HU199679B - Process for producing new complex compounds and antineoplastic compositions containing them - Google Patents
Process for producing new complex compounds and antineoplastic compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199679B HU199679B HU831172A HU117283A HU199679B HU 199679 B HU199679 B HU 199679B HU 831172 A HU831172 A HU 831172A HU 117283 A HU117283 A HU 117283A HU 199679 B HU199679 B HU 199679B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- titanium
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052735 hafnium Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical group [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical group [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 alkali metal sulfonate Chemical group 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 9
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N Diphenamid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 QAHFOPIILNICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- JHBYLJUOOQOLPL-UHFFFAOYSA-N [Ti].CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ti].CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 JHBYLJUOOQOLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SWQJEOSBGXJZEA-UHFFFAOYSA-N [Ti+4].C(C1=CC=CC=C1)(=O)CC(C)=O Chemical compound [Ti+4].C(C1=CC=CC=C1)(=O)CC(C)=O SWQJEOSBGXJZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- BAQNULZQXCKSQW-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Ti+4] BAQNULZQXCKSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229910052845 zircon Inorganic materials 0.000 description 2
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIPDJSMZXOYFOO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)butane-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CC(C)=O)C=C1OC WIPDJSMZXOYFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYZWFQTOYXFBL-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-diol Chemical compound CC(O)CC(O)C1=CC=CC=C1 QTYZWFQTOYXFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexane-1,3-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WBMJETLNTZLTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXMBTKMOVMBPH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentane-1,3-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NKXMBTKMOVMBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROOHYGFTHTDFF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 NROOHYGFTHTDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNXJRURXWWGLN-UHFFFAOYSA-N 3-oxopentanal Chemical compound CCC(=O)CC=O ZNNXJRURXWWGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWTXSVNRCWBAC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 YIWTXSVNRCWBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORVLKADAZQYRS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-phenylpentane-1,3-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HORVLKADAZQYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene titanium Chemical compound [Ti].C1C=CC=C1.C1C=CC=C1 KOMDZQSPRDYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMRKRFMSDTOLV-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene zirconium Chemical compound [Zr].C1C=CC=C1.C1C=CC=C1 ZMMRKRFMSDTOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEGCHWAMVIXSA-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;hafnium(4+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Hf+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 CSEGCHWAMVIXSA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002363 hafnium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J hafnium tetrachloride Chemical compound Cl[Hf](Cl)(Cl)Cl PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GVOLZAKHRKGRRM-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+) Chemical compound [Hf+4] GVOLZAKHRKGRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002012 hematotoxic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000005292 ovarian small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J titanic acid Chemical compound O[Ti](O)(O)O LLZRNZOLAXHGLL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N titanium(3+) Chemical compound [Ti+3] CMWCOKOTCLFJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N zirconium(4+) ion Chemical compound [Zr+4] GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antineoplasztikus hatású komplex vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására.
Nemrég rák elleni kemoterápiás szerként hozták kereskedelmi forgalomba a cisz-díamin -dikloro-platina(II) komplex vegyületet tartalmazó gyógyszert. Ez a nemzetközi, nem hivatalos nevén (INN) ciszplatin-ként ismert vegyület nagyon erős daganatellenes szernek bizonyult különösen heredaganatok, de petefészekdaganatok és kissejtes bronchialis karcinomák kezelésénél. Hátrányos a ciszplatin viszonylag nagy tixicitása. Különösen súlyos a nephrotoxicitása, valamint maradandó halláskárosodáshoz vezető hatása. Számottevő gyakoriságú vese- és halláskárosodást állapítanak meg már egyetlen terápiás dózis beadása után. A nephro- és hematotoxikus hatás mellett a páciensek mindenek előtt a tartós erős rosszullét és az ezzel társult hányinger nagyon kellemetlen.
Az utóbbi időben .számos más platinakomplexet (24 45 418, 28 37 237, 26 26 559 és 25 39 179 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok) és egyéb átmeneti fémek komplex vegyületeit javasolták citosztatikus hatású szerként. A 28 0,1 355 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban az aszkorbinsav, egy titán(III)- és egy réz(II) vegyület (mólarány 36:1:6) ragáltatásával kapott barna, amorf komplexnek gyógyító és profilaktikus hatást tulajdonítanak, többek között leukémia ellen. Beszámoltak arról, hogy a titanocén-, cirkonocén- és hafnocén-diklorid gátló hatást fejt ki az Ehrlich egér ascites tumorral szemben [(P.Köpf-Maier, B.Hesse, H.Köpf. J.Cancer Rés.Clin. Oncol. 96, 43 (1980)].
A 49 486 számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben antineoplasztikus hatású dihalogén-bísz(I,3-diketonato)ón-, -titán-, -cirkon- és -hafniumvegyületeket írtak le.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I). általános képletű komplex vegyületeket — a képletben
R4 jelentése 1 —15 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, alkálifém-szulfonáto-csoporttal vagy di(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztítuált lehet,
R, jelentése fenilcsoport vagy di(í—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport,
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom,
M jelentése titán-, cirkónium- vagy hafniumatom, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1 — és, amennyiben az R4 szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ezek hidrogén-halogenidjeit tartalmazó készítmények kedvező terápiás szélességű, figyelemreméltó citosztatikus hatást mutatnak és daganatos betegségek kezelésére alkalmasak.
Hidrogén-halogenid alatt hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot és hidrogén-jodidot, előnyösen hidrogén-kloridot értünk.
Alkálifém-szulfonáto-csoport alatt az A-SOj-csoportot — A jelentése alkálifém — értjük.
Az 1—4, illetve 1 —15 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok. A tíz szénatomnál többet tartalmazó alkilcsoportok előnyösen nem elágazó láncúak.
A di(1—4 szénatomos alkil)-amin, előnyösen dietil-amin.
A találmány szerinti citosztatikus hatású komplexvegyület előállítási eljárást az jellemzi, hogy
a) valamely M(OR4)4 általános képletű tetraalkoxi-fém(IV)-vegyületet — a képletben M és R4 jelentése a fenti — a nedvesség kizárása mellett inért oldószerben R,(CH2)mC(O)CH2C(O)R2 általános képletű diketonnal — a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a fenti — reagáltatunk, vagy
b) valamely [R,(CH2)raC(O)CH2C(O)R2] MZ2 általános képletű vegyületet — a képletben M, R,, R2 jelentése és m értéke a fenti és Z jelentése fluor-, klór-, brómatom vagy az R4O — általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti — HOR4 általános képletű alkohollal vagy ennek alkálifém-alkoholátjával — R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben az ily módon kapott komplex vegyületet hidrogén-halogenidjévé alakítjuk át.
Az alábbi, találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása előnyös: dietoxi-bisz(1 -fenil-1,3-butándionato) titán (IV), di (izopr opoxi) bisz (1-fenil-1,3-butándionato) titán(IV), bisz (2-hidroxi-propoxi) -bisz (1 -fenil-1,3-butándionato) titán (IV), dietoxi-bisz (3-fenil-2,4-pentándionato)titán(IV), kloro(2,3-dimetil-2,3-butándiolato)bisz( 1-fenil-l ,3-butándionato) titán (IV), kloro (2-hidroxi-propanolato) -bisz (1 -fenil-1,3-butándionato) titán (IV), bisz(tridekanolato) -bisz (1 -fenil -1,3-butándionato)titán (IV), és/vagy dietoxi-bisz(3-fenil-2,4-pentándionato)titán(IV), különösen a dietoxi-bisz (1-fenil-l ,3-butándionato)titán(IV).
A komplex vegyületekből a készítményeket önmagában ismert eljárással állítjuk elő, miközben a komplex vegyületeket Önmagukban vagy adott esetben alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk. Ha az új gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak, akkor ezeknek a keverékeknek a hatóanyagtai talma 0,1—99,5, előnyösen 0,5— 95 súly%. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, ha azok például emberen való alkalmazását elhatározzák, hozzávetőleg 0,1 500 mg, előnyösen 10—200 mg, és különösen 50—150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Általában a humán gyógyászatban előnyös a kívánt eredmény elérése céljából a ható-2HU 199679 Β anyago(ka)t parenterálisan 0,1—5, előnyösen
1—3 mg/kg testsúly napi dózisban, adott esetben több, előnyösen 1—3 egyedi adagban beadni. Az egyedi adag 0,1—5, előnyösen
1—3 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Orális kezelésnél hasonló adagolást alkalmazhatunk. Egyes esetekben a fent megadottnál kevesebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása kielégítő lehet, míg más esetekben azt túl kell lépni. Amint az a belgyógyászati daganatterápiában szokásos, a mellékhatás kockázatának csökkentése céljából a találmány szerinti gyógyszerekkel történő kezelést más, eltérő hatásspektrumú citosztatikumok adagolásával egyesíthetjük. Célszerűen a kezelést a ciklikus citosztatikum-terápia elve alapján végezhetjük. Ennél minden kezelés után pihenési periódust iktatnak be, kihasználva azt a felismerést, hogy a legtöbb szerv egészséges szövete gyorsabban regenárálódik, mint a rosszindulatú szövet.
A hatóanyagok alkalmazási módjának és a mindenkori szükséges optimális adagolás.nak a megállapítása a szakember feladata.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények elsősorban intravénásán, de intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután, rektálisan vagy perorálisan is adagolhatjuk. Külső alkalmazás is lehetséges. Az adagolás előnyösen intravénás injekció vagy intravénás infúzió formájában történik.
A gyógyszerkészítmények rendszerint a komplex vegyületekből és a szakember előtt ismert nemtoxikus, farmakológiailag elviselhető gyógyszerhordozókból állnak, amelyeket szilárd, lágy vagy folyékony adalékanyagként vagy hígítószerként, vagy bevonószerként, például kapszula, tablettabevonat, tasak vagy egyéb tartály formájában alkalmazunk a terápiásán aktív alkotórészre.
A gyógyszereket steril, injektálható, vizes szuszpenziók, izotoniás sóoldatok vagy olyan oldatok formájában alkalmazzuk parenterálisan, amelyek diszpergáló- vagy nedvesítőszereket és/vagy farmakológiailag elviselhető hígítószereket, például propilén- vagy butilén-glikolt és/vagy oldásközvetítőt, például
Tween®-t, Cremophor^-t vagy polivinilpirrolidont tartalmaznak.
Különösen előnyös a komplex vegyületek vízmentes szerves oldószerrel készített oldatait hidrofil polimerek, például polivinilpirrolidon (PVP) vagy polioxietilén-szorbítán-zsírsav-észterek (Tweeií^) vagy különösen ghcerin-polietilénglikol-ricinoleát (Cremophor^EL) oldataival elegyíteni és az oldószer (ek) lehúzása után visszamaradó maradékot vizes oldat formájában adagolni. Alkalmas szerves oldószer például a kloroform vagy a metilén-klorid, amelyeket alkalmazás előtt szokásos módon vízmentesítünk. A hidrofil polimereket a komplex vegyületekhez képest 5—10-szeres, előnyösen 10—35-szörös súlyszerinti feleslegben alkalmazzuk. A po4 limereket a komplex vegyületek oldataiba is bevihetjük. Az oldószer(ek) lepárlása után visszamaradó maradékot célszerűen nagyvákuumban lehetőleg teljesen megszabadítjuk az oldószermaradékoktól. Az alkalmazott hidrofil polimer fajtájától és mennyiségétől függően szilárd, kristályszerü vagy üvegszerű vagy akár folyékony vagy ragacsos maradékot kapunk. Az utóbbi rendszerint hűtéssel szilárd, többnyire viaszszerű termékké alakítható.
A találmány értelmében ezeket az új maradékokat koprecipitátumoknak nevezzük. A koprecipitátumok oldódási visekedésére kedvező hatással van, ha azok előállítása folyamán a komplex vegyületek és a hidrofil polimerek oldatainak elegyéhez még diszpergáló- vagy nedvesítőszert, így propilén- vagy butilén-glikolt, előnyösen propilén-glikolt adunk.
A koprecipitátumok vizes oldatainak előállítása azok vízzel való kezelésével történik. A PVP-koprecipitátumok rendszerint már szobahőmérsékleten oldatba mennek. A polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterekkel vagy glicerin-polietilénglikol-ricinoleáttal készített koprecipitátumok előnyösen oldatba vihetők, ha a koprecipitátumot és a vizet egyesítés előtt 25—60°C-ra, előnyösen 30—40°C-ra melegítjük.
Különösen előnyös a koprecipitátumokat víz helyett fiziológiás konyhasóoldatba feloldani.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakja szerint a kapott (I) általános képletü komplex vegyűletet — a képletben M, Rj, R2, R3, R4, X, m és n jelentése a korábban megadott — és amennyiben R4 aminocsoportot tartalmaz, annak inért szerves oldószerben oldott hidro-halogenidjeit egy ugyancsak oldott hidrofil polimerrel együtt szárazra pároljuk és a kapott koprecipitátumból vizes oldatot készítünk.
Az új koprecipitátumok előállítási eljárása szerint valamely (I) általános képletű vegyűletet — a képletben M, R„ R2, R3, R4, X, m és n jelentése a korábban megadott — és amenynyiben R4 aminocsoportot tartalmaz, annak inért szerves oldószerben oldott hidro-halogenidjeit egy ugyancsak oldott hidrofil polimerrel együtt szárazra pároljuk, a találmány további tárgyát képezi.
A fém komplexeket úgy állítjuk elő, hogy vagy a megfelelő fém-tetraalkoholátot reagáltatjuk a megfelelő diketonnal 1:2 mólarányban [A. Yamamoto, S. Kambara, J. Am. Chem. Soc. 79, 4344 (1957)], vagy a megfelelő dihalogeno-bisz(diketonato)-fém(IV) -t reagáltatjuk a megfelelő alkohollal vagy annak alkoholátjával, előnyösen alkáli-alkoholátjával, 1:1 mólarányban, ha monohalogeno -fém(IV)-komplexet (az (I) általános képletben n jelentése 1) kell előállítani, vagy 1:2 mólarányban, ha a dialkoholato-bisz-diketonato-fém(IV)-komplexet (az (I) általános képletben n jelentése 0) kell előállítani. [(D.M.
-3HU 199679 Β
Puri, R.C. Mehrotra, J. Ind. Chem. Soc. 39, 499 (1962)]. Á dihalogeno-bisz(diketonato)-fém(IV) komplex alkohollal való raáltatását célszerűen bázis jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen ammóniát alkalmazunk, amit a reakcióelegybe vezetünk. A képződő ammónium-halogenid az alkalmazott oldószerben csak kevéssé oldható és szűréssel és/vagy centrifugálással leválsztható. Az ammónium-halogenid maradékát nagyvákuumban történő szublimációval távolíthatjuk el a végtermékből. Az alkoholato-diketonato-fém(IV)-komplexek alkoholato-csoportjai más alkoholato-csoportokkal kicserélhetők [U.B. Saxena és munkatársai, J. Chem. Soc. A 1970, 904; D.M. Puri, R.C. Mehrotra, J. Indián Chem. Soc. 39, 499 (1962)]. Az alkoholato-diketonato-fém(IV)-komplexet, amelynek az alkoholato-csoportjait ki akarjuk cserélni, önmagában vagy alkalmas oldószerben, előnyösen feleslegben alkalmazott alkohollal együtt melegítjük. Ez a módszer elsősorban rövidszénláncú alkoholát-anion cseréjére alkalmas hosszabb szénláncú alkohol alkoholát-anionjával szemben. Sok esetben a kicserélődés elősegíthető oly módon, hogy a szabaddá vált alkoholt azeotrop elegy formájában ledesztilláljuk. A reakciót célszerűen száraz védőgázatmoszférában, előnyösen nitrogénatmoszférában, és vízmentes kiindulási anyagok alkalmazása mellett, valamint adott esetben gondosan szárított oldószerekben folytatjuk le.
A reagáltatást vagy oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például benzolban, n-hexánban, dietil-éterben, meilén-kloridban vagy kloroformban végezzük. Elsősorban akkor dolgozunk oldószer nélkül, ha legalább az egyik reakciópartner folyadék. Amennyiben a reakciópartnerek egyike az alkalmazott oldószerben oldhatatlan, ezzel az oldószerrel készített szuszpenzió formájában alkalmazzuk, és az oldható rakciópartnert oldott állapotban hozzácsepegtetjük.
A reakció hevességétől függően szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés, például visszafolyózás mellett dolgozunk. A reakció teljessé tételéhez szükség lehet arra, hogy a reakcióelegyet 1—3 napon át reflux mellett forraljuk. Azoknál a reakcióknál, amelyekben hidrogén-halogenid válik szabaddá, előnyös azt a reakcióelegyen átvezetett száraz nitrogénnel kiűzni. A reakcióelegyből a reakcióterméket vagy bepárlással és/vagy lehűtéssel és/vagy kicsapószerek, különösen hexán és petroléter hozzáadásával csapjuk ki.
Az 1,3-diketonok ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezeket például a megfelelő aril-metil-keton és ecetsav etil-észter, illetve a megfelelő aril-ecetsav etil-észter, nátrium-amid kondenzálószer [(J.T. Adams, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 66, 1220 (1944)] jelenlétében történő észterkondenzációval kaphatjuk. Továbbá a megfelelő, etil-acetátban oldott arilI
-metil-ketont nátripm benzolos vagy toluolos szuszpenziójához adva az 1,3-diketonokhoz juthatunk [(D.V. Brown, S.F.Dyke, M. Sainsbury, G. Hardy, J. Chem. Soc. (c) 1971, 3219). További lehetőség az aril-metií-ketonok ecetsavanhidriddel való reaáltatása bór-trifluorid jelenlétében [(H.G.Walker, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 68, 2742 (1946)]. Az 1-benzil-1,3-diketonokat a megfelelő fenil-ecetsav etil-észter megfelelő metil-ketonnal való kondenzációjával állítjuk elő nátrium-amid jelenlétében [A.Becker. Helv. Chim. Acta. 149, 1114 (1949)].
Előállítási példák
1. példa
Dietoxi-bisz( 1 -fenil-1,3-butándionato)-titán(IV)
11,4 g (0,05 mól) titán-tetrahidroxidhoz a nedvesség kizárása mellett gyorsan 200 ml száraz n-hexánban oldott 15,8 g (0,097 mól) benzoil-acetont csepegtetünk. A reakcióelegyet száraz nitrogénatmoszférában két ór^n át reflux mellett melegítjük. A kiváló színtelen terméket leszivatjuk, forrásban levő hexánban szuszpendáljuk, mégegyszer leszivatjuk és nagyvákuumban megszabadítjuk az oldószermaradékoktól.
Olvadáspont: 110°C.
További előállítási módszer található: O.M.Puri, R.C. Mehrota, J. Ind. Chem. Soc. 38/8, 499 (1962).
2. példa
Dietoxi-bisz(l-fenil-2,4-pentadionato)-titán(IV)
Száraz nitrogénatmoszférában 3,7 g (0,021 mól) l-fenil-2,4-pentándionhoz erős keverés közben 2,2 ml (0,0105 mól) titán-tetraetoxidot adunk. A sárga reakcióelegyből az illékony részeket először vízsugárszivattyúval létesített vákuumban, utána olajpumpával létrehozott vákuumban távolítjuk el, 5,1 g vörös színű olaj marad vissza.
Kitermelés: kvantitatív.
Analízis:
számított: C: 63,93; H : 6,60; Ti: 9,81%; mért: C: 63,44; H: 6,71; Ti: 10,14%.
Az l-fenil-2,4-pentadiont R. Levine és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 67, 1510 (1945) szerint állítjuk elő.
3. példa
Dietoxi-bisz(4,4-dimetil-l-fenil-l,3-pentándionato)titán(IV)
A címben megadott vegyület 5,28 g-ját (0,0097 mól) vörösessárga olaj formájában kvantitatív kitermeléssel a 2. példában leírt eljárással analóg módon kapjuk 3,96 g (0,0194 mól) 4,4-dimetil-l-fenil-l,3-pentándionból és 2,21 g (0,0097 mól) titán-tetraoxidból.
Analízis:
számított: C: 66,17; H: 7,40; Ti: 8,80%; mért: C: 66,44; H: 7,57; Ti: 8,34%.
A 4,4-dimetil-l-fenil-l,3-pentándion előállítását lásd R. Levine és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 73, 5615 (1951).
-4HU 199679 Β
4. példa
Dietoxi-bisz(l-fenil-1,3*hexándionato)-titán(IV)
3,69 g (0,0194 mól) l-fenil-l,3-hexándionból és 2,21 g (0,0097 mól) titán-tetraoxidból a 2. példában leírt eljárással analóg módon, kvantitatív kitermeléssel 5 g (0,0097 mól) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
Analízis:
számított: C: 65,12; H: 7,02; Ti: 9,27%; mért: C: 65,38; H: 7,30; Ti: 9,30%.
5. példa
Dietoxi-bisz(l-fenil-1,3-pentándionato)-titán(IV)
3,42 g (0,00194 mól) l-fenil-l,3-pentándionból és 2,21 g (0,0097 mól) titán-tetraetoxidból a 2. példában leírt eljárással analóg módon, kvantitatív kitermeléssel 4,73 g (0,0097 mól) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
An 31 í z is * számított: C: 63,94; H: 6,60; Ti: 9,80%; mért: C: 63,92; H: 6,61; Ti: 9,67%.
6. példa
Di-(n-propoxi)-bisz( 1 -fenil-1,3-butándionato)-titán(IV)
7,1 g (0,025 mól) titán-tetra-n-propoxid benzolos oldatához száraz nitrogénatmoszférában 8,11 g (0,05 mól) benzolban oldott benzoil-acetont adunk. 3 órán keresztül reflux mellett forraljuk, majd a benzolt ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, n-hexánt hozzáadva a cím szerinti vegyületet kacsapjuk, és nagyvákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 11,5 g (az elméleti érték 94%-a); Olvadáspont: 133°C.
Analízis:
számított: C: 63,9; H: 6,6; Ti: 9,8%; mért: C: 63,5; H: 6,5; Ti: 10,3%.
7. példa
Bisz(nátrium-2-szulfonato-etanolato)-bisz (1 -fenil-1,3-butándionato)-titán( IV)
2,96 g (0,022 mól) 2-hidroxi-etánszulfonsav-nátriumsót száraz nitrogénatmoszférában 4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz( 1-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV)-nal 250 ml benzolban 3 napon át reflux mellett forraljuk és keverjük. A hidrogén-klorid-fejlődés befejeződése után a sárga oldatból petroléterrel (forráspont 60—70°C) sárga terméket csapunk ki és nagyvákuumban szárítjuk. Kitermelés: 6,4 g (az elméleti érték 96%-a); olvadáspont: 184°C.
Analízis:
számított: C: 43,4; H: 3,9%;
mért: C: 43,4; H: 4,0%.
8. példa
Di(2-propanolato)-bisz( 1 -fenil-1,3-butándionato)-titán(IV)
Száraz nitrogénatmoszférában benzolban oldott 3,55 g (0,0125 mól) titán-tetraizoprop8 oxidhoz 4,05 g (0,025 mól) benzoil-aceton benzolos oldatát öntjük. A reakcióelegyet
2—3 órán át reflux mellett forraljuk és a benzol részleges ledeszti 11 álása után forró n-hexánnal elegyítjük. Lehűléskor keverjük, utána a kivált sárga terméket leszivatjuk és nagyvákuumban szárítjuk (az irodalmat lásd az 1. példánál).
Kitermelés: 5,6 g (az elméleti érték'93%-a); olvadáspont: 89°C.
Analízis:
számított: C: 63,9; H: 6,6; Ti: 9,8%; mért: C: 63,9; H: 6,6; Ti: 9,6%.
9. példa
Kloro-(2-hÍdroxi-etanolato)-bisz( 1-fenil-1,3-butándionato )-titán( IV)
4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz (1-fenil-1,3-butándionato)-titán (IV) 80 ml benzollal készített oldatához száraz nitrogénatmoszférában melegítés közben 40 ml benzolban oldott 0,62 g (0,01 mól) etilén-glikolt csepegtetünk. A hidrogén-fejlődés befejeződése után (kb. 3 óra) az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. Utána n-hexánt hozzáadva sárga termék válik ki, amit nagyvákuumban szárítunk. Kitermelés: 4,25 g (az elméleti érték 91%-a); olvadáspont: 73°C.
a 11 z is * számított: C: 56,6; H: 5,0; Ti: 10,2%; mért: C: 57,1; H: 5,3; Ti: 10,8%.
10. példa
Kloro-(2-hidroxi-propanolato)-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV)
4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz (1-fenil-1,3-butándionato)-titán (IV) 80 ml benzollal készített oldatához száraz nitrogénatmoszférában melegítés közben 0,76 g (0,01 mól) 1,2-propándiol 40 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. A hidrogén-klorid-fejlődés befejeződése után az elegyhez n-hexánt adva kicsapjuk a sárga terméket. Metilén-kloridból n-hexánnal való egyszeri átcsapás után a sárga port nagyvákuumban szárítjuk. Kitermelés: 4,6 g (az elméleti érték 96%-a); olvadáspont: 78°C.
Analízis:
számított: C: 57,5; H: 5,2; Ti: 10,0%; mért: C: 57,5; H: 5,6; Ti: 10,6%.
11. példa
Terc-butanólato-kloro-bisz( 1 -fenil-1,3-butándionato) -titán (IV)
Száraz nitrogénatmoszférában 70 ml metilén-kloridban szuszpendált 4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz (1 -feni 1-1,3-butándionato) -titán(IV)-hoz 0,74 g (0,01 mól) ter-butanol 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Addig forraljuk reflux mellett, amíg már nem távozik el hidrogén-klorid. Petroléterrel (forráspont 60—70°C) óvatosan elegyítjük, míg barna olaj válik ki. Az olaj leülepítése után a felette levő sárga folyadékot dekan5
-5HU 199679 Β táljuk és addig pároljuk, amíg sárga termék válik ki. Ezt leszivatjuk és sok petroléterreí mossuk.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti érték 40%-a); olvadáspont: 70—75°C.
Ana 1 í z is * számított: C: 60,2; H: 5,7; Ti: 10,0%; mért: C: 60,3; H: 5,9; Ti: 10,0%.
12. példa
Kloro-(2,3-dimetil-2,3-butándiolato)-bisz(1 -fenil-1,3-butándionato) -titán (IV)
Száraz nitrogénatmoszférában 4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV) 100 ml száraz metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 1,18 g (0,01 mól)
2,3-dimetil-2,3-butándiol 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet a hidrogén-klorid-fejlődés megszűnéséig reflux mellett forraljuk. Az oldatot petroléterrel (forráspont 60—70°C) kezdődő zavarosságig elegyítjük. Többórás —l8°C-on való állás után a sárga csapadékot leszűrjük és petroléterreí mossuk.
Kitermelés: 2,1 g (az elméleti érték 40%-a); olvadáspont: 80—90°C.
Analízis:
számított: C: 59,7; H: 6,0; Ti: 9,2%; mért: C: 58,9; H: 6,3; Ti: 9,2%.
13. példa
Kloro-mentolato-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV)
Száraz nitrogénatmoszférában 4,41 g (0,01 mól) dikloro-bisz(1 -fenil- 1,3-butándiona to)-titán(IV) 70 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 30 ml metilén-kloridban oldott 1,56 g (0,01 mól) mentolt csepegtetünk gyorsan. A hidrogén-klorid-fejlődés befejeződéséig reflux mellett forraljuk. Az elegyet óvatosan adagolt petroléterreí (forráspont 60—70°C) szobahőmérsékletre hűtve a ragyogó sárga termék kicsapódik. Ezt leszivatjuk és petroléterreí (forráspont 60—70°C) mossuk.
Kitermelés: 2,24 g (az elméleti érték 40%-a); olvadáspont: 95°C.
Analízis:
számított: C: 64,2; H: 6,7; Ti: 8,5%; mért: C: 64,2; H: 6,8; Ti: 8,6%.
14. példa
Dietoxi-bisz( l-fenil-l,3-butándionato)-hafnium(IV) g hafnium-tetraklorid 400 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához nitrogénáramban és forralás közben visszafolyózva 200 ml száraz éterben oldott 30,4 g benzoil-acetont csepegtetünk. 24 órás forralás (reflux) után a képződött csapadékot leszűrjük és kétszer, egyenként 100 ml éterrel mossuk, majd körülbelül 600 ml kloroformban oldjuk. Zavarosodás fellépéséig való bepárlás után szűrjük és az oldatot —5°C-on állni hagyjuk. A színtelen csapadékot kloroformból átkristályositjuk. 6 g (az elméleti meny6 nyiség 33,7%-a) dikloro-bisz (1-fenil-1,3-butándionato)-hafnium (IV)-ot kapunk, olvadáspontja 231—232°C (vörös olvadék).
Száraz nitrogénatmoszférában 5,71 g 5 (0,01 mól) dikloro-bisz(l-fenil-l,3-butáridionato)-hafnium(IV)-ot és 1,2 g (0,026 mól) abszolút etanolt 100 ml benzolban száraz ammónia bevezetés közben keverünk. Az exoterm reakció csillapodása után a reakcióelegyet
4 órán át reflux mellett forraljuk. Ezután napon át szobahőmérsékleten száraz ammóniát vezetünk az elegybe. A képződött ammónium-klorid lecentrifugálása után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuum15 bán szárítjuk, eközben 90°C fürdőhőmérsékleten fehér kristályok szublimálnak el. A cím szerinti vegyület visszamarad.
Kitermelés: 4,41 g (az elméleti érték 74,7%-a); Olvadáspont: 98°C (87—97°C-ön összezsu20 gorodás)
Analízis* számított: C: 48,78; H: 4,77%; mért: C: 50,09; H: 4,33%.
15. példa
Bisz(2-dietil-amino-etoxi)-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-hafnium( I V)-hidroklorid
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 5,71 g (0,01 mól) dikloro-bisz(1 -fenil- 1,3-butándio3Q nato)-hafnium(IV)-ot és 2,34 g (0,02 mól) frissen desztillált dietil-amino-etanolt 70 ml száraz metilén-kloridban, jól lezárt lombikban két napon át keverünk. A reakcióelegyet rotációs készüléken bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 5,08 g (az elméleti érték 76%-a); Olvadáspont: 135°C (125°C-tól zsugorodás).
16. példa
Dietoxi-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-cirkon(IV)
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 3,87 g (0,008 mól) dikloro-bisz(1-fenil-1,3-butándionato)-cirkon (IV) 50 ml száraz metilén-klo45 riddal készített szuszpenzióját 1,71 g (0,025 mól) nátrium-etanolát 50 ml abszolút etanollal készített oldatával elegyítjük. Egy napi forralás után három napon keresztül száraz ammóniát vezetünk az elegybe. A csa50 padék leszűrése után a szűrletet centrifugálással szabadítjuk meg a csapadék maradékától. A tiszta oldatot rotációs berendezésben szárazra pároljuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, miközben 90°C fürdő55 hőmérsékleten fehér kristályok szublimálnak el. A cím szerinti vegyület visszamarad. Kitermelés: 5,8 g (az elméleti érték 72%-a); Olvadáspont: 122—124°C.
17. példa
Bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-di(n-propanolato)-cirkon(IV)
10,38 g (0,05 mól) tetra-n-propoxi-cirkon(IV)-t és 16,2 g (0,01 mól) benzoil-acetont 100 ml frissen desztillált klór-benzol65 bán oldunk. A klór-benzol/propanol azeotrop
-6HU 199679 Β elegyet addig desztilláljuk, amíg a 132°C forrási hőmérsékletet el nem éri. Utána rotációs berendezésben szárazra pároljuk. A maradékot négy órán át 80°C-on nagyvákuumban és utána egy éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 23,4 g (az elméleti érték 88%-a); Olvadáspont: —6°C.
An a 1 íz is * számított: C: 58,7; H: 6,1%;
mért: C: 60,8; H: 5,5%.
18. példa
Di(n-butanolato)-bisz(l-fenil-l ,3-butándionato ) -cirkon (IV)
A 17. példával analóg módon 28,62 g (0,0625 mól) tetra (n-butoxi)-cirkon (IV) butanolt 20,65 g (0,125 mól) benzoil-acetonnal 100 ml klór-benzolban reagáltatunk. A maradékot nagyvákuumban 70°C-on 5 órán át és ezután szobahőmérsékleten 10 órán át szárítjuk.
Kitermelés: 28,7 g (az elméleti érték 82%-a); Olvadáspont: —2°C.
Δ η η 1 í 7 íq · számított: C: 60,1; H: 6,5%;
mért: C: 58,3; H: 6,3%.
19. példa
Bisz(tridekanolato)-bisz(l-fenil-l,3-butándionato)-titán(IV)
Száraz nitrogénatmoszféra alatt 100 ml metilén-kloridban oldott 4,6 g (0,01 mól) dietoxi-bisz (1-fenil-1,3-butándionato) -titán(IV)-hoz 4,0 g (0,02 mól) 1-tridekanol (tridecilalkohol, CH3(CH2)12OH 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük gyorsan. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána rotációs berendezésben bepároljuk. A kapott vörös olajat nagyvákuumban megszabadítjuk az illékony anyagoktól. 250°C-tól bomlik.
Kitermelés: 7,68 g (az elméleti érték 100%-a); forráspont: (26,6 Pa) 140°C.
Ans 1 í zis * számított: C: 70,2; H: 9,5; Ti: 6,1%; mért: C: 69,5; H: 9,4; Ti; 6,0%.
20. példa
Dietoxi-bisz [l-(3,4-dímetoxi-fenil)-l ,3-butándionato] -titán( IV)
Száraz nitrogénatmoszférában 50 ml metilén-kloridban oldott 2,28 g (0,01 mól) titán-tetraetoxidhoz 4,44 g (0,02 mól) 1-(3,4-dímetoxi-fenil)-l,3-butándion 20 ml meilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük gyorsan. A tiszta világos oldatot másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szárazra pároljuk. A sárga maradékot nagyvákuumban szárítjuk.
Olvadáspont: 98—105°C.
Kitermelés: kvantitatív.
íZIS * számított: C: 57,9; H: 6,3%;
mért: C: 58,2; H: 6,3%.
21. példa
Dietoxi-bisz(3-fenil-2,4-pentándionato)-titán(lV)
2,3 g (0,01 mól) tetraetoxi-titán(IV)-t és
3,5 g (0,02 mól) 3-fenil-2,4-pentándiont (előállítás J.T. Adams, C. R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 67, 284 (1945) szerint) 100 ml benzolban száraz nitrogénatmoszférában reflux mellett forraljuk. Az etanol/benzol azeotrop elegyet ledesztilláljuk, míg az elegy 80°C fórrási hőmérsékletet ér el. A vörösbarna tiszta oldatot szárazra pároljuk. A vörösessárga masszát benzolból átkristályosítjuk és nagyvákuumban szárítjuk.
Olvadáspont: 103—112°C (bomlás) Kitermelés: 3,2 g (az elméleti érték 65%-a). Analízis:
számított: C: 63,93%; H: 6,60; Ti: 9,91%; mért: C: 63,78; H: 6,77; Ti: 9,72%.
22. példa
Dietoxi-bisz(fenil-l,3-butándionato)-Íi tán(IV) Cremophoi^EL 1:10 arányú koprecipitátuma
Száraz nitrogénatmoszférában elkészítjük 1 g dietoxi-bisz (1-fenil-1,3-butándionato)-titán(IV) és 10 g szárított Cremophoi^EL (BASF cég) száraz tiszta etanolos oldatait. A két oldat egyesítése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó sárgás koprecipitátumot utána 24 órán át nagyvákuumban tartjuk. A koprecipitátumot vízben vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk fel. A koprecipitátumból fiziológiás sóoldattal különösen előnyösen oly módon készítünk oldatot, hogy egy fecskendőben 40°C-ra felmelegített koprecipitátumot keverés közben hasonlóképpen 40°C-ra melegített fiziológiás sóoldatba (0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldat) fecskendezünk.
Farmakológia
A. Tumormodellek
1. Szarkoma 180 tumormodell (intraperitoneális)
Kb. 6 hetes 18—20 g súlyú nőstény NMRI-egerekbe egyenként 0,2 ml fiziológiás sóoldatban levő kb. 106 szarkóma 180 tumorsejtet oltottunk intraperitoneálisan. A tumort ugyanazon az egértörzsön tartottuk fenn. A tumorsejteket frissen leölt állatokból közvetlenül a transzplantáció előtt vettük. Átoltásnál az állatokat randomizáltuk. Dózisonként 6 egeret alkalmaztunk. A kontrollcsoportok (kezeletlen állatok) számát úgy választottuk meg, hogy az a csoportok számából képzett négyzetszámnak körülbelül megfeleljen. A hatóanyagokat ^szokásos oldásközvetítővel, például Tweem-nel (szorbitánészterek polioxiszármazéka) készített szuszpenzióban, mindenkor 24 órával a transzplantáció után fecskendeztük be intraperitoneálisan.
-7HU 199679 Β
2. Szarkóma 180 tumormodell (szubkután)
Mint az 1. pontban, NMRI-egerekbe egyenként 0,2 ml fiziológiás sóoldatban 20X106 szarkóma 180 tumorsejtet oltottunk szubkután. 0,5 g közepes tumorsúlynál, ami az adott kísérleti feltételek mellett kb. 8 nap után érhető el, kezdjük el a terápiát. A fémkomplexeket a koprecipitátumok fiziológiás sóoldattal készített oldatainak formájában hetenként kétszer a farokvénába adagoltuk.
A kísérlet folyamán a tumor súlyát szokásos módon megérintéssel és standardizált, gyurmából készült golyókkal becsültük.
3. Ehrlich ascites tumormodell
Mint az 1. pontban NMRI-egerekbe a 0. napon egyenként 0,2 ml fiziológiás sóoldatban 106 Ehrlich ascites tumorsejtet oltottunk intraperitoneálisan. Az 1. napon a fém komplexet a koprecipitátumok fiziológiás sóoldattal készített oldatainak formájában adagoltuk intraperitoneálisan. A 10. napon az állatokat megöltük és az Ehrlich ascites tumorsejteket megszámláltuk. Egy csoportban három állat volt.
B. Kísérleti eredmények
Az alábbi I. táblázatban az A 1. pontban leírt szarkóma 180 tumormodellel kapott eredményeket állítottuk össze. A meg5 adott dózist a kísérlet kezdetekor egy alkalommal a megadott módon adagoltuk. A százalékban megadott T/C faktor a kezelt álla' tok közepes túlélési idejének százalékos meghosszabbodását jelenti a kezeletlen kontroll10 állatok közepes túlélési idejéhez képest.
A kísérletet megszakítottuk, amint a kezelt állatok közepes túlélési ideje T/C a kezeletlen állatok közepes túlélési idejének
300%-át elérte. A közepes túlélési idő számításához a kísérlet végén még élő állatokat mint a kísérlet végén elpusztult állatokat vettük figyelembe. Az összehasonlító kísérletben a ciszplatin 8—10 mg/kg dózis20 tartományban rendelkezik terápiás hatással és az állatok nagyrészt meggyógyulnak. A ciszplatinnal kezelt állatok közepes túlélési ideje már kb. 20 mg/kg dózistól kisebb, mint a kezeletlen kontrollállatoké.
I. Táblázat
IR1(CH2)mC(O)CH2C(O)R2j2M(0RU)2_nXn Dózis T/C &ng/kgl
| R1 | R2 | R4 | M | X m | n |
| fenil | ch3 | etil | Ti - | 0 | 0 | 18 92 198 | 300 279 300 | |
| fenil | ch3 | n-butil | Ti | - | 0 | 0 | 222 | 139 |
| fenil | cií3 | n-propil | Ti | - | 0 | 0 | 210 | 133 |
| fenil | CH 3 | izopropil | Ti | - | 0 | 0 | 20 | 283 |
| 98 | 195 | |||||||
| fenil | ch3 | tero-butil | Ti | Cl | 0 | 1 | 96 | 18Zj. |
| 206 | 2Oá | |||||||
| fenil | 0H3 | NaS03CH2CH2 | Ti | - | 0 | 0 | 133 | 133 |
| 286 | 221+ |
-8HU 199679 Β
I. Táblázat folytatása
| (R1 (CH2)fflC(O)CH2C(O)R2l 2M(OR4)2_nxn | Dózis fajg/kg} | T/C | |||||||
| R1 | R2 | R* | M | X | m | n | |||
| fenil | n-propil | etil | Ti | - | 0 | 0 | 222 | 153 | |
| fenil | ch3 | (ch3)2c(oh)- | Ti | Cl | 0 | 1 | 21 | 242 | |
| c(ch3)2 | 105 | 138 | |||||||
| fenil | CH3 | CI13CH(OIí)CH2 | Ti | Cl | 0 | 1 | 19 | 215 | |
| 94 | 2S3 | ||||||||
| 203 | 283 | ||||||||
| fenil | ch3 | ÍIOCH2CH2 | Ti | Cl | 0 | 1 | 19 | 145 | |
| 93 | 283 | ||||||||
| 201 | 211 | ||||||||
| fenil | ®3 | etil | Ti | - | 1 | 0 | 98 | 144 | |
| 210 | 195 | ||||||||
| metil | ch3 | etil | Ti | - | 0 | 0 | 20 | 300 | |
| 98 | 250 | ||||||||
| 210 | 214 | ||||||||
| fenil | fenil | etil | Ti | - | 0 | 0 | 251 | 300 | |
| fenil | metil | ch3(ch2)3- | Ti | - | 0 | 0 | 25 | 233 | |
| ch(c2h5)ch2 | 125 | 233 | |||||||
| 269 | 273 | ||||||||
| fenil | metil | 2-izopropil- | Ti | Cl | 0 | 1 | 22 | 197 | |
| -Z).-metil- | 112 | 187 | |||||||
| -oiklohexil | 241 | 172 | |||||||
| fenil | «etil | Ti | - | 0 | 0 | 31 | 300 | ||
| 154 | 300 |
-9HU 199679 Β
1. Táblázat folytatása
| ÍR1 (CH2)iuG(O)C^G(O)R2j 2M(0R4)2_nXn | Dózis &ng/kgJÍ | T/C $] | ||||
| R1 | R2 | R4 Μ X | m | n | ||
| fenil | etil | etil Ti - | 0 | 0 | 20 | 204 |
| 98 | 276 | |||||
| 210 | 135 | |||||
| tere- | metil | etil Ti - | 0 | 0 | 181 | 165 |
| butil | ||||||
| fen.il | metil | terc-pentil Ti - | 0 | 0 | 21 | 89 |
| 103 | 107 | |||||
| 222 | 139 | |||||
| fenil | metil | dietilamino- Ti | 0 | 0 | 24 | 197 |
| -etil | 121 | 300 | ||||
| 259 | 300 | |||||
| fenil | metil | (θ2 Η5 )2 Νσ2Η14 | 0 | 0 | 26 | 103 |
| HC1 | 128 | 236 | ||||
| 275 | 215 |
Az alábbi II. táblázatban az A 2. pontban leírt szarkóma 180 tumormodellre vonatkozó eredményeket adjuk meg. Világosan kivehető a daganatsúly csökkenése a kont roll állatokkal összehasonlítva.
-10HU 199679 Β
1.9
II. Táblázat
| 1 ) Anyag Az állatok száma | Dózis &ng/k< | Daganatsuly | |||||||
| nap 0 | nap 8 | nap 13 | nap 16 | nap 20 | nap 23 | nap 27 | |||
| Kontroll | 12X | 0 | 0,5 | 0,85 | 0,85 | 1,1 | 0,75 | 0,8 | |
| Ti(bzao)2(0Et) | 2 6 | 5 | Ό | 0,5 | 0,5 | 0Λ5 | 0,3 | 0,15 | 0 |
| TóO 1 :30 | 6 | 10 | 0 si +5 | 0,65 | 0,5 | 0,6 | 0,55 | 0,35 | 0,5 |
| 6 | 20 | ri d ft | 0,5 | o,h | 0,35 | 0,25 | 0,15 | 0,05 | |
| Ti(bzac)2(0Et) | 2 6 | 5 | N Vi | 0,65 | 1,0 | 0,8 | 0,85 | 1,05 | 0,75 |
| Cremophor* | 6 | 10 | § +» | 0,5 | 0,5 | 0,35 | 0,2 | 0,1 | 0 |
| 1 :10 | 6 | 20 | H 0 | 0,5 | o,7 | 0,U | ΟΛ | 0,1 | 0 |
| Ti(bzao)2(0Et) | 2 6 | 5 | 0,6 | 0,85 | O,U5 | 0,75 | 1,5 | 0,6 | |
| Ρλ'Ρ 30 BT | 6 | 10 | 0,55 | 0,5 | 0,25 | 0,15 | 0 | 0 | |
| 1 :10 | 6 | 20 | 0,8 | 0,7 | 0,25 | 0,3 | 0,3 | 0,15 |
x a 20. naptól 30 állat van, mivelő előzőleg 18 kontroliállatot tévedésből nem vettünk figyelembe;
^Ti(bzao)2(0Et)2= Dietoxi-bisz(1-fenil-1,3~butándionato)-titán(IV) (S)
T60 = Tween^óo
PVP 30 BT = 30000-es közepes molekulasulyu polivinil-pirrolidon.
Az alábbi III. táblázatban az A 3. pontban leírt Ehrlich ascites tumormodellre vonatkozó eredményeket adjuk meg. A kezelt állatoknál az Ehrlich ascites tumorsejtek száma sokkal kisebb, mint a kezeletlen kontrollállatoknál.
-11HU 199679 Β
III. Táblázat
| IR1 (CII2)raC(0)CR3C(0)R2] gMfOR4),,..^ | Dózis ímg/kg] | EJtirlich asoites sejtek száma a 10. napon | |||
| R1 | R2 | R3 | R^ Μ X m n | ||
| fenil | metil | H | etil Hf - 0 0 | 6lf.,8 · 1O7 | |
| 118 | 33,9 · 1O7 | ||||
| 25A | 0 | ||||
| fenil | metil | H | hci»(c2h )2- NC2H2 Hf - 0 0 | 3A7 | 0 |
| Kontroll | 0 | 102,5 · 107 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (í) általános képletű komplexvegyületek — a képletben R4 jelentése 1 —15 szénatomos alkílcsoport, amely hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, alkálifém-szulfonát-csoporttal vagy difi—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet,R, jelentése fenilcsoport vagy di (1—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport,R2 jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, X jelentése halogénatom,M jelentése titán-, cirkónium- vagy hafniumatom, m értéke 0 vagy 1, és π értéke 0 vagy 1 — és, amennyiben az R4 szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ezek hidrogén-halogenidjei előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely M(OR4)4 általános képletű tetraalkoxi-fém(IV)-vegyületet — a képletben M és R4 jelentése a fenti — a nedvesség kizárása mellett inért oldószerben egy R,(CH2)m C(O)CH2C(O)R2 általános képletű diketonnal — a képletben R,, R2 jelentése és m értéke a fenti — reagáltatunk, vagyb) valamely (R, (CH2)mC(O)CH2 C(O)R2J2MZ2 általános képletű vegyületet — a képletben M, R,( R2 jelentése és m értéke a fenti és Z jelentése fluor-, klór-, brómatom vagy az R4O-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti — HOR4 általános képletű alkohollal vagy annak alkálifém-alkoholátjával — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrogén-halogenidjévé alkítjuk át,
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogya) tetraetoxi-titán (IV)-t benzoil-acetonnal35 1:2 mólarányban vagyb) dikloro-bisz (1 -fenil-1,
- 3-butándionato) -titán (IV)-t etanollal vagy nátrium-etanoláttal 1:2 mólarányban reagáltatunk.40 3. Eljárás koprecipitátumok előállítására az (I) általános képletű komplex vegyületből — a képletbenR4 jelentése 1 — 15 szénatomos alkílcsoport, amely hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, alkálifém-szulfonáto-csoporttal vagy difi—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált lehet,R, jelentése fenilcsoport vagy difi—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport,50 R2 jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport,X jelentése halogénatom,M jelentése titán-, cirkónium- vagy hafniumatom, m értéke 0 vagy 1, és 55 n értéke 0 vagy 1 — és, amennyiben az R4 szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ezek hidrohalogenidjeiből és hidrofil polimerekből, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyüθθ letet — a képletben M, Rp R2, R4, X jelentése, m és n értéke a fenti —, és amennyiben azR4 szubsztituens aminocsoportot tartalmaz, ezek hidrohalogenidjeit inért szerves oldószerben oldva, ugyancsak oldott hidrofil polimerrel együtt, adott esetben diszpergáló- vagy nedvesítőszer jelenlétében szárazra pártunk.-12HU 199679 Β
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil polimerként glixerin-polietilénglikol-ricinoleátot (Cremophor*EL), polivinil-pirrolidont vagy polioxietilén-szorbitán-monozsírsavésztert (Tweeír) alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dietoxi-bisz(l-fenil-l,3-butándionáto)-titán (IV) oldatát és szárított glicerin-polietilénglikol-ricinoleát vízmentes etanollal készített oldatát szárazra pároljuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bepárlás előtt az etanolos oldathoz propilénglikolt adunk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy diszpergáló- vagy nedvesí24 tőszerként propilénglikolt vagy butilénglikolt alkalmazunk.
- 8. Eljárás különösen antineoplasztikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására,5 azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű komplexvegyületből — a képletben R,, R2, R4, X, M jelentése, m és n értéke az 1. igénypontban megadott —, ezek hidrohalogenidjéből vagy hidrofil polimerrel alkotott koprecipitátumából — mely koprecipitátumot adott esetben vízzel vagy fiziológiás konyhasóoldattal készített oldat formájában alkalmazzuk — a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal gyógyszerkészítményt állítunk elő.1 lap rajz képlettel fnt.Cl4 A 61 K 31/28; A 61 K 31/74; A 61 K 9/18; C 07 F 7/00 (CHp^OKHgCC 0)R2] 2M(OR4)2-nXn (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1983/000031 WO1984003042A1 (en) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | Process for producing therapeutical antineoplastic preparations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT33968A HUT33968A (en) | 1985-01-28 |
| HU199679B true HU199679B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=8164872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831172A HU199679B (en) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | Process for producing new complex compounds and antineoplastic compositions containing them |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK481584D0 (hu) |
| FI (1) | FI75171C (hu) |
| HU (1) | HU199679B (hu) |
| NO (1) | NO844029L (hu) |
| WO (1) | WO1984003042A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69808755T2 (de) * | 1997-05-14 | 2003-08-14 | Qinetiq Ltd | Vorprodukt für cvd |
| GB0119224D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-09-26 | Inorgtech Ltd | Precursors for metalorganic chemical vapour deposition |
| US6562990B1 (en) | 2002-07-03 | 2003-05-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Titanium chelates and processes therefor |
| US8471049B2 (en) | 2008-12-10 | 2013-06-25 | Air Product And Chemicals, Inc. | Precursors for depositing group 4 metal-containing films |
| US8952188B2 (en) | 2009-10-23 | 2015-02-10 | Air Products And Chemicals, Inc. | Group 4 metal precursors for metal-containing films |
| US20110256314A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-10-20 | Air Products And Chemicals, Inc. | Methods for deposition of group 4 metal containing films |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134709A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-02-09 WO PCT/EP1983/000031 patent/WO1984003042A1/de active IP Right Grant
- 1983-02-09 HU HU831172A patent/HU199679B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-24 FI FI843745A patent/FI75171C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 DK DK481584A patent/DK481584D0/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-08 NO NO844029A patent/NO844029L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT33968A (en) | 1985-01-28 |
| DK481584A (da) | 1984-10-08 |
| NO844029L (no) | 1984-10-08 |
| FI843745A0 (fi) | 1984-09-24 |
| FI843745L (fi) | 1984-09-24 |
| DK481584D0 (da) | 1984-10-08 |
| FI75171B (fi) | 1988-01-29 |
| WO1984003042A1 (en) | 1984-08-16 |
| FI75171C (fi) | 1988-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81358B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ferriceniumtrikloracetat-mono(trikloraettiksyra). | |
| US4843069A (en) | Medicament formulations containing ruthenium compounds with an antitumoral action | |
| AU629341B2 (en) | Ruthenium(iii) complexes as antineoplastic agents | |
| HU199679B (en) | Process for producing new complex compounds and antineoplastic compositions containing them | |
| Ceballos-Torres et al. | Ether-substituted group 4 metallocene complexes: Cytostatic effects and applications in ethylene polymerization | |
| US4578401A (en) | Mental complexes having an antineoplastic action, and medicaments containing these complexes | |
| US20130023511A1 (en) | Organometallic complexes as therapeutic agents | |
| JPH05163148A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US6936634B2 (en) | Ruthenium (II) compounds for use in the therapy of cancer | |
| IE51632B1 (en) | Metal complexes having an antineoplastic action,and medicaments containing these complexes | |
| US6221905B1 (en) | Salts of anionic complexes of RU(III), as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| EP0655913A4 (en) | NOVEL METALLOCENES USED AS ANTI-TUMOR DRUGS. | |
| EP0025965A2 (en) | Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH0633242B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする肝炎の治療剤 | |
| CN117229304A (zh) | 一种去甲斑蝥素衍生物、制备方法及应用 | |
| EP1185540B1 (en) | Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| CN1524864A (zh) | 一种双磷酸盐及其药用制剂的制备和用途 | |
| JPS6254430B2 (hu) | ||
| JPS61501029A (ja) | 抗腫瘍作用を有する白金−冠状エ−テル−錯体及びこれを含有する医薬 | |
| JP2002513797A (ja) | 新規アンスラサイクリン誘導体及びその製造方法 | |
| DE19701692A1 (de) | Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPS58222018A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0236157A (ja) | 新規白金錯体および悪性腫瘍治療剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |