CN1035507A - 胃肠外使用的冷冻干燥药物制剂 - Google Patents

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CN1035507A
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上條信二
今井淳
小平广道
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂。这些制剂是以其对光和热的稳定性为特征，并具有迅速溶解的特性。

Description

本发明涉及含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，它以其优良的光和热稳定性为特征，并具有迅速液解性。
在本发明中，该目标化合物具有下列通式（Ⅰ）：
Figure 891011021_IMG4
式中R1代表具有3-6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级（以下“低级”是指1-3个碳原子）烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或可以是被取代了的苯基;R2代表氢原子、卤原子、硝基或氨基;X1代表卤原子、Y代表氮原子或＝CX2-〔此处X2代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基;或X2和R1一起形成-O-CH2CH（CH3）-，-CH2CH2CH（CH3）-或-CH2CH（CH3）-〕，Z代表
Figure 891011021_IMG5
（式中n是1或2，R3代表氢原子或低级烷基，R4和R5各自分别代表氢原子、低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基）或
Figure 891011021_IMG6
（式中K是0或1、l是0、1或2、R6代表氢原子、卤原子、低级烷基或羟基;R7代表氢原子、低级烷基、卤代烷基或羟烷基;R8代表氢原子或低级烷基）;它的水合物或其药物准许的酸加成物或其碱金属的盐类。现已明了大多数这些化合物在水中溶解度都比较低。已进行了各种研究以改进溶解度。例如抗菌喹啉羧酸衍生物的溶液能通过加乳酸或其它类似物（相应于EP-A-O 138018的日本公开专利申请昭和60-94910）或碱（相应于EP-A-O 187315的日本公开专利申请昭和61-180771）来制备。然而，即使这些化合物实现了在水中的溶解，要研制出适合胃肠道外使用的稳定药物溶液也是很困难的，因为这一溶液在暴光下或因为受热很容易变色，并且生成一些分解物。因此，还不能用常规方法提供适合于胃肠道外使用的含抗菌喹啉羧酸衍生物的药物溶液。
本发明者在光稳定或热稳定的含抗菌喹啉羧酸衍生物的稳定的药物制剂方面进行了广泛的研究，最终得到了本发明。
也就是说，本发明者首次制备出含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷冻干燥药物制剂，并发现了这种冻干的药物制剂不论对光或热都特别稳定而且还有着适合胃肠外使用的良好水溶性。因此，本发明制剂解决了这个至今为人们已知的问题。
本发明冻干药物制剂的制备如下：选自喹啉羧酸衍生物的每一种化合物通过加酸、碱和/或水使其溶解，立即于-40℃下冷冻，然后在用真空泵抽至真空压力下冻干而得到很薄的饼状物。
酸最好是乳酸、醋酸或盐酸，而碱最好是氢氧化钠或氢氧化钾，被冷冻的溶液形式的喹啉羧酸衍生物的浓度可在0.1-30W/V%范围内，最好在5-15%W/V。假若浓度低于0.1W/V%，那么溶液的体积就变得很大，而且需要一个大容器或大的注射器，这样会给使用带来不便。另一方面，假若浓度大于30W/V%，由于溶液不易用冷冻法冷冻，因此使冻干也变得困难。
可以通过膜过滤器（孔径0.22μm）过滤进行溶液的消毒，然后注入小玻璃瓶内，再将盛在小玻璃瓶内的溶液冷至-40℃以下，按照一般的程序，小玻璃瓶可通过与冷冻剂接触直接冷冻，以便获得快速冷却的效果。冷冻条件可根据冷冻剂和/或致冷器的能力来选择，然而对冷却条件无需有任何限制。对于冷冻来说，不管什么条件只要低于-40℃都可使用。
按照一般程序在用真空泵的真空压力和适当提高的温度下完成冷冻干燥。至于冷冻干燥的方法，常规的热骤降法或以添加溶剂为特征的方法都可以使用。干燥完成之后，例如用橡胶塞密封小玻璃瓶。
本发明冷冻干燥药物制剂可以和一些药物上常用的辅助剂一块添加，比如赋形剂、等渗辅助剂、pH调节剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂和防腐剂。赋形剂或等渗辅助剂可以是木糖醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、明胶等。pH调节剂也可以是乳酸、醋酸、盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾。
下列实例说明本发明的最佳实施方案，但其范围不限于此。
在下列实例中，所使用的喹啉羧酸衍生物是6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（以下称之为AM-833）、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（以下称NFLX）、9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并恶嗪-6-羧酸（以下称OFLX）、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧基（以下称CPFX）、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-（1，5-二氮杂萘-3-羧酸（以下称ENX）、7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（以下称AM-1091）、1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（以下称Ny-198）、7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-1，5-二氮杂萘-3-羧酸P-甲苯-磺酸水合物（以下称T-3262）。
例1
10克粉末状AM-833溶解于50ml的1M乳酸溶液中，用1N氢氧化钠溶液调pH值至4.5，加注射用蒸馏水至100ml。用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤该溶液，并取每2ml滤液注入清洁的并灭菌了的小玻璃瓶内。小玻璃瓶通过冷却至-42℃而被冷冻。并于真空压力下干燥。干燥开始阶段（直至22小时）架子的温度保持在-20℃，在真空压力下，提高温度至20℃并保持24小时，然后再提高至40℃并保持6小时。以得到含AM-833的冻干药物制剂。
例2
15g粉末状AM-833溶解于75ml的1M乳酸溶液中，用1M氢氧化钠溶液调pH值至4.0，加注射用蒸馏水至100ml，该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤。然后取每1.33ml的滤液注入清洁并灭菌了的小玻璃瓶中，这些小玻璃瓶通过冷却至-40℃而被冷冻，并以与例1同样的方式于真空压力下干燥，得到含AM-833的冻干药物制剂。
例3
10g粉末AM-833和10g葡萄糖溶解于50ml的1M乳酸中，用1M氢氧化钠溶液调pH值至4.5，再加注射用蒸馏水至100ml，用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤该溶液，再取每2ml的滤液注入清洁的灭菌的小玻璃瓶内，这些小玻璃瓶通过冷却至-40℃的被冷冻。温度提高至-10℃，并保温5小时，然后，再冷却至-40℃，并在真空压力下干燥，干燥的初始阶段（至66小时）架子温度保持在-20℃，在真空压力下，温度提高至20℃并保温5小时，得到含AM-833的冻干药物制剂。
例4
10g粉末状AM-833溶解于55ml的1N氢氧化钠溶液中，然后用1M乳酸调pH值至10.1。再加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶通过冷却至-44℃而被冷冻，并在真空压力下干燥，干燥初始阶段（至22小时）架子温度保持在-20℃。在真空压力下，温度提高至20℃并保温26小时，然后再进一步提高至40℃并保温20小时，以得到含AM-833的冻干药物制剂。
例5
5g粉末状的NFLX溶解于50ml的乳酸中，加注射用蒸馏水至100ml。用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤该溶液，再取每2ml滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。将小玻璃瓶冷却至-40℃，采用与例1同样方式在真空压力下干燥，得到含NFLX的冻干药物制剂。
例6
5g粉末状NFLX溶解于15ml的1N盐酸溶液中，再用1M氢氧化钠溶液调pH值至4.6，然后加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml的滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶被冷却至-40℃并采用与例1相同方式于真空压力下干燥，以得到含NFLX的冻干药物制剂。
例7
5g粉末状的NFLX和5g的葡萄糖溶解于15ml的1N盐酸溶液中，用1M氢氧化钠溶液调pH值至5.5，再加注射用蒸馏水至100ml，该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶被冷却至-40℃，并采用与例1同样的方式在真空压力下干燥。以得到含NFLX的冻干药物制剂。
例8
5g粉末状OFLX溶解于25ml的1M乳酸中，并加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤再取每2ml的滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶被冷却至-40℃，并采用与例1相同方式于真空压力下干燥，以获得含OFLX的冻干药物制剂。
例9
5gCPFX溶解于15ml的1N氢氧化钠溶液中，加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml的滤液注入清洁并灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶通过冷却至-42℃而被冷冻，温度提高至-10℃保温2小时。然后，再冷却至-42℃并于真空压力下干燥。干燥初始阶段（达21小时）架子温度保持在-20℃。随后，将温度升至20℃并保温65小时以便在真空压力下干燥，给出含CPFX的冻干药物制剂。
例10
5g粉末状的CPFX溶解于45ml的1N酯酸溶液中，并加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml的滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶通过冷却至-42℃而被冷冻，并采用与例9同样方法于真空压力下干燥，获得含CPFX的冻干药物制剂。
例11
5g粉末CPFX溶解于注射用蒸馏水中，并用蒸馏水补充到100ml。该溶液通过膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每2ml的滤液注入清洁的灭菌过的小玻璃瓶内。这些小玻璃瓶通过冷却至-40℃而被冷冻，并采用与例1同样的方式于真空下进行干燥，以获得含CPFX冻干的药物制剂。
例12
5g粉末ENX溶解于25ml的1M乳酸中，用1N氢氧化钠溶液调PH值至4.5，然后，加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取每瓶2ml滤液注入清洁并灭菌过的小玻璃瓶内，通过冷却至-40℃将这些小玻璃瓶冷冻，采用与例1相同方式于真空压力下进行干燥，以获得含ENX的冻干药物制剂。
例13
5g粉末AM-1091溶解于注射用蒸馏水中，并用注射用蒸馏水补充至100ml，该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再在清洁而灭菌过的小玻璃瓶内每瓶注入2ml溶液。通过冷却至-40℃使这些小玻璃瓶冷冻，在干燥初始阶段（至5小时）架子温度保持在-20℃，随后将温度提高到20℃并保持63小时，在真空压力下干燥，给出含AM-1091的冷冻干燥药物制剂。
例14
5g粉末AM-1091溶解予25ml的1N氢氧化钠溶液中，加注射用蒸馏水至100ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再将滤液注入清洁并灭菌过的小玻璃瓶内，每瓶2ml。通过冷却至-40℃将这些小玻璃瓶冷冻。温度提高至-10℃并保持5小时。然后，再冷却至-40℃，并予真空压力下干燥。在干燥的初始阶段（达6小时）架子温度保持在-20℃，然后将温度提高到20℃并保持21小时，以便在真空压力下干燥，给出含AM-1091的冻干药物制剂。
例15
1g粉末Ny-198溶解于20ml的醋酸中，加注射用蒸馏水至50ml，该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，在清洁并灭菌过的小玻璃瓶内每瓶注入2ml的该滤液。冷却至-40℃使这些小玻璃瓶冷冻，并采用与例14同样的方式在真空压力下干燥。以获得含Ny-198的冻干的药物制剂。
例16
1g粉末T-3262溶解于20ml的乳酸中，加注射用蒸馏水至50ml。该溶液用膜过滤器（孔径0.22μm）过滤，再取滤液注入清洁而灭菌过的小玻璃瓶内，每瓶2ml。冷却至-40℃，使小玻璃瓶冷冻，采用与例1相同方式在真空压力下干燥，以获得含T-3262的冻干药物制剂。
稳定性试验
在光照（荧光灯，1，200，000勒克司·小时）和加热条件下（50℃，3个月），与用相同组分制备的溶液相对照，通过稳定性试验，评价所获得的这些冻干药物制剂。
结果列于表1。本发明的这些冷冻干燥药物制剂具有优良的性质，特别是在与那些溶液的性质相对照的稳定性上。
表1本发明冻干药物制剂及其溶液的
稳定性结果
实例    光照（荧光灯）    加热（50℃，3个月）
编号    冻干    溶液    冻干    溶液
1    无变化    淡黄色    无变化    淡黄色
6    无变化    稍有黄色    无变化    无变化
8    无变化    稍有黄色    无变化    无变化
12    无变化    稍有黄色    无变化    无变化
13    无变化    淡棕色沉淀    无变化    无变化
15    无变化    稍有棕色    无变化    无变化

Claims (12)

1、一种含有下列通式(Ⅰ)的化合物的冻干药物制剂
Figure 891011021_IMG1
式中R1代表一种具有3-6个碳原子的环烷基、直链或支链的低级烷基、卤代烷基、链烯基、羟烷基、低级烷氨基或可以是被取代了的苯基，R2代表氢原子、卤原子、硝基或氨基，X1代表卤原子，Y代表氮原子或=CX2-[式中X2]代表氢原子、卤原子、烷基或烷氧基，或X2和R1一起形成-O-CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH(CH3)-或-CH2CH(CH3)-]，Z代表
式中n是1或2，R3代表氢原子或低级烷基，R4和R5各自分别代表氢原子，低级烷基、氨烷基、羟烷基或苯基或
(式中K是0或1，1是0，1或2，R6代表氢原子、卤原子、低级烷基或烃基，R7代表氢原子、低级烷基、卤代烷基或羟烷基，R8代表氢原子或低级烷基)；其水合物或药物上可接受的酸加成物或其碱金属的盐类。
2、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
3、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
4、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-dl〕〔1，4〕-苯并恶嗪-6-羧酸。
5、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。
6、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-1，5二氮杂萘-3-羧酸。
7、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
9、一种按权利要求1所述的冻干药物制剂，其特征在于所述化合物是7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-1，5-二氮杂萘-3-羧酸。
10、一种制备如权利要求1所述的冻干药物制剂的方法，其特征在于将上述化合物溶解于含酸或碱的水中，继之冷冻干燥。
11、一种如权利要求10的方法，其特征在于所述酸是选自盐酸，乳酸和醋酸中的一种。
12、一种按权利要求10的方法，其特征在于所述的碱是选自氢氧化钠和氢氧化钾的一种。
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