FI75171C - Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av kancersjukdomar anvaendbara samutfaellningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av kancersjukdomar anvaendbara samutfaellningar. Download PDF

Info

Publication number
FI75171C
FI75171C FI843745A FI843745A FI75171C FI 75171 C FI75171 C FI 75171C FI 843745 A FI843745 A FI 843745A FI 843745 A FI843745 A FI 843745A FI 75171 C FI75171 C FI 75171C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
alkyl
titanium
polyethylene glycol
hydrogen
Prior art date
Application number
FI843745A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843745L (fi
FI75171B (fi
FI843745A0 (fi
Inventor
Heimo J Keller
Bernhard Keppler
Uwe Krueger
Rudolf Linder
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of FI843745L publication Critical patent/FI843745L/fi
Publication of FI843745A0 publication Critical patent/FI843745A0/fi
Publication of FI75171B publication Critical patent/FI75171B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75171C publication Critical patent/FI75171C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

751 71
Menetelmä syöpäsairauksien hoitoon käytettävien yhteis-saostumien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää antineoplastisesti vai-5 kuttavien yhteissaostumien valmistamiseksi kompleksiyh-disteistä ja hydrofiilisistä polymeereistä.
Äskettäin on laskettu kauppaan kompleksiyhdistet-tä, cis-diamiinikloroplatina(II):ta sisältävä, kemotera-peuttina syöpää vastaan käytettävä lääke. Tämä cispla-10 tiinin nimellä International Nonproprietary Name (INN) -nimistössä tunnettu yhdiste on osoittautunut erittäin voimakkaasti vaikuttavaksi kasvaintenvastaiseksi aineeksi, varsinkin käsiteltäessä kiveskasvaimia, mutta myös munasarjakasvaimia ja pienisoluisia keuhkokarsinoomia.
15 Epäkohtana cisplatiinilla on suhteellisen suuri myrkyllisyys. Erityisen haitallinen on sen munuaismyrkyllisyys sekä sen pysyviin kuulovaurioihin johtava vaikutus. Munuais- ja kuulovaurioita todetaan usein jo yhden ainoan terapeuttisen annoksen jälkeen. Munuaisiin ja verenmuo-20 dostuselimiin kohdistuvan vaikutuksen ohella potilaalle on ennen kaikkea erittäin vastenmielistä pitkäaikainen vahva huonovointisuus ja siihen liittyvä oksentelu.
Viime aikoina on ehdotettu useita muita platina-komplekseja (DE-hakemusjulkaisut 2 445 418, 2 837 237, 25 2 626 559 ja 2 539 179), ja muita siirtymämetallien kompleksiyhdisteitä käytettäviksi solumyrkkyinä vaikuttavina aineina. DE-hakemusjulkaisussa 2 801 355 ilmoitetaan, että askorbiinihapon reaktiossa titaani(III)- ja kupari(II)-yhdisteen kanssa (moolisuhde 36:1:6) saadul-30 la ruskealla amorfisella kompleksilla on parantavaa ja ennaltaehkäisevää vaikutusta mm. leukemiaan. Kirjallisuuden mukaan titanoseeni-, zirkonoseeni- ja hafnoseeni-kloridit vaikuttavat ehkäisevästi hiiren Ehrlich-askii-teskasvaimeen (y. Köpf-Maier, B. Hesse ja H. Köpf, 35 J. Cancer Res. Clin. Oncol, 96 (1980), s. 43}.
EP-patenttijulkaisussa 49 486 on kuvattu dihalo-geenibis(1,3-diketonaatto)tina-, -titaani-, -zirkonium- 75171 ja -hafniumyhdisteitä, joilla on kasvaintenvastaista vaikutusta.
Yllättäen on keksitty, että yhteissaostumilla, jotka on valmistettu hydrofiilisistä polymeereistä ja 5 kompleksiyhdisteistä, joiden kaava on
/R1 (CH-) C(0)CR3C(0)R^/oM(0R4) 0 X I
^ z m ·* z z-n n jossa 10 M on titaani, zirkonium tai hafnium,
Rx on vety, C1_g-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla 1 tai useampi fluori-, kloori-, bromi-, nitro-, C^_^-alkyyli-, C^_^-alkoksi- tai trifluorimetyylisubstituent- ti, 2 15 R on C^_g-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla 1 tai useampi fluori-, kloori-, bromi-, nitro-, ^-alkyyli-, C^_^-alkoksi- tai trifluorimetyylisubstituentti, R3 on vety tai fenyyli, 4 R on C^_^g-alkyylx, jossa voi olla substituentteina 20 hydroksi-, C^g-alkyyliamiini- tai alkalisulfonaattoryh-miä, tai C5_g-sykloalkyyli, jossa voi olla substituentteina C1_5~alkyyliryhmiä, hydroksi- tai alkalisulfonaat-toryhmiä, X on fluori, kloori tai bromi, 25 m on luku 0 tai 1, ei kuitenkaan 0 silloin, kun R^ on vety, ja n on luku 0 tai 1, 4 tai silloin kun tähde R sisältää aminoryhmän, näiden yhdisteiden hydrohalogenideista, on mielenkiintoista sy-30 tostaattivaikutusta ja samalla edullinen terapeuttinen laajuus, ja että ne siten soveltuvat syöpäsairauksien käsittelyyn.
Hydrohalogenideilla tarkoitetaan hydroklorideja, hydrobromideja ja hydrojodideja, varsinkin hydrokloride-35 ja.
Alkalisulfonaattoryhmällä tarkoitetaan A-SO^-tähdettä, jossa A on alkalimetalli. Edullinen on natrium-sulfonaattotähde.
3 75171 ^1_3-' 4~' ^ΐ—5~' ^1-8- Cj_jg—alkyyliryh— mät ovat suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on vastaavasti 1-3, 1-4, 1-5, 1-8 tai 1-18 hiiliatomia. Alkyyliryhmät, joissa on yli 10 hii-5 liatornia, ovat edullisesti haarautumattomia.
C^_g-alkyyliamiinilla tarkoitetaan mono- ja di-C^_g-alkyyliamiineja, joista dietyyliamiini on edullinen .
Cg_g-sykloalkyyli tarkoittaa 5-8 rengashiiliato-10 mia sisältäviä sykloalkyylejä, joista sykloheksyyli on edullinen.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä syöpäsairauksien hoitoon käytettävien yhteissaostumien valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että edel-15 lä määritelty kaavan I mukainen kompleksiyhdiste tai sil- 4 loin, kun ryhmä R sisältää aminoryhmän, sen hydrohaloge-nidi liuotettuna inerttiin orgaaniseen liuottimeen yhdessä samoin liuotetun hydrofiilisen polymeerin kanssa haihdutetaan kuiviin.
20 Edullisesti valmistetaan keksinnön mukaisesti yh- teissaostumia siten, että kaavan I mukaisena kompleksi-yhdisteenä on dietoksibis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto)titaani(IV), di(isopropoksi)bis(1- fenyyli-1,3-butaanidionaatto)ti-25 taani(IV), bis(2-hydroksipropoksi)bis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto) titaani(IV), dietoksibis(3-fenyyli-2,4-pentaanidionaatto)titaani(IV), kloro(2,3-dimetyyli-2,3-butaanidiolaatto)bis(1-fenyyli-30 1,3-butaanidionaatto)titaani(IV), kloro(2-hydroksipropanolaatto)bis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto) titaani(IV), bis(tridekanolaatto)bis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto)-titaani(IV) ja/tai 35 dietoksibis(3-fenyyli-2,4-pentaanidionaatto)titaani(IV), varsinkin dietoksibis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto)-titaani (IV).
75171
Metallikomplekseja valmistetaan joko saattamalla vastaava metallitetra-alkoholaatti reagoimaan vastaavan diketonin kanssa moolisuhteessa 1:2 ^A. Yamamoto ja S. Kambara, J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), s. 43447 tai saat-5 tamalla vastaava dihalogenobis(diketonaatto)metalli(IV) reagoimaan vastaavan alkoholin tai myös sen alkoholaa-tin, edullisesti alkalialkoholaatin, kanssa moolisuhteessa 1:1, kun on valmistettava monohalogenometalli-(IV)kompleksi (n:llä on kaavassa I merkitys 1) tai moo-10 lisuhteessa 1:2; kun on valmistettava dialkoholaattobis-diketonaattometalli(IV)kompleksi (n on kaavassa 0) /D. M. Puri ja R. C. Mehrotra, J. Ind. Chem. Soc. 39 (1962), s. 4997. Suoritettaessa dihalogeenobis(diketo-naatto)metalli(IV)kompleksin reaktio alkoholin kanssa 15 on tarkoituksen mukaista suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa. Emäksenä käytetään edullisesti ammoniakkia, jota johdetaan reaktioseoksen lävitse. Syntynyt ammonium-halogenidi on käytettyihin liuottimiin vain vähän liukeneva ja voidaan poistaa suodattamalla ja/tai linkoamal-20 la. Ammoniumhalogenidijäännökset voidaan poistaa lopputuotteesta sublimoimalla suurvakuumissa. Alkoholaatto-diketonaattometali(IV)kompleksien alkoholaattoryhmät voidaan vaihtaa toisiksi alkoholaattoryhmiksi (p. B. Sa-xena et ai, J. Chem. Soc. A. (1970), s. 904; ja D. M.
25 Puri ja R. C. Mehrotra, J. Ind. Chem. Soc. 39 (1962), s. 4997. Alkoholaatto-diketonaattometalli(IV)kompleksia, jonka alkoholaattoryhmä on tarkoitus vaihtaa, kuumennetaan sellaisenaan tai sopivassa liuottimessa yhdessä alkoholin kanssa, jota edullisesti käytetään ylimäärin.
30 Tämä menetelmä soveltuu ennen kaikkea alemman alkoholaat-tianionin vaihtamiseen korkeamman alkoholin alkoholaatti-anioniin. Useissa tapauksissa vaihtoa voidaan edistää tislaamalla pois atseotrooppisesti vapautunut alkoholi. Reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kuivassa suo-35 jakaasukehässä, edullisesti typpikehässä, ja käyttäen vedettömiä lähtöaineita sekä mahdollisesti huolellisesti kuivattuja liuottimia.
11 75171
Reaktiot suoritetaan joko ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä, n-heksaanissa, dietyylieetterissä, metyleenikloridissa tai kloroformissa. Ilman liuotinta voidaan työskennel-5 la varsinkin silloin, kun ainakin toinen reaktion osapuolista on neste. Milloin toinen reaktion osapuolista on liukenematon käytettyyn liuottimeen, se muodostetaan suspensioksi tähän liuottimeen ja liukeneva reaktio-osapuoli lisätään suspensioon liuoksena.
10 Reaktion kiivaudesta riippuen työskennellään huo neen lämpötilassa, jäähdyttäen tai kuumentaen, esimerkiksi palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktion saattamiseksi täydelliseksi saattaa olla välttämätöntä kuumentaa reaktioseosta palautusjäähdyttäen 1-3 vuorokautta.
15 Reaktioissa, joissa vapautuu halogeenivetyä, saattaa olla edullista poistaa se johtamalla reaktioseoksen lävitse kuivaa typpeä. Reaktiotuotteet saostetaan reaktio-liuoksesta joko konsentroimalla ja/tai jäähdyttämällä ja/tai lisäämällä saostavaa liuotinta, varsinkin heksaa-20 nia ja petrolieeteriä.
1,3-diketonit ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Niitä voidaan saada esimerkiksi vastaavan aryylimetyyliketonin esterikonden-saatiolla etikkahappoetyyliesterin kanssa tai vastaavan 25 aryylietikkahappoetyyliesterin esterikondensaatiolla käyttäen natriumamidia kondensointiaineena (j. T. Adams, ja C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 66 (1944), s. 1220^. Lisäksi on mahdollista saada 1,3-ketoneja lisäämällä vastaavan aryylimetyyliketonin etikkahappoetyyliesteri- 30 liuos natriumin bentseeni- tai tolueenisuspensioon ^D. W. Brown, S. F. Dyke, M. Sainsbury ja G. Hardy, J. Chem. Soc. (c) (1971), s. 32197. Vielä eräänä mahdolli suutena on saattaa aryylimetyyliketoni reagoimaan aset-anhydridin kanssa booritrifluoridin läsnäollessa ^H. G.
35 Walker ja C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946), s. 2742^. 1-bentsyyli-l,3-diketoneja valmistetaan konden- 75171 soimalla vastaava fenyylietikkahappoetyyliesteri vastaavan metyyliketonin kanssa natriumamidin läsnäollessa (A. Becker, Helv. Chim. Acta 149 (1949), s. 1114^.
Yhteissaostumia valmistetaan siten, että sekoite-5 taan kompleksiyhdisteiden vedettömään orgaaniseen liuot-timeen valmistettu liuos hydrofiilisen polymeerin, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin (PVP) tai polyoksi-etyleenisorbitaanirasvaesterin (Tween ® ) tai varsinkin (S) glyseroli-polyetyleeniglykolirisinoleaatin (Cremophor 10 EL) liuoksen kanssa ja liuotin haihdutetaan. Orgaanisina liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kloroformi tai metyleenikloridi, jotka ennen käyttöä tehdään vedettömiksi tavallisella tavalla. On osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi käyttää hydrofiilisiä polymeerejä 15 5 - 50-, edullisesti 10 - 35-kertaisina painoylimäärinä kompleksiyhdisteeseen verrattuna. On myös mahdollista lisätä polymeerit sellaisenaan kompleksiyhdisteiden liuoksiin. Liuottimen tai liuottimien poistamisen jälkeen saadusta jäännöksestä poistetaan liuotinjäännökset tarkoi-20 tuksenmukaisesti mahdollisimman tarkasti suurvakuumissa.
Käytetyn hydrofiilisen polymeerin lajista ja määrästä riippuen saadaan kiinteitä, kiteisen tapaisia tai lasimassia, tai myös nestemäisiä tai tahmeita jäännöksiä. Viimeksi mainitut voidaan yleensä muuttaa jäähdyttämällä 25 kiinteiksi, tavallisesti tahnamaisiksi tuotteiksi.
Esillä olevassa keksinnössä näitä uusia jäännöksiä nimitetään yhteissaostumiksi. Yhteissaostumien liukene-miskäyttäytymiseen vaikutetaan edullisesti, kun niitä valmistettaessa kompleksiyhdisteiden ja hydrofiilisen 30 polymeerin liuoksen seokseen lisätään vielä dispergoin-ti- tai kostutusainetta, kuten propyleeni- tai butylee-niglykolia, edullisesti propyleeniglykolia.
Yhteissaostumien vesiliuosten valmistus tapahtuu käsittelemällä yhteissaostumia vedellä. PVP-yhteissaos-35 tumat liukenevat yleensä jo huoneen lämpötilassa. Poly-oksietyleenisorbitaanirasvahappoesterien tai glyseroli-polyetyleeniglykolirisinoleaatin kanssa valmistettu yh-
II
75171 7 teissaostuma saadaan edullisesti liuotettua lämmittämällä yhteissaostuma ja vesi ennen yhteensekoittamista 25 - 60°C:seen, edullisesti 30 - 40°C:seen.
Erityisen edullisesti yhteissaostuma liuotetaan 5 veden sijasta fysiologiseen keittosuolaliuokseen.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhteissaos-tumia annostetaan ensisijaisesti suonensisäisenä injektiona tai suonensisäisenä infuusiona.
Valmistusesimerkki 10 l_j_ Dietoksibis (1-fenyyli-l, 3-butaanidionaatto) - titaani (IV) 11,4 g:aan (0,05 mol) titaanitetraetoksidia tiputetaan nopeasti kosteudelta suojatuissa olosuhteissa 15,8 g (0,097 mol) bentsoyyliasetonia 200 ml:ssa kuivaa 15 n-heksaania. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia palautus jäähdyttäen kuivassa typpikehässä. Saostunut väritön tuote imusuodatetaan, lietetään kiehuvaan heksaaniin, imusuodatetaan jälleen ja liuotinjäännökset poistetaan sakasta suurvakuumissa. Sp. 110°C.
20 Toisen valmistusmenetelmän ovat esittäneet O. M.
Puri ja R. C. Mehrotra, J. Ind. Chem. Soc. 39(8) (1962), s. 499.
2. Dietoksibis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto)- titaani (IV) /Cremopho]®EL-yhteissaostuma 1:10 25 Kuivassa typpikehässä valmistetaan kuivaan puh taaseen etanoliin liuokset 1 g:sta dietoksibis(1-fenyyli-1,3-butaanidionaatto)titaani(IV):ää ja 10 g:sta kuivattua Cremophor®EL: ää (BASF AG). Liuokset yhdistetään ja liuokset haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle 30 jäänyttä kellertävää yhteissaostumaa pidetään sitten 24 tuntia suurvakuumissa. Yhteissaostuma liuotetaan veteen tai fysiologiseen keittosuolaliuokseen.
Yhteissaostuman liuos fysiologiseen keittosuola-liuokseen valmistetaan erityisen edullisesti ruiskutta-3¾ maila ruiskussa 40°C:seen esilämmitettyyn yhteissaostu-maan samalla sekoittaen samoin 40°C:seen esilämmitetty fysiologinen keittosuolaliuos (0,9-% natriumkloridin vesiliuos) .
8 75171
Farmakologia A. Kasvainmalli 1. Sarkooma-180-kasvainmalli (subkutaani)
Noin 6 viikon ikäisiin 18 - 20 g painoisiin naa-5 raspuolisiin NMRI-hiiriin istutetaan subkutaanisti (i.p.) jokaiseen noin 20 x 10° sarkooma-180-kasvainsolua 0,2 ml:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. Kasvaimen annetaan suorittaa läpikulkuja samassa hiirikannassa. Kasvainsoluja otetaan vastatapetuista eläimistä välittö-10 mästi ennen transplantaatiota. Solujen siirtoon valitaan eläimet satunnaisesti. Annosta kohden käytetään 6 hiirtä. Kontrolliryhmien (käsittelemättömät eläimet) lukumäärä valitaan siten, että se vastaa suunnilleen ryhmien kokonaisluvun neliötä.
15 Kun kasvainten painomediaani on 0,5 g, mikä saavu tetaan annetuissa olosuhteissa noin 8:ssa vuorokaudessa, aloitetaan terapia. Yhteissaostumia annetaan liuoksina fysiologisessa keittosuolaliuoksessa 2 kertaa viikossa häntälaskimoon.
20 Kasvaimen paino arvioidaan kokeen aikana tavalli sella tavalla käsin tunnustelemalla ja vertaamalla standardoituihin pusertelukuuliin.
2. Ehrlich-askiites-kasvainmalli
Kohdassa 1 määriteltyihin NMRI-hiiriin siirretään 25 päivänä 0 kuhunkin 10^ Ehrlich-askiites-kasvainsolua 0,2 ml:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. Päivänä 1 hiirille annetaan vatsaontelonsisäisesti yhteissaostumia liuoksina fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. Päivänä 10 eläimet tapetaan ja Ehrlich-askiites-kasvainsolut las-30 ketään. Ryhmää kohden käytetään 3 eläintä.
B. Koetulokset
Seuraavassa taulukossa I on tulokset kohdassa A.l. kuvatusta sarkooma-180-kasvainmallista. Voidaan havaita selvä kasvaimen painon pieneneminen verrattuna kontrolli-35 eläinten kasvainten painoon.
Il 9 751 71
O
o I i—i-1-1-1" ° in in in r^-oo in o r- vor-ii o rsj ·», ». «·. ro O OOO O O O OOO -ro e rt o in in in m in to
ror- f-HCOrH OrHi-H in m CO O
04 ' ' ' ' ' ' - - o > c
.—s O OOOrHOO iHOO -H H -H
tr ε ^ ra — mmm mm O-hQj
m ro m 04 oo in *i> m ro 3 C -H
00- ·.-·.*«·»· *. - · ,c ia m C 04 m OOOOOO 000 :ra ra >1
-H di -P
ra <υ -h a: a gj 0) m m in m mmm -h — i—i
C id co 10 ro 00 ro •cr -rr cn r\i m o O
D'-η * - - - - o -p ε ε O OOOOOO OOO 4-1 H C ra ra -H ra c > m m g C Φ
tn ro 00 m m o m r~ 00 m o~ g O G
ia 1—l — ^ ^ — ·· *- ID Ή -r4 o OOOrHOO 000 in Ό :ra
•H ·Η P
ra G :ra mm m A! ra :ra m m id m id m m lomoo -h ra ε co * k v h. ^ - ra -P Ή
O OOOOOO OOO 3 M
:ia X! m __J___rH I φ Ή m Ai MO -H * in m ta O :·Ό I Ai
A! > - -H C
A! -H , O M O
3 :ra OT^Heq.UBXdsUPa^-UTPASP^ ro >1 O
rH £i| 5*4
3 -Η C
3________ 1—I Φ Ή
Eh O ‘h G
I O
in tr :rö 1—1 Ό
O Ai -Ή ' ’ -H
C \ o moomoo moo ε · w ή
3 tr Μ ΓΜ 1—I (N MIN -H3-H O
<c ε :rB -P Λ P
rH 4-) ·Η p -----0) 3 in >,
G I ε Ai CU
Q) (D Ή O ·<Η
4-) O O -P M
G I :ra Ai -rl 0) >1 p 3 p * ε -h >4
:ra Ai :ra 04 10 10 10 10 10 id id 10 10 0*3 G
M 3 :ra m G G -H
M H E 3 Ä II > •H 0 >1
4-) :ra M ° H
-----^ 4j λ O 0 IN (N 04 :<a G 4-1 O Oi
^ ^ — Μ -H ω VO
4-) 4-> 4-) :rd O G II
ω W fZ\ W OrH—dJ
O O Vfy O CN (U 04 φ Eh •H w — P — EH — 5 ffl .—. M OJO 040 04 PQ :ΐβ 00 O Eh
rH rH — ro x: -P rH 3 O
O o·· U Cl. O u o o in n II ro
Φ p K h rC O'-Η 3 ro <-h :ra >1 jQ
a 4-) N N g ·· N · > -P o CP
•H G £1 O £) φ M £) (¾ M -H 4J -H 10 > <C O —- m — p ^ > :ra Φ Eh Eh (¾ a; -rl eh -HU -H (¾ Oi 4-> H Eh Eh —
_____—I-1- -K rH
10 751 71
Seuraavassa taulukossa on tulokset kohdassa A.2. kuvatusta Ehrlich-askiites-kasvainmallista. Käsitellyillä eläimillä havaitaan merkitsevästi pienempi lukumäärä Ehrlich-askiites-kasvainsoluja kuin käsittele-5 mättömillä kontrollieläimillä.
il 11 75171 Ο Γ~- Γ- Γ- I «Η Ο Ο Ο I (Ο γ-Η ·—I γΗ ' Λ Ο υ +j (0 c χ χ χ •Η -Η ·ί—ι:π3 ο ο r-ι ·η 3 > οο σι m U Μ rH ·Η * - X! CQ Ο :π3 h* ro cm
W ro 0) O. vo ro O
rH
tn Cn O Λί C \ ^ oo t p- o C !J1 cn <-h m ί* < g rH (N n
Co o e o o
X I I
s MH MH
K X
M --~-----
M
O ·<*
Λί X
M tM
PC U
Ή X m 2
P C <· X OJ
(0 I X OM r-
Eh cn u m
~ X
Tf CM
X O
O — S -i
(N (J
X
CM ' -- ----------
X
.—. m
O X X X
υ ro______
X
O
O cm — X ro ro
U XX
t r 3rS i X c o ___________L»_

Claims (5)

12 Patenttivaatimukset „ _ _ „ _ 751 71
1. Menetelmä syöpäsairauksien hoitoon käytettävien yhteissaostumien valmistamiseksi kompleksiyhdis-5 teistä, joiden kaava on /R1 (CH,) C(0)CR3C(0)R^70M(0R4) _ X I v z m ^ λ 2-n n jossa 10. on titaani, zirkonium tai hafnium, R·*· on vety, C^_g-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla 1 tai useampi fluori-, kloori-, bromi-, nitro-, C^_^- alkyyli-, C^_4~alkoksi- tai trifluorimetyylisubstituent- ti, 2 15. on C1_g-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla 1 tai useampi fluori-, kloori-, bromi-, nitro-, C^_^-alkyyli-, C, .-alkoksi- tai trifluorimetyylisubstituentti, 3 R on vety tai fenyyli, 4 R on Cj^g-alkyyli, jossa voi olla substituentteina 20 hydroksi-, C^_g-alkyyliamiini- tai alkalisulfonaatto-ryhmiä, tai C^_g-sykloalkyyli, jossa voi olla substituentteina C^_g-alkyyliryhmiä, hydroksi- tai alkalisul-fonaattoryhmiä, X on fluori, kloori tai bromi, 25. on luku 0 tai 1, ei kuitenkaan 0 silloin, kun R^ on vety, ja n on luku 0 tai 1, 4 3a silloin, kun tähde R sisältää aminoryhmän, näiden yhdisteiden hydrohalogenideista ja hydrofiilisistä poly- 30 meereistä, tunnettu siitä, että kaavan I mu- 12 3 kainen kompleksiyhdiste, jossa kaavassa M, R , R , R , 4 R , X, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja silloin, 4 kun R sisältää aminoryhmän, sen hydrohalogenidi liuotettuna inerttiin orgaaniseen liuottimeen yhdessä samoin 35 liuotetun hydrofiilisen polymeerin kanssa haihdutetaan kuiviin. Il 13 751 71
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilinen polymeeri on polyvinyylipyrrolidoni, polyoksietyleenisorbitaanimono-rasvahappoesteri tai glyseroli-polyetyleeniglykolirisin- 5 oleaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilinen polymeeri on glyseroli-polyetyleeniglykolirisinioleaatti.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä di- 10 etoksibis(1-fenyyli-l,3-butadionaatto)titaani(IV):n ja glyseroli-polyetyleeniglykolirisinoleaatin yhteissaostuman valmistamiseksi, tunnettu siitä, että di-etoksibis(1-fenyyli-l,3-butaanidionaatto)titaani(IV):n ja kuivatun glyseroli-polyetyleeniglykolirisinoleaatin 15 liuos vedettömässä etanolissa haihdutetaan kuiviin.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etanoliliuokseen lisätään ennen haihduttamista propyleeniglykolia. 751 71 14
FI843745A 1983-02-09 1984-09-24 Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av kancersjukdomar anvaendbara samutfaellningar. FI75171C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1983/000031 WO1984003042A1 (en) 1983-02-09 1983-02-09 Process for producing therapeutical antineoplastic preparations
EP8300031 1983-02-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843745L FI843745L (fi) 1984-09-24
FI843745A0 FI843745A0 (fi) 1984-09-24
FI75171B FI75171B (fi) 1988-01-29
FI75171C true FI75171C (fi) 1988-05-09

Family

ID=8164872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843745A FI75171C (fi) 1983-02-09 1984-09-24 Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av kancersjukdomar anvaendbara samutfaellningar.

Country Status (5)

Country Link
DK (1) DK481584D0 (fi)
FI (1) FI75171C (fi)
HU (1) HU199679B (fi)
NO (1) NO844029L (fi)
WO (1) WO1984003042A1 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998051837A2 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Secretary Of State For Defence Acting Through His Defence Evaluation And Research Agency Chemical vapour deposition precursors
GB0119224D0 (en) * 2001-08-07 2001-09-26 Inorgtech Ltd Precursors for metalorganic chemical vapour deposition
US6562990B1 (en) 2002-07-03 2003-05-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Titanium chelates and processes therefor
US8471049B2 (en) 2008-12-10 2013-06-25 Air Product And Chemicals, Inc. Precursors for depositing group 4 metal-containing films
US8952188B2 (en) 2009-10-23 2015-02-10 Air Products And Chemicals, Inc. Group 4 metal precursors for metal-containing films
US20110256314A1 (en) 2009-10-23 2011-10-20 Air Products And Chemicals, Inc. Methods for deposition of group 4 metal containing films

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134709A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI843745L (fi) 1984-09-24
DK481584A (da) 1984-10-08
HU199679B (en) 1990-03-28
HUT33968A (en) 1985-01-28
FI75171B (fi) 1988-01-29
FI843745A0 (fi) 1984-09-24
DK481584D0 (da) 1984-10-08
NO844029L (no) 1984-10-08
WO1984003042A1 (en) 1984-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6326116B2 (fi)
HU224716B1 (en) Platinum complex, its preparation and therapeutic application
WO1995007698A1 (en) Trans platinum(iv) complexes
FI75171C (fi) Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av kancersjukdomar anvaendbara samutfaellningar.
EP0701440B1 (en) Tri(platinum) complexes
KR100239787B1 (ko) 항종양 활성을 지니는 삼핵의 양이온성 백금 착물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US6548541B1 (en) Carboplatin analogs for cancer treatment
CA1273935A (en) Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer
CN1038450A (zh) 取代的5-嘧啶甲酰胺类衍生物
EP0073502B1 (de) Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel
JPS62289591A (ja) テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−ｎ，ｎ’−白金錯体
CN110139660A (zh) 用于制备抗肿瘤剂的组合物以及用于制备基于所述组合物的抗肿瘤剂的方法
Zhao et al. Anti-tumoral Titanium (IV) Complexes Stabilized with Phenolato Ligands and Structure-Activity Relationship
AU2002325863B2 (en) Organometallic anti-tumour agent
ES2893849T3 (es) Complejo de oro(III), conjugado del complejo de oro(III), composición farmacéutica que comprende el complejo de oro(III) y usos y un proceso de preparación del complejo de oro(III)
DE2830901A1 (de) Reaktionsprodukte von methotrexat und divinylaether-maleinsaeureanhydrid- copolymerisaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS62246543A (ja) ヒドロキシル化１，２−ジアミノシクロヘキサン白金錯塩
US5037812A (en) Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes
WO1990006749A1 (en) Metal complexes having an antineoplastic action, and medicaments containing these complexes
EP1704150A1 (en) 2,3-dihydroporphine derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1998014456A1 (en) Method for treating cyanide poisoning
KR810000876B1 (ko) 항암작용제 안트라퀴논 화합물의 제법
JPS645597B2 (fi)
Sirignano Synthesis, characterization and cytotoxicity studies of novel organo-metallic compounds
KR19990044635A (ko) 환상 헥사펩티드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH