HU199478B - Process for producing 1-square brackets open amino-iso (benzofuranonyl) square brackets closed isoquinoline derivatives - Google Patents
Process for producing 1-square brackets open amino-iso (benzofuranonyl) square brackets closed isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU199478B HU199478B HU85515A HU51585A HU199478B HU 199478 B HU199478 B HU 199478B HU 85515 A HU85515 A HU 85515A HU 51585 A HU51585 A HU 51585A HU 199478 B HU199478 B HU 199478B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- epimer
- mixture
- amine compound
- process according
- epimerization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás 1- [amino-izo(benzo-furanonil)] -izokinolin-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében
R1 jelenése hidrogénatom,
R2, R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül áminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen előnyösen májpanaszok vagy allergiás panaszok kezelésére. Ennek a vegyületcsoportnak van két epimerje, az 1RS-3’RS epimer (továbbiakban: A-epimer) és az 1RS-3’SR epimer (továbbiakban: B-epimer). A kétféle epimert egymástól függetlenül is, elegyként is alkalmazzák a mindenkori rendeltetése szerint. Ha tehát kizárólag csak az egyik, pl. az A-epimer módosulatot kívánjuk alkalmazni, akkor a vegyület készítése során keletkező reakcióelegyből a kívánt, pl. az A-epimer módosulatot el kell különíteni.
Általában az ismert eljárások szerint az (I) általános képletű aminvegyületeket úgy állítják elő, hogy redukálnak (II) általános képletű nitrovegyületeket, amely képletben R*, R2 és R7 jelentése a már megadott és R3’, R4’, R5’, valamint R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport vagy
1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, mimellett az R3’—R6’ szubsztituensek legalább egyike nitrocsoport. A (II) általános képletű nitrovegyület — mint kiindulási anyag — pedig kondenzációval állítható elő a (III) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékokból és a (IV) általános képletű nitro-ftalid-származékokból, amely képletekben R1, R2, R7, R3’, R4’, R5’ és R6’ jelentése a már megadott.
A tetrahidroizokinolin-származékból és a nitro-ftalid-származékból kiinduló kondenzációs reakció termékét képező elegyben a (II) általános képletű nitrovegyület Á-epimerje és B-epimerje egyaránt jelen van. Ha a következő lépésben ezt a termékelegyet redukálják, természetesen a kapott (I) általános képletű a min vegyületet is az A-epimerjének és a B-epimerjének az elegye. így, ha pl. csak az A-epimer-módosulatra van szükség, törekedni kell az A-epimer kitermelésének a növelésére olyan módon, hogy meggátoljuk a B-epimer képződését a reakciófolyamatban. Ezen a területen ismeretes eljárások közül példaképpen megemlíthetjük E. Hope et al. közleményét (J. Chem. Soc. 1931. 263—247. oldalak), amely a hidrasztin szintézisére vonatkozik, az 1,295.310 ljsz. francia szabadalmi leírást, amely ftalid-izokinolin-származékok előállítási eljárását ismerteti, továbbá a 873.935 ljsz. angol szabadalmi leírást úgyszintén a ftalid-izokinolin-származékok és ezek között a tritokalin előállítási eljárásával kapcsolatban, valamint a 4,302.458 ljsz. USA-beli szaba2 dalmi leírást az aminezett ftalid-izokinolin-származékok előállítási eljárásával. Ezen szakirodalmi helyekből is kitűnik, hogy amennyiben az (I) általános képletű aminvegyületek A-epimerjének a hatékony kinyerése a cél, akkor a (II) általános képletű nitrovegyületek — amelyeket a (III), illetve a (IV) általános képletű kiindulási anyagok kondenzációjával állítanak elő — epimerelegyből a B-epimerjének A-epimerjévé való epimerizálása célszerű, amikor is az epimerelegyet többnyire ecetsavas közegben ismeretes módon kezelik.
Ezeknek az ismertetett eljárásoknak az a hátránya, hogy az epimerizációs folyamatban felléphet a nitrovegyületek bomlása, bár kétségtelen, hogy ezen az úton a B-epimernek A-epimerré való epimerizálása jól végezhető. További hátrány, hogy a molekulában levő nitrocsoport miatt biztonsági probléma is felmerül, amikor az A-epimernek az epimerizált reakcióelegyből való elkülönítése után megmaradó B-epimert ismét alávetjük az epimerizálási folyamatnak.
Ezeknek az ismert eljárásoknak az az alapja, hogy a szakemberek között általánosan elterjedt felfogás az volt, hogy az ilyen epimerizálás olyan vegyületeken vihető véghez megfelelő módon, amelyeknek van elektronakceptor-csoportja, mint amilyen pl. a ftalidgyűrűn levő nitrocsoport, míg ellenben az olyan vegyületek, amelyeknek elektrondonor-csoportja van — például amincsoport —, nem nagyon konvertálhatóak egy ilyen epimerizációs folyamatban kellő eredménnyel. Ezért alkalmazták mindeddig az ismeretes eljárásoknál azt a megoldást, hogy a (II) általános képletű nitrovegyület köztiterméken és nem az (I) általános képletű aminvegyület célterméken végezték el az epimerizálást annak ellenére, hogy ennek a megoldásnak megvannak a fentebb említett hátrányai.
Mindezeket figyelembe véve, kiterjedt tanulmányokat folytatunk olyan eljárás felkutatására, amelynek alkalmazásával kielégítő hatékonysággal állítható elő az (I) általános képletű aminvegyület A-epimerje és azt találtuk, hogy az olyan aminvegyületek, amelyeket a szakmai előítélet nehezen epimerizálhatónak tartott, bizonyos sajátos reakciókörülmények közötti kezelés esetén jól epimerizálhatók a B-epimer úgy konvertálható A-epimerré, hogy ennek során semmiféle számottevő bomlási jelenség nem lép fel az aminvegyületnél.
A találmány tárgya tehát javított eljárás 1 -[-amino-izo(benzo-furanonil)] -izokinolin-származékok előállítására, olyan aminvegyületek epimerjének, nevezetesen az A-epimerjének előállítására, amelyek (I) általános képletében RT jelentése hidrogénatom; R2, R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R3 és R6 közül az egyik aminocsoportot és a másik 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; R7 jelentése 1—4 szénatomos alkil-2HU 199478 Β csoport, (II) általános képletű nltrovegyületeik A-epimerjeinek és B-epimerjeinek keverékéből, amely képletben R1, R2, R4, R5 és R7 jelentése a már megadott, valamint R3’ és R6’ közül az egyik nitrocsoportot és a másik l—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az eljárás megjavítása abban áll, hogy a találmány szerint előbb a (II) általános képletű — egyébként ismert módon előállított — kiindulási anyagként szolgáló nitrovegyületet a megfelelő (I) általános képletű aminvegyületté redukáljuk, majd a kapott reakcióterméket 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, alifás rövidszénláncú alkoholban kezeljük NaOH vagy KOH jelenlétében az aminvegyütet B-epimerjének A-epimerré epimerizálása céljából.
A találmányt a továbbiakban részletesebI ben ismertetjük, ι A találmány szerint előállítható aminveI gyületek közül a legelőnyösebb az (1) képletű [ tritokalin.
i Kondenzációs lépés:
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű aminvegyületeket úgy állítí juk elő, hogy redukáljuk a megfelelő (II) általános képletű nitrovegyületet; a (II) általános képletű nitrovegyületet előállíthatjuk egy kondenzációs reakcióban, amelynek kiindulási anyaga a megfelelő (Ifi) általános képletű tetrahidroizokinolin-származék és a megfelelő (IV) általános képletű nitro-ftalid-származék, amely képletekben R1, R2, R7, R3’ — R6’ jelentése a már megadott,
A kondenzációs reakció körülményei: a reakció hőmérséklet általában 20—100, előnyösen 40—80°C; a reakcióidő mintegy 1 — 3 óra; oldószerként alkohol, pl. metanol, etanol, propanol, butanol, stb. alkalmazható.
Ha a hőmérséklet túl kicsi, a reakció esetleg túl lassan megy végbe; ha a hőmérséklet túl nagy, a tetrahidroizokinolin kiindulási anyag nem kívánatos bomlása léphet fel.
A reakcióban a nitrovegyületnek képződhet ,ι. akár az A-epimerje, akár a B-epimerje a kondenzációs helyzetben lévő hidrogénatomnak, vagyis a tetrahidroizokinolin-származék ·: 1-helyzetű, illetve a nitro-ftalid-származék '1 3’-helyzetű szénatomjához kötődő hidrogénatomnak az eltérő — RS vagy SR — konfigurációjától függően. Általánosságban tehát'a nitrovegyület A-epimerjének és B-epimer jéi nek elegyét kaphatjuk. Ha hosszabb a reakcióidő, nagyobb lesz az A-epimer aránya, de j kisebb lesz a nitrovegyület kitermelése. A
I találmány szerinti eljárásban azonban az A-epimer aránya a kondenzációs lépésben ka! pott nitrovegyület köztitermékben nem kritikus, minthogy a képződött B-epimert jól lehet A-epimerré konvertálni a továbbiakban leírandó későbbi lépésben. Az A-epimer aránya a nitrovegyület köztitermékben általában 20— 80 mólszázaléknyi.
A tetrahidroizokinolin-szárma::.ékot általában 0,8— 1,2 közötti, előnyösen 0,9— 1,0 közötti mólarányban, alkalmazzuk, a nitro-ftalid-származék egy móljára számítva. Ha kisebb arányban alkalmazzuk, akkor a nitrovegyület kitermelése alacsony lesz, ha a tartomány felső határánál nagyobb arányban alkalmazzuk, akkor felléphet a tetrahidroizokinolin nem kívánatos bomlása.
A nitrovegyületet könnyen elkülöníthetjük kristályos alakban; a kristályosítást végez10 hetjük hűtéssel vagy a reakcióelegyet a reakció lezajlása után vízzel hígítva.
Redukáló lépés:
A találmány szerinti eljárás során a kon15 denzációs lépésben — A-epimer és B-epimer elegyeként — kapott (II) általános képletű nitrovegyületet redukcióval konvertáljuk a megfelelő (I) általános képletű aminvegyületté: az alábbiakban leírandó epimerizációs lépést megelőzően.
A nitrovegyület redukciója során redukálószerként fém-bór-hidridet katalizátorként rézés nikkelvegyűletek keverékét alkalmazzuk.
A fenti redukció normál nyomáson végrehajtható és a redukciós lépés után a kívánt termék könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből. A fenti eljárásban alkalmazható katalizátorként a réz és a nikkel szervetlen sóinak, pl.
hldrogén-kloridjainak vagy szulfátjainak; e fémek szerves sóinak, pl. acetátjainak; e fémek komplexeinek, pl. foszfinnal, piridinnel, acetil-acetonnal képzett komplexeinek; e fémek hidroxidjainak, oxidjainak keveréke. Ha katalizá35 torként rézvegyület és nikkelvegyület keverékét alkalmazzuk, akkor atomarányuk: Ni/Cu = 1000—4000 ppm. A katalizátorból általában 0,1—40, előnyösen 1 — 10 mól%-nyit alkalmazunk, a nitrovegyület móljára számítva.
A fenti eljárásban alkalmazható redukálószert szemléltető példákként említhető: NaBH4 L1BH4, NaBHjCN, NaBH2S3, NaBH(OCH3)3, NaBH3(OH), KBH4, Ca(BH4)2, stb. A redukálószert általában 1,1 és 3, előnyösen 1,5 és . 2 közötti mólarányban alkalmazzuk a nitro45 vegyület móljára számítva. Általában a redukálószert oldatban, vizes vagy alkoholos marólúgos oldatként alkalmazzuk.
A redukcióval kapott jegyben a kívánt aminvegyütet jelentős része és a katalizátorként alkalmazott fémvegyület túlnyomórésze általában kicsapódik az oldószerben. Az elegy továbbá a redukálószer kismennyiségű mara55 dékát is tartalmazza.
Amikor a redukciós reakció lezajlott, előnyösen a reakcióelegyhez adunk ásványi savat, pl. sósavat, kénsavat stb. és beáramoltatunk molekuláris oxigént, pl. befuvatunk levegőt.
„ Ennek hatására a maradék redukálószer fel60 bomlik bórsavvá és hidrogénné és feloldódik a fémkomponens csapadék. A savat általában olyan mennyiségben adjuk hozzá, hogy az elegy pH-ja 3 vagy annál kisebb, legyen. A légfuvatást addig folytatjuk, amíg gyakor05 latilag teljes mértékben feloldódtak a fém3
-3HU 199478 Β komponensek. Általában az alkalmazott levegőmennyiség az elegy térfogatának 0,1—5-szöröse. A kezelést általában 10 és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ezután célszerűen ammóniával semlegesítjük az elegyet, majd szerves oldószerrel extraháljuk, így az előállított aminvegyületet szerves fázisban kapjuk; másképpen az elegyben lévő aminvegyületet nem lehetne a szerves fázisba extrahálni, hiszen az ásványi savas sóként van jelen. Az aminvegyület ásványi savas sóját az ammónia hozzáadása révén szabad alakú vegyületté konvertáljuk, egyben a fémes komponenseket vízben oldódó aminkomplexxé konvertálva. Az ammóniát általában vizes oldatban alkalmazzuk, amelynek koncentrációja 5—30 tömeg%-nyi és olyan mennyiségben, hogy az elegy pH-ja ne legyen
8-nál kisebb.
Az így kezelt elegyet szerves oldószerrel extraháljuk. Vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazhatunk, amelyben jól oldódik az aminvegyület; előnyösen alkalmazható halogénezett szénhidrogén, pl. diklór-metán, kloroform, diklór-etán, klór-benzol stb. Az oldószert általában a reakcióelegy tömegének 0,5—4-szeresét kitevő mennyiségben alkalmazzuk.
Az extraháláshoz alkalmazott szerves oldószert már korábban, közvetlenül a redukció lezajlása után is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. Ebben az esetben a fent leírt savas kezelést, levegő befuvatást és ammóniás kezelést az extraháláshoz alkalmazandó szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
Egyes esetekben a redukcióban kapott elegyet közvetlenül is keverhetjük halogénezett szénhidrogénnel az aminvegyület termék feloldása céljából, majd szűrjük az elegyet a katalizátor leválasztása céljából.
Az így kapott szerves fázistól ezután elkülönítjük az aminvegyületet. Általában a szerves fázishoz olyan oldószert adunk, amelyben az aminvegyület kevésbbé oldódik, pl. alkoholt, alifás vagy aromás szénhidrogént, vizet, stb. Az oldószer cseréje az aminvegyület kristályos kiválását eredményezheti, amelyet azután kiszűrhetünk. Előnyösen helyettesíthető oldószerként olyant adunk hozzá, amelynek forráspontja nagyobb mint azé, amelyben az aminvegyületet feloldottuk, mert ilyen oldószer hozzáadása után az oldószer cseréjét desztillációval könnyen elvégezhetjük. Ha pedig hozzáadandó oldószerként alifás rövidszénláncú alkoholt, pl. metanolt, etanolt, propanolt stb. alkalmazunk, az így kezelt elegyet közvetlenül alávethetjük a soronkövetkező, a továbbiakban leírandó epimerizációs lépésnek, mégpedig akár közvetlenül a kezelés után, akár a halogénezett szénhidrogén ledesztillálása után.
Általánosságban mondható, hogy a redukciós lépést 0 és 100, előnyösen 20 és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, bár ettől kis mértékben el lehet térni. Nagyobb hó4 mérsékleten nagyobb mennyiségben képződhetnek nem kívánt melléktermékek, míg ha a hőmérséklet túl kicsi, a reakciósebesség csökken és így a kívánt céltermék nem nyerhető ki kellő hatékonysággal. A reakcióidő általában 10 perc és 4 óra közötti.
A redukcióhoz általában oldószert alkalmazunk, amelynek megválasztása függ a konkrét körülményektől. Alkalmazható alifás alkohol, pl. metanol, etanol, vagy propanol; éter, pl. dtglim vagy tetrahidrofurán (THF); alifás keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton; vízzel elegyedő szerves oldószer, pl. dimetil-. -formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid (DMSO); ezek vizes oldata, stb. Ha redukálószerként alkálifém-bór-hidridet alkalmazunk, különösen előnyös alifás rövidszénláncú alkoholt alkalmazni, oldószerként, mert akkor az elegyet a redukció lezajlása után közvetlenül alávethetjük az alábbiakban ismertetendő epimerizációs lépésnek. Az oldószert a III) áltanos képletű nitrovegyület tömegének általában 2—50-szeresét, előnyösen 3—20-szorosát kitevő mennyiségben alkalmazzuk. A nitrovegyületet pl. acetonos vagy ecetsavas oldat alakjában is alkalmazhatjuk.
Epimerizációs lépés:
A találmány szerint az (I) általános képletű aminvegyületet alifás rövidszénláncú alkoholban epimerizáljuk NaOH vagy KOH jelenlétében: a redukciós lépés után.
A redukcióval kapott, epimerizálandó elegyben az A-epimer és a B-epimer mólaránya 10:90 és 80:20 közötti lehet.
A találmány szerint alkalmazható alkohol
1—5 szénatomos, az lehet metanol, etanol, propanol, butanol, stb.; előnyösen metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Az oldat vizet is tartalmazhat. Az oldószert az aminvegyület tömegének 3—20-szorosát kitevő mennyiségben alkalmazzuk.
Ebben a lépésben a reakció hőmérséklet általában 45 és 90, előnyösen 50 és 80°C közötti. Ennél kisebb vagy nagyobb hőmérsékleten nem érhető el a kívánt A-epimer tartalom
Az ebben a lépésben alkalmazott alkálikus anyag lehet alkálifém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkálifém-alkoxid, pl. nátrium-alkoholát. Ezek koncentrációja általában I és 5, előnyösen 2 és 5 tömeg% közötti. Kisebb koncentráció esetén a reakció túl lassan megy végbe, nagyobb koncentráció esetén kicsi lesz a kitermelés. Az alkálikus anyag általában az epimerizálandó B-epimer móljára számított 0,4— 3, előrtyősen 0,9—2 mólarányban alkalmazható.
Az epimerizáció reakcióideje a hőmérséklettől és az alkalmazott alkálidtól függ, általában 2 és 20 óra közötti.
Az epimerizációs lépést általában úgy hajtjuk végre, hogy az aminvegyületet hozzáadjuk a meghatározott arányban alkáliát tartalmazó oldószerhez és az előírt reakciókörülmények között, keverés közben reagáltatjuk.
-4HU 199478 Β
Ilyen körülmények fenntartása esetén — bár a B-epimer fel tud oldódni — az A-epimer alig oldódik, hanem megtartja kristályos alakját. Ezért a találmány szerint az elegy kezelhető akár közvetlenül ezen iszap alakjában, akár azután, hogy elkülönítettük a már kivált A-epimert. Továbbá, minthogy az epimerizált elegy kicsapódott A-epimert és oldott B-epimert tartalmaz, a kívánt A-epimert az elegynek szilárd és folyékony fázisra szétválasztásával elkülöníthetjük.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű aminvegyület A-epimerjét nagy tisztasággal nyerhetjük, pl. 95%-os és még annál is nagyobb tisztasággal, utolsó műveletként egyszerűen szűrve az elegyet. Természetesen az aminvegyület A-epimerjét képező, elkülönített kristályokat — ha szükséges — moshatjuk, pl. alifás alkohollal vagy vízzel.
A találmány szerinti eljárásban tehát az aminvegyület B-epimerje jól konvertálható A-epimerré a fent leírt epimerizációs lépésben. Ez a felismerés annyiban meglepő, hogy a szakmában uralkodó felfogás azt tartotta, hogy a ftaiidgyürűn elektrondonoros csoportot pl. aminocsoportot tartalmazó vegyületek nehezen epimerizálhatók. Továbbá: az epimerizációs lépésben alig léphet fel az aminvegyület bomlása. Ugyanakkor az eredő elegyben még jelenlévő B-epimer biztonságosan alávethető újabb epimerizációs ciklusnak az A-epimer eltávolítása után. így a találmány szerinti eljárás igen előnyös ipari méretű alkalmazhatóság szempontjából.
A találmányt a továbbiakban részletesebben példák keretében megyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik; a példákban megadott részletektől eltérő számos további foganatosítási módban is kivitelezhető a találmány szerinti eljárás, amelynek szükséges és elégséges jellemzőit az igénypontokban foglaltuk össze.
1. példa
Kondenzáció:
Keverővei és hőmérsékletszabályozóval ellátott, 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltünk 23,7 g (100 mmól) tetrahidroziokinolin-származékot, amelynek (III) általános képletében R'=hidrogénatom, R2=metoxicsoport és R7=metilcsoport (a vegyület neve: kotarnin), 31,1 g (100 mmól) nitro-ftalid-származékot, amelynek (IV) általános képletében R3’, R4’ és R5’ jelentése azonosan etoxicsoport és R6’ jelentése nitrocsoport és 80 ml metanolt és a reakciópartnereket 60°C hőmérsékleten, keverés közben két órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az elegyet 20°C-ra hűtjük, a kicsapatott termék szerkezete (3) képletű. A kívánt termék kitermelése a kotarnin kiindulási anyagra számítva 75%, az őszszetétel 46% A-epimer és 54% B-epimer.
Redukció:
Ugyanolyan 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltünk a kondenzációs lépésben nyert nitrovegyületből 26,5 g-nyit (50 mmól), 0,88 g (3,5 mmól) réz-szulfátot, 2,3 mg (0,009 mmól) nikkel-szulfátot [Nj/Cu= =2560 ppm] és 80 ml metanolt, majd 35°C hőmérsékleten, keverés közben egy'óra alatt olyan oldatot csepegtetünk az elegyhez, amely
3,8 g (100 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát] -ot tartalmaz 35 ml metanolos In nátrium-hidroxid oldószerben. Ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben egy órán át reagáltatjuk a reakciópartnereket. A reakcióelegyben nyert termék elemzése azt mutatja, hogy a konverzió 99-os és a szelektivitás 99%-os.
Az aminvegyület elkülönítése:
A fentiek szerint kapott elegyhez adunk 50 ml 35 tömeg%-os sósavoldatot, a pH-t
2-re állítva, hogy a maradék nátrium-[tetrahidro-borát] felesleget elbontsuk, majd a rezet levegő befuvatással oxidáljuk. Ezután az elegy pH-ját 9,2-re állítjuk 60 ml 28 tömeg%-os vizes ammónia és 50 ml víz hozzáadásával, fgy az aminvegyületet szabad alakban kapjuk, míg a réz az ammóniával aminkomplexxé alakul. Az elegyet ezután 160 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az aminvegyület ennek révén jól extrahálódik a szerves fázisban, míg a fémkomponensek a vizes fázisban maradnak, abból nem válnak ki. Ebben a folyamatban a metanol teljesen eloszlik a vizes fázisban, míg a terméket közel 100%-os kitermeléssel kapjuk a szerves fázisban.
A diklór-metánban oldott aminvegyülethez 480 ml metanolt adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk úgy, hogy az oldat térfogatát 100 ml-re pároljuk, fgy a diklór-metán oldószert helyettesítettük metanollal.
Epimerizáció:
Ugyanolyan 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltjük a kapott metanolos iszapot, amely 24,6 g aminvegyületet tartalmaz és hozzátőltünk 4,4 g nátrium-hidroxidot. 60°C hőmérsékleten tíz órán át keverjük az elegyet, majd a reakció lezajlása után szűréssel kinyerjük az A-epimer kristályokat.
A reakcióelegy 23,0 g (96,6%) A-epimert és 0,8 g (3,4%) B-epimert tartalmazott, az elkülönített A-epimer kristályok tisztasága közelítően 100%-os. Az A-epimer kitermelés a kiindulási anyagul használt nitrovegyület mennyiségére számítva 91 %-os. Az epimerizációs reakció adatait megfelelően az 1. táblázat tartalmazza.
2—4 példák
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az epimerizációt az 1. táblázat5
-5HU 199478 Β bán megadott körülmények között foganatosítjuk. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
5—7. összehasonlító példák
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az epimerizációs lépésben az
1. példa szerint alkalmazott metanol helyett ugyanolyan mennyiségű vizet alkalmazunk és a reakciót a II. táblázatban megadott körülmények között foganatosítjuk. Az eredményeket a II. táblázat mutatja.
I. táblázat
| Alkálikus | anyag | Reakció | Összetétel Boml, | A-epimer tisztás. [%] | ||||
| Pld. sz. | minő- sége | konc. [t%] | hóm. [°C] | idő [h] | A-epimer W | ardnv | ||
| B-epimer [%] | [%] | |||||||
| 1 . | NaOH | 5,5 | 60 | 10 | 96,6 | 3,4 | 2,0 | 100 |
| 2. | KOH | 5,0 | 60 | 8 | 96,0 | 4,0 | 2,4 | 100 |
| 3. | NaOH | 2,7 | 70l | 5 | 93,0 | 7,0 | 2,7 | 100 |
| 4. | KOH | 2,7 | 75+ | 4 | 88,0 | 12,0 | 3,5 | 98 |
+ etanolban
II. táblázat
| Alkálikus anyag | Reakció | Összetétel | Boml. | A-epimer | |||
| Pld. . „ τηιτιο- sz. , sege | konc. | hőm. | idő | A-epimer | B-epi- | arány | tisztás. |
| [t%] , | [’C] | fh] | ίυ | mer [%J | w | íz] | |
| 5. NaOH | 5,5 | 60 | 10 | 49 | 51 | 27,5 | 49 |
| 6. NaOH | 5,5 | 80 | 10 | 52 | 48 | 42 | 52 |
| 7. KOH | 7 | 80 | 10 | 51 | 49 | 44 | 51 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (15)
1. Eljárás az (I) általános képletű l-[amino-izo (benzofuranozil) ] -izokinolin-származékok IRS-3’RS epimerjeinek előállítására, amely képletben
R* jelentése hidrogénatom,
R2, R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
a (II) általános képletű nitrovegyületeik 1RS-3’RS és 1RS-3’SR epimerjeinek keverékéből, amely képletben
R‘, R2, R , R5’ és R7 jelentése már megadott, r3> £s jeientése egymástól függetlenül nitrocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított nitrovegyű let epimerkeverékét első lépésként az aminvegyület epimerkeverékévé re6 dukáljuk, majd az aminvegyület 1RS-3’RS és 1RS-3’SR keverékéből az 1RS-3’SR epimert úgy konvertáljuk 1RS-3’RS epimerré, hogy a
45 reakcióelegyet alifás rövidszénláncú alkoholban 45—90°C hőmérsékleten alkalikus vegyületek, előnyösen nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, jelenlétében kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 50 jellemezve, hogy az epimerizációs lépésben alifás rövidszénláncú alkoholként metanolt vagy etanolt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizációs lépés ke55 Zelési időtartama 2—12 óra.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizációs lépésben az aminvegyület tömegének 3—20 szorosát 60 kitevő tömegű alifás rövidszénláncú alkoholt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizációs lépésben az alkálifém-hidroxidot 1—5,5 tömeg%-nyi
65 koncentrációban alkalmazzuk.
-6HU 199478 Β
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizációs lépést 50— j 80°C közötti hőmérsékleten végezzük, ι
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal í jellemezve, hogy az epimerizációs lépés kiindu! lási anyagaként az aminvegyület olyan epi; merkeverékét alkalmazzuk, amelyben az 1RS! -3’RS:1RS-3’SR epimer mólarány 40:60 és 1 50:50 közötti.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizációs lépésben kapott termékkeverékből az aminvegyület 1RS-3’RS epimerét 95%-nál nem kisebb mólarányban tartalmazó kristályokat szűréssel ί különítjük el.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrovegyületek redukciójái nál redukálószerként alkálifém-bór-hidridet, ; katalizátorként pedig réz- és nikkelvegyületek í keverékét alkalmazzuk.
f’
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium- (tetrahidro-borát)-ot alkalmazunk.
-i
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal ! jellemezve, hogy katalizátorként réz- és nikkel vegyületek keverékét úgy alkalmazzuk, hogy a fémek atomaránya: Ni/Cu=1000—4000 ppm.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrovegyületet alifás rövidszénláncú alkoholban redukáljuk.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy a redukciós lépés után a reakcióelegyhez savat adva és levegőt átáramoltatva, elbontjuk a maradék redukálószert és feloldjuk a kicsapatott rézkomponenseket, majd a reakcióelegyet ammóniával semlegesít10 ve, a rézkomponenseket aminkomplexszé konvertáljuk és az így kezelt elegyből az aminvegyületet halogénezett szénhidrogénnel extraháljuk a vizes fázisban maradó rézkomponensek mellől.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminvegyületet tartalmazó szerves fázishoz alifás rövidszénláncú alkoholt adunk, a halogénezett szénhidrogént le20 desztilláljuk és a kapott terméket epimerizáljuk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciós lépés .után el25 különített aminvegyület — alkoholos elegyét közvetlenül kiindulási anyagként alkalmazzuk az epimerizációs lépéshez.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59025639A JPS60169482A (ja) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | アミノ化フタライド−イソキノリン類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36461A HUT36461A (en) | 1985-09-30 |
| HU199478B true HU199478B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=12171413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85515A HU199478B (en) | 1984-02-14 | 1985-02-12 | Process for producing 1-square brackets open amino-iso (benzofuranonyl) square brackets closed isoquinoline derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4704458A (hu) |
| EP (1) | EP0152090B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60169482A (hu) |
| DE (1) | DE3579830D1 (hu) |
| ES (1) | ES8605241A1 (hu) |
| HU (1) | HU199478B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0535842B1 (en) * | 1991-10-01 | 1996-01-10 | Zeneca Limited | Benzofuranones |
| US20070238750A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-11 | Michalis Nicolaou | Pure isomers of tritoqualine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1295310A (fr) * | 1958-02-13 | 1962-06-08 | Rech S Biolog Laborec Lab De | Phtalides isoquinoléiniques nouveaux et procédé pour leur préparation |
| GB873935A (en) * | 1959-08-05 | 1961-08-02 | Maurice Jeanson | Improvements in and relating to new isoquinoline phthalides and their process of preparation |
| JPS6058919B2 (ja) * | 1979-10-23 | 1985-12-23 | ラボレツク ソシエテ アノニム | フタリジル−イソキノリン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 |
| JPS5921841B2 (ja) * | 1982-09-01 | 1984-05-22 | 工業技術院長 | 繊維害虫忌避剤 |
-
1984
- 1984-02-14 JP JP59025639A patent/JPS60169482A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-23 US US06/694,160 patent/US4704458A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-08 ES ES540235A patent/ES8605241A1/es not_active Expired
- 1985-02-11 DE DE8585101456T patent/DE3579830D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-11 EP EP85101456A patent/EP0152090B1/en not_active Expired
- 1985-02-12 HU HU85515A patent/HU199478B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60169482A (ja) | 1985-09-02 |
| ES8605241A1 (es) | 1986-04-01 |
| EP0152090B1 (en) | 1990-09-26 |
| ES540235A0 (es) | 1986-04-01 |
| JPH0436157B2 (hu) | 1992-06-15 |
| EP0152090A2 (en) | 1985-08-21 |
| HUT36461A (en) | 1985-09-30 |
| US4704458A (en) | 1987-11-03 |
| EP0152090A3 (en) | 1986-08-13 |
| DE3579830D1 (de) | 1990-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8217175B2 (en) | Preparation of oxymorphone from oripavine | |
| EP2137190A1 (en) | Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction | |
| US4482738A (en) | Process for preparing semicarbazide hydrochloride | |
| EP0348223B1 (en) | Novel process for the preparation of serinol | |
| EP0268710B1 (en) | Improved process for the preparation of codeine from morphine | |
| HU199478B (en) | Process for producing 1-square brackets open amino-iso (benzofuranonyl) square brackets closed isoquinoline derivatives | |
| US4067905A (en) | Preparation of 2-amino-n-butanol | |
| JP2904038B2 (ja) | ４，６−ジアミノレゾルシノールおよびその前駆体の製造方法 | |
| US4255563A (en) | Process for preparing anthocyans from corresponding flavonoid glycosides | |
| KR20010005573A (ko) | 디벤질바이오틴의 탈벤질화 방법 | |
| JP2995354B2 (ja) | アルキルヒドロキシアニリノチオトリアジン誘導体の製造方法 | |
| EP0448899B1 (en) | Preparation of a para-aminodiphenylamine | |
| EP0101625B1 (en) | Process for preparing the 2',4'-difluoro-4-hydroxy-(1,1'-diphenyl)-3-carboxylic acid | |
| JP3787865B2 (ja) | ビスフェノール系ジメチロール化合物の製造方法 | |
| US6689921B2 (en) | Preparation of biphenols by oxidative coupling of alkylphenols using a recyclable copper catalyst | |
| EP0161499B1 (en) | Process for preparation of aminophthalideisoquinolines | |
| JP4310820B2 (ja) | カルバゾクロムスルホン酸誘導体の製法 | |
| CN1016342B (zh) | 二氢吲哚酮的制备方法 | |
| JP3787864B2 (ja) | ビスアルキルフェノール系化合物の製造方法 | |
| JPH0524909B2 (hu) | ||
| EP1496051B1 (en) | Method for preparing 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5h-dibenz(b,e)azepine | |
| US4812581A (en) | Catalytic hydrogenolysis | |
| KR0169558B1 (ko) | 2-아미노-3,5- 디브로모 벤즈알데히드의 제조방법 | |
| JP3787863B2 (ja) | ジメチロール化合物の製造方法 | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |