HU200097B - Process for producing liophylized parenteral pharmaceutical compositions containing quinolin carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing liophylized parenteral pharmaceutical compositions containing quinolin carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU200097B
HU200097B HU886618A HU661888A HU200097B HU 200097 B HU200097 B HU 200097B HU 886618 A HU886618 A HU 886618A HU 661888 A HU661888 A HU 661888A HU 200097 B HU200097 B HU 200097B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
active ingredient
oxo
dihydro
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU886618A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49806A (en
Inventor
Shinji Kamijo
Jun Imai
Hiromichi Kodaira
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT49806A publication Critical patent/HUT49806A/hu
Publication of HU200097B publication Critical patent/HU200097B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények előállítására. E készítmények fényés hőhatással szemben rendkívül stabilak, és oldékonyságuk is igen jó.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyagai az (I) általános képletű vegyületek, amelyben R1 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot, 1-3 szénatomos halogén-alkilcsoportot vagy dihalogén-fenilcsoportot jelent, X1 halogénatom, Y nitrogénatom vagy =CX2- általános képletű csoport, [ahol az X2 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, vagy X2 és R1 együtt -O-CH2CH(CH3>- csoportot alkot] és Z adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport vagy 3-amino-pirrolidinil-csoport -; illetve a találmány szerint előállított vegyületek lehetnek az (I, általános képletű vegyületek hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savak vagy bázisok hozzáadásával nyert sói is. Közismert, hogy e vegyületek többségének viszonylag kicsi az oldékonysága vízben. Az oldékonyság javítása érdekében már számos próbálkozás történt. Például oly módon állítható elő az antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékok oldata, hogy tejsavat vagy valamilyen hasonló savat (- 1. Sho 60-94910 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés, mely megfelel az EP-A-0 138018 számú Európa Szabadalomnak -), illetve valamilyen bázist (1. Sho 61-180771 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés, mely megfelel az EP-A-0 187 315 számú Európa Szabadalomnak -), adunk az oldathoz. Még a vegyületeknek vízben történt oldódását követően is azonban igen nagy nehézséget okozott a stabil, parenterális felhasználásra alkalmas gyógyszeroldatok elóállitása, mivel a nyert oldatok fény, illetve hő hatására könynyen elszíneződtek és bizonyos lebomlási termékek keletkeznek bennük. Ily módon, az antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, parenterálisan alkalmazható gyógyszeroldatok előállítása a hagyományos módszerekkel nem sikerült.
A találmány szerzői kiterjedt kutatásokat végeztek annak érdekében, hogy fényés hőhatással szemben stabil- antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket találjanak, így jutottak el kutatásaik során végül a találmány szerinti vegyületekhez.
A találmány szerzői tehát első Ízben állítottak elő antibakteriális hatású kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítményeket, és megállapitották, hogy ezek a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények rendkívül stabilak mind fény-, mindpedig hőhatással szemben, és vízben való jó oldékonyságuk következtében alkalmasak parenterális adagolásra. A találmány szerint előállított készítmények tehát megoldották az ilyen típusú készítményekkel kapcsolatos korábbi problémákat.
A találmány szerinti, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények előállítása az alábbiak szerint történik. A kiválasztott, bármelyik kinolin-karbonsav-származékot valamilyen sav, bázis és/vagy víz hozzáadásával feloldjuk, majd ezt követően azonnal -40 °C hőmérsékletre fagyasztjuk le. Az oldatot ezután vákuumos szívás közben fagyasztva szántjuk, vákuumpumpa segítségével, ily módon kiváló minőségű, korong alakú készítményeket állíthatunk elő.
Az alkalmazott sav előnyösen tejsav, ecetsav vagy sósav, a bázis pedig előnyösen nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid. Az oldatban a kinolin-karbonsav-származék koncentrációja a fagyasztás előtt a 0,1-30 tömegX közötti tartományban, előnyösen 5-15 tömegX között van. Amennyiben a koncentráció 0,1 tömegX-nál kisebb, az oldat térfogata túlságosan nagy lesz. Emiatt nagy ampullára, illetve nagy injekciós fecskendőre lenne szükség, ez pedig kényelmetlenségeket okozna az alkalmazás során. Másfelől azonban, ha a koncentráció meghaladja a 30 tömegX-ot, a fagyasztva szárítás nehézségekbe ütközik, mivel ez esetben az oldatot nem lehet könynyen lefagyasztani, alacsony hőmérsékletre történő lehűtés segítségével.
Az oldat sterilizálása történhet oly módon, hogy - 0,22 ym-es pórusnagyeágú membránszűrőn keresztül átszűrjük, majd az oldatot az ampullákba töltjük. Az ampullákban lévő oldatot ezután -40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük le. A gyors fagyasztás biztosítása érdekében ez általában úgy történik, hogy az ampullákat közvetlenül hűtjük le oly módon, hogy valamilyen hűtőközegbe helyezzük őket. A hűtés körülményeit a hűtőközeg és/vagy a hűtőberendezés jellegzetes tulajdonságainak megfelelően választhatjuk meg, nincsenek azonban korlátozások a tekintetben, hogy milyenek legyenek a hűtés körülményei. Bármilyen hűtési eljárás alkalmazható, melynek segítségével biztosítható a -40 °C hőmérséklet alatti értékre történő fagyasztás.
A fagyasztva szárítás - az általában alkalmazott eljárásnak megfelelően - úgy történik, hogy vákuumpumpa segítségével vákuumos szívást alkalmazunk és közben kissé emeljük a hőmérsékletet. FagyasztáBos szárítási módszerként alkalmazható a hagyományos, úgynevezett hősokk-eljárás, vagy pedig egy olyan eljárás, melynek során valamilyen oldószert alkalmazunk. A szárítás befejezése után az ampullákat lezárjuk, például gumidugók segítségével.
A találmány ezerinti, fagyasztva szárított gyógyszerkészítményekhez bizonyos, orvosi szempontból hasznos segédanyagokat adhatunk hozzá, például kötőanyagokat, az izotóniát biztosító segédanyagokat, a pH beállítására alkalmas szereket, stabilizálószereket, szolubilizáló és pufferhatású anyagokat, valamint tartósítószereket. Az alkal- 5 mazható kötőanyagok, illetve az izotóniát biztosító segédanyagok közé tartoznak a következők: xilit, D-szorbit, D-mannit, fruktóz, glukóz, szaccharóz, laktóz, zselatin és más anyagok. A pH beállítására alkalmas szerek 10 között szintén megemlíthetjük a tejsavat, az ecetsavat, a sósavat, a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot.
A találmány szerinti eljárás előnyős foganatosítást módjait az alábbi példáink segít- 15 ségével mutatjuk be, anélkül, hogy a találmány tárgyát ezekre korlátoznánk.
Az alábbi példák során az alkalmazott kinolin-karbonsav-származékok a következők lehetnek: 20
6,8-difluoro-l-(2-fluoro-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (a továbbiakban AM-833), l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav (a továbbiakban NFLX), 9-fluoro- 25 -2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido [l,2,3-de][l,4]-benz-oxazin-6-karbonsav (a továbbiakban OFLX), 1-ciklo-propil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolln-karbonsav-hidroklorid 30 (a továbbiakban CPFX), l-etil-6-fluoro-l,4- dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naf tiridín-3-karbonsav (a továbbiakban ENX), 7—(3— -amino-1- pirrolidinil )-8-kloro- l-ciklopropil-6-f luoro-1,4- dihidro-4-oxo-3-kinolin- karbon- 3 5 sav-hidroklorid (a továbbiakban AM-1091), 1-etil-6,8- dif luoro-1,4- dihidro-7- (3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (a továbbiakban NY-198), 7-(3-araino-l-pirrolidinil)-1- (2,4- dif luoro-fenil)-6-f luoro-1,4- dihid- 40 ro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-hidrát (a továbbiakban T-3262).
1. példa 45 g porrá őrölt ΑΜ-833-at 50 ml 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t IN nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,5-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük 50 ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injection) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml- 55 -énként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt kővetően -42 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk. A szárítás kezdeti fázisában 60 - 22 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. A vákuum szívóhatása alatt a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük, amit 24 órán keresztül fenntartottunk, majd tovább emeltük 40 °C-ra, s ez a hőmérséklet 65 4 órán keresztül állt fenn, elősegítve az AM-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítását.
2. példa g porrá őrölt ΑΜ-833-at 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,0-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot ezután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 1,33 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, az ΑΜ-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
3. példa g porrá őrölt ΑΜ-833-at ée 10 g glukózt 50 ml 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,5-re állítottuk be, majd 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés útján lefagyasztottuk. Ezután a hőmérsékletet -10 °C-ra felemeltük és ezt az értéket 5 órán keresztül fenntartottuk. Ezt követően ismét -40 °C-ra hütöttük le az ampullákat és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk őket. A szárítás kezdeti fázisában - 66 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C hőmérsékleten tartottuk. A vákuumos szívás alatt a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük, s ezt az értéket 5 órán keresztül fenntartottuk, elősegítve ezáltal az ΑΜ-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítását.
4. példa g porra őrölt ΑΜ-833-at 55 ml 1M nátrium-hidroxid-oldatban feloldottunk és a ρΗ-t 1M tejsav segítségével 10,1-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűr-35 tűk, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -44 °C hőmérsékletre történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk. A szárítás kezdeti fázisában - 22 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. A vákuum szívóhatása alatt a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük fel, amit 26 órán keresztül fenntartottunk, majd tovább emeltük 40 °C-ra, s ez a hőmérséklet 20 órán keresztül állt fenn, elősegítve ezáltal az ΑΜ-833-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítását.
5. példa g porrá őrölt NFLX-et 50 ml tejsavban feloldottunk, majd 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C-ra hűtöttük le, és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, NFLX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
6. példa g porrá őrölt NFLX-et 15 ml IN sósavoldatban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,6-ra állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C-ra hűtöttük le, és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, NFLX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
tumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C-ra hűtöttük le, és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, NFLX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
8. példa g porrá őrölt OFLX-et 25 ml 1 M tejsavban feloldottunk, majd 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrón keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C-ra hütöttük le, és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, OFLX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
9. példa g CPFX-et és 15 ml IN nátrium-hidroxid-oldatban feloldottunk, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Az ampullákat ezután -42 °C-ra történő lehűtés útján lefagyasztottuk. A hőmérsékletet ezt követően -10 °C-ra emeltük, és 2 órán keresztül ezen az értéken tartottuk. Ezután az ampullákat ismét -42 °C hőmérsékletre hűtöttük le és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk. A szárítás kezdeti fázisában - 21 órán keresztül a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. Ezt kővetően a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük fel, s ezt az értéket 65 órán keresztül fenntartottuk, a vákuumos szívóhatás alatt történő szárítás érdekében, CPFX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
7. példa g porrá őrölt NFLX-et és 5 g glukózt 15 ml IN sósavoldatban feloldottunk, a pH-t 1M nátrium-hidroxid-oldat segítségével 5,5-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrá10. példa g porrá őrölt CPFX-et 45 ml IN ecetsavoldatban feloldottunk, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullá5 kát ezt követően -42 °C hőmérsékletre történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, hasonló módon a 9. példában leírtakhoz, CPFX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
11. példa g porrá őrölt CPFX-et injekciós célra felhasználható desztillált vízben (aqua destillata pro injectione) feloldottunk, majd az oldatot - további desztillált víz hozzáadásával - 100 ml térfogatra egészítettük ki. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - merabránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk, hasonló módon az 1. példában leírtakhoz CPFX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
12. példa g porrá őrölt ENX-et 25 ml 1M tejsavban feloldottunk, a pH-t IN nátrium-hidroxid-oldat segítségével 4,5-re állítottuk be, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadáséval. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt - az 1. példában leírtakhoz hasonlóan - szárítottuk, ENX-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
13. példa g porrá őrölt ΑΜ-1091-et injekciós célra felhasználható desztillált vizben (aqua destillata pro injectione) feloldottunk, majd az oldatot - további desztillált víz hozzáadásával - 100 ml térfogatra egészítettük ki. Ezt az oldatot azután - 0,22 im-es pórusnagyságú - membránszűrőn keresztül átszűrtük, majd az így nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk. A szárítás kezdeti fáziséban - 5 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. Ezt követően a hőmér6 sékletet 20 °C-ra emeltük, és ezt az értéket 63 órán keresztül fenntartottuk a vákuumos szívóhatás alatt történő szárítás érdekében ΑΜ-1091-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
14. példa g porrá őrölt ΑΜ-1091-et 25 ml IN nétrium-hidroxid-oldatban feloldottunk, majd az oldatot 100 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagyságú - membrénszűrőn keresztül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C-ra történő lehűtés segítségével lefagyasztottuk. Ezután a hőmérsékletet -10 °C-ra emeltük és ezt az értéket 5 órán keresztül fenntartottuk. Ezt követően az ampullákat ismét -40 °C hőmérsékletre hütöttük le, és vákuumos szívóhatás alatt szárítottuk őket. A szárítás kezdeti fázisában - 6 órán keresztül - a rekesz hőmérsékletét -20 °C-on tartottuk. Ezt követően a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük, és ezt az értéket 21 órán keresztül fenntartottuk a vákuumos szívóhatás alatt történő szárítás érdekében, ΑΜ-1091-et tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
15. példa g porrá őrölt ΝΥ-198-at 20 ml ecetsavban feloldottunk, majd az oldatot 50 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált viz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 pm-es pórusnagységú - membránszűrön keresztül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt követően -40 °C hőmérsékletre történó lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt - a 14. példában leírtakhoz hasonlóan - szárítottuk, ΝΥ-198-at tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
16. példa g porrá őrölt Τ-3262-őt 20 ml tejsavban oldottunk, majd az oldatot 50 ml-re egészítettük ki, injekciós célra felhasználható desztillált víz (aqua destillata pro injectione) hozzáadásával. Ezt az oldatot azután - 0,22 Mm-es pórusnagységú - membránszűrőn kérésziül átszűrtük, majd az igy nyert filtrátumot 2 ml-enként tiszta, sterilizált ampullákba töltöttük. Ezeket az ampullákat ezt kó-59 vetően -40 °C-ra történő lehűtés útján lefagyasztottuk, majd vákuumos szívóhatás alatt - az 1. példában leírtakhoz hasonlóan - szárítottuk, Τ-3262-őt tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény előállítása céljából.
Stabilitási vizsgálat
A találmány szerinti eljárással előállított, 10 fagyasztva szárított gyógyszerkészítményeket stabilitási vizsgálatnak vetettük alá oly módon, hogy a készítményeket fény (fluoreszkáló lámpa, 1 200 000 lux. óra) és hő (50 °C, 3 napon keresztül) hatásának tettük ki és összehasonlítottuk a vizsgálat során nyert eredményeket az azonos összetevők felhasz5 nálásával készített oldat vizsgálati eredményeivel.
Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti. A találmány szerinti eljárással előállított, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények - a megfelelő oldatokkal összehasonlítva kiváló tulajdonságokkal jellemezhetőek, különös tekintettel stabilitási értékeikre.
1. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények és a megfelelő oldatok stabilitási vizsgálatainak eredményei példa fény (fluoreszkáló lámpa) hő (50 °C, 3 hónap)
szama fagyasztva szárított oldat fagyasztva szárított oldat
1 nincs változás sárgás nincs változás sárgás
6 nincs változás enyhén sárgás nincs változás nincs változás
8 nincs változás enyhén sárgás nincs változás nincs változás
12 nincs változás enyhén sárgás nincs változás nincs változás
13 nincs változás világosbarna csapadék nincs változás nincs változás
15 nincs változás enyhén barnás nincs változás nincs változás

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletü kinolin-karbonsav-származékot - a képletben
    R1 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot, 1-3 szénatomos halogén-alkilcsoportot vagy dihalogén-fenilcsoportot jelent, X1 halogénatom, Y nitrogénatom 10 vagy =CX2- általános képletü csoport, ahol az X2 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, vagy X2 és R1 együtt -O-CHzCHlCHs)csoportot alkot, és Z adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pipera- 15 zinilcsoport vagy 3-amino-pirrolidinil-csoport hidrátját vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó, fagyasztva szárított gyógyszerkészítmények előállítására, 2(1 azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható bázis vagy sav jelenlétében vízben oldva 0,1-30 tőmeg/tf.%-os oldatot képzünk, és a kapott oldatot vákuumban -30 °C, előnyösen -40 °C 25 alatti hőmérsékleten fagyasztva szárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható savként sósavat, tejsavat vagy ecetsavat használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható bázisként nátrium-hidroxidot vagy kálium- hidroxidot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-( 4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy hatóanyagként l-etil-6-fluor-l,4-dihidio-4-oxo-7-( 1-piperazinil )-3-kinoliri-karbonsavat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 9-fluor-2,3- dihidro-3-metil-10— (4-metil- 1-piperazinil )-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-ciklopropil—6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-kar bonsavat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7-(3-amino-l-pirrolídinil)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7- (3-metil- 1-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat alkalma30 zunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbon35 savat alkalmazunk.
HU886618A 1987-12-28 1988-12-27 Process for producing liophylized parenteral pharmaceutical compositions containing quinolin carboxylic acid derivatives HU200097B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62334923A JPH01175935A (ja) 1987-12-28 1987-12-28 凍結乾燥注射剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49806A HUT49806A (en) 1989-11-28
HU200097B true HU200097B (en) 1990-04-28

Family

ID=18282751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886618A HU200097B (en) 1987-12-28 1988-12-27 Process for producing liophylized parenteral pharmaceutical compositions containing quinolin carboxylic acid derivatives

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0322892B1 (hu)
JP (1) JPH01175935A (hu)
KR (1) KR890009403A (hu)
CN (1) CN1035507A (hu)
AU (1) AU614803B2 (hu)
CA (1) CA1317548C (hu)
DE (1) DE3869589D1 (hu)
ES (1) ES2035909T3 (hu)
HU (1) HU200097B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681863B1 (fr) * 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
JP2740409B2 (ja) * 1992-04-21 1998-04-15 大日本スクリーン製造株式会社 シャープネス処理装置
US8129533B2 (en) 2005-09-28 2012-03-06 Dalichi Sankyo Company, Limited Method for production of quinolone-containing lyophilized preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU188181B (en) * 1981-06-11 1986-03-28 Warner-Lambert Co,Us Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
AU5427286A (en) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure

Also Published As

Publication number Publication date
HUT49806A (en) 1989-11-28
EP0322892B1 (en) 1992-03-25
JPH01175935A (ja) 1989-07-12
AU2748088A (en) 1989-06-29
CN1035507A (zh) 1989-09-13
DE3869589D1 (de) 1992-04-30
KR890009403A (ko) 1989-08-01
EP0322892A1 (en) 1989-07-05
CA1317548C (en) 1993-05-11
AU614803B2 (en) 1991-09-12
ES2035909T3 (es) 1996-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166757B1 (da) Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre
CA2869889C (en) Injectable preparation comprising a poorly soluble drug and a suspending agent
EP0856316B1 (en) Method for solubilizing pyridonecarboxylic acids comprising the use of an arylcarboxylic acid as solubilizer
CA2503076A1 (en) Novel injectable depot formulations
JP2016534060A (ja) ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法
JPH01316321A (ja) ギラーゼ抑制因子の筋肉注射剤
KR100506484B1 (ko) 아릴카복실산의안정화방법,그의안정화제및안정화된아릴카복실산을함유한수성액제
HU200097B (en) Process for producing liophylized parenteral pharmaceutical compositions containing quinolin carboxylic acid derivatives
EP1044688B1 (en) Method for solubilizing pyridonecarboxylic acids and aqueous solutions containing pyridonecarboxylic acids
JP3346586B2 (ja) ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法
US5188833A (en) Freeze-dried pharmaceutical preparations for parenteral use
JP4489851B2 (ja) アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤
EA002025B1 (ru) Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе хинупристина и дальфопристина, способ ее получения и применение метансульфокислоты или хлористо-водородной кислоты для ее получения
JP4707201B2 (ja) ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤および可溶化されたピリドンカルボン酸からなる水性液剤
WO2016110870A1 (en) Pharmaceutical composition of bortezomid
JP2628020B2 (ja) 医薬製剤用水溶液
JP3008298B2 (ja) ピリドンカルボン酸の可溶化方法
JPH10194974A (ja) 凍結乾燥製剤およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628