beadjuk ezeket a patkányoknak. A gyomornedvet a patkányok elpusztítása és laparotómia segítségével gyűjtjük össze. A gyomornedv össz-savasságát úgy határozzuk meg, hogy a gyomornedvet 0,1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal titráljuk, pH 7,0 eléréséig. Kontroll kísérletben az előbbiekben leirt módon egy nem-kezeit csoport gyomornedvének össz-savasságát határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeknek a gyomor sav-kiválasztásra kifejtett gátló hatását annak a dózisnak az alapján értékeljük (mg/kg-ban), amely ahhoz szükséges, hogy a gyomorsav-kiválasztást, azaz a gyomornedv össz-savasságának kialakulását 50%-kal gátolja (a következőkben: EDso). Az egyes vizsgálandó vegyüietek ED» értékét úgy határozzuk meg, hogy kiszámítjuk a kezeletlen és a kezelt csoport össz-savasságában mutatkozó különbséget, a különbséget osztjuk a kezeletlen csoport össz-savasságának értékével és az igy kapott adatok alapján megszerkesztjük a dózis-válasz görbét. Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be.
Összehasonlítás céljából az előbbiekben leirt módon meghatározzuk az Omeprazole és az alfa és a béta vegyület EDso értékét; ezeket ugyancsak feltüntetjük a III. táblázatban.
III. táblázat
Vizsgálandó vegyület A gyomorsav-kiválasztásra kifejtett gátló hatás EDso (mg/kg)
Omeprazole 35
alfa vegyület 73
béta vegyület 41
1. példa 13
2. példa 18
3. példa 9
4. példa 15
5. példa 22
6. példa 12
7. példa 19
8. példa 21
9. példa 18
10. példa 15
11. példa 13
12. példa 16
13. példa 17
14. példa 19
15. példa 11
16. példa 10
17. példa 13
18. példa 15
19. példa 12
20. példa 9
21. példa 18
22. példa 15
23. példa 19
24. példa 17
25. példa 14
26. példa 19
Mint a III. táblázat alapján nyilvánvaló, azt állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek kifejezettebb in vivő gátló hatást fejtenek ki a gyomorsav-kiválasztásra, mint az alfa és a béta vegyület.
iv) Különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatás
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeknek különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatását úgy vizsgáljuk, hogy körülbelül 200 g tömegű hím Wistar patkányokat veszünk - hatos csoportokban és 5 különböző típusú kísérleti fekélyre vonatkozóan meghatározzuk a fekélykeltő indexet.
A vizsgálandó vegyületeket minden esetben 5%-os vizes karboximetil-cellulóz oldatban szuszpendáljuk és orálisan adagoljuk be, az 1-100 mg/kg dózistartományban, megfelelően megválasztott dózis-sorozatban.
Az 5 különböző típusú kísérleti fekélyre vonatkozó vizsgálati eljárás a következő:
Shay-f. fekély órán át éheztetett patkányokban elkötjük a gyomor pylorus-végét és a patkányokat ilyen állapotban tartjuk 14 órán át, víz vagy élelem adagolása nélkül. Ezeket az állatokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor elülső részében keletkezett fekély(ek) területét.
Az igy kapott adatok alapján kiszámítjuk a fekélykeltó inedxet. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel az elkötés előtt adagoljuk be.
Víz-inunerziós stressz okozta fekély órán át éheztetett patkányokat stressz-ketrecekben rögzítünk és az állatokat 21 °C hőmérsékletű vizfürdöbe merítjük, mellmagasságig. 10 óra eltelte után az állatokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor mirigyrészében keletkezett fekély(ek) hosszúságát. A fekélykeltó indexet az így kapott adatok alapján számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületeket 10 perccel a stressznek való kitétel előtt adagoljuk.
-611
HU 200458 Β
Sósav-etanol fekély órán át éheztetett patkányoknak 0,5 ml/100 g testtömeg mennyiségben 150 mM tömegű sósav-60%-os etanol elegyet adagolunk. 1 óra múlva az állatokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor mirigyes részében keletkezett fekély(ek) területét. A fekélykeltö indexet az igy kapott adatok alapján számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel a sósav-etanol elegy bevitele előtt adagoltuk.
Indometacin fekély órán át éheztetett patkányoknak 25 mg/kg dózisban s. c. indometacint adagolunk. 7 óra elteltével a patkányokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor mirigyes részében képződött fekély(ek) hosszúságát.
A fekélykeltő indexet az így kapott adatok alapján számítjuk ki. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel az indometacin bevitele előtt adagoljuk.
Aszpirin fekély órán át éheztetett patkányokban elkötjük a gyomor pylorus-végét. 5 perc elteltével orálisan 150 mg/kg dózisban aszpirint adagolunk. 7 órával az elkötés után a patkányokat elpusztítjuk és mérjük a gyomor mirigyes részében keletkezett fekély(ek) hoszszúságát. Az igy kapott adatok alapján kiszámítjuk a fekélykeltö indexet. A vizsgálandó vegyületeket 30 perccel az elkötés előtt adagoljuk.
A vizsgálandó vegyületeknek az előbbiekben említett kísérleti fekélyekre kifejtett farmakológiai hatását annak a dózisnak az alapján értékeljük (mg/kg-ban), amely a fekélyek képződésének 50%-os gátlásához szükséges (erre a következőkben mint IDsore fogunk hivatkozni).
Az egyes vizsgálandó vegyületek IDso értékét úgy határozzuk meg, hogy kiszámítjuk a kezeletlen csoport és az egyes kezelt csoportok fekélykeltö indexénak különbségét, a különbséget osztjuk a kezeletlen csoport fekélykeltő indexével - igy megkapjuk a gátlás mértékét -, és az Így kapott adatok alapján felvesszük a dózis/válasz görbét.
Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlítás céljából a IV. táblázatban ugyancsak feltüntetjük az Omeprazole és az alfa és a béta vegyület IDso értékét, amelyeket az előbbiekben leírt módon határoztunk meg.
IV. táblázat
(.Vizsgálandó yegyület A különböző kísérleti fekélyekre kifejtett gátló hatás, IDso (mg/kg)
Kisérleti\ Omep- alfa Deta 1-pél-
fekély razole vegyület vegyüle da
Shay-f. fekély 30.3 100 vágj nagyobb 42.0 11.0
Vízbe merltéses stressz fekély 39.7 100 vágj nagyobb 63.3 26.4
Sósav-eta- nol fekély 13.6 63.3 25.4 5.1
Indometacin fekély 24.7 78.4 29.5 12.9
Aszpirin fekély 17.2 100 vagy nagyobb 23.8 6.3
\ Vizsgálandó Vegyület A különböző kísérleti lyekre kifejtett gátló hatás, IDso (mg/kg) féké-
Kísérlem, fekély \ 8. pél da 13. pél- da 24. pél- da 26. pél- da 33. pél- da
Shay-f. fekély 15.1 17.4 10.8 14.7 19.2
Vízbe meríté- ses stressz fekély 34.2 37.3 27.0 30.5 35.1
Sósav-etanol . fekély 8.2 9.6 3.5 7.9 10.3
Indome- tacin fekély 18.8 21.9 13.1 15.8 23.2
Aszpirin fekély 10.7 14.5 5.4 9.5 12.6
-713
HU 200458 Β
Mint a IV. táblázatból kitűnik, megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek igen jó gátló hatást fejtenek ki a különböző típusú fekélyekre.
v) Toxicitási vizsgálatok
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének - azaz az 1., 8., 13., 19., 24., 26. és 33. példa szerinti vegyületnek - az akut toxicitását (LDso) 5 hetes hím Wistar patkányokkal vizsgáljuk. Valamennyi vegyület LDso értéke 1000 mg/kg-nál nagyobb orális bevitel esetén, és 500 mg/kg-nál nagyobb i. p. adagolás mellett.
Ha az Omeprazole-t orálisan adagoljuk, LDso értéke 4000 mg/kg-nál nagyobb.
Az előbbiekben leírt vizsgálatok eredményei figyelemve vételével azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos gyógyszerek, amelyek alkalmazhatók a gyomor és a duodenum fekélyeinek kezelésére és tárolás közben alig hajlamosak az inaktiválódásra.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyászati vivőanyagokkal keverhetők össze, különböző típusú gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek közé tartoznak az olyan szilárd készítmények, mint a tabletták, kapszulák, granulátumok, porok, finom granulátumok, stb.
Folyékony készítményként az injektálható oldatokat, szirupokat, elixireket, szuszpenziókat, emulziókat, stb. említhetjük.
A szilárd készítményeket bevonattal, például bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A folyékony készítmények úgy állíthatók elő, hogy valamelyik találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet lúggal reagáltatjuk, fiziológiailag elfogadható só keletkezése közben, majd ezt a sót vízben oldjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy egy találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületet vizes lúg-oldatban oldunk. Az ezekre a célokra használható gyógyászati vivöanyagokat a kívánt adagolási alaknak megfelelően választhatjuk meg. A gyógyászati vívőanyagokra példák a hígítók, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek, amilyen például a kukoricakeményító, dextrin, alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin, glukóz, laktóz, szacharóz, metilcellulóz, etilcellulóz, kristályos cellulóz, magnéziumsztearát, nátrium-alginát, Witepsol W35, Witepsol E85, polivinilalkohol, szintetikus alumíniumszilikát, stb.; kenőanyagok és bevonóanyagok, például a talkum, viaszok, hidroxir propil-cellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxietil-metilcellulóz, cellulózacetát-ftalát, hidroxipropil-metilcellulózftalát, polivinilalkoholftalát, stirol-maleinsavanhidrid kopolimer, polivinilacetát-dietilaminoacetát, stb.; oldhatóságot fokozó szerek, például a glicerin, propilénglikol, mannit, stb.; emulgeáló vagy szuszpendálószerek, például a polioxietilén-sztearát, polioxietilén-cetilalkohol-éter, polietilénglikol, polivinil-pirrolidon, stb.; stabilizálószerek, például a szorbit, Tween 80, Span 60, zsírok, olajok, stb.; és különböző oldószerek.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek dózis-szintje változik a beteg korával, a betegség súlyosságával, stb. Rendszerint azonban a napi dózis 0,5-2000 mg, előnyösen 3-200 mg, felnőttek esetében. Ez a napi dózis 1-6 részletben, előnyösen 1-3 részletben adagolható be.
A találmányt a következőkben referencia-példákkal és példákkal illusztráljuk. A referencia-példák a (II) általános képletű szulfid-vegyületek előállítását mutatják be.
A) referencia-példa
1,81 g (0,01 mól, 2-merkapto-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridint és 1,92 g (0,01 mól) 2-klórmetil-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot hozzáadunk 100 ml etanolhoz, amely 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxidot tartalmaz és ezt a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forrajuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kapott oldatot szűrjük, az oldhatatlan anyag eltávolítására, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.
A kapott maradékot szilikagél oszlopkroroatog rafiának vetjük alá, kifejlesztő oldószerként kloroformot alkalmazva, igy színtelen kristályok alakjában 0,20 g (kitermelés 73,3%) 2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-tio]-5-metoxi-imídazo[4,5-b]piridínt kapunk, olvadáspontja 175-176 °C.
A következő 25 vegyületet lényegében az előbbiekben leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2-merkapto-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridint 0,01 mól megfelelő, (III) általános képletű tiol vegyülettel helyettesítjük, a 2-klór-metil-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid helyett pedig 0,01 mól (IV) általános képletű, megfelelő piridin vegyületet veszünk.
2-(2-( 3,5-Dimetíl-4-metoxi)-pirídil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 154-155 °C;
2-(2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 150-151 °C;
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-pirídil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-bj piridin, olvadáspontja: 160-162 °C;
2-[2-(4-Metil,-piridil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 134-137 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-6-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, üvegszerű anyag;
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-7-metoxi-imidazo[ 4,5- b ] piridin, üveges anyag;
-815
HU 200458 Β
2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-tio]-5-etoxi-imldazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 127-128 °C;
2-[ 2-(3,4,5-Tr imetil)-piridil-metil-tio]-7-etoxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 132-136 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 159-160 °C;
2-[2-(4-MetiI)-piridíl-metíl-tío]-5-szek-butiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, üvegszerű anyag;
2-[2-(3,4,5-Trimetil)-piridil-metil-tio]-5-n-butiloxi-imidazo[ 4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 119-120 °C;
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 159-161 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-5-etoxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 146-147 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tio]-5-izopropil-oxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 130-133 °C;
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 92-94 °C;
2-[2-(4-Metroxi)-piridil-metil-tio]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 134-136 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-5-n-propiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 116-117 °C;
2-(2-(3,5-Dimetil)-piridil-me til-tioJ-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 139-141 °C;
2-[2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tioJ-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 132-135 °C;
2-[2-(4-Metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 153-154 °C;
2-[2-(4-Metoxi)-piridil-metil-tio]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 119-122 °C;
2-(2-(3,5-Dimetil)-piridil-metil-tio]-5-ciklopropil-metil-oxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 126-128 °C;
2-[ 2-(3,5-Dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tio]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piri- ' din, olvadáspontja: 150-153 °C;
2-[2-(4-Metoxi)-piridíl-metil-tio]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 115-117 °C;
-2[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tio)-5-cikloheptil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, üvegszerű anyag.
B) referenciapélda
2,50 g (0,01 mól) 2-merkapto-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-b]piridint és
2,22 g (0,01 mól) 2-klórmetil-4-metoxi-3,5-dimetll-piridin-hidrokloridot hozzáadunk 100 ml etanolhoz és ezt a keveréket 60 °C-on 2 órán át kevertetjük. Ezután a kapott reakcióelegyet csökketett nyomáson betöményltjük és a maradékhoz 150 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk.
Ezt az elegyet kevertetjük, majd 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az igy kapott kivonatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keresett terméket úgy különítjük ’ el és tisztítjuk, hogy szilikagél oszlop-kromatográfiát végzünk a kapott maradékkal, kifejlesztő oldószerként 50:1 kloroform:etanol elegyet alkalmazva.
így színtelen kristályok alakjában - olvadáspontja 178-180 °C-3,25 g (kitermelés 81,5%) 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tio]-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-bjpiridint kapunk.
A következő vegyületeket lényegében az előzőkben leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2-merkapto-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-b]piridint 0,01 mól megfelelő (III) általános képletű tiol vegyülettel, a 2-klórmetil-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot pedig 0,01 mól megfelelő (IV) általános képletű piridin vegyülettel helyettesítjük:
2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-tioJ-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 173-174 °C;
2-[2-(3,4,5-trimetil)-piridil-metil-tio]-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 145-148 °C;
2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-tio]-7- (2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[ 4,5-b]piridin, olvadáspontja: 157-159 °C; 2-[2-(4-metil)-piridil-metil-tio]-5-2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin, üvegszerű anyag;
2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-tio]-5-n-pentiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 101-103 °C;
2-(2-( 3,4,5-trimetil )-piridil-metil-tio]-6-n-hexiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 96-99 °C;’
2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-raetil-tio]-5-n-heptiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, olvadáspontja: 119-120 °C;
2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-tio]-5-(3-metil-butiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin, olvadáspontja: 101-104 °C;
2-[ 2- (4- metoxi- 5-metil (-piridil-inetil-tioj-2,4,4-trime til-pentiloxi-imidazo[ 4,5-b ] piridin, üvegszerű anyag;
-917
HU 200458 Β
2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-tio]-6-(3-ciklopentil-propiloxi)-imidazo[4,5-b)piridin, üvegszerű anyag;
2-(2-(4-metil)-piridil-metil-tio]-7-ciklohexil- 6
-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin, üvegszerü anyag.
1. példa 'c>
1,50 g (0,005 mól) 2-(2-(3,5-dimetil)-pirid il-me til-tio)- 5- metoxi-imidazo( 4,5- b ] pir idint 150 ml kloroformban oldunk. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadunk 0,86 g (0,005 mól) m-klór-perbenzoesavat 0-5 °C-on, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük 10 percen át. A reakcióelegyet 0-5 °C-on tartva hozzáadunk 30 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot és ezzel kevertetjük. A kloroformos réteget ezt követően elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot etilace- 05 tatból átkristályositjuk.
• 1,18 g (kitermelés 74,7%) 2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-nietil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridint kapunk színtelen kristályok alakjában.
Ennek a terméknek az olvadáspontja 175-177 ’C.
IR abszorpciós spektrum (KBr, cm1): 1060 (=S=0)
Elemzési eredmények a C15H16N4O2S képletre (%-ban)
számított: C 56.94 H 5.10 N 17.71
talált: C 57.03 H 5.04 N 17.82
2-38. példa
Az V. táblázatban feltüntetett vegyületeket lényegében az 1. példában leírtak szerint állítjuk eló, azzal a különbséggel, hogy a 2(2-(3,5-dimetil)-pir idil-metil-tio]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridint (0,005 mól) a következő (II) képletü szulfid vegyületekkel (0,005 mól) helyettesítjük és megfelelően megváltoztatjuk a reakció hőmérsékletét és a reakcióidőt.
Ezeket a vegyületeket a 72,4-90,8% tartományba eső kitermeléssel állítjuk eló.
K táblázat
V. táblázat
Példa száma R1 R2 R3 R4 Olvadáspont (’C) (át— kristályor sítási oldószer) IR (KBr) cm1 ElemanaUzis képlet felső sor: szám. (%) alsó sor: talált (%)
2 5-OCH3 OCH3 CH3 CH3 174-175 1030 (S=0) C16H18N4O3S: C, 55,47 H, 5,24, N, 16,18 C, 55,62 H, 5,37 N, 16,07
3 5-OCH3 CH3 CH3 CH3 188-190 acetonitril- kloroform 1050 (S=O) C16H18N4O2S: C, 58,16 H, 5,49 N, 16,96 C, 58,36 H, 5,55 N, 16,75
4 5-OCIÍ3 OCH3 H CH3 180-184 etilacetát 1030 (S=O) C15H16N4O3S: C, 54,20, H, 4,85 N, 16,86 C, 54,12 H, 4,96 N, 16,68
-1019
HU 200458 Β
Példa száma i;> r2 u3 R4 Olvadáspont C'C) (átkristályosi tasi oldószer) ÍR (KBr) cnr1 Elemanalizis képlet felső sor: szám. (%) alsó sor: talált (%)
5 5-OCH3 CH3 H H 139-141 etilacetát 1050 (S=O) CUH14N4O2S: C, 55,61 H, 4,67 N, 18,53 C, 55,79 H, 4,78 N, 18,48
6 6-OCH3 H C1I3 Cll3 163-166 etilacetát 1050 (S=O) C15H16N4O2S: C, 56,94 H, 5,10 N, 17,71 C, 56,76 N, 5,25 N, 17,59
7 7-OCH3 0CH3 H CH3 175-178 etilacetát 1050 (S=O) C15H16N4O3S: C, 54,20 H, 4,85 N, 16,86 C, 54,01 H, 4,92 N, 16,82
8 5-OCzHs CH3 CH3 CH3 160-163 etilacetát 1050 (S=0) C17H20N4O2S: C, 59,28 H, 5,85 N, 16,27 C, 59,35 H, 5,92 N, 16,21
9 7-OC2H5 Cll3 CH3 CH3 165-167 etilacetát 1050 (S=O) C17H20N4O2S: C, 59,28 H, 5,85 N, 16,27 C, 59,48 H, 5,89 N, 16,38
10 CI13 z 5-OCH \ CHa 11 CH3 CH3 146-148 metanol/ /etiléter 1040 (S=O) C17H20N4O2S: C, 59,28, H, 5,85, N, 16,27 C, 59,49 H, 5,80 N, 16,27
11 5-OCHCH2CH3 1 CH3 CH3 H H üvegszerü anyag (etiléter) 1040 (S=O) C17H20N4O2S: C, 59,28 H, 5,85 N, 16,27 C, 59,20 H, 5,97 N, 16,48
12 5-O-n-C4ll9 CH3 CH3 CH3 üvegszerü anyag (etiléter) 1040 (S=O) C19H24N4O2S: C, 61,26 H, 6,49 N, 15,04 C, 61,54 H, 6,51 N, 15,11
13 5-OCH2 -<^J OCÍ13 H CHa 154-157 metanol/ /etiléter 1050 (5=0) C18H20N4O3S: C, 58,04 H, 5,41 N, 15,05 C, 58,02 H, 5,29 N, 14,92
14 5-OC2II5 H CHa CHa 151-152 etilacetát 1060 (S=O) CieHieNíOíS: C, 58,16 H, 5,49 N, 16,96 C, 58,42 H, 5,53 N, 16,98
15 CH3 / 5-OCH \ CH3 OCH3 CH3 CH3 124-126 kloroform/ /etiléter 1060 1080 (S=O) C18H22N4O3S: C, 57,74 H, 5,92 N, 14,96 C, 57,96 H, 5,99 N, 14,81
16 CH3 ! 5-OCH \ CH3 OCH3 H CH3 169-173 kloroform/ /etilétei· 1040 (S=O) C17H20N4O3S: C, 56,65 H, 5,59 N, 15,54 C, 56,54 H, 5,45 N, 15,60
17 CH3 5-Oc/ \ CH3 OCH3 H H 150-152 kloroform/ /etiléter 1060 (S=O) C16H18N4O3S: C, 55,48 H, 5,24 N, 16,17 C, 55,55 H, 5,37 N, 16,27
-1121
HU 200458 Β
Példa szama Ti* n2 11' IV Olvadáspont (-<) (átkristályosílási oldószer) ÍR (KBr) cm’1 Elemanalízis képlet felső sor: szám. (%) alsó sor: talált (54)
18 5-OCH2CH2CH3 H CH3 CH3 163-166 etilacetát 1060 (S=O) C17H20N4O2S: C, 59,28 H, 5,85 N, 16,27 C, 59,32 H, 5,87 N, 16,40
19 CH3 5-OCH2cZ \ CH3 H CH3 CH3 150-151 etilacetát/ /hexán 1060 (S=O) C18H22N4O2S: C, 60,31 H, 6,19 N, 15,63 C, 60,43 H, 6,25 N, 15,82
20 CH3 5-OCH2c/ \h3 OCH3 CH3 CH3 160-161 etiléter 1080 (S=O) C19H24N4O3S: C, 58,74 H, 6,23 N, 14,42 C, 58,55 H, 6,40 N, 14,21
21 CH3 / 5-OCH2CH \ CH3 OCH3 H CH3 142-144 etiléter 1080 (S=O) C18H22N4O3S: C, 57,74 H, 5,92 N, 14,96 C, 57,97 H, 6,03 N, 14,99
22 CH3 5-OCH2CH \h3 OCHs H H 157-159 etiléter 1050 (S=O) C1-H20N4O3S: C, 56,65 H, 5,59 N, 15,54 C, 56,90 H, 5,84 N, 15,47
23 5-OCH2 H CHs CH3 155-157 kloroform/ /etiléter 1060 (S=O) C18H20N4O2S: C, 60,65 H, 5,66 N, 15,72 C, 60,82 H, 5,75 N, 15,59
24 5-OCH2-<^J OCH3 CH3 CH3 150-154 etilacetát 1060 1080 (S=O) C19H22N4O3S: C, 59,05 H, 5,74 N, 14,50 C, 59,19 H, 5,90 N, 14,43
25 5-OCH2-<^J OCH3 H H 149-151 etilacetát 1040 (S=O) C17H18N4O3S: C, 56,97 H, 5,06 N, 15,63 C, 57,20 H, 5,21 N, 15,62
26 5-OCH2CF3 OCHs CHs CH3 169-170 etilacetát 1060 1080 (S=O) C17H17N4O3SF3: C, 49,27 H, 4,13 N, 13,52 C, 49,25 H, 4,20 N, 13,56
27 5-OCH2CF3 H CH3 CH3 172-174 etilacetát 1070 (S=O) C16H15N4O2SF3: C, 50,00 H, 3,93 N, 14,58 C, 50,21 H, 4,01 N, 14,51
28 6-OCH2CF3 CH3 CH3 CH3 165-168 etilacetát 1060 (S=O) C17H17N4O2SF3: C, 51,25 H, 4,30 N, 14,06 C, 51,40 H, 4,37 N, 14,13
29 7-OCH2CF3 OCH3 H CH3 159-162 etilacetát 1060 (S=O) C16H15N4O3SF3: C, 48,00 H, 3,78 N, 13,99 C, 48,09 H, 3,73 N, 13,87
-1223
HU 200458 Β
Példa száma R' R'2 R3 R1 Olvadáspont (°C) (át- i kristályo1 sítási oldószer) ÍR (KBr) Cili-1 Elemanalízis képlet felső sor: szám. (%) alsó sor: talált (%) 1 1
30 1 5-OC1Iz(CF2)2CF3 : CII3 1 1 1 H II színtelen, üvegszerű anyag (etiléter) 1070 (S=O) C17H13N4O2SF7: i C, 43,41 H, 2,79 N, 11,91! C, 43,54 H, 2,91 N, 11,88( 1
31 5-O(CH2)«CH3 1 1 11 I CII3 CH3 119-122 diklórme- tán/etiléter 1060 (S=O) C19H24N4O2S: ’ C, 61,27 H, 6,49 N, 15,04 j C, 61,07 H, 6,63 N, 15,21;
32 6-O(Cll2)5CH3 c»3 i CHs CH3 125-127 diklórmetán 1060 (S=0) • ί C21H28N4O2S: ! C, 62,97 H, 7,05 N, 13,99; C, 62,78 H, 7,01 N, 14,12:
33 5-O(CH2)6CIÍ3 H CHs CH3 126-127 etilacetát 1070 (S=0) C21H28N4O2S: C, 62,97 H, 7,05 N, 13,99 C, 63,20 H, 6,99 N, 13,83 i
34 /CH3 5-O(CH2)2-CH CH3 H CH3 CH3 115-120 etiléter 1070 (S=O) 1 C19H24N4O2S: C, 61,27 H, 6,49 N, 15,04 C, 61,33 H, 6,62 N, 15,17
35 CH3 CH3 1 1 7-OCH2-CH-CH2C-CH3 1 CH3 OCH3 H CH3 színtelen, üvegszerű anyag (etiléter) 1060 (S=0) C22H30N4O3S: C, 61,37 H, 7,02 N, 13,01 C, 61,51 H, 7,28 N, 12,95
36 6-0((^2)3^/^ OCH3 CH3 CH3 színtelen, üvegszerü anyag (etiléter) 1070 (S=0) C23H30N4O3S: C, 62,42 H, 6,83 N, 12,66 C, 62,19 H, 6,75 N, 12,78
37 7-OCH2 CH3 H H színtelen, üvegszerű anyag (etiléter) 1070 (S=0) CzoH24N402S: C, 62,48 H, 6,29 N, 14,57 C, 62,64 H, 6,17 N, 14,34
38 5-OCH2-^/~~^ OCH3 CHs CH3 színtelen, üvegszerű anyag (etiléter) 1060 C23H30N4O3S: C, 62,42 H, 6,83 N, 12,66 C, 62,11 H, 6,99 N, 12,41
-1325
HU 200458 Β
A következőkben néhány, a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítását írjuk le.
Tabletták tömegX
1) az 1. példa szerinti vegyület 25.0
2) laktóz 41.0
3) kukoricakeményltő 15.0
4) kristályos cellulóz 15.0
5) hidroxipropil-cellulóz 3.0
6) magnéziumsztearát 1.0
100.0
Az előbbi l)-5) komponenseket összekeverjük. Víz hozzáadása után a kapott keveréket granuláljuk, majd szárítjuk. Az igy kapott szemcséket meghatározott nagyságra állítjuk be, majd hozzáadjuk a 6) komponenst.
A kapott keveréket komprimáljuk olyan tabletták kialakítására, amelyek 100-100 mg aktív komponenst tartalmaznak.
Kapszulák tömegX
1) a 24. példa szerinti vegyület 25.0
2) laktóz 50.0
3) kukoricakeményltő 20.0
4) hidroxipropil-cellulóz 3.0
5) szintetikus aluminiumszilikát 1.0
6) magnéziumsztearát 1.0
100.0
A szokásos eljárás szerint összekeverjük, majd granuláljuk az előbbi komponenseket. Az így kapott granulátumokat kapszulákba töltjük, amelyek 100-100 mg aktív komponenst tartalmaznak.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű imidazo[4,5-b]piridin vegyületek előállítására - a képletben
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve: vagy egy 2-4 széntomos monovagy polifluorozott alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, metil, vagy metoxiesoport, és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy
    - egy (III, általános képletű tiol vegyületet - amelyben
    R1 jelentése az előbbiekben meghatározott - egy (IV, általános képletű piridin vegyülettel kondenzáltatunk amelyben
    R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott valamely oldószerben és bázis jelenlétében vagy távollétében, igy egy (II) általános képletű szulfid vegyület - a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott keletkezik;
    - amely szulfid vegyületet megfelelő oldószer jelenlétében egy oxidálószer · segítségével oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elsó lépésben a piridin vegyületet a tiol vegyülettel ekvimoláris mennyiségben és szükség esetén a bázist 2,0-3,0 mól/mól tiol vegyület arányban alkalmazzuk, a kondenzációs reakciót pedig 10-200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 1 perc - 12 óra időtartamon át, mig a második lépésben az oxidálószert 1,0-1,3 mól/mól szulfid vegyület mennyiségben alkalmazzuk és az oxidációs reakciót -70-30 °C hőmérsékleten hajtjuk végre 1 perc-24 óra időtartamon át.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben a reakcióelegy oldószerenként metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy · két vagy több ilyen oldószer elegyét, a második lépésben pedig megfelelő oldószerként kloroformot, tetraklóretánt, metanolt, etanolt, butanolt vagy két vagy több ilyen oldószer elegyét alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  4. 4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidrogénkarbonétot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként m-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat vagy perecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előálítására, ahol
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxiesoportként metoxi-, etoxi-, izopropiloxi-, η-propiloxi-, szek-butiloxi-, izobutiloxi-, η-butiloxi-, n-pentiloxi-, 3-metil-butiloxi-, η-hexiloxi-, n-heptil-oxi-, 2,4,4-trimetil-pentiloxi-, ciklopropil-metiloxi-, 3-ciklopentil-propiloxi- vagy ciklohexil-metiloxi-csoport
    -1427
    HU 200458 Β fluoralkoxi-csoportként pedig 2,2,2-trifluor-etoxi- vagy 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butíloxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben szereplő R2, R3 és R4 csoportok a piridilcsoporttal a következő csoportokat alkotják:
    2-(3,5-dimetil)-piridil~, 2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-, 2-(3,4,5-trimetil)-piridil-, 2—(4— -metoxi-5-metil)-piridil~, 2-(4-metoxi)-piridilés 2-(4-metil)-pírídil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására: 2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropÍl-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-.
    -ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-bjpiridin,
    2-(2-(4-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butiloxi)-imidazo[4,5-bjpiridin,
    2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-heptiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-(3-metil-butiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin, és
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-6-(3-ciklopentil-propiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó - a képletben
    R^R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyomor és/vagy a doudenum fekélyeinek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti előállított imidazo[4,5-b]piridin vegyületet egy vagy több, fiziológiásán ártalmatlan, gyógyászati célokra alkamazható vivőanyaggal keverünk össze.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az imidazo[4,5-b]pirÍdin vegyületet a következő csoportból választjuk ki:
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-(2-( 3,5-dimetil )-piridil-metil-szulfinil ]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-diraetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil}-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-ciklopropil-metiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-imidazo[4,5-bjpiridin,
    2-[2-(4-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-(2-( 3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-nheptiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimtil)-piridil-metil-szulfinil]-5-(3-metil-butiloxi )-imidazo[ 4,5- b ] piridin, és
    2-(2-( 3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-6-(3-ciklopentil-propiloxi)-imidazo[4,5-b]piridin.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, fiziológiailag ártalmatlan, gyógyászati célokra alkalmazható vivóanyagként a kővetkező anyagokat alkalmazzuk:
    kukoricakeményítö, dextrin, alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin, glukóz, laktóz, szacharóz, metilcellulóz, etilcellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, kristályos cellulóz, magnéziumsztearát, nátriumalginát, Witepsol W35, Witepsol E85, polivinil-alkohol, szintetikus aluminiumszilikát, talkum, viaszok, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxietil-metilcellulóz, celulózacetát-ftalát, hidrixipropil-metilcellulóz-ftalát, polivinilalkohol-ftalát, stirol-maleinsavanhidrid, stirol-maleinsavanhidrid kopolimer, polivinilacetál-dietilaminoacetát, glicerin, propilénglikol, mannit, polioxietilén-sztearát, polioxietilén-cetilalkohol-éter, polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, szorbit, Tween 80, Span 60, zsírok, olajok és víz.
    (Elsőbbsége: 1987. 05. 30.)
  12. 12. Eljárás (I) általános képletű imidazo[4,5-bJpiridin vegyületek előállítására - a képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy
    -1529
    HU 200458 Β egy (III) általános képletű tiol vegyületet - amelyben R1 jelentése az előbbiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű piridin vegyülettel kondenzáltatunk - amelyben 5
    R2, R3 és R* jelentése az előbbiekben meghatározott a reakcióelegy egy oldószerében és bázis jelenlétében vagy távollété- 10 ben, Így egy (II) általános képletű szulfid vegyület - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott - 15 keletkezik;
    amely szulfid vegyületet megfelelő oldószer jelenlétében egy oxidálószer segítségével oxidáljuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.) 20
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben a piridin vegyületet a tiol vegyülettel ekvimoláris mennyiségben és szükség esetén a bázist 2,0-3,0 mól/mól tiol vegyület arányban al- 25 kalmazzuk, a kondenzációs reakciót pedig 10-200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre
    1 perc - 12 óra időtartamon ét, mig a második lépésben az oxidálószert 1,0-1,3 mól/mól szulfid vegyület mennyiségben alkalmazzuk 30 és az oxidációs reakciót -70 -30 °C hőmérsékleten hajtjuk végre 1 perc -24 óra időtartamon át.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti 3,1 eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben oldószereként metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy két vagy több ilyen oldószer elegyét, a második lépésben pedig megfelelő oldószerként kloroformot, tetraklóretánt, metanolt, etanolt, butanolt vagy két vagy több ilyen oldószer elegyét alkalmazzuk· 45 (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  15. 15. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidroxidot vagy ká- 50 liumhidroxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  16. 16. A 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként m-klör-perbenzoesavat, perben- 55 zoesavat vagy perecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol 5Q
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportként metoxi-, etoxi-, izopropiloxi-, η-propiloxi-, szek-butiloxi-, izobutiloxi-, vagy n-butiloxi-csoPort, 65 azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  18. 18. A 12. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben szereplő R2, R3 és R4 csoportok a piridilcsoporttal a következő csoportokat alkotják:
    2-(3,5-dimetib-piridil-, 2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil, 2-(3,4,5-trimetil)-piridil, 2—(4— -metoxi-5-metil)-piridil-, 2-(4-metoxi)-piridilés 2-(4-metil)-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  19. 19. A 12. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulf inil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, 2-(2-(3,4,5-trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, 2-[2-(4-metoxÍ-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-7-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,4,5-trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-etoxi-imidazo[4,5- b Jpiridin,
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin,
    2-(2-(3,4,5-trimetil )-piridil-inetil- szulf inil]-5-n-butiloxi-imidazo(4,5-b Jpiridin, 2-[2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-etoxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo(4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridÍn,
    2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo(4,5-b Jpiridin,
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-propiloxi-ímidazo[4,5-b Jpiridin,
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, 2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutil-oxi-imidazo[4,5-b Jpiridin, 2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobu tiloxi-imidazo[ 4,5- b ] piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  20. 20. Eljárás a 12. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó - a képletben
    R!-R4 jelentése a 12. igénypontban megadott - gyomor és/vagy duodenum fekélyeinek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 12. igénypont szerinti előállított imidazo[4,5-b]piridin vegyületet egy vagy több, fiziológiailag ártal17
    -1631
    HU 200458 Β inatlan, gyógyászati célokra alkalmazható vivóanyaggal keverünk össze.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy az imidazo[4,5-b)piridin vegyületet a következő csoportból választjuk ki:
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin, io
    2-(2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-metoxi-imidazo(4,5-b]piridin,
    2-(2-(3,4,5-trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5- metoxi-imidazo( 4,5- b ] pir idin,
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]- 15
    -5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-pÍridil-metil-szulfinil]-7-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-12- (3,4,5-trimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-etoxi-imidazo(4,5-b]piridin, 20
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulf inil]-5-izopropiloxi-imidazo(4,5-b]piridin,
    2-(2-(3,4,5-trimetil)-piridil-metil-szulf inil]-5- n-b utiloxi-imidazo[ 4,5-b ] pir idin,
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-szulfinil]-5-et- 25 oxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-(2-(3,5-dimetü-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b]pirÍdin, 3Q 2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izopropiloxi-imidazo[4,5-b ] piridin,
    2-(2-(3,5-dimétil)-piridil-metil-szulfinil]-5-n-propiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-(2-(3,5-dimetil)-piridil-metil-ezulfinil)-5-izobutiloxi-imidazo(4,5-b]piridin,
    2-(2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-(2-(4-metoxi-5-metil)-piridil-metil-szulfinil]5-izobutiloxi-imidazo[4,5-b]piridin,
    2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-izobutiloxi-imidazo(4,5-b]piridin.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, fiziológiailag ártalmatlan, gyógyászati célokra alkalmazható vivóanyagként a következő anyagokat alkalmazzuk:
    kukoricakeményitó, dextrin, alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin, glukóz, laktóz, szacha-> róz, metilcellulóz, etilcellulóz, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, kristályos cellulóz, magnéziumsztearát, nátriumalginát, Witepsol W35, Witepsol E85, polivinil-alkohol, szintetikus aluminiumszilikát, talkum, viaszok, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, hidroxietil-metilcellulóz, cellulózacetát-ftalát, hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát, polivinilalkohol-ftalát, stirol-maleinsavanhidrid, stirol-maleinsavanhidrid kopolimer, polivinilacetál-dietilaminoacetát, glicerin, propilénglikol, mannit, polioxietilén-sztearát, polioxietilén-cetilalkohol-éter, polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, szorbit, Tween 80, Span 60, zsírok, olajok és víz.
    (Elsőbbsége: 1986. 07. 25.)
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető
    R 4948 - KJK
    90.3030.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
HU873407A 1986-07-25 1987-07-24 Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU200458B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17355186 1986-07-25
JP62133534A JPH0643426B2 (ja) 1986-07-25 1987-05-30 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46000A HUT46000A (en) 1988-09-28
HU200458B true HU200458B (en) 1990-06-28

Family

ID=26467860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873407A HU200458B (en) 1986-07-25 1987-07-24 Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4808596A (hu)
EP (1) EP0254588B1 (hu)
JP (1) JPH0643426B2 (hu)
KR (1) KR940002824B1 (hu)
AR (1) AR245718A1 (hu)
AT (1) ATE71626T1 (hu)
AU (1) AU598564B2 (hu)
CA (1) CA1329204C (hu)
DE (1) DE3776018D1 (hu)
ES (1) ES2038184T3 (hu)
GR (1) GR3003777T3 (hu)
HU (1) HU200458B (hu)
MX (1) MX168756B (hu)
ZA (1) ZA875151B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
EP0187977B1 (en) * 1984-12-18 1990-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
DE69430747T2 (de) * 1993-07-28 2003-03-06 Aventis Pharma Ltd Verbindungen als pde iv und tnf inhibitoren
US6051570A (en) * 1997-05-30 2000-04-18 Dr. Reddy's Research Foundation Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
DE10140492A1 (de) 2001-08-17 2003-08-14 Gruenenthal Gmbh Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
FR2845915B1 (fr) 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US7507746B2 (en) 2003-02-24 2009-03-24 Mitsubishi Pharma Corporation Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
CN1946722A (zh) * 2004-04-28 2007-04-11 奥坦纳医药公司 二烷氧基咪唑并吡啶衍生物
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TW200613301A (en) * 2004-06-15 2006-05-01 Altana Pharma Ag Novel amino-halogen-imidazopyridines
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
EP1824850A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-29 Nycomed GmbH SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINES AS INHIBITORS OF GASTRIC ACID SECRETION
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
AR054584A1 (es) * 2005-07-26 2007-06-27 Altana Pharma Ag Inhibidores de la bomba de protones isotopicamente sustituidos
CN1982311B (zh) * 2005-12-13 2010-10-13 天津维智精细化工有限公司 2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-b]并吡啶的合成工艺
CN100376574C (zh) * 2006-06-14 2008-03-26 浙江大学 泰妥拉唑的制备方法
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
FR2909380B1 (fr) * 2006-12-04 2009-02-20 Sidem Pharma Sa Sa Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole
CN101497616B (zh) * 2008-01-30 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有氨基氧基取代的吡啶的咪唑并吡啶的化合物
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
CA2767516C (en) 2009-07-07 2018-11-06 Council Of Scientific & Industrial Research Continuous flow process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl imidazo[4,5-b]pyridine and benzimidazole derivatives
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (hu) * 1968-10-21 1971-06-03
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
JPS6034956A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾリウム化合物およびその製造法
EP0187977B1 (en) * 1984-12-18 1990-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
JPS62207271A (ja) * 1986-03-06 1987-09-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ基または２−ピリジルメチルスルフイニル基で置換された縮合環化合物
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
ES2038184T3 (es) 1993-07-16
ZA875151B (en) 1988-01-21
EP0254588B1 (en) 1992-01-15
AU7562887A (en) 1988-01-28
MX168756B (es) 1993-06-07
JPS63146882A (ja) 1988-06-18
JPH0643426B2 (ja) 1994-06-08
CA1329204C (en) 1994-05-03
ATE71626T1 (de) 1992-02-15
KR940002824B1 (ko) 1994-04-04
AR245718A1 (es) 1994-02-28
KR880001651A (ko) 1988-04-25
US4808596A (en) 1989-02-28
DE3776018D1 (de) 1992-02-27
HUT46000A (en) 1988-09-28
EP0254588A1 (en) 1988-01-27
AU598564B2 (en) 1990-06-28
GR3003777T3 (hu) 1993-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200458B (en) Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
KR100763298B1 (ko) 선택적인 ｋｄｒ 및 ｆｇｆｒ 저해제로서의피리디노［２,３－ｄ］피리미딘 유도체
BG62089B1 (bg) Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
EP0240158B1 (en) Benzimidazole derivatives
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
AU8024487A (en) Pyridinylphenylthio and pyridinylphenylsulphinyl benzimidazone derivatives
US5106976A (en) Fused pyrazine sulfoxide derivatives for use as antiulcer agents
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CA2255165A1 (en) Benzothiophene derivatives useful in therapy
HU203736B (en) Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS250249B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
KR910009212B1 (ko) 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JP2546841B2 (ja) 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
IE914074A1 (en) Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and¹piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for¹their preparation and medicaments containing these compounds
AU768570B2 (en) Benzimidazole compounds
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
WO1997000875A1 (en) Benzimidazole derivatives containing fused pyridine
JPH0430957B2 (hu)
JPH0380158B2 (hu)
NO132094B (hu)
MXPA98010348A (en) Useful benzotiofen derivatives in tera

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: TT PHARMACEUTICALS, INC., JP