NO844029L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater

Info

Publication number
NO844029L
NO844029L NO844029A NO844029A NO844029L NO 844029 L NO844029 L NO 844029L NO 844029 A NO844029 A NO 844029A NO 844029 A NO844029 A NO 844029A NO 844029 L NO844029 L NO 844029L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
titanium
alkyl
butanedionato
solution
Prior art date
Application number
NO844029A
Other languages
English (en)
Inventor
Heimo J Keller
Bernhard Keppler
Uwe Krueger
Rudolf Linder
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO844029L publication Critical patent/NO844029L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater.
Teknisk område
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av preparater inneholdende antineoplastisk virkende kompleksforbindelser.
Teknikkens stand
Nylig ble et legemiddel inneholdende kompleks forbindelsen cis-diammindiklorplatina(II) bragtpå markedet som kemotera-peutikum mot kreft. Denne forbindelse som var kjent under International Nonproprietary Name (INN) Cisplatin har vist seg som et ytterst sterkt anti^tumormiddel, spesielt ved behandling av testikkeltumorer, men også f.eks. av eggstokk-tumorer og småcellede bronkialkarsinomer. Uheldig ved Cisplatin er dets relativt høye toksisitet. Graverende er dets nefrotoksisitet, samt dets virkning som fører til blivende hørselsskader. Nyre- og hørselsskader fastslås -allerede, etter administrering av en enkelt terapeutisk dose med betydelig hyppighet. Ved siden av den nefro- og hemato-toksiske virkning er fremfor alt den vedvarende sterke følelse av uvelhet og den dermed forbundne kvalme, ytterst ubehagelig for- pasientene.
I senere tid er tallrike andre platinakomplekser (DE-OS
24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179)
og kompleksforbindelser av andre overgangsmetaller, foreslått som cytostatisk virkende midler. I DE-OS 28 01 355 tilskrives et brunt amorft kompleks, fremstilt ved omsetning av askor-binsyre med en titan(III)- og en kobber(II)forbindelse (molforhold 36:1:6) kurative og profylaktiske virkninger mot bl.a. leukemi. Det ble rapportert at titanocen-, zirkonocen-og hafnocendiklorid virker hemmende mot Ehrlich-Ascites-tumor hos mus [P. Kopf-Maier, B. Hesse, H. Kopf, J.Cancer Res. Clin. Oncol. 9_6 , 43 (1980)]. I EP-OS 49 486 beskrives dihalogenbis(1,3-diketonato)tinn-, -titan-, -zirkon- og
-hafniuraforbindelser med antineoplastisk virkning.
y
Beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende har man nå funnet at preparater som inneholder kompleksforbindeIsene med den generelle formel I
[RI(CH2)mC(0)CR3C(0)R2]2M(OR4)2_nXn(I)
hvori
M er titan, zirkon eller hafnium,
RI er hydrogen, Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel-eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, Cl-C4-alky 1, Cl-C4-alkok'sy eller tri f luormetyl,
R2 er Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, C1-C4-alkyl, Cl-C4-alkoksy eller trifluormetyl,
R3 er hydrogen eller fenyl,
R4 er Cl-C18-alky1, som kan være substituert med hydroksy,
Cl-C3-alkylamin eller alkalisulfonatgrupper, eller C5-C8-cykloalkyl, som kan være substituert med Cl-C5-alkylgrupper, hydroksy eller alkalisulfonatgrupper,
X er fluor, klor eller brom,
m betyr tallet 0 eller 1, men ikke 0 når RI har betydningen
hydrogen, og
n er tallet 0 eller 1,
og såfremt resten R4 inneholder en aminogruppe, deres hydrohalogenider, viser en interessant cytostatisk virksomhet med gunstig terapeutisk bredde og egner seg for behandling av kreftsykdommer.
Med hydrogenhalogenider menes hydroklorider, hydrobromider
og hydrojodider, hvorunder hydroklorider er foretrukne.
Med en alkalisulfonatgruppe forstås en A-SO^-rest, hvorunder A betyr et alkalimetall. Natriumsulfonatoresten er foretrukket.
C1-C3-, C1-C4-, C1-C5-, C1-C8, henholdsvis Cl-C18-alky1-grupper er rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 3, 1 til 4, 1 til 5, 1 til 8 henholdsvis 1 til 18 karbon-.atomer. AlkyIrester med mer enn 10 karbonatomer er fortrinnsvis uforgrenede.
Med Cl-C3-alkylamin menes mono- og di-Cl-C3-alkylamin, hvorunder dietylamin er foretrukket.
Med C5-C8-cykloalky1 menes cykloalkyler med 5 til 8 ring-karbonatomer, hvorunder cykloheksyl ér foretrukket.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av antineoplastisk virksomme preparater,karakterisert vedat man
a) omsetter en te.traalkoksymetall (IV) forbindelse M(0R4)^, hvorunder
M er titan, zirkon og hafnium og
R4 betyr Cl-C18-alky1, som kan være substituert med hydroksy,
Cl-C3-alkylamin eller alkalisulfonatogrupper, eller C5-C8-cykloalkyl som kan være substituert med Cl-C5-alkylgrupper, hydroksy eller alkalisulfonatogrupper,
under utelukkelse av fuktighet i et inert løsningsmiddel med et diketon RI (CH2 ) C (0) CHR3C (0) R2 ,' hvori RI betyr hydrogen, Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoksy eller trifluormetyl,
R2 betyr Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, C1-C4-alkyl, Cl-C4-alkoksy eller trifluormetyl,
R3 er hydrogen eller fenyl, og
m er tallet 0 eller 1, men ikke 0 når RI har betydningen
hydrogen,
eller
b) omsetter en forbindelse med formel
[RI(CH2)mC(0)CR3C(0)R2]2MZ2,
hvori
M, Ri, R2, R3 og m har de foran angitte betydninger, og
Z betyr fluor, klor, brom eller 0R4, idet R4 har de foran angitte betydninger, med en alkohol H0R4 eller dets alkalialkoholat, hvorunder R4 har de forut angitte betydninger,
og bringer et således erholdt virkestoff i egnet form for farmasøytisk administrering.
Foretrukket er fremstillingen ifølge oppfinnelsen av farma-søytiske preparater som inneholder
dietoksybis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan(IV), di(iso-propoksy)bis-(1-fenyl-1,3-butandionato)titan(IV) , bis (2-hydroksypropoksy)bis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan(IV), dietoksybis(3-fenyl-2,4-pentandionato)titan(IV), klor(2,3-dimetyl-2,3-butandiolato)bis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan-(IV), klor(2-hydroksypropanolato)bis(1-fenyl-l,3-butandionato) titan (IV) , bis (tridec.anolato) bis (1-fenyl-l, 3-butandionato) ti tan (IV) og/eller dietoksybis(3-feny1-2,4-pentandio-nato) titan (IV) , spesielt dietoksybis(1-fenyl-1,3-butandionato); titan (IV) .
Preparatene fremstilles ved i og for seg kjente fremgangs-måter, hvorunder kompleksforbindelsene kan anvendes som sådanne eller eventuelt i kombinasjon med egnede farma-søytiske bærestoffer. Inneholder de nye farmasøytiske preparater farmasøytiske bærestoffer ved siden av virkestoffet, er virkestoffinnholdet i disse blandinger 0,1-99,5, fortrinnsvis 0,5-95 vekt-% av den totale-blanding.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan, når.de er bestemt for anvendelse f.eks. på mennesker, inneholde 0,1-500 mg, med fordel 10-200 mg og spesielt 50-150 mg virkestoff.
Generelt har det vist seg fordelaktig i humanmedisin å gi virkestoffet eller virkestoffene parenteralt i en dagsdose på ca. 0,1 til ca. 5, fortrinnsvis 1-3 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 1-3 enkeldoseringer for å oppnå de ønskede resultater. En enkeldosering inneholder virkestoffer eller virkestoffene i mengder på ca. 0,1-5, fortrinnsvis 1-3 mg/kg kroppsvekt. Ved en oral behandling kan lignende doseringer anvendes. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte mengde virkestoff, mens i andre tilfeller må den ovenfor angitte virkestoffmengde overskrides. Som nor-malt ved internistisk tumorterapi, kan behandlingen med legemidlene' ifølge oppfinnelsen 'for å redusere bivirknings-risikoen, kombineres med administrering av andre cytostatika med forskjellige virkningsspektre. Det kan også være hensiktsmessig å ■ utføre behandlingen etter prinsippet for cykl.isk cytostatikaterapi. Herunder innlegges en pause for å komme seg etter hver behandling. Man baserer seg derunder på den erfaring at det sunne vev i de fleste organer regenereres hurtigere enn kreftvev.
Bestemmelsen av den aktuelle, nødvendige, optimale dosering og anvendelsesart av virkestoffene, er lett å utføre for en fagmann med hans kunnskaper.
Preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen gis fremfor alt intravenøst, men også intramuskulært, intraperitonealt, subkutant, rektalt eller peroralt. Også en utvendig applika-sjon er mulig. Foretrukket er administrering med intravenøs injeksjon eller intravenøs infusjon.
De farmasøytiske preparater består som regel av kompleks- . forbindelsene og de for fagmannen kjente,'ikke-toksiske, farmasøytisk fordragelige legemiddelbærere, som kan anvendes som tilsetning eller fortynningsmidde1 i fast, halvfast eller flytende form, eller som omhyllingsmiddel, f.eks. i form av en kapsel, et tablettovertrekk, en pose eller en annen be-holder, for den terapeutiske aktive bestanddel.
Til parenteral anvendelse av legemiddelstoffet tjener ster-ile injiserbare vandige suspensjoner, isotoniske saltløs-ninger eller andre løsninger, som inneholder dispergerings-eller fuktemidler og/eller farmakologisk fordragelige for- tynningsmidler , f. eks. propylen- eller buty leng.lykol, og/ eller løsnings formidlere, f.eks. "Tweene", "Cremophore" eller
. polyyinylpyrrolidon.
Spesielt fordelaktig er det å blande løsninger av kompleksforbindeIsene i et vannfritt organisk løsningsmiddel med løsninger av hydrofile polymere, såsom f.eks. polyvinyl-pyrrolidoner (PVP) eller polyoksyetylensorbitanfettsyre-estere ("Tweene") eller spesielt glycerol-polyetylenglykol- , ricinoleat ("Cremophor"EL) og etter fordampning, av løsnings-middelet eller løsningsmidlene gi de gjenblivende rester som vandige løsninger. Som organiske løsningsmidler kommer f.eks. kloroform eller metylenklorid på tale, som før an-vendelsen må gjøres vannfrie på vanlig måte. Det har vist seg fordelaktig å anvende de hydrofile polymere i et 5- til 50-, fortrinnsvis 10- til 35-gangers overskudd på véktbasis i forhold til kompleksforbindelsen. Det er også mulig å inn-føre polymerene som sådanne i løsninger av kompleks forbindelsene. Resten som blir igjen etter fordampning av. løsnings-middelet eller -midlene befrir man fortrinnsvis i høyvakuum mest mulig for løsningsmiddelrester. Man får, avhengig av arten og mengden av den anvendte hydrofile polymer, faste krystallinske glassaktige eller også flytende eller klebrige rester. Sistnevnte lar seg som regel ved avkjøling, overføre i faste, for det meste voksaktige produkter.
I foreliggende oppfinnelse skal disse nye rester betegnes som kopresipitater. Det virker gunstig på kopresipitatenes løsningsegenskaper når man, ved fremstilling ay disse, tilsetter blandingen av løsningene av kompleksforbindelsene og den hydrofile polymer ytterligere dispergerings- eller fuktemidler såsom propylen- eller butylenglykol, fortrinnsvis propylenglykol.
Fremstillingen av de vandige løsninger av kopresipitåtene skjer ved behandling av kopresipitåtene med vann. PVP-kopresipitater går som regel i løsning allerede ved romtemperatur. Kopresipitater med polyoksyetylensorbitanfettsyre-e.stere eller glycerol-polyetylenglykolricinoleat bringer man med fordel i løsning når man oppvarmer kopresipitåtet og vannet før sammenblandingen til 2.5-60°C, fortrinnsvis 30-40°C.
Særlig fordelaktig er det å oppløse kopresipitåtene i fysiologisk koksaltløsning i stedet for i vann.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat man inndampér de erholdte kompleksforbindeIser med formel I
[R1(CH0) C(0)CR3C(0)R2]oM(0R4)0 X (I),
2 m . 2 2 -n n
hvori M, RI, R2, R3, R4, X, m og n har de foran angitte betydninger, og såfremt resten R4 inneholder en aminogruppe, deres hydrohalogenider, oppløst i et inert organisk løsnings-middel sammen med en eventuelt oppløst hydrofil polymer til tørrhet og tilbereder det erholdte kopresipitat som vandig løsning.'
Fremgangsmåten ved fremstilling av de nye kopre-sipitater,karakterisert vedat man inndampér en kompleksforbindelse med formel I v
[RI(C<H>2)mC(0)CR3C(0)R2]2M(OR4)2_nXn(I),
hvori M, RI, R2, R3, R4, X, m og n har de foran angitte betydninger, og såfremt en rest R4 inneholder en aminogruppe, deres hydrohalogenider, oppløst i et inert organisk løsningsmiddel sammen med en likeledes oppløst hydrofil polymer til tørrhet, er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen.
Fremstillingen av metallkompleksene skjer enten ved omsetning av det tilsvarende metalltetraalkoholat med det til-■ svarende diketon i molforhold 1:2 [A. Yamamoto, S. Kambara, J.Am.Chem.Soc. 7J3, 4344 (1957)] eller ved omsetning av det tilsvarende dihalogenobis(diketonato)-metall (IV) med den tilsvarende alkohol eller også dets alkoholat, fortrinnsvis alkalialkoholat, i molforhold 1:1, når et monohalogenmetall-(IV)kompleks (n i den generelle formel I har betydningen 1) skal fremstilles, eller i molforhold 1:2, når et dialkoho-latobis-diketonatometall (IV) kompleks (n i den generelle formel I har betydningen. 0) skal fremstilles [D.M. Puri, R.C. Mehrotra, J.Ind.Chem.Soc. 39, 499 (1962)]. Ved omsetningen av et dihalgenobis-(diketonato)-metall(IV)kompleks med en alkohol, er det hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en base.. Som base anvendes med fordel ammoniakk, som kan ledes gjennom reaksjonsblandingen. Det dannede ammonium-halogenid er bare lite løselig i de anvendte løsningsmidler og kan skilles fra ved filtrering og/éller sentrifugering. Rester av ammoniumhalogenidet kan.fjernes fra sluttproduktet ved sublimasjon i høyvakuum. Alkoholatogruppen av alkoholato-diketonatometall(IV)kompleksene kan utskiftes med andre alkohdlatogrupper [U.B. Saxena et al., J.Chem.Soc. A 19 70, 904 ; D.M. Puri, R.C. Mehrotra, J.Indian Chem.Soc. 39_, 499
(1962)]. Man oppvarmer alkoholato-diketonatometall(IV)-komplekset, hvis.alkoholatogrupper skal utskiftes, som sådanne eller i et egnet løsningsmiddel sammen med en alkohol, som fortrinnsvis anvendes i overskudd. Denne metode egner seg fremfor alt for utskiftning av et lavere alkoholatanion . mot alkoholatanionene av en høyere alkohol. I mange tilfeller kan utskiftningen begunstiges idet den frigjorte alkohol avdestilleres som azeotrop. Reaksjonen utføres hen- ■ siktsmessig i en tørr beskyttelsesgassatmosfære, fortrinnsvis- nitrogenatmosfære, og under anvendelse av vannfrie ut-gangsmaterialer samt eventuelt omhyggelig tørkede løsnings-midler. ■ ••
Omsetningene utføres enten uten løsningsmidler eller i inerte løsningsmidler, såsom f.eks. benzen, n-heksan, dietyleter, metylenklorid. eller kloroform. Uten løsningsmiddel, kan man fremfor alt arbeide når minst en-av reaksjonspartene foreligger som væske. Såfremt en av reaksjonspartnerne er uløselige i det anvendte løsningsmiddel, anvendes den som suspensjon i dette løsningsmiddel og den løselige reaksjons-partner tildryppes oppløst.
Avhengig av omsetningens heftighet, arbeider man ved romtemperatur under kjøling eller oppvarming, f.eks. ved tilbake løp. For å gjøre omsetningen fullstendig, kan det være nødvendig å oppvarme.reaksjonsblandingen 1-3 dager ved til-bakeløp. Ved omsetninger, ved hvilke halogenhydrid frigjøres, er det en fordel å fordrive dette ved å lede tørt nitrogen gjennom reaksjonsblandingen. Reaksjonsproduktene utfelles fra reaksjonsløsningen enten ved inndampning og/eller avkjøling, og/eller ved tilsetning av fellende løsningsmidler, spesielt
.heksan og petroleter.
1,3-diketonene er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder. F.eks. kan de fremstilles ved ester-kondensas j.on av det tilsvarende ary Ime ty lke ton med eddiksyreetylester henholdsvis den tilsvarende aryleddiksyreety1-ester med natriumamid som kondensasjonsmidde1 (J.T. Adams, CR. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 6_6, 1220 [1944 ]). Videre er det mulig, ved tilsetning av det tilsvarende aryImetylketon oppløst i eddiksyreetylester, til en suspensjon av natrium i benzen eller toluen å komme til 1,3-dike tone t (D.W. Brown., S.F. Dyke, M. Sainsbury, G. Hardy,•J.Chem.Soc. Oe) 1971, 3219). En ytterligere mulighet består i omsetningen av aryl-metylketoner med eddiksyreanhydrid i nærvær av b©rtri-fluorid [H.G. Walker, CR. Hauser, J .Amer . Chem. Soc . 6 8 ,
2742 (1946)]. 1-benzy1-1,3-diketoner fremstilles ved kon-densasjon av den tilsvarende fenyleddiksyreetylester med
■det tilsvarende metylketon i nærvær av natriumamid [A. Becker, Heiv. Chim. Acta 149 , 1114 (1949)].-
Eksempler
'1• Dietoksybis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)- titan( IV)
Til 11,4 g (0,05 mol) titantetraklorid dryppes, under utelukkelse av fuktighet, 15,8 g (0,097 mol) benzpylaceton i 200 ml tørr n-heksan hurtig. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2r timer ved tilbakeløp i en tørr ni trogenatmos f ære. Det utfallende fargeløse produkt filtreres fra, oppslemmes i kokende heksan, filtreres igjen og befris for løsningsmiddel-rester i høyvakuum. Smeltepunkt: 110°C.
En ytterligere fremstilingsmetode er å finne i O.M. Puri, R.C. Mehrotra, J.Ind.Chem.Soc. 39(8), 499 (1962).
2. D ietoksybis-(1-fen y1- 2, 4- pentandionato)- titan( IV)
I en tørr nitrogenatmosfære tilsettes 3,7 g (0,021 mol) 1-feny1-2,4-pentandion under kraftig røring 2,2 ml (0,0105 mol) titantetraetoksyd. Fra den gule reaksjonsblanding for-dampes de flyktige bestanddeler først med vannstrålevakuum og så med oljepumpevakuum. Det blir 5,1 g av en rød olje tilbake.
Utbytte: kvantitativt.
Analyse: Beregnet: 63,93 % C; 6,60 % H; 9,81 % Ti;
Funnet: 63,44 % C; 6,71 %. H; 10.14 % Ti;
Fremstillingen av l-fenyl-2,4-pentandion foretas ifølge
R. Levine et al., J. Am. Chem. Soc. 6_7, 1510 (1945).
3. D ietoksybis-(4,4- dimetyl- l- fenyl- l, 3- pentandionato)-titan( IV)
5,28 g (0,0097 mol) av tittelforbindelsen får man som rødgul olje i kvantitativt utbytte ved å gå frem analogt med eksempel 2 ut fra 3,95 g (0,0194 mol) 4,4-dimety1-1-feny1-1,3-pentandion og 2,21 g (0 ,0097 mol) titante traetoksyd.
Analyse: Beregnet: 66,17 % C; 7,40 % H; 8,80 Ti;
Funnet: 66,44 % C; 7,57 % H; 8,34 Ti.
Fremstillingen av 4,4-dimetyl-l-fenyl-l,3-pentandion er beskrevet i R. Levine et al., J. Am. Chem. Soc. 73.' 5614 (1951)
4. Dietoksybis-( 1- fenyl- l, 3- heksandionato)- titan( IV)
5 g (0,0097 mol) av tittelforbindelsen får man som gul olje
i kvantitativt utbytte ved å gå- frem analogt med eksempel 2 ut fra 3,69 g (0,0194 mol) 1-feny1-1,3-heksandion og 2,21 g (0,0097 mol) titantetraetoksyd.
Analyse: Beregnet: 65,12. % C; 7,02 % H; 9,27 % Ti;
Funnet: 65,38 % C; 7,30 % H; 9,30 % Ti.
5. Dietoksybis-( 1- fenyl- l, 3- pentandionato)- titan( IV)
4,73 g (0,0097 mol) av tittelforbindelse får man som gul olje i kvantitativt utbytte ved å gå analogt frem som i eksempel 2 ut fra 3,42 g (0,00194 mol) 1-feny1-1,3-pentan-dion og 2,21 g (0,0097 mol) titantetraetoksyd.
Analyse: Beregnet: 63,94 % C; 6,60 % H; 9,80 % Ti;
Funnet: 63,92 % C; 6,61 % H; 9,67 % Ti.
6. Di-( n- propoksy)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)- titan( IV)
Til en benzenløsning av 7,1 g. (0,025 mol) titan-tetra-n-propoksyd settes 8,11 g (0,05 mol) benzoylaceton i benzen i tørr nitrogenatmosfære. Etter 3 timers koking ved tilbake-løp avdestilleres benzenet, resten tas opp med. dietyleter, og tittelforbindelsen utfelles ved tilsetning av n-heksan og tørkes i høyvakuum.
Utbytte: 11,5 g (94 % d.Th.); smeltepunkt: 133°C. Analyse: Beregnet: 63,9 % C; 6,6 % H; 9,8 % Ti;
Funnet: 6 3,5 % C; 6,5 .% H; 10,3 % Ti.
7. Bis-( natrium- 2- sulfonatoetanolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3-butandionato)- titan( IV)
2,96 g (0,022 mol) natriumsalt av 2-hydroksyetansuTfonsyre røres i tørr nitrogenatmosfære med 4,41 g (0,01 mol) diklor-bis-(1-fenyl-l,3-butandionato)-titan(IV) i 250 ml benzen under tilbakeløp i 3 dager. Etter avsluttet hydrogenklorid-u"tvikling felles et gult produkt ut fra den gule løsningen med petroleter (kokepunkt 60-70°C) og tørkes i høyvakuum.
Utbytte: 6,4 g (96 % d.Th); smeltepunkt: 184°C.
Analyse: Beregnet: 43,4%.C; 3,9 % H;
Funnet: 43,4 % C; 4,0 % H.
8. Di-( 2- propanolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)- titan-( IV) -
I tørr nitrogenatmosfære tilsettes 3,55 g (0,0125 mol) titantetraisopropoksyd i benzen 4,05 g (0,025 mol) benzoylaceton i benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2-3 timer ved tilbakeløp og blandes etter partiell"avdestillering av benzenet med varm n-heksan. Man rører under avkjøling og fil-' trerer deretter det utskilte gule produkt og tørker i høy-vakuum.
Utbytte: 5,6 g (93 % d.Th); smeltepunkt: 89°C.
Analyse: Beregnet: 6 3,9 % C; 6,6 % II; 9 ,8 % Ti;
Funnet: 6 3,9 % C? 6,6. %. H; 9,6 %.Ti.
9. Kl oro-( 2- hydroksyetanolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)-titan ( IV)
4,41 g (0,01 mol) diklorbis-(1-feny1-1,3-butandionato)-titan(IV) i 80 ml benzen tildryppes i tørr nitrogenatmosfære 'under oppvarming 0,62 g (0,01 mol) etylenglykol oppløst i 40-ml benzen. Etter avsluttet hydrogenkloridutvikling (ca.
3 timer) inndampér man til tørrhet og tar resten opp med
metylenklorid. Ved tilsetning av n-heksan utfelles det gule produkt og tørkes i høyvakuum.
Utbytte: 4,25 g (91 % d.Th.); smeltepunkt: 73°C.
Analyse:. Beregnet: 56,6 % C; 5,0 % H; 10,2 % Ti;'
Funnet: 57,1 % C; 5,3 % H; 10,8 % Ti.
10. Klor-( 2- hydroksypropanolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato) - titan( IV)
4",41 g (0,01 mol) diklorobis-(1-fenyl-l, 3-butandionato) - titan (IV), i 80 ml benzen tildryppes i tørr nitrogenatmosfære - under oppvarming 0,76 g (0,01 mol) 1,2-propandiol i 40 ml benzen. Etter avsluttet hydrogenkloridutvikling felles det gule produkt ved tilsetning av n-heksan. Etter én gangs omfelling fra metylénklorid ved hjelp av n-heksan, tørkes det gule pulveret, i høyvakuum.
Utbytte: 4,6 g. (96 % d.Th..); smeltepunkt: 78°C.
Analyse: Beregnet: 5 7,5 % C; 5,2% H; 10,0% Ti;
Funnet: 5 7,5 % C; .5,6 % H; 10,6% Ti.
11. Tert.- butanolatoklorobis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)-titan( IV)
I tørr nitrogenatmosfære tildryppes 4,41 g (0,01 .mol) di-kloro-bis-(feny1-1,3-butandionato)-titan(IV), oppslemmet i 70 ml metylénklorid 0,74 g (0,01 mol) tert.-butanol, opp-løst i 20 ml metylénklorid. Man koker så lenge ved tilbake-løp at hydrogenklorid ikke lenger unnviker. Man blander forsiktig med petroleter (kokepunkt 60-70°C) inntil en brun olje faller ut. Etter avsetning av oljen dekanteres den gule supernantantløsning og inndampes inntil et gult produkt faller ut.Dette filtreres fra og vaskes med meget petroleter.
Utbytte: 1,9 ,g (40 % d.Th.); smeltepunkt: 70-75°C. Analyse: Beregnet: 60,2 % C; 5,7 % H; 10,0 % Ti;
Funnet: 6 0,3 % C; 5,9 % H; 10,0 % Ti.
12. Kloro-( 2, 3- dimety1- 2, 3- butandiolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3-butandioriato)- titan( IV)
I tørr nitrogenatmosfære tildryppes en oppslemming av 4,41 g (0,01 mol) diklorobis-(1-fenyl-l,3-butandionato)-titan(IV) I 100 ml tørr metylénklorid 1,18 g (0,01 mol) 2,3-dimety1-2,3-butandiol, oppløst i 30 ml metylénklorid. Man koker så lenge ved tilbakeløp at hydrogenklorid ikke lenger utvikles. Løs-, ningen blandes til den begynner å bli uklar med petroleter
(kokepunkt 60-70°C). Etter flere timers henstand i -18°C f raf Utreres den gule felling og vaskes med petroleter.
Utbytte: 2,1 g (40 % d.Th.); smeltepunkt: 80-90°C. Analyse: Beregnet: 59,7 % C; 6,0 % H; 9,2 %. Ti;
Funnet: 5 8,9 % C; 6,3 % H; 9,2 % Ti.
13. Kloro- mentolato- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)- titan( IV)
I tørr nitrogenatmosfære tildryppes en oppslemming av 4,41 g (0,01 mol) diklorobis-(1-fenyl-l,3-butandionato)-titan (IV) i 70 ml metylénklorid 1,56 g (0,01 mol) mentol,' oppløs t i 30 ml metylénklorid raskt. Man koker ved tilbakeløp inntil' hydrogenkloridutviklingen er ferdig. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur, utfelles det klare gule produkt ved forsiktig tilsetning av petroleter (kokepunkt 60-, 70°C) . Dette f raf i.ltreres og vaskes med petroleter (kokepunkt 60-70°C).
Utbytte: 2,24 g (40 % d.Th.); smeltepunkt: 95°C.
Analyse: Beregnet: . 64,2 % C; 6,7 % H; 8,5 % Ti;
Funnet: 6 4,2 % C; 6,8 % H; 8,6 % Ti.
14. Dietoksybis-(1- fenyl- l, 3- butandionato)- hafnium( IV)
Til en oppslemming av 10 g hafniumtetraklorid i 400 ml tørr eter, dryppes under en nitrogenstrøm og under koking ved tilbakeløp, 30,4 g benzoylaceton oppløst i 200 ml tørr eter. Etter 24 timers koking ved tilbakeløp frafiltreres den dannede felling og vaskes to ganger med hver gang 100 ml eter og oppløses i ca. 600 ml kloroform. Etter inndampning inntil man får en tiklar løsning, filtrerer man.og løsningen .får stå ved -5°C. Den fargeløse felling omkrystalliseres av kloroform. Man får 6 g (33,7 % d.Th.) diklorobis-(1-feny1-1,3-butandionato)-hafnium(IV) med smeltepunkt 231-232°C
.(rød sme 1te) .
I" tørr nitrogenatmosfære. røres 5,71 g (0,01 mol) dikloro-bis-(1-fenyl-l, 3-butanionato)-hafnium (IV) og 1,2 g (0,026 mol) absolutt eta.no]. i 100 ml benzen under innføring av tørr ammoniakk. Etter at den eksoterme reaksjon er ferdig, oppvarmer man 4 timer ved tilbakeløp. Deretter innføres tørr ammoniakk 3 dager ved romtemperatur. Etter frasentri-fugering av det dannede ammoniumklorid, inndampes løsningen ; til tørrhet. Resten tørkes i høyvakuum, hvorved hvite krystaller sublimerer vekk ved 90°C badtemperatur. Tittelforbindelsen blir tilbake.
Utbytte: 4,41 g ( 74,7 % d.Th.) ;
Smeltepunkt: 98°C (sammensintring ved 87-97°C).
Analyse: Beregnet: 48,78 % C; 4,77 % H •,
Funnet: 50,09 % C; 4,33 % H.
15. Bis-( 2- dietylaminoetoksy)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)-hafnium( IV) hydroklorid
Under tørr nitrogenatmosfære røres 5,71 g (0,01 mol) di-kloro-bis-(1-fenyl-1,3-butandionato)-hafnium(IV) og 2,34 g (0,02 mol) frisk destillert dietylaminoetanol i- 70 ml tørr ' metylénklorid i en godt lukket kolbe i 2 dager. Reaksjonsblandingen inndampes på en rotasjonsfordamper og resten tørkes i høyvakuum.
Utbytte: 5,08 g (76 % d.Th.);
Smeltepunkt: 135°C (sammensintring ved 125°C).
16 . Dietoksybis- ( 1- fenyl- l , ■ 3- butandionato) - zirkon ( IV)
..Under tørr nitrogenatmosfære oppslemmes .3,87 g (0 ,008 mol) diklorobis-(1-feny1-1,3-butandionato)-zirkonium(IV) i 50 ml tørt metylénklorid og blandes med en løsning av 1,71 g (0,025 mol) natriumetanolat i 50 ml absolutt etanol. Etter 1 dags koking ved tilbakeløp, innledes tørr ammoniakk i 3 Jager. Etter frafiItrering av fellingen, befris filtratet ved sentrifugering for rester av fellingen. Den klare løs-ningen inndampes til tørrhet på rotas jons fordamper og resten tørkes i høyvakuum, hvorunder hvite krystaller sublimerer vekk ved 90°C badtemperatur. Tittelforbindelsen blir tilbake.
■ Utbytte.: 5,8 g (72 % d.Th); smeltepunkt: 122-124°C.
17. Bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)- di-( n- propanolato)-zirkon( IV)
10,38 g (0,05 mol) tetra-n-propoksyzirkon(IV) og 16,2 g (0,01 mol) benzoylaceton oppløses i 100 ml nydestillert klorbenzen. Klorbenzen/propanol-azeotropen avdestilleres inntil koketemperaturen på 132°C er nådd. Deretter inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Resten tørkes 4 timer ved 80°C i høyvakuum og så natten over ved romtemperatur.
Utbytte: 23,4 g (88 % d.Th); smeltepunkt: -6°C.
Analyse: Beregnet: 58,7%C; 6,1 % H;
Funnet: 60,8 % C; 5,5 % H.
18. Di-( n- butanoiato)- bis-( l- fenyl- 1, 3- butandionato)- zirkon-(IV)
Analogt, med eksempel 17 omsettes 28,62 g (0,625 mol) tetra-(n-butoksy)-zirkon(IV)■butanol med 20,65 g (0,125 mol) benzoylaceton i 100 ml klorbenzen. Resten tørkes så i høy-vakuum 5 timer ved 70°C og deretter 10 timer ved romtempera-. tur.
Utbytte: 28,7 g (82 % d.Th); smeltepunkt: -2°C.
Analyse: Beregnet: 60,1 % C; 6,5 % II;
Funnet: 58,3 % G; 6,3 % H.
19. Bis-( tridecanolato)- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)-titan( IV)
Under tørr nitrogenatmosfære tildryppes en løsning av 4,6 g (0,01 mol) dietoksybis-(1-fenyl-l,3-butandionato)-ti tan(IV) 1 100.ml.metylénklorid en løsning av 4,0 g (0,02 mol) 1-tridecanol (tridecylalkohol, CH^ (CH2)12OH) i 50 ml metylénklorid raskt. Man rører i 2 timer ved romtemperatur og inndampér så på rotas jons fordamper. Den resulterende røde olje befris for flyktige stoffer i høyvakuum. Den spaltes over 250°C.
Utbytte: 7,68 g (100 % d.Th.); kokepunkt (26,6' Pa): 140°C. Analyse: Beregnet: 70,2 % C; 9,5 % H; 6,1 % Ti;
Funnet: 6 9,5 % C; 9,4 % H; 6,0 % Ti.
2 0. Dietoksybis-[ 1-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 1, 3- butandionato]-titan( IV)
I tørr nitrogenatmosfære tildryppes 2,2 8 g (0,01 mol) titantetraetoksyd, oppløst i 50 ml metylklorid, 4,44 g (0,02 mol). 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-butandion, oppløst i 20 ml metylénklorid raskt. Den klare gule løsning røres 1,5 timer ved romtemperatur, og inndampes så til tørrhet. Den gule resten tørkes i høyvakuum.
Smeltepunkt: 98-105°C.
Utbytte: kvantitativt.
Analyse: Beregnet: 5 7,9 % C; 6,3 % H;
Funnet: 58,2 % C; 6,3 % H.
.21. Dietoksybis-( 3- feny1- 2, 4- pentandionato)- titan( IV)
2,3 g (0,01 mol) te traetoksy ti tan (IV) og- 3,5 g (0,02 mol) 3-feny1-2,4-pentandion [fremstilling ifølge J.T. Adams, C.R.
Hauser, J. Am. Chem. Soc. 6_7 , 284 (1945)] i 100 ml benzen oppvarmes ved tilbakeløp i tørr nitrogenatmosfære.. Etanol/ben-. zen-azeotropen avdestilleres inntil blandingen har nådd en koketemperatur på 80°C. Den rødbrune klare løsningen inndampes til tørrhet. Den rødgule masse omkrystalliseres fra benzen og tørkes i høyvakuum.
Utbytte: 3,2 g (65 % d.Th.); smeltepunkt: 103-112°C (spalt-ning) .
Analyse: Beregnet: 63,93 % C; 6,60 % H; 9,91 Ti;
Funnet: 6 3,78 % C; 6,77 % H; 9,72 Ti.
22. Kopresipitat dietoksy- bis-( 1- fenyl- l, 3- butandionato)-titan( IV)/" Cremop hor" EL 1:10
I tørr nitrogenatmosfære klargjøres løsninger av 1 g dietoksy-bis-(1-fenyl-l,3-butandionato)-titan(IV) og 10 g tørr "Cremophor"EL (Firma BASF) i tørr, ren etanol. Etter sammenslåing av begge løsninger avdestilleres løsningsmid-delet under redusert trykk. Det gjenværende gulaktige kopresipi tat holdes så. 2 4 timer under høyvakuum'. Kopresipitatet oppløses i vann eller fysiologisk koksaltløsning.
En løsning av kopresipitatet i fysiologisk koksaltløsning forberedes spesielt gunstig, idet man innsprøyter kopresipitatet som er forvarmet i en sprøyte til 40°C i en likeledes til 40°C forvarmet fysiologisk koksaltløsning (0,9 %-lg vandig natriumkloridløsning).
F armakologi
•A. Tumormodeller
1. Sarkom 180- tumormodell ( intraperitoriealt)
Ca. 6 uker gamle 18-2 0 g tunge NMRI-hunnmus får hver over-, ført ca. 10^ sarkom. 180-tumorceller i 0,2 ml fysiologisk koksaltløsning intraperitonealt (i.p.). Tumoren holdes i passasje på samme musestamme. Tumorcellene tas fra nylig drepte dyr, umiddelbart før transplantasjonen. Ved over-podingen brukes dyrene statistisk. Pr. dosering anvendes 6'mus. Antallet av kontrollgrupper (ubehandlede dyr) velges slik at de tilsvarer omtrent kvadrattallet fra totalantallet av gruppen. Substansene sprøytes intraperitonealt som suspensjoner i vanlige løsningsformidlere, såsom f.eks. "Tween"
(polyoksyetylenderivater av sorbitanestere), alltid 2 4 timer . etter, transplantasjonen.
2. Sarkom 180- tumormodell ( subkutan)
NMRI-mus som under 1. får overført hver ca. 20*10^ sarkom 180-tumorceller i 0,2 ml fysiologisk koksaltløsning subkutant (s.c). Ved en median tumorvekt på 0,5 g, hvilket oppnås etter ca. 8 dager under de foreliggende forsøksbetingelser, begynner man med terapien. Metallkompleksene gis som løs-ninger av kopresipitater i fysiologisk koksaltløsning to ganger om uken i halevenen.
Tumorvekten anslås under forsøket på vanlig måte ved pal-pering og sammenligning med standardiserte knakuler.
3. Ehrlich Ascites- tumormodell
NMRI-mus som under 1. får overført på dag 0 hver 10 6 Ehrlich Ascites-tumorceller i 0,2 ml fysiologisk koksaltløsning intraperitonealt. På dag 1 gis metallkompleksene som løs-ninger av kopresipitater i fysiologisk koksaltløsning intraperitonealt. På dag 10 avlives dyrene og Ehrlich
Ascites-tumorcellene telles. Det anvendes 3 dyr pr. gruppe.
,B. Forsøksresultater
I den etterfølgende tabell I er resultatene fra den under punkt Al. beskrevne sarkom 180-tumormodell sammenfattet. Den angitte dose ble applisert en gang på begynnelsen av for-søket som angitt. Den i prosent angitte faktor T/C betyr den prosentuelle forlenging av den me di ane- over levelsestiden til de behandlede dyr sammenlignet med mediane overlevelsestid for.ubehandlede kontrolldyr.
Forsøket avbrytes så snart den mediane over levelstid T/C av de behandlede dyr har nådd 300 % av den mediane overlevelsestid for de ubehandlede dyr. For å beregne den mediane overlevelsestid anses de dyr som fortsatt er levende ved for-søkets ende, som døde ved forsøkets ende. Sammenlignings-fdrbindelsen cisplatin virker i.et doseringsområde fra ca. 8-10 mg/kg terapeutisk og dyrene heles for en stor del. Den mediane .overlevelsestiden til dyrene som er behandlet med cisplatin blir allerede ved en dose på ca. 20 mg/kg mindre enn for de ubehandlede kontrolldyrene.s.
I den etterfølgende tabell II er resultatene til den sarkom 180-tumormodell som er beskrevet under A2 . angitt. Man ser en' • tydelig tilbakegang av tumorvekten i sammenligning med. kon-trolldyrene.
på dag 20 er det 30 dyr, da forut 18 kontrolldyr med en feil ikke ble tatt hensyn til; 1) Ti(bzac)2(OEt)2= dietoksy-bis-(1-fenyl-1,3-butandionato)-titan(IV);
T60 = "Tween" 60; PVP 30 BT = polyvinylpyrrolidon med midlere molekyl-vekt 30 000.
I den etterfølgende tabell III er resultatene til den under punkt A3. beskrevne Ehrlich Ascites-tuarormodell angitt. Ved
.de behandlede dyr observerer man et betydelig lavere antall Ehrlich Ascites-tumormodeller enn ved de ubehandlede kontrolldyr.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater, karakterisert vedat mana.) omsetter en tetraalkoksymetall (IV) forbindelse M(0R4)^ , hvorunder M betyr titan, zirkon og hafnium og R4 betyr Cl-C18-alky1, som kan være substituert med hydroksy, Cl-C3-alkylamin eller alkalisulfonatgrupper, eller C5-C8-cykloalkyl, som kan være substituert med Cl-C5-alkylgrupper, hydroksy eller alkalisulfonatgrupper, under utelukkelse av fuktighet i et inert løsningsmiddel med et diketon R1(CH2 0) mC(0)CHR3C(0)R2, hvori Ri betyr hydrogen, Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, Cl-.C4-alk <y> 1, Cl-C4-alkoksy eller tri f luormetyl, R2 betyr Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, C1-C4- alkyl, Cl-C4-alkoksy eller tri fluormetyl, R3 betyr hydrogen eller fenyl, og m betyr tallet 0 eller 1, men ikke 0, når RI har betydningen hydrogen, eller b) omsetter en forbindelse med formel
hvori M, RI, R2, R3 og m har de forut•an gitte betydninger, og Z betyr fluor, klor, brom eller 0R4, hvorunder R4 har de forut angitte betydninger, med en alkohol H0R4 eller dets alkalialkoholat, hvorunder R4 har de forut angitte betydninger, og bringer et således erholdt virkestoff i egnet form for en farmasøytisk administrering.
2. Fremgangsmåte i følge.krav 1, karakterisert ved at man a) omsetter tetraetoksytitan(IV) med benzoylaceton i molforholdet 1:2, eller b) diklorobis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan(IV) med etanol eller natriumetanolat i molforholdet 1:2 og bringer det således erholdte dietoksybis(1-fenyl-l,3-butandionato) titan (IV) i en egnet form for farmasøytisk administrering.
3. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man inndampér en erholdt kompleksforbindelse i et inert organisk løsningsmiddel sammen med en eventuelt oppløst hydrofil polymer til tørrhet, og bringer det erholdte kopresipitat i vandig løsning.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man bringer det erholdte kopresipitat' i løsning i fysiologisk koksaltløsning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det ved den hydrofile polymer dreier seg om polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylensorbitanmonofettsyreestere ("Tween") eller glycerol-polyetylenglykolricinoleat ("Cremo-phor"EL).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakte,rise.rt ved at man tilsetter løsningen av kompleksforbindelse og den hydrofile polymer ytterligere et dispergerings- eller fuktemiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det ved dispergerings- eller fuktemiddelet dreier, seg om propylenglykol eller butylenglykol.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av kopresipitater av kompleks forbinde Iser med den generelle formel I,
• hvori- M betyr titan, zirkon eller hafnium, RI betyr hydrogen, Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, Cl-C4-alky .1, Cl-C4-alkoksy eller trif luormetyl, R2 betyr Cl-C8-alkyl eller fenyl, som kan være enkel- eller multippelsubstituert med fluor, klor, brom, nitro, C1-C4-alkyl, Cl-C4-alkoksy eller trifluormetyl, R3 betyr hydrogen eller fenyl, R4 betyr Cl-C18-alky1, som kan være substituert med hydroksy, Cl-C3-alkylamin eller alkalisulfonatogrupper, eller C5-C8-cykloalkyl, som kan være substituert med Cl-C5-alkylgrupper, hydroksy eller alkalisulfonatogrupper, X betyr fluor, klor eller brom, m betyr tallet 0 eller 1, men ikke 0, når RI har betydningen hydrogen, og n betyr tallet 0 eller 1, og, såfremt resten R4 inneholder en aminogruppe, deres hydrohalogenider og hydrofile polymere, karakterisert ved at man inndampér en kompleksforbindelse med. den generelle formel I, hvori M, RI, R2 , R3, R4, X, m og »n har de .forut angitte betydninger, og såfremt resten R4 inneholder en aminogruppe, deres hydrohalogenid, oppløst i et inert organisk løsningsmiddel sammen med en eventuelt oppløst hydrofil polymer, til tørrhet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det ved den hydrofile polymer dreier seg om glycerol-polyetylenglykolricinoleat ("Cremophor"EL).
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kopresipitat av dietoksybis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan(IV) og glycerol-polyetylenglykolricinoleat ("Cremophor"EL) ifølge krav 8, karakterisert ved at man inndampér en løsning av dietoksybis(1-fenyl-l,3-butandionato)titan(IV) og tørket glycerol-polyetylenglykolricinoleat i vannfri etanol til tørrhet.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at man før inndampningen tilsetter den etanoliske .løsning propylenglykol.
NO844029A 1983-02-09 1984-10-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater NO844029L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1983/000031 WO1984003042A1 (en) 1983-02-09 1983-02-09 Process for producing therapeutical antineoplastic preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844029L true NO844029L (no) 1984-10-08

Family

ID=8164872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844029A NO844029L (no) 1983-02-09 1984-10-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater

Country Status (5)

Country Link
DK (1) DK481584A (no)
FI (1) FI75171C (no)
HU (1) HU199679B (no)
NO (1) NO844029L (no)
WO (1) WO1984003042A1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2344820B (en) * 1997-05-14 2002-05-08 Secr Defence Chemical vapour deposition precursors
GB0119224D0 (en) * 2001-08-07 2001-09-26 Inorgtech Ltd Precursors for metalorganic chemical vapour deposition
US6562990B1 (en) 2002-07-03 2003-05-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Titanium chelates and processes therefor
US8471049B2 (en) 2008-12-10 2013-06-25 Air Product And Chemicals, Inc. Precursors for depositing group 4 metal-containing films
US8952188B2 (en) 2009-10-23 2015-02-10 Air Products And Chemicals, Inc. Group 4 metal precursors for metal-containing films
US20110256314A1 (en) 2009-10-23 2011-10-20 Air Products And Chemicals, Inc. Methods for deposition of group 4 metal containing films

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134709A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI75171B (fi) 1988-01-29
HU199679B (en) 1990-03-28
DK481584D0 (da) 1984-10-08
FI843745L (fi) 1984-09-24
WO1984003042A1 (en) 1984-08-16
FI75171C (fi) 1988-05-09
DK481584A (da) 1984-10-08
HUT33968A (en) 1985-01-28
FI843745A0 (fi) 1984-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kehr et al. (N‐Pyrrolyl) B (C6F5) 2‐A New Organometallic Lewis Acid for the Generation of Group 4 Metallocene Cation Complexes
Borkowsky et al. Generation and reactivity of titanocene benzyl Cp2Ti (CH2Ph)(L)+ complexes. Oxidation and protonolysis chemistry of Cp2Ti (CH2Ph) 2
KR20020095022A (ko) 이중 디카르복실산 디아미노플라틴 착체의 항종양 유도체, 그의 제조방법, 그것을 함유하는 약학조성물 및 그 유도체의 적용
JP2004510778A (ja) 抗腫瘍剤としての白金錯体
NO844029L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antineoplastisk virkende preparater
WO2001076569A2 (en) An improved pt(iv) antitumor agent
JPH0694471B2 (ja) 薬理学的に認容性の錯化合物およびその製造法
US4578401A (en) Mental complexes having an antineoplastic action, and medicaments containing these complexes
FI82941C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara titanocenkomplex.
WO2008070557A2 (en) Organometallic complexes as therapeutic agents
EP1294732B1 (en) Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer
IE51632B1 (en) Metal complexes having an antineoplastic action,and medicaments containing these complexes
Ren et al. Synthesis and Structural Characterization of Zirconium− Carboryne Complexes
US6221905B1 (en) Salts of anionic complexes of RU(III), as antimetastatic and antineoplastic agents
TW200521126A (en) Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
JPH0633242B2 (ja) 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする肝炎の治療剤
US20060052357A1 (en) Organometallic anti-tumour agent
JPH02108694A (ja) 白金（２）ジアミン錯体
JP4267447B2 (ja) 細胞増殖抑制作用を有するランタン化合物
US20040223915A1 (en) Cytostatic cerium compounds
EP0188585A1 (de) Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen
CN117229304A (zh) 一种去甲斑蝥素衍生物、制备方法及应用
KR0162639B1 (ko) 퀴놀릴-및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도
WO1984002272A1 (en) Antitumor composition, method for treating tumor, and use of the composition for treating tumor
Drius et al. Unpredictable Dynamic Behaviour of Ruthenium Chelate Pyrrole Derivatives