HU200184B - Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie - Google Patents
Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie Download PDFInfo
- Publication number
- HU200184B HU200184B HU87198A HU19887A HU200184B HU 200184 B HU200184 B HU 200184B HU 87198 A HU87198 A HU 87198A HU 19887 A HU19887 A HU 19887A HU 200184 B HU200184 B HU 200184B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- water
- cephem
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a (II) általános képletű 3-alkanoií-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására. A (Π) általános képletű vegyűletek hasznos antibiotikumok vagy antibiotikumok szintézisének köztitermékei. A találmány szerint a (Π) általános 5 képletű vegyületeket vizes oldatba.: állítjuk elő kereskedelmi forgalomra, nagy mennyiségben, kiindulási anyagként (I) általános képletű 3-hidroi-metil-3-cefem-4-karbonsavakat és telített zsírsavanhidrideket alkalmazunk. 10
A (Π) általános képletű vegyűletek előállítására ismert eljárás az (I) általános képletű vegyűletek 3-hidroxi-metil-csoportjának O-acÜezése. Az (I) általános képletű vegyűletek O-acilezését azoban csak igen behatárolt reakciókörülmények között lehet végrehajts- 15 ni, mivei ezek a vegyűletek savas oldószerekben igen hajlamosak a laktonizációra [lásd a Journal of Medicinái Chemistry, &, 22-25 (1965) szakirodalmi helyen]. Bár a könnyen beszerezhető és olcsó zsírsavanhidridek O-acilezőszerként való alkalmazása előnyös 20 a (Π) általános képletű vegyűletek kereskedelmi célra való, nagy mennyiségben történő előállításánál, azoknak a reakciókörülményeknek, amelyek mellett a savanhidridek O-acilezőszerként alkalmazhatók lennének, nagy része nem ismert Közelebbről egy 25 kerülő eljárás ismeretes amely szerint az (I) általános képletű vegyület 4-helyzetű karboxilcsoportját észterezik a lakíonizáció megelőzésére, majd végrehajtják az O-acilezést, végül a vegyületet dezészlerezve nyerik a (Q) általános képletű vegyületet [lásd a 30 3.532.694. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást].
Ismeretes továbbá olyan eljárás is, amelyben az Oacilezést vízmentes szerves oldószerben hajtják végre bázis jelenlétében. így például az (I) általános kép- 35 letű vegyületeket savanhidridekkel reagáltatják olyan tercier-amin jelenlétében, amelynek a pKa értéke legalább 8, így nyerik a (II) általános képletű vegyületeket [lásd a 27792/77. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben], vagy az 40 (I) általános képletű vegyületeket 4,75 alatti pKa értékű savakból származó aktivált acilezőszerrel reagáltatják apoláros folyékony oldószerben, 4-{tercieramino)-piridin katalizátor és savakceptorként alkalmazott bázis jelenlétében, így a (Π) általános képletű 45 vegyületeket nyerik [lásd a 153874. számú európai közrebocsátást iratban]. Egy másik ismert eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyűletek speciális vegyület jelenlétében végzett O-acilezésével végzik, az (I) általános 50 képletű vegyületeket közömbös oldószerben 5-merkapto-133-tnazol vagy fémsója jelenlétében reagáltatják acilezószenel [lásd a 46290/84. számú vizsgálat nélkül közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben]. 55
A (II) általános képletű vegyűletek kereskedelmi célra nagy mennyiségben való előállítása az (I) általános képletű vegyületekből akkor lenne előnyös, ha az (I) kiindulási vegyület előállítását követően ennek izolálása nélkül lehetne előállítani a (II) általános 60 képletű vegyületeket. Akiindulási vegyületül szolgáló (I) általános képletű vegyületeket általában a meg„ felelő 7-amino-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavakból állítják elő a 7-helyzetű aminocsoport acilezésével, vagy a megfelelő 7-amino- vagy -acil-ami- 65 no-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav 7-helyzetű aminocsoportjára vagy a 7-helyzetű acilcsoportjára védőcsoportot visznek be. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának ezt a lépését, a 7-helyzetá acilezést és a védőcsoport bevitelét általában vizes közegben hajtják végre. Ezért, ha a (Π) általános képletű vegyűletek előállítását az (I) általános képletű vegyület izolálása nélkül kívánnák végrehajtani, az (I) általános képletű vegyűletek O-acilezését szükségszerűen azonos vizes oldószerben kellene végrehajtani. Azok szerint az ismert eljárások szerint azonban, amelyekkel az (1) általános képletű vegyűletek O-acilezésével (O) általános képletű vegyűletek állíthatók elő, az O-acilezést általában vízmentes szerves oldószerben kell végrehajtani. Kivételt képez ez alól az az ismert eljárás, amely szerint a (Π) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyület O-aci- J lezésével állítják elő közömbös oldószerben, amelyhez vizet adnak a reakció elősegítésére, és a reakcióban specifikus vegyületet, azaz 5-merkapto-133-triazolt vagy annak fémsóját alkalmazzák, de ez a specifikus reagens igen költséges, és nagy mennyiségben szükséges az eljárás végrehajtásához. Ezért ez az eljárás a (Π) általános képletű vegyűletek kereskedelmi célú, nagy mennyiségű előállítására nem előnyös.
A fentieknek megfelelően az ismert eljárások egyike sem biztosít olyan előnyös körülményeket, amelyeket alkalmazva az (1) általános képletű vegyűletek izolálás nélkül, az előállításukra alkalmazott vizes közegben használhatók lennének a (II) általános képletű vegyűletek kereskedelmi célú, nagy mennyiségű előállítására O-acilezéssel vizes közegben. Továbbá, az ismert eljárások nem nyújtanak olyan körülményeket, amelyeknek alkalmazásával megelőzhetnénk az (I) általános képletű vegyűletek vizes közegben bekövetkező laktonizációját, ami pedig a (II) általános képletű vegyieteknek az (I) általános képletű vegyületek izolálása nélkül végzett kereskedelmi célú előállításánál lényeges lenne, és nem biztosítanak az ismert eljárások olyan reakciókörülményeket, amelyekkel a (Π) általános képletű vegyűletek telített zsírsavanhidridek O-acilezőszerként való alkalmazása mellett nagy hozamban lennének előállíthatók.
Vizsgálódásaink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy ha az (I) általános képletű vegyületeket (IQ) általános képletű vegyietekkel reagáltatjuk vizes közegben, savakceptorként és 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében,
- az (I) általános képletű vegyűletek laktonizációja egyáltalán nem következik be,
- az (I) általános képletű vegyűletek O-acilezése ugyanabban a vizes közegben végrehajtható,
- a telített zsírsavak anhidridjei alkalmazhatók Oacilezőszerként,
- az (I) általános képletű vegyűletek amfoter anyagokként vízmentes szerves oldószerekben oldhatatlanok, és
- a (Π) általános képletü vegyületeket magas hozammal nyerjük.
Ezeken a felismeréseken alapszik a találmány, amelynek tárgya a (II) általános képletű vegyűletek kereskedelmi célú előállítására alkalmas előnyös módszer.
A találmány szerint a (Π) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű
-2HU 200184 Β vegyületeket (ül) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk vizes közegben savakceptor bázis és egy
4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében.
A (Π) általános képletben
R1 jelentése az ω-helyzetben ftálimido-, fenoxikarbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilamino-, fenil-(l-4 szénatomos akanoil)-amido vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amido csoporttal és ezek egyike mellett adott esetben egy kartxwilcsoporttal vagy fémsójával vagy szerves bázissal alkotott sójával helyettesített 3-7 szénatomos alkanoil-csoport vagy [2-halogén-(l-4 szénatomos alkanoil-amido)tiazolil]-(Z)-2-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-(l-4
R jelentése hidrogénatom vagy fématom vagy szerves bázisból származó csoport.
így a találmány egy olyan eljárás lévén, amelyben a (II) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való O-acilezésével állítjuk elő - a képletben a helyettesítők jelentése a (II) általános képletre megadott- lehetővé tette, hogy a (Π) általános képletű vegyületeket nagy hozammal állítsuk elő ugyanabban a vizes oldószer-rendszerben, amelyben az (I) általános képletű vegyületeket előállítottuk. Ennek az eljárásnak köszönhetően a találmány szerint a (II) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő kereskedelmi célra nagy léptékű termelésben az (I) általános képletű vegyületekből azok külön izolálása nélkül
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (1) általános képletű vegyületek lehetnek a
3-helyzetben hidroxi-metil-csoporttal és a 4-helyzetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-cefem-vegyületek vagy azok sói így például kiindulási anyagként használhatók a frermentációs eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy kémiai vagy enzimatikus úton előállított (I) általános képletű vegyületek.
Az M helyettesítőként álló sóképző atom vagy csoport előnyösen alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfém, például kalcium vagy magnézium, vagy ammóniumcsoport, amely származtatható például a diciklohexil-aminból, a trietil-aminból, a tributil-aminből, a dietil-aminból vagy a trimetil-aminból.
A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek amfoter anyagok lehetnek, amelyek vízmentes szerves oldószerekben oldhatatlanok, például az (IA) általános képletű vegyületek - amelyekben M jelentése az előzőekben megadott. Az ilyen vegyületre általában amino védőcsoportot viszünk vízben vagy víz és szerves oldószer elegyében bázikus körülmények mellett
A találmány szerint aztareakcióelegyet amelyben a védőcsoportot a vegyületre felvittük, minden további művelet nélkül alkalmazhatjuk kiindulási anyagként (az ismert eljárások szerint a reakcióelegyet, amelyben a védőcsoportot a vegyületre felvitték, megsavanyítják, és a terméket ebből elkülönítik, szárítják és dehidrálják és így használják kiindulási anyagként így a savas körülmények között laktonizáció követezik be, ami által a kiindulási anyag hozama csökken).
A (ΙΠ) általános képletben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, bu15 til- vagy pentilcsoport
Előnyös (ΠΙ) általános képletd anhidridek például az ecetsavanhidrid (pKa= 4,75) és a propionsavanhidrid (pKa= 4,87).
A vizes közeg lehet például víz vagy víz és szerves oldószer elegye. Alkalmas oldószerek például az éterek, így a dioxán és a tetrahidrofurán; az amidok, így a formamid, az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,Νdimetil-acetamid; a nitrilek, így az acetonitril, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán és a kloroform; és a ketonok, így az aceton. A víz mennyisége a víz-szerves oldószer elegyben általában 0,01-10 térfogatrész, előnyösen 0,1-0,5 térfogatrész, még előnyösebben 0,2-1 térfogatrész 1 térfogatiész szerves oldószerre számítva. Az oldószerelegyet olyan mennyiségben használjuk, hogy a víz mólaránya az alkalmazott telített zsírsavanhidridhez általában 2100:1, előnyösen 3-50:1, még előnyösebben20-30:1 tartományon belül legyen.
Előnyös vizes közeg például a víz és a tetrahidrofurán fenti téifogatarányokon belüli elegye. Az (IB) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén, amelyeknek 7-helyzetű acilcsoportján lévő aminoés/vagy karboxilcsoportja védett lehet, előnyösen vizet alkalmazunk vizes közegként A savakceptor bázis egy olyan bázis lehet amely az O-acilezési reakció melléktermékeként képződő savat semlegesíti, és így a reakciót elősegíti. Ilyen bázisok lehetnek például a tri(-l-6 szénatomos alkil)-aminok, például a trieúl-amin, trietil-amin és tributil-amin, és a gyűrűs tercier aminok, így az N-metil-pirrolidin, N-metil-piperidin, piridin, a-pikolin, β-pikolin, χ-pikolin, 2,6-lutidin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énés 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én.
Előnyös savakceptor bázisok például a tri-(l-3 szénatomos alkil)-aminok, így a trietil-amin.
A 4-{tercier-amino)-piridin lehet egy, a 4-helyzetben tercier-amino-csoporttal helyettesített piridin.
Ilyen piridinek például a (IV) általára képletnek megfelelő vegyületek, a képletben R4 és R5 azonos vwy különböző, jelentésük alkilcsoport vagy R4 és ív a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy gyűrűs aminocsoportot alkotnak. A (TV) általános képletű vegyület R4 és R5 helyettesítőjeként álló alkiícsopot lehet például 1-6 szénatomos rövidszénlán50 cú alkilcsopot, így metil-, etil-, propil-, izopropilvagy butilcsopot Az R4 és R5 helyettesítők és a közrezárt nitrogénatom által alkotott gyűrűs aminocsoport lehet például gyűrűs tercier amino-csoport, például piperidino-csoport A (IV) általános képletű piperidinek közé tartoznak például a 4-(dimetil-amino)-piridin, 4-(dietil-amino)-piridin, 4-(di/n-propil/amino)-piridin, 4-(diizopropil-amino)-piridin, 4-(Nmetil-N-etil-amino)-piridin, 4-(N-etil-N-propil-amino)-piridin, 4-pirrolidino-piridin 4-(4-metil-pirrolidino)-piridin és 4-piperidino-piridin.
' Ezek a 4-(tercier-amino)-piridinek a reagáltatás befejeztével visszanyerhetők és ismételten felhasználhatók.
Előnyös 4-(tercier-amino)-piridinek például a 4[di(l—3 szénatomos alkil)-amino]-piridinek, így a 4(dimetil-amino)-piridin.
A kívánt (Π) általános képletű termékek a 3-helyzetben egy alkanoil-oxi-metil-csoportot és a 4-helyzetben egy karboxilcsoportot tartalmazó 3-cefem-3HU 200184 Β származékok, illetve ezek sói.
Ha az (I) általános képletű savakat és a (III) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk kiindulási anyagokként, termékül a (II) általános képletű vegyületeket nyerjük - a képletben R , R, R3 és M jelentése az előzőekben megadott
A találmány szerint az (I) általános képletű savakat a telített zsírsavanhidridekkel vizes oldószerben savakceptor bázis és 4-(tercier-amino)-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A (ΠΤ) általános képletű vegyületeket általában az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületek hidrolízise feltételezhető, ajánlatos ezeket legalább 2 mól, előnyösen 2-6 mól mennyiségben alkalmazni 1 mól (I) általános képletű savra számítva. A reagáltatást vizes közegben savakceptor bázis és 4-tercieramino-piridin jelenlétében végezzük. Az eljárás legelőnyösebb gyakorlati kivitelezési módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, a savakceptor bázist és a 4-(tcrcier-amino)-piridint tartalmazó vizes közegben adjuk a (IQ) általános képletű vegyületet A savakceptor bázist általában a (III) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-10 mól mennyiségben, előnyösen 1-6 mól mennyiségben, még előnyösebben 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. A4-(tercier-amino)-piridin katalitikus mennyiségben alkalmazva elősegíti a reakciót általában 1 mól (Hl) általános képletű vegyületre számítva 0,001-1 mól, előnyösen legfeljebb 0,02 mól, jellemzően 0,001-0,02 mól mennyiségben alkalmazzuk. A vizes közeg menynyisége nem kritikus, feltéve, hogy nem vesz részt a reakcióban, és az alkalmazott (I) általános képletű sav, a (IQ) általános képletű vegyület és közeg minőségétől és mennyiségétől függően választható meg célszerűen. Areagáltatás hőmérséklete általában -30 ’C és 40 ’C közötti, előnyösen -20 ’C és 20 ’C közötti. Areagáltatás időtartama némiképpen függ a reakcióhőmérséklettől. Általában azonban a reagáltatás rövid időt vesz igénybe. Például ha a reagáltatást 10 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre, a szükséges reakcióidő általában 0,5-1,5 óra. A kapott (II) általános képletű savak ismeri módon különíthetők el és tisztíthatok, így például bepárlással, vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrahálással, pH állítással, fázisátvitellel, kristályosítással, átkristályosítással, kromatografálással és ezen eljárások kombinációival.
A kapott (Π) általános képletű savakat, ha a szabad sav formában vannak jelen (M=H), kívánt esetben a megfelelő sókká vagy észterekké alakíthatjuk, beleértve a gyógyászati célra alkalmas sókat és észtereket is, ezt az átalakítást ismeri eljárásokkal végezzük; vagy ha a (II) általános képletű vegyületet só formájában nyerjük (M= sóképző csoport), ezt a sót a 4helyzetű karboxilcsoportra vonatkozóan szabad formában állíthatjuk elő ismeri eljárással. A szabad formában, vagy sói formájában jelenlévő (Π) általános képletű savak megfelelő más sókká vagy észterekké alakíthatók át A (II) általános képletű vegyületek szabad sav formájában, sóik vagy észtereik formájában egyaránt alkalmazhatók mikróba ellenes hatóanyagként, vagy még hatásosabb mikróba ellenes anyagok előállításának kiindulási anyagaként
Az (I) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok például fermentációs eljárásokkal [például a
Natúré 246. 154 (1973) szakirodalmi helyen és a 3.926.729. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással], vagy fermentációs termékek kémiai vagy enzimes kezelésével, [lásd például a Biochemical Journal, Sí, 591-596 (1961) szakirodalmi helyen leírt eljárást].
A (II) általános képletű terméket közvetlenül alkalmazhatjuk antimikróbás hatású anyagként amint azt a szakirodalomban ismertetik [például az
1.445.979., 1.580.621.és 1.580.623. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és a 3.926.957.,
3.936.443., 4.024.133., 4.033.950. és 4.093.803. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban], illetve felhasználhatjuk a (Π) általános képletű vegyületeket jobb antimikróbás hatású antibiotikumok előállításának köztitermékeként
A (II) általános képletű vegyületeket jobb antimikróbás hatású antibiotikumok előállításának köztitermékeként.
A (Π) általános képletű savak például átalakíthatok a megfelelő 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-származékokká a 7-helyzetű acilcsoportnak ismert módon való lehasításával [például a
3.697.515., 3.499.909., 3.882.108. és 3.632.578. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban ismertetett eljárásokban], 4-halogén-3-oxo-butirilhalogeniddel való reagáltatással, majd a kapott 4-halogén-3-oxo-butiril-amidnak tiokarbamiddal való további reagáltatásával [lásd például a 4.080.498. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban], Az említett származékok általában jó mikróba ellenes hatással búnak, bár aktivitásuk a 3-helyzetű helyettesítő minőségét^ függően többé-kevésbé eltér.
A továbbiakban a találmányt példákkal mutatjuk be részletesebben. A példák nem korlátozó jellegűek.
A példákban és a referencia példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk;
s: sziglett, d: dublett, dd; kettős dublett, t triplet, q: kvartett, ÁBq; AB mintájú kvartett, m: multiplett, D2O: nehézvíz, %; tömeg%, DMSO-dó: dimetil-szulfoxid-dó.
Az NMR-spektrumot (magmágneses rezonancia spektrum) 90 MHz-η mértük tetrametil-szilán belső standard alkalmazásával és a kémiai eltolódás értéket δ értékekként (ppm) adtuk meg, ha más megjelölés nem szerepel.
1. Példa
5,69 g 7-(D-5-karboxi-5-ftalimido-valeramido>3hidroxi-metil-3-cefem4-karbonsav-di(trietil-amin)sót, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,0 ml trietil-amint 3 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 25 perc alatt hozzáadunk 4,7 ml ecetsavanhidridet A kapott elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és pH= 1,5-re állítjuk tömény hidrogénkloriddal. Az elegyet metilén-klorid-tetrahidroforán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldat pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó oldatot liofilizáljuk. így 89,2%-os hozammal 4,24 g 3-acetoxi-metil-7-(D-5-karboxi-5-fta-4HU 200184 Β limido-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-dinátrium sót nyerünk.
NMR (D2O): δ 7,77 (4H, széles s), 5,50 (1H, d, J=5Hz), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 4,89 és 4,63 (2H, ABq, J=12Hz), 3,45 és 2,97 (2H, ABq, J=18Hz), 2,36 (2H, m), 2,10 (3H, s), 1,65 (4H, m).
2. Példa
4,92 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdinátriumsót, 2,0 g nátrium-kloridot, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 8,4 ml trietíl-amint 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -20 ’C-ra hűtjük, és 4,7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 5 ’C-ra emeljük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és tömény hidrogén-kloriddal pH= 2,0-ra állítjuk. Az elegyet ezután metilénklorid-tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, a szerves fázist szárazjég fürdőben hűtjük, és a kapott jeges csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml acetonitril és 15 ml víz elegyében oldjúk. Az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 53-re állítjuk, majd az oldott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlop töltete Amberlite XAD-Π (Rohm és Haas). A tisztított terméket 1 n hidrogénkloriddal pH= 2,0-ra savanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük és liofílizáljuk. így 83,2%-os hozammal 4,08 g 3-acetoxi-metil-7-(D-4-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4-karbon savat nyerünk por formájában.
NMR (DMSO-dó): δ 8,70 (1H, d, J=8Hz), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,45-6,95 (5H, m), 5,65 (1H, dd, J=5 és 8Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 4,97 és 4,65 (2H, ABq, J=12Hz), 4,0 (1H, m), 3,63 és 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 2,2 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,7 (4H, m).
3. Példa
19,77 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 50 ml víz és 25 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 15 perc alatt 8,6 g fenil-klór-formiátot adunk, miközben az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9,3 ± 0,2 értékre állítjuk, és ezen az értéken tartjuk. Ezután az elegyet jéghűtés mellett 10 percig keverjük, hogy a reakció befejeződjön. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálat alapján az elegy 22,50 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonilamino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kar bonsavat tartalmaz, ami 91,2%-os hozamnak felel meg. Az így kapott oldatban 5,0 g nátrium-kloridot, 0,25 g 4-(dimetil-amino)-piridint, 42,0 ml trietilamint és 75 ml tetrahidrofuránt oldunk. Az oldatot 20 ’C hőmérsékletre lehűtjük, 233 ml ecetsav-anhidridet adunk hozzá és az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, és metilén-klorid-tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárazjég fürdőben hűtjük,a jég csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot 400 ml metilén-kloridban és 15,4 ml trietil-aminban oldjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint az oldat 22,07 g 3-acetoxi-metil-7-(58 karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4-karbonsavat tartalmaz, ami 90,4%-os hozamnak felel meg.
4. Példa
2,04 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdi(trietil-amin)-sót, 15 mg4-(dimetil-amlno)-plridint és 2,1 ml trietÚ-amint 6 ml tetrahidrofurán és 0,9-ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,93 ml propionsavanhidridet, és az elegyet jéghűtés mellett 30 percig keveijük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, pH= 1,5re állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányú metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázishoz vizet adunk, és pH-ját 2 n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és liofílizáljuk. így 83,9%-os hozammal
1,46 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-propionil-oxi-metil-3-cefem-4-kaibon sav-dinátríumsót nyerünk.
NMR (D2O): δ 74-7,0 (5H, m), 5,56 (1H, d, J=5Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 4,85 és 4,63 (2H, ABq, J=13Hz), 4,0 (1H, m), 3,59 és 3,23 (2H, ABq, J=18Hz), 235 (2H, q, J=7Hz), 2,4 (2H, m), 1,8 (4H, m), 1,06 (3H, t, J=7Hz).
5. Példa
19,77 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 100 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 20 perc alatt 5,23 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy pH-ját 20%-os nátrium-hidroxiddal 93 ± 0,2-re állítjuk be. Az elegyet jéghűtés mellett további 15 percig keverjük, majd a szerves oldószert vákuumban kidesztilláljuk, ésa visszamaradóoldatpHüját tömény hidrogénkloriddal 1,5-re állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, fgy 15,6 g 7-(D-5-karboxi-5etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3cefem-4-karbonsavat nyerünk fehér por formájában. A kapott por teljes mennyiségét, 0,25 g 4-(dimetilamino)-piridint és 50,4 ml trietil-amint 100 ml tetrahidrofurán és 15 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 25 perc alatt 233 ml ecetsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet jéghűtés mellett 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk és pH-ját 1,5-re állítjuk tömény hidrogénkloriddal. Az elegyet nátrium-klorid adagolással kisózzuk, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-ját 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, és az oldatot liofílizáljuk. így 14,9 g 3-acetoxi-metil-7(D-5-karboxi-5-etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3cdem-4-karbonsav-dinátriumsót nyerünk. A 7-(D-5amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kaibon sav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 56,1%, az acetilezési lépés hozama 80,1%.
NMR (D2O): δ 536 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 4,86 és 4,65 (2H, ABq, J=12Hz), 4,04 (2H, q, J=7Hz), 3,9 (1H, m), 3,64 és 332 (2H, ABq, J=18Hz), 235 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,7 (4H, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz).
-5HU 200184 Β
6. Példa
3,95 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil3- cefem-4-kaibonsav-nátriumsót 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 10 érc alatt 1,28 ml benzoil-kloridot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,3 ± 0,2-re állítjuk. A kapott elegyet jéghűtés mellett 20 percig keverjük, a szerves oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó oldat pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 2,0-ra állítjuk. Az oldatot nátrium-kloriddal kisózzuk, és az elegyet tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves fázishoz 3,1 ml trietil-amint adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. 5,20 g 7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdi(trietil-amin)-sót nyerünk.
A kapott anyag teljes mennyiségét, 50 ml 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,0 ml trietil-amint 20 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 15 perc alatt 4,7 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk, és a kapott elegyet jéghűtés mellett további 30 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, pH= 15-re állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányú metilén-klorid-tetrahidrofuián eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az oldatot bepároljuk és liofílizáljuk. így 3,48 g 3-acetnxi-metil-7-(D-5-benzamido-5-karboxi-vateramido)-3-cefem-4-karbonsav-di nátriumsót nyerünk. A 7-{D-5-amino-adipamido)-3hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 61,8%, az acetilezési lépés hozama 80,7%.
NMR (D2O): 8 73-7,4 (5H, m), 5,54 (1H, d, J=5Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 4,84 és 4,61 (2H, ABq, J=12Hz), 3,52 és 3,09 (2H, ABq, J=18Hz), 2,4 (2H, m), 2,08 (3H, s), l,8(4H,m).
7. Példa
5,21 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdinátrium-sót, 2,0 g nátrium-kloridot, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 8,4 ml trietil-amint 10 ml vízben oldunk. Az oldatot -15 *C-ra hűtjük, 4,7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd 5 'C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, pH= 2,0-ra állítjuk tömény hidrogén-kloriddal, majd 2:1 térfogatarányú metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárazjég fürdőben hűtjük, a kicsapódott jeget kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml acetonitril és 25 ml víz elegyében oldjuk, majd nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással megvizsgáljuk. Ennek alapján az oldat4,21 g 3-acetoxi-metil-7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-kaibonil-amino-valeramido)-3-cefem-4karbonsavat tartalmaz. Ahozam 81,1%.
8. Példa
154 g 7-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-(Z)-2metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-inetil-3-cefem4- karbonsav-nátriumsót, 15 mg 4-(dimetil-amino)piridint és 25 ml trietil-amint 5 ml tetrahidrofurán és ml víz elegyében oldunk. Az oldatot -15 *C hőmérsékletre hevítjük, és 1,9 ml propionsavanhidridet adunk hozzá, majd az elegyet 10 *C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1 (kán át keverjük. A reakcióé legyet vízzel meghígítjuk, tömény hidrogén-kloriddal pH= 2,0-ra állítjuk, majd 2:1 térfogatarányú metilén-klorid-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárazjég fürdőbe hűtjük, a jég csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. így 151 g 7-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-(Z)-2-metoxi-imino-acetamido]-3propianil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk por formájában. A hozam 88,6%.
NMR (DMSO-dó): δ 9,60 (1H, d, J=8Hz, CONH), 7,40 (1H, s, tiazol C5), 5,81 (1H, dd, J=5 és 8Hz, C7),
5,15 (1H, d, J=5Hz, Có), 5,02 és 4,69 (2H, ABq, J=13Hz, C3-CH2), 4,36 (2H, s, CICH2CO), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,67 és 3,43 (2H, ABq, J=18Hz, C2), 2,34 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 1,04 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3).
9, Példa
49,4 g 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 125 ml vízben oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 13,1 ml etil-klór-formiátot, miközben az elegy pH-ját 41,9 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,9 ± 0,1-re állítjuk be. A reakcióelegyet jéghűtés mellett további 20 percig keveijük, majd nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal elemezzük. Az elemzés szerint a reakcióelegyet legfeljebb 572 g 7-(D-5-kaiboxi-5-etoxi-karbonilamino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kar bonsav-náztriumsót tartalmaz, mivel 1,0 g 7-(D-5amino-adipamodi)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbon sav-nátríumsó van benne. A reakcióelegyet -5 ’C-ra hűtjük, és 525 ml trietil-amint és 0,15 mg 4-(dimetilamino)-piridint adunk hozzá. Az elegyet -10 ’C hőmérsékletre hűtjük és 23,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá 20 perc alatt, majd szobahőmérsékletre (20 ’C) lehűtjük, és 30 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml vízzel és 125 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, majd 110 g nátrium-kloridot adunk hozzá, és 53 ml tömény hidrogén-kloriddal pH= 1,8ra állítjuk. Az elegyet ezután 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a vizes fázist tetrahidrofuránnal (62,5 ml) kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, a kicsapódott port 400 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, szűréssel gyűjtjük, 125 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban szárítjuk így 58,5 g 3-acetoxi-metil-7-(D5-ctoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk fehér por formájában. A 7-(D-5karboxi-5-etoxi-karbonil-amino-valeramido)-3-hid roxi-metil-3-cefem4-karbonsav-nátriumsóra vonatkoztatott hozam 98,0%.
NMR (DMSO-dó): δ 8,66 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 5,60 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,96 és 4,64 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (2H, q, J=7Hz), 4,0-3,7 (1H, m), 3,64 és 358 (2H, ABq, J=18Hz), 25-2,0 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,8-1,4 (4H, m), 1,15 (3H,t, J=7Hz).
-6HU 200184 Β
10. Példa
11.9 g 7-(D-5-amino-adapamido)-3-hidroxi-meúl-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsótéps0,ll g4-(dimetil-amino)-piridint 30 ml vízben oldunk. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet -10 ’C-ra hűtjük, 10 perc alatt hozzáadunk 14,1 ml ecetsavanhidridet majd szobahőmérsékletre (20 ’C) melegítjük és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ml vízzel meghígítjuk, és jéghűtés mellett pH= 2,0-ra állítjuk 213 ml tömény hidrogén-klcriddaL Az elegyhez 24 g nátrium-kloridot adunk, majd tetrahidrofuránnal (40 ml) háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 60 ml metilén-klorid és 8,4 ml trietil-amin elegyében oldjuk Az oldatot 600 ml dietil-éterhez csepegtetjük, majd a kicsapódott port kiszt&jük és vákuumban szárítjuk. így 82,6%-os hozammal 16,4 g 7-(D5-acetamido-5-karboxi-valeramido)-3-acetoxi-metil3-cefem-4-kaibonsav-di(trietil-amin)-sót nyerünk.
NMR (CDCb): 8 737 (IH, d, J=8Hz), 6,80 (IH, d, J=7Hz), 5,65 (IH, dd, J=5 és 8 Hz), 4,91 (IH, d, J=5Hz), 5,06 és 4,82 (2H, ABq, J=12Hz), 43-43 (IH, m), 331 & 330 (2H, ABq, J=18Hz), 3,07 (12H, q, J=7Hz), 2,4-2,1 (2H, m), 1,9-1,4 (4H, m), 2,12 (3H, s), 1,97 (3H, s), 139 (18H, t, J=7Hz).
2. Referencia példa
7-amino-cefalosporánsav előállítása
A 3. példa szerint előállított 3-acetoxi-metil-7-(D5-karboxi-5-fenoxi-kaibonil-amino-valeramido)-3cefem-4-karbonsav di(trietil-amin)-sójának metilénkloridos oldatához 44,4 ml Ν,Ν-dimetil-anilint adunk, és az elegyet-40 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 30,4 ml propionil-kloridot adunk hozzá, és az elegyetazonos hőmérsékleten 30 pácig keverjük. Az elegyhez 26,0 g foszfor-pentakloridot adunk, és további 30 percig az előbbi hőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml izobutil-alkoholt adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre (20 ’C) melegítjük, majd 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 200 ml vizet adunk, és a keverést topvábbi 30 percig folytatjuk. A vizes fázishoz 300 ml acetont adunk, és az oldat pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxi-oldat adagolásával 3,5-re állítjuk. A kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 1034 g 7 -amino-cefalosporánsavat nyerünk fehér por formájában. A hozam a 7-(D-5-amino-adipamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-kaibonsav-nátriumsóra számítva 77,4%.
2. Referencia,példa
A reagáltatást vízmentes szerves oldószerben végezzük.
2,04 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-amidovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavdi(trietil-amin)-sót, 0,82 ml trietil-amint és 10 mg 4* (dimetil-amino)-piridint 20 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz jéghűtés mellett 6 perc alatt035 ml ecet12 savanhidridet csepegtetünk. Az elegyet jéghűtés mellett 20 percig keverve teljessé tesszük a reagálást. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján azt találtuk, hogy a 7-(D-5-karboxi-5-fenoxikarbonil-amino-valeramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem -4-karbonsav elfogyott a reakcióelegyből, és az elegyben 51,7% hozammal 0,811 g 3-acetoxi-metil7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-kaibonil-amino-valerami do)-3-cefem-4-kaibonsav és 483%-os hozammal 0,671 g 7-(D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-cefalosporanolakton képződött.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (Π) általános képletű 3-alkanoil-oximetil-3-cefem-4-karbonsavak és fémsóik, vagy szerves bázissal alkotott sóik előállítására - a képltbenR1 jelentése az ö>-helyzetben ftálimido-, fenoxikarbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilamino-, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-amido vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amido csoporttal és ezek egyike mellett adott esetben egy karboxilcsoporttal vagy fémsójával vagy szerves bázissal alkotott sójával helyettesített 3-7 szénatomos alkanoil-csoport vagy [2-halogén-(l-4 szénatomos alkanoil-amido)tiazolil]-(Z)-2-(l-4 szénatomos alkoxi-imino)-(l-4 szénatomos alkanoil-csoport,R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport ésM jelentése hidrogénatom vagy fématom vagy szerves bázisból származó csoport - egy (I) általános képletű - a képletben a helyettesítők jelentése a (Π) általános képletre megadott - és egy (ΙΠ) általános képletű vegyület - R jelentése a (H) általános képletre megadott - vizes közegben, savakceptor bázis jelenlétében való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy 4-(tercier amino)-piridin jelenlétében végezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes közegként vizet vagy víz és egy szerves oldószer elegyét alkalmazzuk.
- 3. A2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet a szerves oldószer térfogategységére számított 0,01-10 térfogatrész mennyiségben alkalmazzuk és a (ΠΙ) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számított mennyisége 2-100 mól.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakceptor bázisként tri(l—6 szénatomos alkil)-amint vagy gyűrűs tercier amint alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű 4-(tercier-amino)-piridint alkalmazunk - a képletben R4 és R5 azonos vagy különböző, jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűs aminocsoportot alkot
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a 4-(tercier-amino)-piridint a (ΠΙ) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva legfeljebb 0,02 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1318686 | 1986-01-23 | ||
| JP61310553A JPH08830B2 (ja) | 1986-01-23 | 1986-12-24 | ３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46327A HUT46327A (en) | 1988-10-28 |
| HU200184B true HU200184B (en) | 1990-04-28 |
Family
ID=26348945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87198A HU200184B (en) | 1986-01-23 | 1987-01-22 | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908444A (hu) |
| EP (1) | EP0230972A3 (hu) |
| CN (1) | CN1017336B (hu) |
| CA (1) | CA1280409C (hu) |
| HU (1) | HU200184B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2867438B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1999-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | セファロスポリン化合物の製造法 |
| US5552542A (en) * | 1995-05-10 | 1996-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| AU3661597A (en) * | 1996-07-29 | 1998-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Solvent extraction of 3-hydroxymethylcephalosporins |
| KR20010031620A (ko) * | 1997-10-30 | 2001-04-16 | 스티븐 비. 데이비스 | 데스아세틸-세팔로스포린의 화학적 아세틸화 |
| CN102898439B (zh) * | 2011-07-27 | 2015-03-25 | 广东立国制药有限公司 | 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法 |
| CN105418641B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-08-10 | 广东金城金素制药有限公司 | 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1141293A (en) * | 1964-12-23 | 1969-01-29 | Glaxo Lab Ltd | Cephemoic acids and derivatives thereof |
| US3728342A (en) * | 1970-12-03 | 1973-04-17 | Lilly Co Eli | 3-acyloxymethyl cephalosporins and method of preparation |
| JPS5227792A (en) * | 1975-08-26 | 1977-03-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of cephalosporin compounds |
| JPS5946290A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ３−アシルオキシメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 |
| US4584371A (en) * | 1984-03-01 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid |
-
1987
- 1987-01-14 US US07/003,286 patent/US4908444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 EP EP87100758A patent/EP0230972A3/en not_active Withdrawn
- 1987-01-22 CN CN87100321.XA patent/CN1017336B/zh not_active Expired
- 1987-01-22 CA CA000527885A patent/CA1280409C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-22 HU HU87198A patent/HU200184B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0230972A3 (en) | 1989-02-01 |
| CA1280409C (en) | 1991-02-19 |
| EP0230972A2 (en) | 1987-08-05 |
| CN1017336B (zh) | 1992-07-08 |
| US4908444A (en) | 1990-03-13 |
| CN87100321A (zh) | 1987-09-09 |
| HUT46327A (en) | 1988-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191683B (en) | Process for production of cefem compounds | |
| JPH0250914B2 (hu) | ||
| FI84268B (fi) | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
| JPH0834744B2 (ja) | 新規なセファロスポリン中間体 | |
| EP1173444B1 (en) | Crystalline beta-lactam intermediate | |
| US5317099A (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| JPH05194532A (ja) | 抗生物質セファロスポリンの製造法 | |
| JP2003525932A (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US5162522A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| JPS6129957B2 (hu) | ||
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| EP0212923A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US4082745A (en) | Process for the preparation of phosphorus derivatives of secondary ammonium salts of penam and cephem compounds | |
| KR950013571B1 (ko) | (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPH08830B2 (ja) | ３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 | |
| KR830002896B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR950013569B1 (ko) | 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| HU197579B (en) | Process for production of derivatives of cefem carbonic acid | |
| JPH0546354B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |