HU198944B

HU198944B - Process for producing beta-lactam compounds and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU198944B
Application number: HU873267A
Authority: HU
Inventors: Shimizu Shigeo; Takano Hiroyuki
Original assignee: Sankei Yakuhin Kk; Nippon Pharma Dev Inst
Priority date: 1986-07-21
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1989-12-28
Also published as: EP0254495A2; TNSN87101A1; AU597695B2; IL83194A0; NZ221052A; KR880001677A; MA21148A1; CN87104995A; PT85375B; OA08639A; AU7591787A; DK378187D0; HUT45540A; EP0254495A3; FI872879A; DK378187A; US4966900A; ZW13387A1; FI872879A0; MC210A7

Description

A találmány tárgya új 5-laktám vegyületek, valamint ezen új vegyületeket tartalmazó antibiotikum készítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a /j-laktám vegyületek Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkeznek és ezen vegyületek közül számos vegyületet alkalmaznak. E vegyületek, amelyeket harmadik generációs cefalosporin antibiotikumoknak is neveznek, igen széles antibakteriális hatással rendelkeznek, és széles klinikai területen kerülnek felhasználásra.

Mindazonáltal ezen vegyületek gyakorlati alkalmazásánál kiderült, hogy a Pseudomonas ueruginosa elleni antibiotikus hatásuk kicsi. Továbbá ismeretes az is, hogy ezen vegyületek bizonyos fajtái a Pseudomonas aeruginosatól eltérő baktériumok ellen hatásosak, de megvan az a hátrányuk, hogy Gram-pozitiv baktériumok elleni hatásuk kicsi, ráadásul a cefalosporin vegyületek gyakori alkalmazása miatt velük szemben rezisztencia alakul ki. Továbbá, mivel számos ii-laktám antibiotikumnak az emberi vérben való felezési ideje igen rövid, ezek adagolását naponta két vagy három alkalommal kell végezni, ami a betegnek parenterális adagolás esetében fájdalmat jelent. Ennek megfelelően fennáll az igény olyan ü-laktám vegyületek kifejlesztésére, amelyeknek a vérben való tartózkodása hosszabb, és hatásosságban felülmúlják az ismert vegyületek hatását, ennek következtében kevesebbszer szükséges őket adagolni.

Azt találtuk, hogy a (1) általános képletnek megfelelő ű-laktám vegyületek igen jó antibakteriális hatással rendelkeznek igen széles tartományban, és ily módon a bakteriális fertőzések kezelésére különösen alkalmasak.

A fentieknek megfelelően találmányunk tehát eljárás (I) általános képletű /j-laktám vegyületek előállítására. A (I) általános képletben

Rí és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy difenil- (1-4 szénatomos alkill-csoport,

R’ jelentése hidrogénatom

R jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkill-karbonil-csoport,

A jelentése -OOCNR3R4 általános képletü csoport, amelyben Ra és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

A jelentése lehet még (b), (cl, (dl vagy (el általános képletű csoport, amelyekben

Rs-Rn jelentése hidrogénatom, ciano-, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxicsoport, és

R7 és Rs és Rio és R11 együttesen 3-4 szénatomos alkenilcsoportot is jelenthet.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítása is.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, így például metil-, etil-, nvagy izopropil-csoportot.

11a A jelentése -OOCNR3R4 általános képletű csoport, az Ra és R4 csoportok által képviselt alkilcsoport lehet olyan csoport, amelyeket az előzőekben az Rí és Rz jelentésénél említettünk.

Ha A jelentése az említett (b), (cl, (dl vagy (t) képletű csoport, ezekben a képletekben Rs, Re, 1Ϊ7, Rs, Re, Rio, Rn, Rxz és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénalommal szubsztituálva lehet, továbbá lehet karboxil-csoport, továbbá R7 és Re, Rio és R11 együttesen jelenthetnek 3-4 szénatomos alkiléncsoportot, feltéve, hogy ha Rí és Rz mindegyike hidrogénatomot jelent, Ra és R4 jelentése nem lehet hidrogénatom. A fenti (d) és (e) képletek egymással tautomer formában vannak.

A fentiekben említett, adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport jelentése lehet például metil-, etil-, n- vagy izopropil-, monofluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, monofluor-etil-, difluor-elil-, trifluor-et.i (-csoport.

A fentiekben említett (b), (cl, (dl vagy (e) csoportok néhány konkrét jelentését a következőkben adjuk meg:

f pirazolo) l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [ 3-kar boxi-pirazolo! l,5-alpirimidin-7-il]-tio-, [ 3- kar boxi- 5-meti 1- pirazolo (1,5-a I pirimid in- 7—il J—tio—, [3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-ill-tio-, [3-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)pirazolo( l,5-a)-pxrimidin-8-il]-tio-, [5-metil- pirazolo!l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, f 2-karboxi-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [2-karboxi-5-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin—7—il]—tio—, [5-karboxi-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin—7—il J-tio-, [5,6-dimetil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-karboxi-2-etil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7—il]—tio—, [5-karboxi-2-trifluor-metil-s-triazolo(l,5-alpirimidin-7-il J-tio-, f 2-karbcxi-5,6-dimetil-s-triazolo( 1,5-alpirimidin-7-il ]-tio-,

HU 198944 Β [5,6-dimetil-2-trifluor-metil-s-triazolo( 1,5-alpírimidin-7-il]-tio-, [6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-, [2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f 1-s-triazolol l,5-a)pirimidin-8-ill-tio-, l6,7-dihidro-2-metil-5H-ciklopenta(f )-s-triazolo(l,5-a)piriinidin-8-ilJ-tio-, [6,7-dihidro-2-trifluor-metil-5H-ciklopenta(f)- s-triazolo- (1,5-a) p i r i m i d i n-8- i 1 ]- tio-, [ 5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolol 5,1 -blkinazolin—9—il]—tio—, [5,6,7,8-tetrahid ro-2-metiI-s- triazolol 5,1-b) k inazolin-9-ilJ-tio-,

15,6,7,8-tetrahidro-2-trifluor-metil-s-triazolo(5,l-b)kinazolin-9-il|-tio [2-karboxi-5,6,7,8-tetrahidro-s-lriazo)o(5,l-b)kinazolin-9-il]-tio-, f 5-metil-2-trifluor-metil-s-triazolo( 1,5-alpirimidin-7-ill-tio-, [2-ciano-5-metil-s-triazolo( 1,5-a)pirimidin-7- il]-tio-, [ 2-karboxi-5-trifluor-metil-s-triazolol 1,5-a) pirimidin-7-il]-tio-,

15- metil-tetrazolo( l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, f 5,6-dimetil-Letrazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-metil-6-etil-tetrazolo( 1,5-a Ipirimidin-7-il J-tio-, (5-karboxi-tetrazolo( l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [ 5-karboxi-2-metil-pirazolo( l,5-a)pirimidin-7- il J-tio-,

13-karboxi-5-trifluor-metil-pirazolo( 1,5-alpirimidin- 7-il]-tio-, l3,5-dikarboxi-pirazolo( 1,5-alpirimid i n-7-il J—tio—, [2,5-dimetil-pirazolo( l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [3,5-dimetil-pirazolo( l,5-a)pirimidín-7-il)-tio-, l3-karboxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo(S,l-b 1k i nazoli n- 9- il ] - tio-,

16- karboxi-s-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, I 6-karboxi-2-metil-s-triazolo( 1,5-alpirimidin—7—il]—tio—, [6-karboxi-2-trifluor-metil-s-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-monofluor-metil-s-triazolo(1,5-alpiriinidin—7—il]—tio—, l2-karboxi-5-monofluor-metil-s-triazolo( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, és [5-karboxi-2-monofluor-metil-s-triazolo( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-.

A (I) általános képletü B-laktám vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek például alkálifémsók, igy például nátriumvágy káliumsók, alkálifőldfémsók, így például magnézium- vagy kalciumsók, ammóniumsók, szerves bázisokkal, így például diizopropil-aminnal, benzil-aminnal, trietanol-aminnal, trietil-aminnal, N-nietil-morfolinnal, piridinnel vagy piperazinnal képzett sók, szerves savakkal, igy például ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal képzett sók, szervetlen savakkal, igy például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett sók.

A (I) általános képletű új ű-laktám vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő:

a) Ilii általános képletü vegyűletet - a képletben A és M jelentése a fenti - (III) általános képletű karbonsavval - a képletben Rí, R2, R’, R jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) (IV) általános képletű vegyűletet - a képletben Rí, R2, R’ és A és M jelentése a fenti - (V) általános képletü vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy cl (I’l általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A’ jelentése valamely olyan szubsztituált vagy szubsztituálatlan policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely a fenti b), cl, dl és e) általános képletben S-atomhoz kapcsolódik, Rí, R2, M és M’ jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyűletet - a képletben J jelentése halogériatom, vagy acetoxi-csoport, Rí, R2, R', R és M jelentése a fenti - (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben A' jelentése a fenti - reagáltatunk.

A találmány szerinti (a) eljárásnál felhasználásra kerülő (III) általános képletű vegyületeket az A reakció vázlatban bemutatott reakció szerint állítjuk elő.

A találmány szerinti (b) eljárásnál kiindulási vegyület.ként felhasználásra kerülő (IV) általános képletü vegyületek új vegyületek, amelyeket a B reakcióvázlaton bemutatott reakció szerint állítunk elő.

A (III) általános képletű vegyület néhány jellemző példáját a következőkben soroljuk fel:

2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il^-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-jminoj-ecetsav,

2-(.2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-ecetsav,

2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-([3-(3,4-dihidroxi-benzoill-karbazoill-metoxi-iminoj-ecetsav, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-kar bazoil ]- 1-metil-etoxi-imino}-ecetsav

2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoill-etoxi-imino}-ecetsav, 2-( 2-amino-1,3—tiazol— 4—il 1—2—{f 3— (3,4- diacetoxi-benzoil)-karbazoill-metoxi-imino}-ecetsav.

A találmány szerinti a) eljárásnál a (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket előnyösen azok reakcióképes származékainak formájában reagáltatjuk. Ebben az esetben előnyös, ha a hidroxil-csoportot előzőleg acil-észter formájában védjük. Reakcióképes származékként például savhalogenideket, vegyes anhidrideket, vagy reakcióképes észtereket alkalmazhatunk. A szabad karbonsavak alkalmazásánál előnyösen kondenzálószert is alkalmazunk, igy például valamely következő vegyületet: Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, cianursav-klorid, Vilsmeier reagens. Ezek a reakciók a penicillin- és cefalosporin- valamint peptidkémiában ismert reakciók. A (11) és 5 (III) általános képletü vegyületeket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.

A reakciót általában -10 - +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük 0,5-2 órán át, alkalmas oldószer jelenlétében. Oldószerként például a kővetkező vegyületeket alkalmazhatjuk: metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, dinietil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, aceton, víz vagy az említett oldószerek elegye. A kapott reakciótermék 15 elválasztását és tisztítását ismert módon végezzük.

A találmány szerinti (b) eljárásnál felhasználásra kerülő (IV) általános képletü új vegyületek néhány példáját a kővetkezőkben 20 soroljuk fel:

7-| 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefeni-4-karbonsav,

7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin- 25

-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{f2-karboxi-5-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav,

7-12-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- 20 -{[3-karboxi-5-metil-pirazol(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav,

7-[ 2-(2-amino-1,3- tiazol-4-il )-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{[5-metil-tetrazol-( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio- 25 -metil)-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il )-2-( 1-bidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-{[2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazol(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-metil)-3-cefem-4- 40 -karbonsav,

7-[ 2-( 2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{[6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazol(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-metil}-3-cefem-4-kar- 45 bonsav,

7-(2-( 2-amino-l,3-tiazol-4-il )-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{[ 5-kar boxi-2-metil-s-triazol (1,5-a )pirimidin-7-ilJ-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav, 50

7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-hidrazin-karbonil-l-raetil-etoxi-imino)-acetamido)-3-{[3-karboxi-5,6-dimetil-pirazol(l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil)-3-cefem-4-kar bonsav,

7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin- 55

-karbonil-l-metil-etoxi-iraino)-acetamido]-3-{(3-karboxi-6,7-díhidro-5H-ciklopenta(f)pirazol(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-nietil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-amÍno-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin- 60 -karbonil-l-metil-etoxi-imirio)-acetamido]-3-{[3-karboxi-pirazol-( l,5-a)piriraidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav,

7-(2-( 2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-( 1 -hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-3- 65

-{12- kar boxi (1,2,4 )-tr iazol( 1,5-a Ipirimidin- 7-il l-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav.

A találmány szerinti b) eljárásnál a (V) általános képletü vegyületet általában védett, például acil-észter formában, továbbá halogenid anhidrid vagy aktiv észter formájában alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen alkalmas kondenzálószer, így például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, cianursav-klorid, Vilsmeier reagens jelenlétében végezzük. Ezeket a reakciókat általában alkalmas oldószer, igy például metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, aceton, víz vagy ezen oldószerek elegyében végezzük általában -10 és +50 °C hőmérséklet között 0,5-2 órán át. A reagenseket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A kapott reakcióterméket ismert módon választjuk el.

A találmány szerinti c) eljárásnál a (VI) általános képletü kiindulási vegyület néhány konkrét példáját a következőkben soroljuk fel:

7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ 1-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino J-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-imino]-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidrcxi-benzoil/-karbazoil)-metoxi-imino]-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-kar bonsav,

7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il )-2-(1-( 3-/3,4-dihidrcxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoíl/-karbazoil)-etoxi-imino]-acetam:do)-3-klór-metil-3-cefem-4-kar bonsav,

7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il.)-2-[3-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-metoxi-iminoj-acetamído}-3-klór-metil-3-cefem-4-kar bonsav.

A (VII) általános képletü vegyületek például:

7-merkapto-pirazol(l,5-a)pirimidin,

3-karboxi-7-merkapto-pirazol(l,5-a)pirimidin,

3-karboxi-7-merkapto-5-metil-pirazol(l,5-a)pirimidin,

3-karboxi-7-merkapto-5,6-dimetil-pirazol(l,5-alpirimidin,

3-karboxi-6,7-dihidro-8-merkapto-5H-ciklopenta(f )pirazol-ll ,5-a)pirimidin, 7-merkapto-s-triazol(l,5-a)pirimidin, 7-merkapto-5-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin,

2- kar boxi-7-mer kapto-s-triazol( 1,5-a)pirimidin,

2-karboxi-7-merkapto-5-metil-8-triazol( 1,5-a.)pirimidiri,

HU 198944 D

5-karboxi-7-merkapto-2-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin,

7-merkapto-5,6-dimetil-s-triazol( l,5-a)pirimi5-karboxi-2-etil-7-merkapto-s-triazol( 1,5-alpirimidin,

5-karboxi-2-ciklopent.il-7-merkapto-s-triazol(1,5-alpirimidin,

5-karboxi-7-inerkapto-2-trifluor-metÍl-s-triazol( 1,5-a)piriniidin,

2-karboxi-7-merkaplo-5,6-dinietil-s-triazol(l,5-a)pirimidin,

7- me í· kapto-5,6-dimetil-2-trif 1 uor-nietil-s-triazol( l,5-a)pirimidiri,

6.7- dihidro-8-merkapto-5H-ciklopenta(f )-s-triazoH 1,5-alpirimidin,

2-karboxi-6,7-dihidro-8-merkapto-5H-ciklopenta(f)-s-triazol-( l,5-a)pirimidin,

6.7- dihidro-8-merkapto-2-metil-5H-ciklopenta(f )-s-triazol-( l,5-a)pirimidin,

6.7- dihidro-8-merkapto-2-trifluor- metil-511-ciklopenta-(f )-s-triazol( l,5-a)pirimidin,

5.6.7.8- tetrahidro-9-merkapt,o-s-triazol( 5,1-Löki nazolin,

5.6.7.8- tetrahidro-9-merkaplo-2-metil-s-triazol(5,l-b)kinazolin,

5.6.7.8- tetrehidro-9-merkapto-2-trifluor-metil-s-lriazol-(.5,l-b)-kinazolin,

2- karboxi-5,6,7,8-LetrahidiO-9-inerkapto-s-Lriazol(5,l-b)kiriazolin,

7-merkapto-5-melil-tetruzol( l,5-a)pirimidin,

5- karboxi-7-merkapto-2-metil-pirazol( 1,5-alpirimidin,

3- kar boxi-7-mer kapto-5-trifluor-metil-pirazol(l,5-a)pirimidin,

3.5- dikarboxi-7-merkapto-pirazol( 1,5-alpirimidin,

2.5- dimetil-7-merkapto-pirazol( l,5-a)pirimidin,

3.5- dimetil-7-nierkapto-pirazol( l,5-a)pirimidin, 3-karboxi-9-merkapto-5,6,7,8-tetrahidro-pirazol(5,l-b)kinazolin,

6- karboxi-7-merkapto-s-triazol( l,5-a)pirimidin,

6- kar boxi- 7- merkapto-2-metil- s-triazol (1,5-a )pirimidin,

6-karboxi-7-merkapto-2-trifluor-metil-s-triazol( l,5-a)pirimidin,

5-monofluor-metil-7-merkapto-s-triazol(l,5-a)pirimidin,

2-karboxi-6-monofluor-metil-7-merkapto-s-triazolí l,5-a)pirimidin,

5-kar boxi-2-monofluor-metil-7-mer kapto-s-triazolí l,5-a)pirimidin.

A (VI, és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatását általában vizes vagy vizes szerves oldószeres közegben végezzük, igy például vizes aceton, metanol, etanol, izopropanol vagy acetonitril jelenlétében. A (VI) általános képletű vegyűletben a -COOM csoport lehet szabad karboxilcsoport vagy annak sója. A reakciót általában semleges pH értéknél végezzük, és a kívánt semleges közeget előnyösen adott esetben alkálikus vegyületek, így például alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, alkáli-hidrogén-kar bonátok, 6 alkáli-dihidrogén-foszfátok, alkáli-monohidrogén-foszfátok adagolásával tartjuk fent. A reakció hőmérséklet általában 20-70 °C közötti érték. A reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiával mutatjuk ki. A reakcióidő általában 0,5-24 óra. Mivel az eljárásnál kapott (I*) általános képletű vegyületek vizoldható alkálisójuk formájában vannak jelen a reakciókózegben, elválasztásukat abszorpcióval, majd tisztítással végezzük. Az abszorpcióhoz általában gyantákat, így például Diaion HP-20 típusú (gyártó: Mitsubishi Kasé Co.) vagy Amberlite XAD II típusú gyantát (gyártó: Rhom & Hass) alkalmazunk.

Amennyiben a (VI) általános képletű vegyületet észter formájában alkalmazzuk (-COOM észter csoportot jelent) a reakciót szerves oldószerben, igy például metanolban, etanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük 50-100 °C hőmérsékleten 0,5-3 órán át.

A 1VI) és (VII) általános képletű vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.

A (I) általános képletű β-laktám vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit előállíthatjuk még, ha (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R’ és A jelentése a fenti - (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí, R2 és R jelentése a fenti - vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket előnyösen sóik formájában reagáltatjuk. Ezen sókat előállíthatjuk például ásványi savakkal, például sósavval vagy szerves szulfonátokkal, így például p-toluolszulfonátLal való reagáltatással. A sót előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószer jelenlétében, igy például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, acetonitril, víz vagy különösen előnyösen dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. Amennyiben ez utóbbi oldószert használunk, különösen a végterméket szín izomer formájában nyerjük. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték.

A fenti a), b) és c) eljárásoknál kapott bármely (I) általános képletű vegyületet ismert módon kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává vagy az emberi szervezetben könnyen hidrolizálható észterszármazékává alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással nyert β-laktám vegyületeket általában orális vagy nem orális adagolással ismert módon adagoljuk állatoknak vagy embereknek egyaránt.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon ismert segédanyagokkal, igy például folyékony hígítókkal, kötőanyagokkal, csúsztató anyagokkal, nedvesítöszerekkel ismert készítményekké alakíthatjuk, így például előál-59

HU 198944 Β lithatunk tablettákat, granulátumokat, cukorbevonatú tablettákat, porokat, kapszulákat, géleket, száraz szirupokat, szirupokat, ampullákat, szuszpenziókat, folyadékokat, emulziókat, kenőcsöket, pasztákat, krémeket, vagy kúpokat.

A találmány szerinti eljárással nyert készítmények további adalékanyagként tartalmazhatnak még olyan anyagokat is, amelyek késleltetik a kioldódást, elősegítik a felszívódást.

A találmány szerinti készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak származékát tartalmazzák, és mennyiségük általában 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95%.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyagot elkeverhetjük más ismert aktív hatóanyaggal is.

Az új β-laktám vegyületeket tartalmazó készítmények dózisa számos körülménytől függ, így például a betegtől, annak tömegétől, a betegség súlyosságától, és mennyisége általában 1-1000 mg hatóanyag/l kg testtömeg, előnyösen 10-800 mg.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyűletek antibakteriális hatása igen jó, és semmiféle toxicitásuk nincs a hatásos mennyiség adagolásánál (LDso érték 2 g/kg intravénás adagolás esetében). igy például ezen új vegyűletek igen kiváló antibiotikus hatást mulatnak a patogén baktériumok, így például Gram-negativ baktériumok, beleértve a Pseudomonas aeruginosa törzshöz tartozó baktériumokat és Gram-pozitív baktériumok ellen is. Ily módon a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek igen hatásosak cefalosporin rezisztens törzsek esetében is.

Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással nyert β-laktám vegyületeket igen előnyösen alkalmazhatjuk az előzőekben említett patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére állatoknál és embereknél egyaránt.

A következő nem korlátozó példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk.

1. Példa

7—{2—( 2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ 1-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-aceL-amid}-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

I. 5,45 g (11 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrokloridot és 4,83 g (11 mmól) 7-amino-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2,02 g (13,2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml dimetil-formamidban oldunk, majd jéghütés mellett hozzáadunk

2,72 g (13,2 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percen át jéghütés mellett keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, hozzáadunk azonos térfogatú kloroformot és a kapott keveréket ezután cseppenként 2 liter éterbe adagoljuk erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 4,88 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk.

Kitermelés: 50,3%.

II. 30 ml trifluor-ecetsavat és 7,5 ml anizolt elkeverünk és jéghűtés mellett hozzáadagolunk 4,88 g fentiek szerint nyert észtert, majd a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután cseppenként 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes, keverés közben, majd a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 3,49 g cím szerinti terméket, nyerünk.

Kitermelés: 88,1%.

iH-NMR (Ds-DMSO) é: 1,58 (s, 6H), 3,72 (széles s, 2H), 4,88 (m, 211), 5,33 (d, 1H), 5,87-6,18 (ni, 111), 6,83-7,65 (m, 4H).

3,24 g fentiek szerint nyert hidrokloridot 200 ml vízben szuszpendálunk, a kapott szuszpenziót p)l-7,5 értéknél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolása mellett oldjuk, a kapott anyagot 200 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük majd vízzel átmossuk. Ezután a cím szerinti terméket 50% metanol - 50% víz eleggyel eluáljuk, majd a metanolt elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot liofilizáljuk. Ily módon 2,1 g nátriumsót nyerünk.

2. példa

7- (2- (2-ami no-1,3- tiazol-4-il.)-2-[l - (3-/3,4-dihid2'oxi-benzoil/-kai'bazoil)-l-metil-etoxi-iminoi-acetamido}-3-{[2-karboxi-5-metil-s-triazolc-( 1,5-a )pirimidin-7-il]-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

I. 4,95 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il 1-2- {1-13-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrokloridot és 7,55 g (10 mmól) 7-amino-3-{[2-kar boxi-5-metil-s-triazol( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 1,84 g (12 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 4 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 2,48 g (12 mmól) DCC-t. A kapott keveréket ezután jéghütés mellett 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, azonos mennyiségű kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket erőteljes keverés közben 2 liter éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűi’éssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,62 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (78%).

-6π

ΙΙΌ 198944 β

I. Táblázat

II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk

7,5 ml anizollal és jóghűtés mellett hozzáadunk 9,62 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 4,48 g cím szerinti terméket nyerünk.

Kitermelés: 67,4%.

*H-NMR (de-DMSO) ó: 1,57 (s, 611), 2,52 (s,

3H), 3,75 lm, 2H1, 4,55 lm, 211), 5,26 (d,

1H), 5,78-6,15 (m, III), 6,85 7,68 (m, 5H).

4,28 g fentiek szerint nyert hidrokloridot 300 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót pH=7-nél 5%-os nátriuin-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, majd a pH értékét 2 n sósavval 5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket ezután 300 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük, mossuk, majd a cím szerinti terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az elu&tumból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot liofilizáljuk, amikor is 3,1 g kívánt nátriumsót nyerünk.

1. Biológiai példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületet parenterálisan 20 mg/kg mennyiségben Macaco-nak adagoltuk, és mértük a központi eloszlási térfogatot és a szöveti eloszlási térfogatot a vérben kimutatható koncentráció alapján. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaltuk össze.

A vegyületek koncentrációját HPLC eljárás szerint mértük, amelyhez az oszlopban Microbondapack C18 (gyártó: Waters Co.) anyagot alkalmaztunk, és az eluálsst 8% acetonitril - 2% tetrahidrofurán - 0,2% foszforsav eleggyel végeztük.

Vegyület	Központi eloszlási térfogat (ml/kg)	Szöveti eloszlási térfogat (ml/kg)
1. példa sze-	144.2	294.9
rinti vegyü-
let Na-sója

2, Biológiai példa

Λ minimális gátlási koncentrációt (MIC) a Japán Kemoterápiás Trásaság (Japanese Chemotherapy Association) standard módszere szerint határoztuk meg az 1. és 2. példa szerint nyert vegyületek esetében. A kapott eredményeket a kővetkező 2. táblázatban foglaljuk össze.

Amint a 2. táblázat adataiból kitűnik, a vegyületek igen hatásosak Gram-pozitlv és G ram-negatív baktériumok esetében is, és igen széles antibakteriális hatással rendelkeznek.

-713

Η ϋ 1989-14 Β

2. Táblázat

MIC (ug/ml)

	Törzsek	Vizsgálandó vegyületek	1. példa szerinti vegyület (Na-só)	2. példa szerinti vegyület (Na-só)	12. példa szerinti vegyület (Na-só)
Siaphylococcus	S. aureus	209P JC-1	3.13	3.13	0.39
		Smith	6.26	6.25	0.78
Escherichia	E. Coli	NIHJ JC-2	0.1	0.1	0.1
		ML4707	0.025	0.01	0.012
		GN5482	1.56	0.1	0.1
Klebsiella	K. pneumoniae	4at521	0.012	0.012	0.012
Enterobacter	E. colacae	GN7471	25	6.25	3.13
		908RN	>100	1.56	3.13
Citrobacter	C. freundií	GN7391	>100	12.5	12.5
Serralia	S. niarcescens	GN10857	0.78	0.2	1.56
Proteus	P. vulgáris	GN7919	3.13	0.78	0.78
Pseidoiszonas	P. aerugiriosa	GN1O362	0.05	0.2	0.1
		4au542	0.05	0.2	0.1
		5D58-1	0.2	0.39	0.1
Pseudomonas	P. cepacia	OF189	0.025	<0.006	0.025
Pseudomonas	P. maltophilia	OF247	0.78	0.2	0.78
Achromobacter	A. xylosoxidans	OFlOOl	1.56	0.78	0.78
Acinetobacteí-	Acinetobacteí-	OF1063	3.13	3.13	12.5
	calcoaceticus

3. Tablaz.it

MIC (ug/ml)

	Törzsek	Vizsgálandó vegyületek	1. példa szerinti vegyület (Na-só)	2. példa szerinti vegyület (Na-só)	12. példa szerinti vegyület (Na-só)
Enterobacter	E. cloacae	5D52-2	25	0.20	0.20
		5D63-2	50	0.78	3.13
		1V25	50	6.25	12.5
		1Y247	>100	6.25	25
		908RN .	>100	3.13	3.13
Cirtobacter	Citrobacter	5D60-1	50	1.56	3.13
	freundii	1R523	25	1.56	0.78
		1R524	12.5	0.78	0.78
		1R526	25	0.78	1.56
		1R527	12.5	0.78	0.78
		1U 589	12.5	0.78	1.56
		1U692	25	1.56	3.13
		GN7391	>100	12.5	25

-815

HU 198944 13

1K

3-12. példa

Az 1-2. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket, amelyek fizikai állandóit a 4. táblázatban foglaltuk össze.

3. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-| (3-/3,4-dihidroxÍ-benzoil/-karbazoil)-rneto.\i-iiiiino |-acetamido}-3-karbanioil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

4. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-ill-2-( l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-imino]-aeetainid}-3-karbamoil-oxi-inetil-3-eefem-4-karbonsav-hidrok lórid

5. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-| (3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-metoxi-imino]-acetainido}-3-meti]-aniino-karbonil-oxi-metil-3-cefem-4-kar bonsav-hidrok lórid

6. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ 1-(3-/3,4-dihÍdroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-inuno]-acetamido}-3-ineti]-aniino-karbonil-oxi-metil-3-cefem-4-kar bonsav-hidroklorid

7. példa

7-{2-(2-Aniino-l,3-tiazol-4-iIl-2~ll-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iniino]-acetamido}-3-metil-anuno-karbonil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

8. példa

7-(2-(2-Amino-l ,3-Liazol-4-il)-2-{ 1-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoi])-metoxi-imino]-acelamido}-3-{[ 2-karboxi-5-metil-s-triazolo(1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4- karbonsav-hidroklorid

9. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-f 1-(3-/3,4-dibidroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-iminol-acelamído}-3~{I 2-karboxi-5-nietil-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-7-il]-tio-metil}-3-cefeni-4- kar borisav-hidroklorid

10. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-l (3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-nietoxi-imino]-ac.etaniido}-3-{| 5-metiI-s-triazolo( 1,5-a)pirimidin-7-ii |-tio-meLil}-3-eefem-4-kar bonsav-hidroklorid

11. példa

7-l2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-ill-2-[l-(3-/3,4-dihidiOxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-imino]-acetainido}-3-ll5-inetil-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-7-ilj-tio- metil}-3-cefeni-4-kar bonsavhidrok lórid

12. példa

7-{2-(2-Arnino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoill-l-metil-etoxi-imino ]-ac.etamido (-3-(15-metil-s-triazolo( 1,5-a) pirimidin-7-il )-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloríd

-917

HU 198944 D

4. Táblázat.

Példa Kitermelés % '11 NMR (de-DMSOl í

44.3

3.73 (broad s, 211), 4.35 Iin, 211), 4.70 (broad s, 211), 5.18 (d, 1H), 5.58-5.87 lm, 1H), 6,58-7.46 (m, 411)

43.6

1.44 Cd, 311), 3.68 (broad s, 2H), 4,74 (broad s, 2H>, 4,95 (q, 1H), 5.14 (d, 111), 5.56-5.88 (m, III), 6.62-7.48 (m, 411)

52.4

2.70 (d, 311), 3.73 (broad s, 2H), 4.38 (m, 211), 4.84 (in, 2H), 5.23 (d,

1H), 5.62-6.03 (m, 1H), 6.62-7.55 (ni, 4H)

6	61.3	1.46	(d, 3H), 2.70	(d, 3H),	3.70	(broad s, 211), 4.78	lm,	211),	4.95	(q,	1H),
		5.25	(d, 111), 5.72-	•6.13 (m,	110,	6.47-7.60 (ni, -111)
7	58.6	1.60	(s, 611), 2.68	(d, 310,	3.75	(broad s, 211), 4.92	(in,	2H>,	5.30	(d,	1H),
		5.82-	-6.15 (m, 111),	6.80-7.63	(m,	4H)
8	49.3	2.73	(s, 311), 3.48 (broad	s, 211), 4.32 (m, 211), 4.68	(m,	2H),	5.40	(d,	1H),
		5.82-	-6.21 lm, 111),	6.83-7.70	(m,	510
9	53.8	1.1 1	(d, 310, 2.75	Is, 310,	3.78	(broad s, 211), 4.62	1 m,	210,	5.38	(d,	1H),
		4.94	(q, 110, 5.80-	6.26 (ni,	111),	6.78-7.46 (ni, 5H)
10	61.3	2.74	(s, 3H), 3.83	(broad s	, 210	i, 4.36 (m, 210, 4.68	lm,	211),	5.38	Id,	111),
		5.82-	-6.24 (m, 110,	6.82-7.70	(ni,	511), 8.66 (s, Ili)

63.5

1.46 (d, 311), 2,76 (s, 311), 3.72 (broad s, 211), 4.58 (m, 2H), 4.96 (q, 1H), 5.39 (d, III), 5.82-6.20 lm, 111), 6.82-7.72 (m, 5H), 8.68 (s, 1H)

59.3

1.62 Is, 611), 2.74 (s, 311), 3.82 (s, 2111, 4.59 (in, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.79-6.17 lm, III), 6.84-7.68 (ni, 5H1, 8.68 (s, 111)

13. példa

3-Karboxi- 7-markapto-5-metil-pirazolo( 1,5-a Ipirimidin g nátrium-hidroszulfidot 2 liter vízben oldunk, majd hozzáadunk 19 g (79 mmól) 45 7-klór-3-etoxi-karbonil-5-metil-pirazol(l,5-a)pirimidint és a kapott reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a pH értékét 2 n sósav adagolásával 2-re beállítjuk jéghűtés és állandó keverés 50 közben, majd a kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A kapott kristályos anyagot ezután 150 ml vízben oldott 20 g kálium-hidroxidhoz adagoljuk és 60 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, 56 majd 6 n sósav adagolásával pII-2 értékre beállítjuk, és a jéghűtés és keverés mellett kiváló kristályos anyagot, szűréssel elválasztjuk. A kapott kristályos anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, amikor is 15,8 g cim szerinti 60 vegyületet nyerünk (95,6%), >H-NMR (de-DMSO) á:

2,48 (s, 3H), 6,95 (S, 1H), 8,50 (s, 1H).

A 13. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk inég elő. 65

14. példa

3-Karboxi- 7-merkapto-pirazolo(l,5-a)pirimidin íH-NMR (De-DMSO.) ó:

7,01 (d, J-Ί Hz, 1H), 7,80 (d, J=7 Hz, 111), 8,55 (s, 1H)

15. példa

3-Karboxi-7-merkapto-5,6-dimetil-pirazolo(l,5-alpirimidin

Hl-NMR ids-DMSO) o:

2,38 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 8,55 (s, 1H).

1G. példa

3-Karboxi-ü, 7-dihidro-8-merkapto-5H-ciklopeti La-(flpira zolo 11,5-a Ipirim i din

UI-NMR (de-DMSO) ó:

1,92-2,45 (m, 2H), 2,75-3,38 (m, 4H), 8,45 (s, 1H).

-1019

HU 198911 Π

17. példa

7-A inino-3-{l 3-ka rboxi-5-met.il-pii'azolol 7,5-alpiviiaidin-7-i)J~tio-meÍil}-3-cefeii>—1 -karbon sav

17,3 g (82,7 mmól) 3-karboxi-5-metil-7-merkapto-pirazoK l,5-a)pirimidint, 24,5 g (90 mmól) 7-ACA-t és 200 ml acét.onitrilt tartalmazó szuszpenzióhoz 34 ml (0,27 mmól) bór-trifluor-etil-éter komplexet adagolunk, és 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután jéggel lehűtjük és 400 ml vízbe öntjük, majd a pH értékét koncentrált vizes ammónia oldat adagolásával 2-re beállítjuk, a kiváló kristályos anyagokat szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd acetonnal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is

21,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (61%). 1H-NMR (CF3-COOD) i:

2,52 (s, 3H), 3,38 (s, 211), 4,44 (ABq, .7=8

Hz, 14 Hz, 211), 4,98 (S, 211), 7,20 (s, 1H),

8,45 (s, 111).

A 17. példában leírtak szerint a következő vegyületeket. állítottuk még elő:

18. példa

7-amino-3-{l3-karboxi-pirazolol 1,5-a Ipirimidin-7-ill-tio-metil}-3-cefeni-‘l-karbonsav· ‘H-NMR (CFsCOOD) ó:

3,92 (bs, 2H), 5,02 (ABq, J=12 Hz, 13 Hz,

2H), 5,53 (s, 2H), 7,93 (d, J=7 Hz, 1H),

9,01 (d, J=7 Hz, 111), 9,06 (s, 1H).

19. példa

7-Amino~3-{[3-karboxi-5,6-diiuetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-ill-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav ‘H-NMR (CFsCOOD) é:

2,68 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,90 (bs, 211), 5,28-5,56 (m, 4H), 8,96 Is, 1H).

20. példa

7-Amino-3-{f 3-karboxi-f), 7-dihidro-5H-ciklopenta(f)pirazolo( 1,5-a lpirimidin-8-il J-tio-metíl}-3-cefem-4-karbon sa v ‘H-NMR (CF3COOD) é:

2,32-2,91 (m, 2H), 3,08-3,63 (m, 4H), 3,98 (bs, 2H), 5,33-5,64 (m, 4H), 8,97 (s, 111).

27. példa

7-Aniino-3-{l3-karhoxi-5-metiI-pirazolo(l,5-alpirimidir>-7-ill-tio-nieíil-3-cefem-4-karbonsav-di fenil-me Lil-é&zter

21,2 g (50,3 mmól) 7-amino-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazol( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat 150 ml metanol és 450 ml metilén-klorid elegyével szuszpeniálunk, és hozzáadunk 29,4 g (0,15 mmól) benzofenon-hidrazonból és 32,5 g (0,15 mól) sárga higany-oxidból 200 ml n-hexán jelenlétében előállított és 50 ml metilén-kloridban oldott difenil-diazometánt 1 óra leforgása alatt, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, és éterből átkristályositjuk. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 31,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk (83,6%).

‘H-NMR (de-DMSO) 6:

2,57	Is, 311),	3,38 (s, :	2H),	4,27 (bs,	2H),
4,87	(d, 1H),	5,03 (d,	JH),	1 6,72 (s,	1H),
7,18	(s, 1H),	7,28-7,85	(m,	22H), 8,80	(s,
1H).
A 21.	példáb	an leírtak	sze	rint eljárva a

következő példák szerinti vegyületeket állítottuk még elő:

22. példa

7-Amino-3-{[ 3~karboxi-pirazolo( 1,5-a Ipiriniidin-7-i]]-lio-nietil}-3-cefem—l-karbonsav-difenil-nietil-észlej· ‘H-NMR (de-DMSO) ά:

3,69 (bs, 2H), Hz, 1H), 5,11 (m, 23H), 8,63 1H).	4,30 (bs, 2H), 4,92 (d, 3=5 (d, J=5 Hz, 1H), 6,98-7,81 (d, J=5Hz, 1H), 8,83 (s,
23. példa

7-Amino-3-{[ 3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter ‘H-NMR (de-DMSO) <5:

2,43 (s, 311), 2,60 (s, 3H), 3,68 (bs, 2H>, 4,32 (ABq, J=7 Hz, 14 Hz, 2H), 4,82-5,18 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,18-7,96 (m, 21H1, 8,77 (s, 1H).

-1121

HU 198944 Β

24. példa

7-Aniino-{[ 3-karboxi-6,7-diludro-5H-ciklopenta(f)-pirazolo(l,5-a Ipirimidin-S-ill-tio-aivtil}-3-cefem-4-k.'irbonsiiv-difenil-nietil-észter ’H-NMR (De-DMSO) ó:

2,02-2,41 (m, 2H), 2,78-3,24 (m, 4H), 3,71 (bs, 2H1, 4,41 (ABq, J=8 HZ, 14 Hz, 2H), 4,88 (d, J=6 Hz, 1H), 5,08 (d, J=6 Hz, 1H), 6,15 is, Hl), 7,20-7,88 (ni, 21H), 8,78 (s, 1H).

25. példa

7-{2- (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-f 1-(3-/3,4-dihidroxl-benzoil/-karbazoil)-l-metil-eloxi-iniino]-acetamido}-3-{[3-karboxi-5-nieÍil-pirazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tin-metil}-3-cerem-4-karbonsn v-hidrok lórid

I. 16 g (35 mmól! 2-(2-amino-l,3-tiazol—4—il )-2-( 1-(3-( 3,4-dihidroxi-benzoiD-karbazoil]-l-metil-etoxÍ~imino}-ecetsav-hidrokloridot, 31,6 g (42 mmól) 7-amino-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazol( 1,5-a)pirimidin-7-il )-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 6,43 g (42 mmól) 1-hidroxi-benztriazolL 100 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 8,7 g (42 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percig jóghűtés mellett, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és a kapott keveréket 8 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 41 g (98%) difenil-metil-észtert nyerünk.

II. 100 ml trifluor-ecet.savat és 30 ml anizolt elkeverünk, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 17,3 g (14,5 mmól) fenti difenil-metil-észtert, a keveréket 30 percig keverjük, majd cseppenként 2 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 9,24 g cím szerinti terméket kapunk (74%).

Ή-NMR (de-DMSO) ő:

1,62 (s, 6H), 2,66 is, 3H), 3,82 is, 2H),

4,53 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,83-6,23 (m, 111), 6,92-7,68 (m, 5H), 8,78 (s,

1H),

8,5 g fenti hidrokloridot 500 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót pH=7-nél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát. oldat jelenlétében oldjuk, majd a pH-t 2 n sósavval 5-re beállítjuk. A reakciókeveréket ezután 300 ml vízzel elkevert HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük, vízzel mossuk, majd a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt eltávolítjuk, a maradékot liofilizáljuk, amikor is 6,7 g kívánt nátriumsót nyerünk.

A 25. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

26. példa

7-(2-(2- \mino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ 1-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iinino]~acetamido}-3-{[ 3-karboxi-pirazolo( 1,5-al-piriinidin-7-ill-tio-metiI}-3-cefem-4-karbon sa v-hidrok lórid ’H-NMR (dc-DMSO) δ:

1,58 is, 611), 3,82 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,38 (d, J=4 Hz, 1H), 5,82-6,16 (m, 111), 6,83-7,63 (m, 511), 8,68-8,91 (m, 2H).

27. példz

7-(2-( 2-Aniino- l,3-tíazol-4-il)-2-[ l-(3-/3,4-diiiidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetainido}-3-{[3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo(l,5-a)piriniidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4- kar bon sa v-h id i -ok lórid ’ll-NMR (de-DMSO) δ:

1,60 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,80 (s, 211), 4,48 (bs, 2H), 5,19 (d, J=4 Hz, 1H), 5,72-6,14 (m, 1H), 6,82-7,63 (m, 4H), 8,67 (s, 1H).

28. példa

7- {2- (2-Amino-l, 3-tiazol-4-il 1-2-í 1 - ( 3-/3,4 - dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetaniido}-3-(l 3-karboxi-6,7-dihidroxÍ-5H-ciklopenta(f)pirazolo(l,5-a)pirimidin-8-il]-Íio-nietil}-3-ci‘fem-4-karbonsav-hidrok]orid ’H-NMR (de-DMSO) A:

1,61 (s, 611), 2,02-2,48 (m, 2H), 2,83-3,42 lm, 4H), 3,84 Is, 211), 4,50 (bs, 2H), 5,24 (d, J=5 Hz, 111), 5,82-6,14 (m, 1H), 6,87-7,64 (m, 411), 8,68 (s, 1H).

28/a példa

7-MerkapLo-5-meti]-tetrazolo( 1,5-a)pirimidin előállítása

I, 5-Metil- 7-hidroxi-tetrazol( 1,5-a Ipirimidin előállítása

51,5 g (0,5 mól) 5-amino-tetrazolt elkeverünk 108 ml (1 mól) metil-aceto-acetát-észLerrel és 200 ml ecetsavval, és 85 °C hőmérsékleten 18 órán át jéghűtés mellett keverjük. A kiváló csapadékot ezután szűrjük, ecetsav val majd izopropanollal mossuk, szárítjuk, amikor is 57,91 g cím szerinti terméket nyerünk (42,6%).

’H-NMR (de-DMSO) δ:

2,65 és 2,67 (s, 3H>, 6,36 és 6,38 (s, 1H).

-123

HU 198911 B

II, 7-Klór-5-metil-teLrazol( 1,5-alpirimidin előállítása

67,88 (0,45 mól) 5-met.il-7-hidroxj-tetrazoH 1,5-a)pirimidint elkeverünk 300 ml főszfői—oxi-kloriddal, és 1,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 600 inl kloroformban oldjuk, jéggel hűtjük, vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szűréssel elválasztjuk, n-hexánt adunk hozzá és szárítjuk. Ily módon

70,2 g cím szerinti terméket nyerünk (92%). ‘H-NMR (de-DMSO, 4:

2,58 és 3,07 (s, 3111, 7,47 és 7,82 (s, 1)1).

III 7-Merkapto-a-metil-teLrazolo( l,5-a)pirimidin előállítása

108 g (1,35 mól) nálriuni-hidroszulfidot. 4 liter vízben oldunk, hozzáadunk 70 g (0,41 mól) 7-klór-5-nietil-tel.iazol( 1,5-a)pirimidint és a keveréket 60 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A pH értékét ezután 2 n sósavval 1-re beállítjuk, jéghűtés és keverés mellett, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd izopropanollal, végül éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 64 g cím szerinti vegyületet nyerünk (93%).

‘H-NMR (de-DMSO) ó:

2,G0 és 2,62 (s, 3H), 7,05 és 7,08 (s, 1H).

28/b példa

7-Amino-3-{[5-melil-teti-azolo( 1,5-a Ipirimidin- 7-il]-tio-metil}-cefem-4-karbonsav

16,72 g (0,1 mól) 7-merkapto-5-metil-tetrazolol 1,5-alpirimidint és 27,2 g (0,1 mól) 7-ACA-t 200 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 37 ml (0,3 mmól) bór-trifiuorid-etil-éter komplexet, és a kapott anyagot 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük.

Ezután jéggel lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük, a pH értékét 2-re beállítjuk koncentrált vizes ammóniaoldat segítségével, majd a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 25 g cíni szerinti vegyületet nyerünk (66%). ‘H-NMR (CFaCOOD+DzO) <5:

2,98 (s, 3H), 3,96 (bs, 2H1, 4,78 (ABq,

J=28 Hz, 14 Hz, 2H), 6,37 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).

28/c példa

7-A mino-3-i [5-metil- tetrazolo (1,5-a) pirim idin-7-i]J-tJŐ-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-netil-észier előállítása g (0,066 mól) 7-amino-3-{[5-metil-tetrazoKl,5-a)pirimidin-7-ill-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat 100 ml metanol és 300 ml metilén-klorid elegyében szuszpendálunk, majd hozzáadunk 39,25 g (0,2 mól) benzofenon-hidrazinból és 43,3 g (0,2 mól) sárga higany-kloridból 300 ml n-hexán jelenlétében előállítóit és 50 ml metilén-kloridban oldott difenil-diazometánt 3 óra leforgása alatt, és a kapott anyagot szobahőmérsékleten 12 órán ál. keverjük.

Ezután az anyagot szűrjük, a kristályos anyagól, izopropil-éterrel elkeverjük, a kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk, amikor is 13,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (38,6%).

‘il-NMR (de-DMSO+COCb) é:

2,81 is, 3H), 3,68 (bs, 2H), 4,38 (ABq,

J=21 Hz, 11 Hz, 2H), 4,92-5,14 (m, 2H),

7,02-7,74 (m, 12H).

29. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-l3-/3,4-dikidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil~etoxi-imino]-acetaniidoj-3-{[5-metil-tetrazolo(l,5-a)pirimidin- 7-il)-t.io-metil}-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid

I. 10,1 g (22 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il ,-2-(1-13-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino}-ecetaav-hidrokk>ridot, 13,9 g (25 mmól) 7-amino-3-{[5-metil-tetrazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 3,83 g (25 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 60 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 5-78 g (28 mmól) DCC-t. A kapott keveréket 30 percig jéghűtés mellett keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést még egy órán át folytatjuk,

A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, majd a kapott keveréket cseppenként 4 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 20,3 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (93,5%).

II. 40 ml trifluor-ecetsavat és 10 ml anizolt elkeverünk, jéggel lehűtjük, hozzáadunk 4,15 g fentiek szerint előállított difend-inelil-észtert, és a kapott keveréket 30

-1325

11U 198914 D percen át keverjük. Ezután cseppenként 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 2,48 g cím szerinti vegyületet nyerünk (72%).

Ml-NMR (ds-DMSO) δ:

1,52 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,62 (bs, 211),

4,11 (bs, 2H), 5,18 (d, J=5 Hz, 111), 5,72-6,02 (m, 1H), 6,83-7,68 (ni, 5H).

30. példa

8-Merkapto-2-metoxi-karbonil-C,7-dihidro-5tl-ciklopenta(f)-s-triazolol ],5-a)pirimidin előáll Hasa

I. 8-Hidroxi-2-nieLoxi-karbonil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-lriazoloí 1,5-alpiriinidin előállítása

14,2 g (0,1 mól) 3-amino-5-metoxi-kai-bonil-l,2,4-triazolt és 34,3 ml (0,23 mól) etil-2-oxo-ciklopentán-karboxilátot elkeverünk 150 ml ecetsavval és keverés közben 6 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd állni hagyjuk, mig teljesen lehűl. A kiváló kristályos anyagot ezután szűréssel elválasztjuk, metanollal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 17,8 g cim szerinti vegyületet nyerünk (76%).

Ml-NMR (de-DMSO) a:

1,98-2,44 (m, 2H), 2,57-3,23 (m, 411), 3,98 (s, 3H).

II. 8-KIór-2-metoxi-karbonil-6,7-dihiclro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo( 1,5)pirimidin előállítása

17,73 g (75,7 mól) 8-hidroxi-2-metoxi-karbonil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta( f )-s-triazolo(l,5-a)pirimÍdint elkeverünk 150 ml foszfor-oxi-kloriddal, és jéghűtés mellett hozzáadunk 9,6 ml (75,7 mmól) N,N-dimetil-anilint és a kapott keveréket 1,5 órán át 1)0 °C hőmérsékletű fürdőn melegítjük.

Ezután a keveréket betöményítjük, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, jéggel lehűtjük és keverés közben 100 g finomra porított jeget adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk. Miután az apró jégdarabok felolvadtak, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, n-hexánt adunk hozzá, szárítjuk, amikor is 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (97%).

Ml-NMR (de-DMSO) δ:

2,12-2,58 (ni, 211), 2,98-3,38 (m, 411), 4,01 (s, 3H).

Hí. 8-Nerkapto-2-meÍoxi-karbonil-6,7-dihidro-5Il-ciklopenta(f)-s~triazolo(l,5-a)pirimidin előállítása

17,6 g nátrium-hidroszulfidot 800 ml vízben oldunk, hozzáadunk 18,5 g (73,2 mmól) 8—klói—2-metoxi-karbonil-6,7-dihidro-5ll-ciklopenta(f )-s-triazol(l,5-a)pirimidint, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A pH értékét ezután 2 n sósav adagolásával jéghűtés és keverés mellett 2-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, izopropanollal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 18 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 98%).

Ml-NMR (du-DMSO) δ:

1,97-2,44 (m, 2H1, 2,70-3,32 (m, 4H), 4,03

Is, 311).

példa

2-karboxj-8-merkapto-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(l,5-a)pirimidin előállítása

18,8 g (75 mmól) 8-merkapto-2-metoxi-karboni)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(15-u)pirimidint 150 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a pH értékét jéghütés és keverés közben 2 n sósavval 2-re beállítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 17,49 g cim szerinti vegyületet nyerünk (hozam: 98,7%),

Hl-NMR (du-DMSO) δ:

1,98-2,12 (m, 211), 2,68-3,24 (m, 411).

32. példa

7-Amino-3-[2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-8-il]-tío-nietil-3-cefeni-‘l-karbonsav előállítása

17,17 g (72,7 mmól) 2-karboxi-8-merkaplo-6,7-dihidro-5!l-cik]openta(f)-s-triazolo( 1,5-alpirimidint és 19,8 g (72,7 mmól) 7-ACA-t 150 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 26,8 ml (0,218 mól) bór-trifluorid-etil-éter komplexet, és 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük.

A reakciókeveréket ezután jéggel lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük, a pH értékét koncentrált vizes ammónia oldattal 2,5-re beállítjuk, és a keveréket 1 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 16,27 g cim szerinti vegyületet nyerünk, (Hozam: 49,9%).

Ml-NMR (CFsCOOD) ó:

1,87-2,36 (m, 2H), 2,72-3,15 (m, 4H), 3,51 (s, 2111, 4,40 (ABq, Jxl6 Hz, 211), 4,97 (s, 211).

-1427

II» 1989-14 Β

33. példa

7-(2-( 2- A imno-l,3-t iazol-4 -il í -2- (1-! 3-/3,4 -dihidroxí-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iminoJ-acetaniido}-3-{f2-karboxi-6, 7-dihidroxi-511-ciklopeiita(I)-s-lriazolo(l,5-aípiriniidin-8-ilJ-Íio-melil}-3-cefem-4-Karbonsav-hidroklorid előállítása

I. 11,5 g (25 mmól) 2-(2-amino-l,3-l.iazol-4-il )-2-( 1-1 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoi) J-l-meLi]-eloxi-iniiiio}-ec.ctsuv-hidrokloridot, 23,4 g (30 mmól) 7-aniino-3-(I2-karl>oxi-6,7-dihidro-5II-ciklopenta( f )-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-8~ilj-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 4,6 g 130 mmól) l-hidroxi-benztriazolt 80 ml DMFben oldunk, majd jéggel lehűtjük és 6,2 g DCC-t adunk hozzá. A kapott keveréket. 30 percig jéghűlés mellett keverjük, majd a keverést további 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogati) kloroformot adunk hozzá, és az egészet 5 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk, amikor is

29,3 g difenil-metil-észtert nyerünk (Hozam: 96%).

II. 40 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 15 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 6,5 g I. szerint nyert vegyületet, majd a kapott, keveréket 30 percig keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, majd szárítjuk, amikor is 3,23 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 68,2%).

Ή-NMR (de-DMSO) é:

1,62 (s, 6H), 1,98-2,48 (m, 2H), 2,92-3,41 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 4,43 Ibs, 2HS, 5,31 (d, J=5 Hz, Hl), 5,82-6,14 (m, 111), 6,83-7,68 (m, 4H).

II. 8-KIŐ1—6,7-dihidro-5I(-ciklopenta(f)-s-trinzolo-11,5-alpirimidín előállítása g (73,8 mmól) 8-hidroxi-6,7-dihidro- 511-cik lopental f)-s-Lriazo)o( 1,5-a)-pirimidint és 50 ml foszfor-oxi-kloridot 1,5 órán át 100 °C hőmérsékletű fürdőn keverünk, majd belöinényítjűk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, jéghűtés és keverés közben, majd 100 g finomra porított jeget adunk hozzá, és a keverést tovább folytatjuk. Miután a jégdarabok feloldódtak, a keverék pH-jót 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 2re beállítjuk, és a keverést addig folytatjuk, amíg a szerves réteg elválik. Ezt a réteget vizzel mossuk, majd a vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szűrjük, n-hexánt adunk hozzá, szárítjuk, amikor is

13,6 g cim szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 95%).

‘H-NMR (de-DMSO) 6:

2,08-2,58 (m, 2H1, 2,96-3,38 (m, 4H), 8,77 (s, 111)

III, 8- A lerka pto-G,7- dihid ro-5H-cik lopentaf fl-s-triazolo( 1,5-alpirimidin előállítása

17,6 g (0,22 mól) nátríum-hidroszulfidot 800 ml vízben oldunk, hozzáadunk 13,5 g (69 mmól) 8-klói— 6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolol 1,5-a)pirimidint, majd a keveréket 50 “C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a pH értékét 2 n sósavval 1re beállítjuk jéghűtés és keverés közben, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, izopropanollal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 12,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 97,9%).

‘H-NMR (de-DMSO) ó:

1,94-2,47 (m, 2H1, 2,65-3,19 (m, 411), 8,69 (s, 1H).

34. példa

8-Merkapto-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazoloíl,5-a)pirimidin előállítása

I. 8-Hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s- triazolof 1,5-a Ipirintidin előállítása

8,4 g (0,1 mól) 3-amino-l,2,4-triazolt,

17,8 ml (0,12 mól) etil-2-oxo-ciklopentán-karboxilátot és 50 ml eeetsavat visszafolyatás mellett 2 órán át keverünk, majd jéggel lehűtjük, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, metanollal majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 13,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 75%).

‘H-NMR (de-DMSO) ő;

2,01-2,47 (m, 2H), 2,61-3,22 (m, 4H), 8,31 (s, 1H).

35. példa

7-Amino-3-([6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s- triazolof l,5-a)pirimidin-8-ilJ-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav előállítása

12,8 g (66,5 mmól) 8-merkapto-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazolo(l,5-a)pirimidint és 18,1 g (66,5 mmól) 7-ACA-t 150 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 25 ml (0,2 mól) bói—trifluorid-etil-éter komplexet, és a keveréket 50 ^oC-hőmérsékleten 2 órán át keverjük.

Ezután jéggel lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, a pH értékét koncentrált vizes ammónia oldattal 2,5-re beállítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 10,71 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 40%).

‘H-NMR ÍCFjCOOD) 6:

-1529 )IU 198944 Β

2,24-2,78 (m, 2Η), 3,21-3,68 (in, 4Η), 3,92 (s, 2H), 4,96 (ABq, J=14 Hz, 211), 5,48 (s, 2H), 9,20 (s, 1H).

36. példa

7-{2-(2-Ammo-l,3-Liazol-4-il 1-2-1 l-!3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-kfivbazoil)-l-nietil-etoxi-iininoJ-acetamido}-3-{f6,7-díhidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-8-il]-tio-nietil}-3-cefem-4-karbonsav-hidvoklorid előállítása

I. 11,5 g (25 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-iniino)-ecetsav-hidrokloridot, 14,8 g (25,9 mmól) 7-amino-3-[6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazolo( 1,5-alpirimidin-8-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 4,6 g (30 mmól 1-hidroxi-benztriazolt 80 ml DMF-ben oldunk, majd jéggel lehűtjük és hozzáadunk 6,2 g DCC-t. A kapott keveréket ezután 30 percig jéghüLés mellett keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és a kapott keveréket cseppenként- 5 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 24 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (Hozam: 95%).

II. 60 ml tirfluor-ecetsavat elkeverünk 15 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 7,6 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 4,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 64,6%.

^JH-NMR (de-DMSO) é:

1,61 Is, 6H), 1,96-2,38 (m, 1H), 2,98-3,36 (m, 4H), 3,82 (ε, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,28 (d, J=5 Hz, 1H), 5,82-6,14 (m, 1H), 6,837,64 (m, 4H), 8,78 (s, 1H).

36/a. példa

7-Merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metil-s-ti'iazolotl,5-a)pirimidin előállítása

I. 7-Klór-5-metoxi-kai'bonil-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin előállítása

30,5 g (0,15 mól) 7-hidroxi-5-metoxi-karbonil-2-metil-s-triazolo(l,5-a)piriinidint elkeverünk 300 ml foszfor-oxi-kloriddal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk cseppenként 18,6 ml (0,15 ml) Ν,Ν-dimetil-anilint és a kapott keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután betöményitjük, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, n-hexánt adunk hozzá, a kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 11,19 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 33,7%),

Hl-NMR (dii-DMSO) δ:

2,(:4 (s, 3H), 4,03 (s, 3ti), 8,08 (s, 1H).

1/. 7-Merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metíl-s-triazolot 1,5-alpivinudin előállítása g (0,15 mól) nátrium-hidroszulfidot 800 ml vízben oldunk, hozzáadunk 11 g (48,5 mmól) 7-klói— 5-metoxi-karbonil-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidint, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezután a pH értékét 2 n sósavval 2re beállítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd izopropanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 7,77 g cím szerinti vegyületet nyerünk (Hozam: 71%).

41-NMR (ds-DMSO) δ:

2,60 is, 3H), 3,98 is, 3H), 7,65 (s, 1H).

36/b példa

5-Karboxi- 7-me:'kapto-2-metil-s-triazolo( 1,5-a Ipirimidin előállítása

7,7 g (34 mmól) 7-merkapto-5-metoxi-karbonil-2-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidint és 70 ml 2 n nátrium-hidroxidot szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd jéggel lehűtjük, a pH értékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 7,08 g cím szerinti vegyületet nyerünk (99%).

41-NMR Ide-DMSO) δ:

2,55 (s, 3H), 7,58 (s, 1H).

36/c példa

7-AmiriO-3-l 5-karboxi-2-metiI-s-triazolo( 1,5-aípirinudin-7-il]-tio-metil-3-cefem-4-kar bonsav előállítása

7,0 g (33,3 mmól) 5-karboxi-7-merkapto-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidint és 9,07 g (33,3 mmól) 7-ACA-t 150 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 12,3 ml (100 mmól) bór-trifluorid-etil-éter komplexet, és 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután jéggel lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük, majd a pH értékét koncentrált vizes ammóniái oldattal 2,5-re beállítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, szárítjuk, amikor is 9,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk (70,9%). 41-NMR (de-DMSO) δ:

2,51 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,52-4,77 (in,

21), 5,02 (s, 2H), 8,22 (s, 1H).

-1631

HU 198944 Η

36/d példa

7-Aniino-3-{f5-karboxi-2-nietii-s-triazo}ol 1,5-a)pirimidin-7-ii]-tio-meli]}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-nietil-észtei’ előállítása

9,9 g (23 mmól) 7-andno-3-(| 5-karboxi-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat, 70 inl metanol és 200 ml metilén-klorid elegyben szuszpendálunk, hozzáadunk 19,63 g (100 mmól) benzofenon-hidi’azoriból és 21,66 g (100 mmól) sárga higany-kloridból 150 ml n-hexánban előállított és 30 ml metilén-kloridban oldott difenil-diazometánt 2 óra leforgása alatt, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük.

A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, a maradékot izopropil-éterből átkristályositjuk, a kristályokat leszűrjük, és szárítjuk. Ily módon 11,57 g cím szerinti vegyületet nyerünk (66,6%).

HI-NMR (dc-DMSO) ó:

2,65 (s, 311), 3,58-3,82 (m, 2H), 4,23-4,48 (m, 2H), 4,83-5,17 (in, 211), 7,02-8,05 (ni,

23H).

37, példa

7-{2-(2-Amino-l ,3-tria zol-4-il 1-2-11-13-/3,4 -dibidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-niftil-etoxi-iniino]-acetaniido}-3-{[5-karboxi-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il ]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid előállítása

I. 5,52 g (12 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il )-2-( 1-(3-( 3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-ecetsav-hidrokloridot és 11,5 g (15,2 mmól.) 7-amino-3-(I5-karboxi-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 3,1 g (15 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percen át jéghűtés mellett, majd szobahőmérsékleten további 1 órán ét keverjük.

Ezután a reakciókeveréket szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és az igy kapott keveréket 4 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 13,8 g cím szerinti terméket nyerünk (96%).

II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 10 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 3,26 g (2,7 mmól) fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 percig keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterre] mossuk, majd szárítjuk. Ily módon

1,46 g cim szerinti vegyűletet nyerünk (62,5%).

Ml-ΝΜΠ (dc-DMSO) 6:

1.60 (s, 611), 2,62 (s, 3H), 3,81 (bs, 2H),

4.60 (bs, 2H), 5,34 (d, J=5 Hz, 1H), 5,82-6,22 (m, 1H), 6,83-7,60 lm, 4H), 7,93 (s, Ili).

A 37. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő.

38. példa

7-{2-í2-Aniino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dibidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino }-acetamido}-3-{[ s-triazolo( 1,5-alpirirnid in-7-il l-tio-metil ]-3-cefem-4-karbonsav- hidi-oklorid

Ml-NMR (dc-DMSO) 6:

1,60 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 5.,38 (d, J=4 Hz, 1H), 5,86-6,17 (m, 1H), 6,78-7,66 (ni, 5H), 8,22 (m, 2H).

39. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-(3-/3,4-dih idroxi- benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino ]-acetamido}-3-{[5,6-dimetil-s-triazolo( 1,5-alpiriniidin-7-il I-tio-metil}-3-ce fem-4-karbon sav- hid roklo rid ‘H-NMR (dc-DMSO) ó:

1,62 (s, 611), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H),

3,73 (s, 211), 4,43 (bs, 2H), 2,54 (d, J-4 Hz, 111), 5,76-6,11 (m, 1H), 6,81-7,62 (m, 4H), 8,72 (s, 1H).

40. példa

7-{2-(2-Ainino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dih i d roxi- benzoil/-karbazoil,)-l -metil-e toxi-iminoJ-acetamido}-3-{[2-karboxi-s-triazolo(l,5-a/-pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-bidroklorid

41. példa

7-{2-( 2-Amino-l, 3- tiazol-4-il)-2-[ 1 - (3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-{[2-karboxi-5,6-dimetil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefeni-4-karbonsav-bidroklorid ‘H-NMR (de-DMSO.) é:

1,63 (s, 6H),	2,52	(s, 3H), 2,68 (s, 3H)
3,81	(s, 2H),	4,45	(bs, 2H), 5,28 (d,
Hz,	1H), 5,30-	-6,21	(m, 1H), 6,83-7,72	(ni
4H).

-1733

HU 198944 Β

3. Biológiai példa mg/kg mennyiségben Mncacoknak parenterálisan a 2., 25. és 28. példa szerint előállított vegyületeket adagoltuk és mértük a vérben való felezési idejüket. A kapott eredményüket az 5. táblázatban foglaljuk össze.

A vegyületek koncentrációját 1IPLC eljárással határoztuk meg, az oszlopban Novapack C18 vagy Microbondapack C18 (Walers Co. gyártmány) készítményeket alkalmazva. Kontrollként cefpiramid vegyületet alkalmaztunk.

5. táblázat.

Vegyület (Na-sók)	Felezési idő a véi'ben (órai
2. példa szerinti	5.3
25. példa szerinti	4.0
28. példa szerinti	4.7
Cefpiramid	2.5

Amint az az 5. táblázatban közólt adatokból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek esetében a Macacok esetében mért felezési idő a vérben nagyobb, mint az összehasonlító Cefpiramid esetében. Az ismert cefalosporin vegyületek közül a Cefpiramidról köztudott, hogy annak a leghosszabb a tartózkodási ideje a vérben. Ismeretes az is, hogy a β-laktém vegyületeknek a vérben való felezési ideje a majmok és emberek esetében hasonló (Y. Sawada et al. IJ. Pharmaco.,

Biopharma., 12, (1984 ) 241]). Ennek alapján kimondhatjuk, hogy az 5. táblázatban közölt adatok alapján a találmány szerinti vegyüleLek emberek esetében is hosszabb felezési időt mutatnak a cefpiramidhoz viszonyítva. Ezek alapján igen előnyös, hogy azonos klinikai hatás eléréséhez kevesebb számú adagolásra van szükség, mint más, hasonló hatóanyagok esetében.

1. Biológiai példa

Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyüle15 lek minimális gállási koncentrációit (MIC) a Japán Kemoterápiás Egyesület standard módszere szerint. A kapott eredményeket a következő 6. és 7. táblázatban foglaltuk össze.

A 7. táblázatban összehasonlító vegyü20 létként cefazolint (GAZ) alkalmaztunk.

Amint az a 6. táblázat adataiból kitűnik a találmány szerinti hatóanyagok igen hatásosak Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok ellen, és igen széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak glükózt nem fermentáló baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosa törzseket is, ha a harmadik generációs cefalosporinok30 hoz hasonlítjuk őket.

A 7. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek erős antibakteriális halassal rendelkeznek a cefazolin rezisztens törzsek ellen, amely cefazolinról ismert, hogy az harmadik generációs cefalosporin.

6. Táblázat

MIC (pg/ml)

	Törzsek	Példa	12	38	37	29	36	33	39	41
Staphylococcus	S. aureus	Smith	3.13	1.56	25	1.56	6.25	25	12,5	25
		IAA498	6.25	3.13	25	3.13	12.5	25	12.5	50
Escherichia	E. coli	ML4707 <0.006	0.012	0.012 <0.006	0.012	<0.006	<0.006	<0.006
		GN5482	0.012	0.025	0.012	0.025	0.012	<0.006	<0.006	<0.006
Klebsiella	K. pneumoniae	4at521	0.012	0.012	<0.006	0.012	0.012	<0.006	0.012	<0.006
Enterobactei·	E. colacae	GN7471	1.56	3.13	0.78	1.56	3.13	0.39	1.56	0.39
		908RN	3.13	25	0.78	6.25	3.13	0.2	1.56	0.2
Citrobacter	C. freundii	GN7391	6.25	25	1.56	6.25	3.13	0.39	3.13	0.39
Serratia	S. marcescens	GN10857	0.39	0.39	0.2	0.39	0.39	0.05	0.2	0.1
Proteus	P. vulgáris	GN7919	0.78	1.56	0.78	6.25	0.78	0.2	0.78	0.39
Pseudomonas	P. aeruginosa	GN10362	0.1	0.1	0.05	0.39	0.2	0.05	0.2	0.1
		4au542	0.2	0.1	0.2	0.78	0.39	0.2	Q.39	0.2
		5D58-1	0.2	0.39	0.78	0.39	0.78	0.2	0.78	0.39
Pseudomonas	P. cepacia	OF189	0.012	0.025	<0.006 <0.006	0.012	<0.006	<0.006	0.006
Pseudomonas	P. maltophilia	OR247	0.39	0.78	0.39	0.2	0.2	0.1	0.2	0.1

-1835

HU 198944 IS

6. Táblázat (folytatás)

MIC (ug/ml)
Törzsek	Példa	25	27	28	CAZ
S. aureus	Smith	6.25	25	12.5	6.25
	IAA498	12.5	50	25	12.50
E. coli	ML47O7	<0.006	0.012	0.012	0.05
	GN5482	<0.006	<0.006	<0.006	0.78
K. pneumoniae	4at521	<0.006	<0.006	<0.006	0.10
E. colacae	GN7471	3.13	0.78	0.78	3.13
	908RN	1.56	0.39	0.78	100.00
C. freundii	GN7391	6.25	0.78	0.78	>100.00
S. marcescens	GN10857	0.1	0.1	0.2	1.56
P. vulgáris	GN7919	0.39	0.39	0.78	1.56
P. aeruginosa	Gnl0362	0.025	0.05	0.05	1.56
	4au542	0.1	0.2	0.39	1.56
	5D58-1	0.05	0.2	0.1	0.78
P, cepacia	OF189	<0.006	0.012	0.012	3.13
P. maltophilia	OF247	0.1	0.2	0.39	3.13

7. Táblázat

MIC (ug/mi)

Törzsek	Példa	12	37	29	36	33	39	41	25
E. cloacae	5D52-2	0.2	0.1	0.78	0.2	0.1	0.39	0.05	0.39
	5D63-2	3.13	0.2	0.78	0.39	0.1	0.2	0.1	0.39
	1V25	12.5	6.25	3.13	12,5	1.56	12.5	1.56	6.25
	1Y247	25	3.13	0.78	12.5	1.56	1.56	0,39	12.5
	908RN	3.13	0.78	3.13	12.5	0.2	3.13	0.2	3.13
C. freundii	5D6O-1	3.13	0.39	0.39	1.56	0.2	0.39	0.1	0.78
	IR523	0.78	0.1	0.2	0.2	0.05	0.1	0.025	0.2
-	1R524	0.78	0.1	0.78	0.2	0.025	0.1	0.006	0.1
	1R526	1.56	0.1	0.2	0.2	0.025	0.1	0.025	0.2
	1R527	0.78	0.1	0.78	0.2	0.025	0.1	0.012	0.1
	1U589	1.56	0.2	0.78	0.39	0.05	0.39	0.05	.0.39
	1U692	3.13	0.2	^!2.5	0.39	0.05	0.39	0.05	0.39
	GN7391	. 25	3.13	0.012	6.25	0.78	3.13	0.39	6.25

-1937

HU 198944 Β

7. Táblázat (folytatás!

	MIC	(ug/ml)
Törzsek	Példa	27	28	CA7.
E. cloacae	5D52-2	0.1	0.1	12.5
	5D63-2	0.2	0.2	12.5
	1V25	0.39	0.2	50
	1Y247	0.78	0.78	12.5
	908RN	0.78	1.56	>100
C. freundii	5D60-1	6.25	12.5	>100
	1R523	0.2	0.2	25
	1R524	0.1	0.1	25
	1R526	0.1	0.1	25
	1R527	0.1	0.1	25
	1U589	0.39	0.39	100
	11)692	0.2	0.39	100
	GN7391	0.78	1.56 >100

ml metanolt jéggel lehűtünk, és hozzáadunk 1,38 g (9 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd 3,25 g (3 mmól) 7-{2-(2-formil-amino-l,3-ti'tzol-4-il)-2-ll-l3-formil-karbazoil)-l-nietil-eloxi-imino|-acetamid}-3-{[3-karboxi-5-melil~pirazo)oll,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, és a keveréket 1 órán át jéghütés mellett keverjük, majd csepperiként 500 ml éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk, amikor is 3,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk (99%). Hl-NMR (de-DMSO) ó:

j,60 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,44 (s, 2H),

4,37 (bs, 211), 5,50 (d, J=5 Hz, 1H), 5,92-6,38 (m, 1H), 6,96-7,96 lm, 22H), 8,98 (s,

IH).

43. példa /a. példa

7-(2-( 2-Formil-amino-l,3- tiazol-4-il )-2-( l-(3- formil-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}-3-{( 3-karboxi-5-metil-pirazoIo( 1,5-a 1-pirimi<)in-7-iIJ-tio-nietil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása 30

1,72 g (5 mmól) 2-(2-formil-ainino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-formil-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-ecetsavat és 4,15 g (5,5 mmól) 7-amino-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazolo( 1,5-a)- 35 pirimidin-7-ÍlJ-tio-meti)}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, 0,92 g (6 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 20 ml DMF-ban oldunk, majd jéggel lehűtjük, és hozzáadunk 1,24 g (6 mmól) DCC-t. A kapott keveréket 30 per- 40 cen át jéghűtés mellett keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még egy órán ét folytatjuk. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, hozzáadunk azonos mennyiségű kloroformot, és a kapott keveréket 1 liter éterbe 45 öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott nyers kristályokat szilikagélen kromatografáljuk (2%-os metanolos kloroform), amikor is 3,3 g cím 50 szerinti vegyületet nyerünk.

Hl-NMR (de-DMSO) á:

1,58 (a, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,44 (s, 2H),

4,35 (bs, 2H), 5,49 Id, J=5 Hz, 1H), 5,94-6,42 (m, 1H), 6,98-7,90 (m, 22H), 8,25 (s, 55

1H), 8,73 (s, 1H), 8,96 (β, 1H).

42. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il )-2-( 1-karbazoill-metil-extoi-imino)-acetamid]-3-{[3-karboxi-5-me til-pirazolo (1,5-a) pirinii din-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-dihidroklorid előállítása gr,

7-{2~(2-Amino-l,3-tiazo]-4-il)-2-(l-karbazoil-l-metil-etoxi-imino)-acetamid)-3-{(karboxi-5-inetil-pirazoioí 1,5-a )pirimidin-7-il J-tio-metiJ}-3-cefem-4-karbonsav-dihidroklorid ml t.rifluor-ecetsavat elkeverünk 7 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 3,28 g (3 mmól) 7-l2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- (1-karbazoil- 1-inetil-etoxi-imino )-ace tamÍo]-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazolo(l,5-a)pirimi Jin-7-il)-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difanil-metil-észter dihidrokloridot, majd 30 percen át keverjük. A reakcíókeveréket ezután cseppenként 500 ml éterbe öntjük, erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,25 g cim szerinti vegyületet nyerünk (98%).

iH-NMR (de-DMSO) ó:

1,58 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,77 (s, 2H),

4,45 (bs, 2H), 5,32 (d, J=5 Hz, 1H), 5,75-6,12 (m, 1H), 6,96-7,48 (m, 2H), 8,58 (s,

III).

44. példa

7-{2-{2-Atriino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-diacetoxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iminol-acetamido)-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazolo(1,5-a )piriniidin-7-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása

2,4 g (3,14 mmól) 7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il )-2- (1-karbazoil-l-metil-etoxi-imino)-acetamid)-3-{[3-karboxi-5-metil-pirazolo(l,5-a)piriniidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot 30 ml metilén-k lórid bán szuszpendálunk, hozzáadunk 6,39 g 31,4 mmól) N,0-bisz(trimetil-Bzilil)-acetamidot, és 30 percen át keverjük. A kapott oldatot ezután jéggel lehűtjük, keverés közben hozzáadunk 0,9 g (3,5 mmól 3,4-díacetoxi-benzoe21

-2039

HU 198944 Β sav-kloridot, és 1 órán ét keverjük. A reakciókeveréket ezután 500 ml éterbe öntjük, keverés közben hozzáadunk kevés metanolt, majd a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott kristályos anyagot 5% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldatban oldjuk keverés közben, majd pH értékét 2 π sósavval 2-re beállítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon

2,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk 188%). ‘H-NMR (de-DMSO) 6:

1,57 (s, 611), 2,33 (s, 611), 2,62 (s, 3H>,

3,83 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,92-6,23 (m, 1H), 7,10-8,18 (m, 5H), 8,70 (s, 1H).

A 44. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő.

45. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-Liazol-4-il)-2-ll-(3-/3,l-diacetoxi-benzoiI/-kai'bazoil)-l-niet.il-etoxi-iuiÍno]-acetamido}-3-{f2-karboxi-5-meLil-s-triazolo( 1,5-a lpiriniiditi-7-ilJ-tio-n>etil}-3-cefem-4-karbonsav ^lH-NMR (de-DMSO) ó:

1,64	(s, 6H.I,	2,37	(s,	6H), 2,69 Is,	311),
3,85	(s, 211),	4,60	Ibs,	, 2H), 5,44 Id,	,)=5
Hz,	1H), 5,85-	-6,24	(m,	1)1), 6,84-7,71	lm,
5H).

46. példa

7-{2-(2-A minő-1,3-tiazol-4-il)-2-[ 1 - (3-/3.4-diacetoxi-benzoil/-karbazojIÍ-l-nicLil-etoxi-iniino]-acetamido)-3-{l2-karboxi-s-Lviazololl,5-a )pirimidin-7-HJ-Cio-meíil}-3-r:i.‘feni-4-kai— bonsav

Hl-NMR (de-DMSO.) i:

1,60 (s, 611), 2,35 (s, 611), 3,82 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 5,39 (d, J=5 Hz, 111), 5,86-6,23 (m, 111), 6,80-7,74 (m, 511), 8,92 (d, J=4 Hz, 1H).

47. példa

7-{2~ (2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2~[ l-(3-/3,4-diacetoxi-benzoil/-karbazoi])-l-meLi]-etoxi-imjno}-acetamido}-3-{[ 3-kai'boxi-5,fí-dimetií-pii'azolo(l,5-a)pirimidin-7-ílJ-Lio-meLii}-3-cefem-4-karbonsav ‘H-NMR (de-DMSO) ó:

1,62	(s,	6H>, 2,34	Is,	611),	2,51	Is, 311),
2,64	Is,	3H), 3,82	Is,	211), 4,50	(bs, 211),
5,21	(d,	J=5 Hz,	1H),	5,74-6,18	(m, 111),
6,81-	7,65	(ni, 4H),	8,6G	(s,	111).

18. példa

7-{l-(2-Amino- l,3-tiazol-4-ill-2-[ 1-(3-/3,15 -diaceLoxi-benzoil/-karbazoiI)~l-metil~eloxi-iminol-at'elamida}-3-{[5-metil-2-Lrifliioi—met.il-s-Lri.izolof 1,5-a Ipirimidin-7—il ]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav _]0 ‘H-NMR (de-DMSO) &:

1,64 (s, 611), 2,36 (s, 6H), 2,70 (s, 311),

3,83 is, 211), 4,58 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,86-6,20 (m, 1H), 6,82-7,77 (in, 5H).

49. példa

7-{2-<2-Amino-l,3-tiazol-4-iI)-2-[l-(3-/3,4-di2Q acetoxi-benzoil/-karbazoill-l-metil-etoxi~imino J-acetaiuido}-3- (l2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenLaf Π-s-t.riazolo( 1,5-a >pirimÍdin-8-ilJ-Lio-meLil}-3-cefem-4-karbonsav

2f, ‘H-NMR (de-DMSO)

1,63 Is, 611), 1,98-2,45 (m, 811), 2,88-3,42 (m, 4H), 3,84 (s, 2111, 4,48 (bs, 2H), 5,28 (d, J=5 Hz, 111), 5,81-6,16 (m, 1H), 6,88-7,67 lm, 4H).

50. példa

7-{ 2-12-Amino-l, 3-tiazol—f-il )-2-[l-( 3-/3,4-di•’5 aceLoxi-benzoil/-karbazoili-l-meLil-etoxi-imino l-acetíimido)-3-{f 3-karboxi-6,7-dihidroxi-511-ciklopen La (flpirazolof 1,5-a )pirimidin-8-il ]-Lio-meiil}-3-cefem-4-karbonsav ih-NMR (de-DMSO) i:

1,62 is, 611), 2,0-2,46 lm, 8H), 2,81-3,40 (ni, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,25 (d, J=5 Hz, 1H), 5,83-6,15 (m, 1H), 6,89-7,66 (m, 411), 8,68 (s, 111).

51. példa

7-(2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[ 1-(3-/3,4-di50 aceLoxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetauiido}-3-{[ 2,5-dimetil-pirazolo( 1,5-a 1pirimidin-8-ilJ-tio-ineLil}-3-cefem-4-kar bonsav ‘H-NMR (de-DMSO) δ:

1,63 (s, 611), 2,33 (s, 6H), 2,48 (s, 3H),

2,60 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H),

5.44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,86-6,20 (m, 1H),

6.45 (s, 111), 6,88-7,43 (m, 5H).

-2141

II υ 198944 Β

52. példa

7- {2- (2-A mi no-1,3-t iazoI-4-iI 1-2-f 1 -(3-/3,4-diacetoxi-benzoi}/-kai’bazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-{f5-metil-pirazoIo(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-mel il}-3-cerem-4-karbonsav

Ή-NMR (de-DMSO) δ:

1,58	Is,	6H), 2,37 (s, 611), 2,61 (s, 3H),
3,84	(s,	2H), 4,54	(bs, 2H), 5,44	(d, J=5
Hz,	1H),	5,88-6,20	(m, 1H), 6,74	(d, J=2
Hz,	1H),	6,96-7,66	(in, 5H), 8,37	(d, J=2
Hz,	1H).

55. péld i

7-12- (2-A minő-1,3-tiazol-4-il)-2-[ l-(3-/3,4-dibidioxi-ben zoil/-ka rbazoill- 1-metil-etoxi-imino l-acet,aniido}-3-(f 5-metil-2-trifluor-metil-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-7-il}-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav

Ή-NMR (de-DMSO) ó:

1,63 (s, 611), 2,72 (s, 3H), 3,82 (s, 2H),

4,58 (bs, 211), 5,40 (d, J=5 Hz, 111), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,84-7,78 (m, 5H).

53. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol—t-n)-2-[l-(3-/3,4-diacetoxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imiiioJ-acetfiniido}-3-{!3-karbo\i-5-iiietil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il ]-l.io-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása

200 ml vízben 2,5 g (2,7 mmól) 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-| l-(3-/3,4-diacetoxi-benzoil/-karbazoil)-l-n>etil-et.oxi-imino]-acetamido)-3-{[3-karhoxi-5-metil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil-3-cefeni-4-karbonsavat szuszpendalunk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldat adagolásával pll=6-nál oldatot képezünk. A kapott anyagot ezután 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük, vízzel mossuk és a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumböl a metanolt elpárologtatjuk, az anyagot liofilizáljuk, amikor is 1,69 g cím szerinti terméket nyerünk (67%).

Ή-NMR (de-DMSO) ó:

1,62 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,66 Is, 3H),

3,84 (s, 2H>, 4,50 (bs, 211), 5,42 (d, J=5

Hz, 1H), 5,88-6,23 lm, 1H), 6,89-7,99 (m,

5H>, 8,68 (s, 1H).

A 25. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő 54., 57. és 58, számú vegyületeket, valamint a 37. példában leírtak szerint az 55. és 56. példa szerinti vegyületeket.

54. példa

7-{2- (2-Amino-1,3-tiazol-4-il 1-2-1 l-( 3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino ]-acetamido}-3-{f3-karboxi-pirazolo( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav

Ή-NMR (de-DMSO) é:

1,58 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,62 (bs, 2H),

5,44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,85-6,18 (m, 111), 6,85-7,63 (m, 6H), 8,72 (s, 1H).

56'. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-iI)-2-[l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iminol-acetamidc>}-3-{f2-karboxi-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav

Ή-NMR (de-DMSO) é:

1,58 (s, 611), 3,82 (bs, 2H), 4,53 (bs, 2H),

5,38 (d, J=5 Hz, 111), 5,88-6,22 (m, 1H), 6.78-7,76 (m, 511), 8,93 (d, J=4 Hz, 1H).

57. példa

7-{2-l2-Amino-l,3-tiazol-4-il )-2-{ l-(3-/3,4-di~ hidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iminoJ-acetamido}-3-{í2,5-dimetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav

Ή-NMR (de-DMSO) ó:

1,64 (s, 611), 2,47 (s, 311), 2,58 (s, 3H), 2,86 Is, 211), 4,48 (bs, 2H), 5,47 (d, J=5 Hz, 1H), 5,88-6,18 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,87-7,58 (ni, 5H).

58. példa

7-{2-(2-Amíno-l, 3-tiazol-4-il)-2-fi - (3-/3,4-dihldrcxi-benzoil/-karbazoi])-l-Bieti]-etoxi-imino]-aeetam/do}-3-{l5-metil-pÍ2^,azolo(l,5-a)pirimidir,-7-iil-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav

Ή-NMR (de-DMSO) í:

1.52 (s, 6H), 2,60 Is, 3H), 3,84 (s, 2H),

4.52 (bs, 2H>, 5,42 ld, J=5 Hz, 1H), 5,92-6,24 (m, 1H), 6,74 (d, J=2 Hz, 1H), 6,94-7,64 (ni, 511), 8,37 (d, J=2 Hz, 1H).

-2243 in? 198941 R

59. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dibidivxi-benzoil/-karbazoil)-l-nietil-etoxi-iiniiiöl-acetauiido}-3-{l2-karboxi-5-meti]-s-triazolo(l,5-a)pii'imidin-7-ill-tio-nietil}-3-cefeni-4-karbonsav előállítása

5,76 g 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido,-3-{I2-karboxi-5-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-ill-tio-metil-3-cefem-4-kar bonsavat és 4,57 g l-(2-amino-oxi-2-metil-propionil )-2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidrokloridot 80 ml dimetil-acetamidban oldunk, majd 24 óra elteltével az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 250 ml vizet adunk keverés közben, a kiváló csapadékot elválasztjuk, egymást követően vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk, és vákuumban 40 °C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott termék 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4- il)-2-(l-( 3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}-3-([2-karboxi-5-metil-s-triazolo(l ,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav.

2,07 g fenti anyagot 20 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyében oldunk, hozzáadunk 3 ml acetonos 2 n nátrium-2-etil-caproátot, és a kiváló dinátrium-sót etanollal, majd n-hexánnal mossuk és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.

Elemanalízis; C Η N R

Számított: 42.71 3.12 17.67 11.03%

Mért: 43.55 3.24 18.08 10.71%.

1- (2-Amino-oxi-2-metil-propionil )-2-(3,4-dihidroxi-benzoil.t-hidrazin-hidrokloridot állítunk elő a következőképpen:

1, 2-Metil-2-(ftálimido-oxi )-propionsav-allil-észter 1 liter metiléri-kloridban feloldunk 58 g allil-alk oholt és 316 g piridint, majd cseppenként hozzáadunk jéghűtés mellett 236 g oC-bróm-izovajsavat. 1,5 óra elteltével a kapott keveréket 1 liter 3 n sósavhoz adagoljuk, a szerves fázist elválasztjuk és egymást kővetően 1 liter 0,5 n sósavval, 0,5 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 1 liter, 146,8 g N-hidroxi-ftálimidet, 165,8 g kálium-karbonátot és 20 g kálium-jodidot tartalmazó DMSO szuszpenzióhoz adagoljuk, a keveréket 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 6 liter vízbe öntjük. A terméket 3 liter etil-acetáttal extraháljuk, 2x0,5-0,5 liter nátrium-klorid oldattal mossuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot 0,6 liter terc-butil-metil-éterből és 1,5 liter hexánból kikristályositjuk.

Op.: 51-53 °C.

2. 2-Metil-2-(ftálinudo-oxi)-propiorisav

187,6 g előző lépés szerint nyert allil-észtert 1,5 liter acetonitrilben oldunk, hoz24 záadunk 1 g palládiumdD-acetátot, 6,5 ml trirtil-foszfitot és 62,4 g N-metil-pirrolidint. A kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 0,5 liter víz és 0,5 liter etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázis pil-ját 3-4 közötti értékre beállítjuk 3 n vizes sósav adagolásával, majd lehűtjük és a terméket, szűréssel elválasztjuk.

Op.: 133-135 °C.

3. 2-Metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsa v-2-benz tia zolil-tiol-észter

148,2 g trifenil-foszfint és 187,9 g bisz-(benzliazol-2-il)-diszulfidot 2 liter metilén-k-loridban 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 98 g előző, 2. lépés szerint előállított savat, és a keveréket ezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 liter etil-acetátból átkristályositjuk, szűrjük, majd a kristályokat ismételten 1 liter izopropanolban szuszpendóljuk, leszívatjuk és szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja P0-172 °C.

3,4-Dibidroxi-benzoesav-metil-észter

180 g 3,4-dihidroxi-benzoesavat elkeverünk 360 ml diklór-etánnal, 142 ml metanollal és 18 g p-toluolszulfonsavval, és a víz folyamatos ledesztillálása közben addig melegítjük, amíg a desztillátum tiszta lesz. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 1,5 liter dietil-éterrel elkeverjük, 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd kétszer 0,4 liter vizes nátrium-klorid oldattal is átmossuk. Ezután ismételten betöményítjük, a maradékot 3 liter toluolból átkristályosítva nyerjük a terméket.

Op.: 136-137 °C.

5. 3,4-Dihid roxi- benzohi drazid

120 g 3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észtert 340 ml metanollal és 340 ml hidrázin-hidráttal 3 napon át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután 340 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután a maradékhoz ismételten vizet adunk, és az elpárologtatóst még kétszer megismételjük. A kapott, terméket 340 ml vízből átkristályositva nyerjük a kívánt anyagot.

Op.: 260 °C (bomlik).

Elemanalízis a C7H8N2O3 képletű vegyületre:

Számított: C%=50.00, H%=4,80, N%=16,66;

Mért: C%=49.70, H%=4.87, N%=16,40.

-23•15

HU 198944 Β

6, l-( 3,4-Dihi d roxi- benzoil)-2-(2-aietil-(2-ftálimido-oxi)-propioni]]-hidrazin

23,2 g 3,4-dihidroxi-benzhidrazidot elkeverünk 1 liter metilén-kloriddal, és hozzáadunk 56,1 g hiszi trimel-szilill-acetamidot, és a keveréket 2 órán át visszafolyatás niellett melegítjük. Ezután a szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 55 g 2-metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2-benztiazol-tiol-észtert, és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 0,5 liter etanollal felforraljuk, és néhány percen át vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 0,5 liter etanolból átkristályositva nyerjük a kívánt terméket,

Op.: 233-235 °C.

Elemanalízis a· C19H17N3O7 képletű vegyületre:

Számított: C%=57.14, ll%=4.29, N%=10.52; Mért: C%=57.11, H%=4.41, N%=10.49.

7. 1 -[ 2-(Amino-oxi )-2-ntetil-propion il }-2-(3,4-dihidroxi-benzoill-hidrazin-hidi-oklorid

46,7 g l-(3,4-dihidroxi-t>enzoil)-2-|2-metil-(2-ftálimido-oxi)-propionil]-hidrazint 400 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 5,85 g hidrazin-hidrátot és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyagot ismételten 120 ml etanollal elkeverjük, és hozzáadunk

23,4 ml 5 n etanolos sósavat, majd csepegtetve 0,5 liter dietil-étert. A kapott kristályos anyagot 140 ml etanolból való átkfistál yosi tássa] tisztítjuk.

Op.: 198-201 °C (bomlik).

Elemanalizis a C1.1H15N3O5.HCI.C2H5OH képletű vegyületre:

Számított: C%=44.39, H%=6.30, N%=11.95,

Cl%=10.08;

Mért: C%=43.91, H%=6.28, N%=12.04,

Cl%=10.01.

7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amid)-3-{f2-karboxi-5-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő a következőképpen:

g 7-amino-cefalosporárisavat és 20 g 7-merkapto-5-metil-s-triazol( 1,5-alpirimidin-2-karbonsavat 240 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 120 ml 20%-os acetonitríles bór-trifluoríd oldatot, és a kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután a pH értékét vizes ammónia oldattal 2-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, és egymást követően vízzel, tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten beszorítjuk. Ily módon 7-amino-3- karboxi-5- metil-s-triazol (1,5-a)piriniidin-7-j)]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk.

Elemanalizis:

Számított: C%=42.65, H%=3.34, N%=19.89,

S%=15.18;

Mért: C%=41.94, H%=3.67, N%=20.64,

S%=15.10.

29,5 g 7-amino-3-{[2-karboxi-5-metil-s-triazolot l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat 700 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 50,4 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és 90 percen át keverjük. A kapott oldatot ezután 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 5-(2-benztriazolil)-2-amino-tio-4-tiazol-glioxilátot és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük, hozzáadunk 500 ml metanolt és a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon nyerjük a 7- (2-ami no-1,3-tiazol-4-il- glioxil-amid )—3—{f2— -karboxi-5-metil-s-triazol(l-5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat. Elemanalizis:

Számított: C%=41.66, 1I%=2.8O, N%=19.43,

S%=16.68;

Márt: C%=41.87, H%=2.87, N%=19.24,

S%=I6.5l.

60. példa

7-(2-( 2-Λ niino-l,3-1 iazol-·l-il )-2-(1 - (3-/2,3-di}iidiOxi-benzoil/-kaibazoil)-l-metil-etoxi-iminol-acetaniidi>J-3-{(2-karboxi-5-metil-s-triazolo! 1,5-a )pirimidin-7-il ]- tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav előállítása

0,6S g l-(2-aniino-oxi-2-metil-propionill-2-(2,3-eihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidrokloridot 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldott 1,0 g 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glikol-amidl-3-{[2-karboxi-5-nietil-s-triazolo( l,5-a)piriniidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavhoz adagolunk, majd 24 óra elteltével az oldószert vákuumban 30 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz 15 ml vizet adunk, és a kiváló nyersterméket 10 ml metanol és 0,5 ml trietil-amin elegyében oldjuk. Ezután a kapott anyaghoz 1,75 ml 1 n vizes nátrium-2-etil-kaproátot adagolunk etil-acetát jelenlétében, és a kiváló nátrium-sót 10 ml vízben oldjuk. Az oldathoz ezután 2,3 ml vizes 1 n sósavat adagolunk, amikor is a termék színtelen szilárd anyag formájában kiválik, amelyet etanollal, majd éterrel mosunk és szárítunk. A termék 7-2-( 2-am ino-1,3-tiazol-4-il )-2-{l-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-iniiiio}-acetamido-3-{[2-karboxi-5-metil-s-triazolot 1,5-a)pir imidin-7-ill-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav.

-2447

111! 198944 Β ‘H-NMR (dc-DMSO) A:

1,49 (s, 3H), 1,52 (s, 311), 2,61 (s, 311),

3,64 (d, 1H), 3,82 (d, 111), 4,37 (d, 111),

4,56 (d, III), 5,22 Id, 111), 5,88 (dd, 111),

6,87 (s, 111), 7,42 (s, Ilii, 6,76 (in, 1111,

6,96 (m, 111), 7,37 (s, III), 9,63 (d, 111).

Az l-(2-ainino-oxi-2-metil-propionil)-2-(2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidrokloridot az 59. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,3- d i hid roxi- be n zoesa v ból.

Op.: 208-211 °C (bomlik).

Az 59. példában leírtak szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítottuk még eló:

61. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoilí-l-nietil-eLoxi-imino.l-acetainido}-3-tl2-c:i:iiio-5-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-uieíiI}-3-ce feni—1-karbonsav

MS: 809 (M+H’l

IR: (KBr) 1770 ént'¹ ‘H-NMR (dc-DMSO) ó:

1,46 (s, 311), 1,51 (s, 311), 2,61 (s, 311), 3,42 (d, 111, J=17,5 Hz), 3,76 (d, 111), J=17,5 Hz), 4,41 (d, III, J=12,5 Hz), 4,62 (d, 1H, J=12,5 Hz), 5,10 (d, 111, J=5 Hz), 5,76 (dd, 1H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,76 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=7,5 Hz, J=2,5 Hz), 7,29 [d, 1H, J=2,5 Hz, szuperponálva: (s, 2H)J, 7,91 (s, 1H), 9,24 Is, H, széles), 9,56 (d, 1H, J=8 Hz), 9,60 (d, 1H, J=8 Hz), 9,60 (s, 1H, széles), 9,90 (s, 1H, széles), 10,0 (s, 1H, széles).

62. példa

7-{2-(2-Amino-l,3-tjazol-4-il)-2-ll-l3-/3,4-dihidroxi-benzoil/~karbazoil)-l-met.il-etoxi-imino]-acelaniido}-3-{[3-karboxi-5-trifluor-metil-pirazololl,5-a)piriniidin-7-ilJ-tio-inet,il}-3-cefem-4-karbonsav

MS: 881 (M+M*)

IR: KBr 1772 cm'¹ ‘H-NMR (dc-DMSO) é:

1,47 (s, 3H), 1,50, (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=17,5 Hz), 3,70 (d, 1H, J=17,5 Hz), 4,55 (s, 2H, széles), 5,23 (d, 1H, J=5 Hz), 5,87 (dd, 1H, J=5 Hz, J=2 Hz), 7,30 (d, 1H, J=2 Hz), 7,30 (d, 1H, J=2 Hz), 7,30 (s, 2H, széles), 7,76 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,30 (s, 1H, széles), 9,56 (s, 1H, széles), 9,64 (d, 1H, J=8 Hz), 10,00 (s, 1H), 13,0 (s, 1H, széles), 14,0 (s, 1H, széles).

63. példa

7-{2-(2-Ainino-l,3-Liazol-4-il)-2-ll-{3-/3,4-diliidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-eioxi-iminol-acetanűdo}-3-{l 2-karboxi-á-trífluor-nielil-s-lriazolo( ί,.'7-,-ι )piriiiiidin-7-ill-tio-metil}-3-refein-4-karbonsa v

IR: (KBr) 1774 cnr‘ ‘H-NMR (dc-DMSO) δ:

1,47 (s, 311), 1,49 (s, 3H), 3,66 (d, 111,

.)=17,5 Hz), 3,84 (d, 1H, J=17,5 Hz), 4,60 (s, 2H, széles), 5,24 (d, 1H, J=5 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,74 (dd, 1H,

J=7 Hz), 6,87 Is, 1H), 7,24 (dd, 1H, J=8

Hz, J=2 Hz), 7,28 (d, 1H, J=2 Hz), 7,30 (s, 211), 7,95 (s, 111), 9,22 (s, 2H, széles),

9,68 (d, 111, J=8 Hz), 10,01 (s, 1H), 14,10

Is, 2H, igen széles).

.A 7-12-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido) kiindulási anyagot, amelyet a 61-63. példa szerinti vegyületek előállításánál alkalmaztunk, az 59. példában leírtak szerint állítjuk elő.

64. példa

A 13. példa szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

2,5-dimetil-7-merkapto-pirazolo( 1,5-a)piriinidin ‘H-NMR (dc-DMSO) δ:

2,36 (s, 3H), 2,42, (s, 311), 6,28 (s, 111), 6,75 (s, 111).

65. példa

A 13. példában leírtak szerint a következő vegyületet állítottuk eló:

7-nie)’kapto-5-metil-pirazolo( l,5-a)pirimidin ‘H-NMR (dc-DMSO) δ:

2,42 (s, 311), 6,44 (d, J=2 Hz, 1H), 6,83 is, 111), 8,21 (d, J=2 Hz, 1H).

66. példa

A 17. példában leírtak szerint a következő vegyületet állítottuk elő:

7-amino-3-(f2,5-dimetil-pirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav ‘H-NMR (dc-DMSO, δ:

2,68 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,90 (s, 2H),

4,95 (széles s, 211), 5,93 is, 2H), 6,79 (s,

111), 7,38 (s, 111).

67, példa

A 17. példában leírtak szerint a következő vegyületet. állítottuk elő:

-2549

HlJ 198944 Β

7-amino-3-{[5-nietil-pirazolo( 1,5-a)piriiHÍdin-7-Íll-tio-metil}-3-eefem-4-karbonsav ‘H-NMR (dt-DMSO) 4:

2,90 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,80-5,03 (ni, 211), 5,49 (s, 2H), 7,00 (d, J=2 Hz, 111),

7,48 (s, 1H), 8,64 (d, J=2 Hz, III).

váló csapadékot szűrjük, szárítjuk. Ily módon 3,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk «H-NMR (ds-DMSO) 4:

1,59 Is, OH), 2,02 Is, 3H), 3,70 (széles s, 211), 4,86 (ni, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,87-6,16 (m, 1Η), 6,83-7,66 (m, 4H).

68. példa

A 34. példában leírtak szerint a kővetkező vegyületet állítottuk elő:

7-merkapto-5-metil-2-trifluor-metil-s-triazolo(l,5-a)piriinidin «H-NMR (d₆-DMS0.) 4:

2,38 Is, 3H), 7,10 (s, III).

69. példa

A 35. példában leírtak szerint a kővetkező vegyületet állítottuk elő:

7-amino-3-{[ 5-metil-2-trifluor-melil-s-triazolo( 1,5-a)pirinűdin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav ‘H-NMR Ide-DMSO):

3,01 Is, 3H), 3,92 Is, 211), 5,00 (ABq, J=7

Hz, 12Hz, 2H), 5,60 (ni, 2H), 7,92 (s, 1H).,

1H).

1. referencia példa

7-{2-(2-amino-l,3-tiazol—l-il)-2-[ 1-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-eloxi-inn~ no]-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

5,45 g 2-(2-aniino-l,3-liazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil J-l-metil-etoxí-iminoj-ecetsav-hidrokloridot 40 ml

DMF-ben oldunk’, hozzáadunk 4,82 g 7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav difenil-metil észtert és 2,02 g hidroxi-benztriazolt, jéggel lehűtjük, majd 2,72 g DCC-t adunk hozzá. A kapott keveréket 30 percig keverjük jéghűtés mellett, majd 1 órán át szobahőmérsékleten, majd szűrjük, a szűrlethez azonos mennyiségű kloroformot adunk és a kapott keveréket cseppenként. 2 liter észterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.

ml trifluor ecetsavat és 7,5 ml anizolt. összekeverünk, jéggel lehűtjük, hozzáadjuk a fentiek szerint nyert poranyagot és 30 percig keverjük majd erőteljes keverés közben cseppenként 500 ml éterbe adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk és az így nyert poranyagot 200 ml vízben szuszpendáljuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával (pH=7) oldatba visszük. Ezután a kapott oldat pH-ját 2-re beállítjuk 2 n sósav adagolásával, a ki70. példa

Nátrium-7-{2-(2-aniino-l,3-tiazol-4-iI)-2-f 1-13-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino!-acetamido}-3-{[2-karboxi-5-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metilJ-3-cefem-4-ka i · boxilü t

1,35 g 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-1 l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imiuol-acetainido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat elkeverünk 420 mg nátriuni-hídrogén-karbonáttal, 600 mg 2-karboxi-7-merkaplo-5-nieLil-s-triazol{ 1,5-a)pirimidinnel és 20 ml vízzel és 30 percig 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd HP-20 töltetű (Mitshubishi Chem. Ind. Ltd.) oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat betöményitjük, fagyasztva szárítjuk, amikor is 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

‘H-NMR (ds-DMSO) 4:

1.56 (s, 611), 2,52 (s, 3H), 3,77 (m, 211),

4.56 (ni, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,77-6,21 (m,

1H), 6,83-7,70 (m, 5H).

71-85. példa

A 70. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket. állítottuk elő.

71, példa

Nátrium-7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ (3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-metoxi-imirioJ-acetiunido)-3-{f2-karboxi-5-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karboxilát ‘H-NMR (ds-DMSO) 4:

2,73 (s, 3H), 3,74 (széles s, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,86-6,28 (m, 1H), 6,83-7,72 lm, 511).

-2651

HU 198944 D

72, példa

Nátrium-7-{2-( 2-amino-1,3-liazol-4-il )-2-[ l-( 3-/3,4-dihidroxi-benzoil/karbazoilletoxi-iminoJacetamido}-3-{[2-karboxi-5-metil-s-triazolo( 1,5-a )pirimidin-7-H]-tio-inetil}-3-cefeni-4-karboxilát ’H-NMR (de-DMSO) 4:

1,45 (d, 3HJ, 2,75 (s, 3H), 3,77 (széles s, 2H), 4,62 (m, 2H), 5,39 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 5,82-6,28 (m, 1H), 6,77-7,44 (in, 511).

73. példa

Nátrium-7-(2- (2-amino-l ,3-tiazol-4-il )-2-1l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-kíirb:izoil)-l-nietil-etoxi-imino}acetamido}-3-(l 5-metil-s-t.ria;:olo( 1,5a)pirimidin-7-il]-tio-metiJ}-3-cefem-4-karboxilát ‘H-NMR (de-DMSO) o:

1.58 (s, 6H), 2,72 (s, 311), 3,80 (s, 211),

4.58 (m, 211), 5,38 (d, 111), 5,77-6,19 (in, 1H), 6,79-7,70 (ni, 511), 8,68 (s, 111).

74. példa

Nátrium-7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-í 1-Í3-/3,4-dihidroxi- benzoil/karbazoil)-l-metil-etoxi-imino ]acetamido}-3-{{ 3-karboxi-5-metil-pirazolo(l,5-ajpirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karboxilát ¹H-NMR (de-DMSO) 4:

1,62 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,54 (bs, 2H), 5,41 (d, 111), 5,81-6,23 (m, 1H), 6,90-7,70 (m, 5H), 8,77 (s, 1H).

75. példa

Nártium-7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-ll-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-([3-karboxi-pirazolo(1,5-a )pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karboxilát

Ψ-NMR (de-DMSO) é:

1,59 (s, 6H), 3,81 (bs, 2H), 4,52 (bs, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,81-6,20 (m, 1H), 6,85-7,65 (m, 5H), 8,68-8,90 (m, 1H).

76. példa

Nátrium-7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2~l 1-13-/3,4-dihidroxi-benzoil/-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-{í3-karboxi-5,6-dimetilpirazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-mel.il}-3-cefem-4-karboxilát

Il-NMR (de-DMSO) 4:

1,59 (s, 611), 2,51 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,81 (s, 211), 4,48 (bs, 211), 5,20 (d, 1H), 5,74-6,16 (ni, III), 6,83-7,64 (ni, 4H), 8,68 (s, 1H).

77. példa

Na trium-7-{2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[ l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoiI/karbazoil)-l-metil-etoxi-iminoJ-acetamido}-3-{í3-karboxi-6,7-di-hidroxi-5H-ciklopenta(f)pirazolo(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karboxilát

ΊΙ-NMR (de-DMSO) 4:

1,60 (s, 6)1), 2,03-2,48 (m, 2H), 2,83-3,43 (m, 411), 3,82 (s, 2H>, 4,50 (bs, 2H), 5,23 (d, 1111, 5,90-6,15 (in, 111), 6,48-7,63 (s, 111), 8,68 (s, III).

78. példa

ΝΛ lrium-7-{2-{ 2-a minő-1,3- tiazoI-4-iI)-2~l l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoi]/karbazoil)-l-metil-etoxi-ini ino ]-ace ta mido}-3- {[5-metil-tetrazolo(l,5-a)piriinidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karboxilát '11 NMR (de-DMSO) 4:

1,54 (s, 6H), 2,80 (s, 2H), 3,62 (bs, 211), 4,10 (bs, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,74-6,08 (m, 1H), 6,83-7,66 (ni, 5H).

7.9. példa

Ná trium-7- (2- (2-amino-1,3- tiazol-4-il)-2-[l -(3-/3,4-diliidroxi-benzoil/-karbazoiIl-l-metil-etoxi-i minő]-a ce Izi mido}-3- {12—karboxi-6,7-dih idro-5H-ciklopenta (f )-s-triazolo( 1,5-a Ipirimidin—7—ilJ—tio-inétil}-3-cefem-4-karboxilát

Ή-NMR (de-DMSO) 4:

1,61 (s, 611), 1,99-2,48 (m, 2H), 2,90-3,42 (ni, 4H>, 3,82 (s, 2H), 4,43 (bs, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,82-6,16 (m, 1H), 6,83-7,67 (m, 4H).

80. példa

Nátrium-7-{2-( 2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihi droxi- benzoiiZ-karbazoil)-1 -metil-etoxi-imino}-acetamido}-3-{[6,7-dibidro-5H-cikIopenta(f)-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-met.il}-3-eefem-4-karboxilát

Ή-NMR (de-DMSo) 4:

1,60 (s, 6H), 1,98-2,40 (m, 2H), 2,96-3,38 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,44 (m, 2H), 5,29 (d, 111), 5,83-6,16 lm, 1HI, 6,83-7,66 (ni, 411), 8,77 (s, 1H).

-2753

HU 198911 Β

81. példa

Nátriuni-7-{2-(2-amino-1,3-t iazol-1-il )-2-1 l-i.'l-/3,4-dihidroxi-benzoil/karbazoil)- 1-niel.il-etoxi-iniino]-acetaniido}-3-{l5-karboxi-2-metiI-s-triazolo(l,5-a)piriniidin-7-il l-tio-nietil)-3-cefem-4-ka rboxilá t ‘H-NMR (de-DMSO) i:

1,61 (s, 6H), 2,62 (s, 311) 3,82 (bs, 211),

4,60 (bs, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,82-6,24 lm, 1H), 6,82-7,62 (m, 4H), 7,94 (s, 1H).

84. példa

Λ.11 iium-7-{2-( i’-.-i m ii iu-1,3-1 iazol-4-i 1 )-2-[ l-(3-/3,4-dihidroiii-beiizoil/karbazoil)-l-nietil-etnxi-iniinc lacetaniiil(>}-3-{[ 2-karboxi-s-triazoln( 1,5-a)piriinidin-7-i]J-tio-tueti]}-3-cefem-4-karbnxi'át

Ml-NMR í de-DMSO) ó:

1,61 (s, 611), 3,80 (bs, 211), 4,51 (bs, 2H),

5,36 (d, Hl), 5,85-6,20 (ni, 111), 6,78-7,72 (m, 5Π), 8,92 (d, 1H1.

82. példa

Nátrium-7-{2-(2-amino-l,3-tiazi}]—l-i])-2-ll-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/karbazoiIl-l-aietil-etoxi-iminoJ-acetainido}-3-l[s-tiiazolo(l,5a)piriniidin-7-il]-tio-melil}-3-cfífeni-4-karboxilát

Ml-NMR (de-DMSO) i:

1,60 (s, 611), 3,79 (2, 211), 4,56 (m, 2111,

5,36 (d, IH), 5,84-6,19 (m, 1H), 6,80-7,66 (m, 5H), 8,22 (m, 211).

83. példa

Náíríum-7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-i])-2-[ l-(3-/3,4-dihidvoxi-benzoil/karbazoil)-l-nietil-etoxi-in>ino]acetamido}-3-{[5,fí-d intet il-s-triaznIo(] ,5-a)piriinidin-7-il]-t.Io-niet ill-3-cefem-4-karboxilét

Ή-NMR (de-DMSO) ó:
1,62 (s, 611),	2,53 (s, 311),	2,63	(s, 311),
3,73 (s, 211),	4,44 (bs, 211),	5,34	(d, 111),
5,79-6,15 (m,	111), 6,80-7,61	(m,	411), 8,68
(s, III).

85. példa

Náti'iuiii-7-{2-(2-aniino-l,3-tiazol-4-il)-2-fl-13-/3,4-dibidi'oxi-benzoil/karbazoil)-l-nietil-eLoxi-imino].icetamido}-3-{[2-karboxi-5,6-dimetils-triazohl l,5-a)piriinidin-7-il]-tio-metil}-3-i-fft-ni-4-karbiixilét

Ml-NMR ide-DMSO) ó:

1,61 (s, 611), 2,52 (s, 311), 2,68 (s, 3H), 3,81 (s, 211), 4,46 (bs, 2H), 5,30 (d, IH), 5,30-6,21 (ni, IH), 6,80-7,74 (m, 4H).

5. Riológiai példa

A találmány szerinti vegyületek minimális gátlási koncentrációját (MIC) vizsgáltuk a Japán Kemoterápiái Egyesülés standard módszere szerint. A kapott eredményeket a következő 3. és 9. táblázatban foglaltuk össze.

Amint az. a 8. táblázat adataiból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek igen hatásosak gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen, és igen széles antibakteriális hatással rendelkeznek. Különösen nagy antibakteriális hatásúak a találmány szerinti vegyületek a glükózzal nem fermentálható baktériumok esetében, beleértve a Pseudomonas aeruginosa baktériumokat, amennyiben az adatokat a harmadik generációs cefalosporin vegyületekhez hasonlítjuk.

Amint az a 9. táblázat adataiból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek igen erős antibakteriális hatásúak a harmadik generációs cefalosporin vegyületek körébe tartozó cefazolin rezisztens törzsekkel szemben.

-2855

HU 198944 Γ

8. Táblázat

MIC (ug/ml)

Törzs	Példa	53	45	46	47	48	56	57	58	55
S. aureus	Smith	12.500	12.500	12.500	25.000	6.250	6.250	1.560	1.560	6.250
	IAA498	12.500	25.000	25.000	50.000	12.500	12.500	3.130	3.130	6.250
E. coli	ML4707	0.012	0.050	0.050	0.025	0.100	0.025	<0.006	<0.006	0.050
	GN5482	0.012	0.050	0.050	0.025	0.050	0.025	<0.006	<0.006	0.025
K. pneumoniae	4at521	0.012	0.050	0.025	0.025	0.100	0.025	0.012	0.012	0.025
E. colacae	GN471	0.780	1.560	0.780	0.390	12.500	0.390	1.560	1.560	25.000
	908RN	0.780	1.560	12.500	0.780	3.130	1.560	0.390	0.390	12.500
C. freundii	GN7391	6.250	12.500 100.000	1.560	12.500	25.000	3.130	3.130	6.250
S. marcescens	GN10857	0.780	1.560	0.780	0.390	12.500	0.390	1.560	1.560	1.560
P. vulgáris	Gn7919	1.560	3.130	12.500	6.258	3.130	1.560	0.780	1.560	1.560
P. aeruginosa	GN10362	0.050	0.200	0.200	0.390	0.780	0.100	0.100	0.100	0.390
	4au542	0.050	0.200	0.390	0.780	1.560	0.200	0.100	0.200	0.390
	5D58-1	0.100	0.100	0.200	0.390	0.780	0.050	0.100	0.050	0.390
P. cepacia	OF189	<0.006	0.012	<0.006	<0.006	<0.006	0.006	0.012	0.012	0.050
P. maltophilia	OF247	0.780	1.560	0.780	0.780	12.500	0.390	1.560	1.560	1.560 .

3. Táblázat

MIC (ug/ml)

Törzs	Példa	53	45	46	47	48	56	57	58	CAZ
E. cloacae	5D52-2	0.10	0.390	0.390	0.200	1.560	0.100	0.100	0.100	12.500
	5D63-2	0.390	0.780	5,250	0.390	1.560	1.560	0.390	0.390	12.500
	1V25	6.250	6.250	25.00	3.130	50.000	12.500	6.250	6.250	25.000
	1Y247	12.500	6.250	25.00	3.130	50.00	12.500	6.250	6.250	12.500
C. freundii	5D60-1	3.130	3.130	12.500	0.780	12.500	6.250	1.560	1.560	>100
	1R523	0.780	0.780	3.130	0.390	0.780	1.560	0.200	0.390	25.000
	1R524	0.780	0.780	3.130	0.390	0.780	1.560	0.200	0.390	25.000
	1R526	0.780	1.560	3.130	0.390	12.500	3.130	1.565	3.130	25.000
	1R527	0.780	3.130	3.130	0.780	25.000	1.560	3.130	1.560	25.000
	1U589	3.130	3.130	6.250	1.560	12.500	6.250	3.130	3.130	100
	1U692	1.560	1.560	6.250	0.390	12.500	6.250	1.560	1.560	50.000

-2957

Készítmény előállítási példák

1. Injekció készítmény

Összetétel:

1. példa szerinti vegyület 500 mg

Steril desztillált víz 5 ml térfogatig

2. Injekció készítmény

Összetétel:

2. példa szerinti vegyület 500 mg

Steril desztillált viz 5 ml térfogatig

A fenti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a kívánt mennyiségű hatóanyagot a megadott mennyiségű steril desztillált vízben oldjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű ö-laktám vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben

Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—1 szénatomos alkilcsoport,

M jelentése hidrogénalom vagy difenil—(1—4 szénatomos alkil 1-csoport.,

R’ jelentése hidrogénatom,

R jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil )-karbonil-csoport,

A jelentése -OOCNR.iRi általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

A jelentése lehet még (b), (cl, (dl vagy (el általános képletű csoport, amelyekben

R5-R13 jelentése hidrogénatom, ciano-, adott esetben balogénatommal szubsztituált

1-4 szénatximos alkilcsoport vagy karboxicsoport, és

R7 és Rs és Rio és R11 együttesen 3-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben M és A jelentése a fenti - valamely (III, általános képletű karbonsavval - a képletben Rí, R2, R’ és R jelentése a fenti -, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, M, R’ és A jelentése a fenti - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

c) (ΙΊ általános képletű ű-laktám vegyületek előállítására - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

M jelentés»' hidrogénalom vagy difenil-(1-4 szénatomos alkil1-csoport,

R’ és R jelentése a fenti,

A’ jelentése valamely, a fenti b), cl, dl vagy e) csoportban a S-atomhoz kapcsolódó policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport valamely (VI) általános képletű vegyületet a képletben Rí, R2, M, R’ és R jelentése a fenti és J jelentése halogénatom vagy acetoxi-csoport - valamely (VII) általános képletű vegyüld tel - a képletben A’ jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagálhatjuk, vagy »1) valamdy (XI) általános képletű vegyiildel. - a képletben R’ és A jelentése a f.-nti - valamely (XII) általános képletű vegyülelt.d - a képletben Rí, R2 és R jelentése a fenti - vagy annak sójával reagáltatjuk, és kivárt esetben a fenti eljárásokkal nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. július 17.
2. Eljárás (I) általános képletű ö-laktám vegyülelek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben

Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy difenil-1-4 szénatomos alkilcsoport,

R’ jelentése hidrogénatom, (OR,2 jelentése 3,4-dihidroxi-csoport,

A jelentése -OOCNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy'

A jelentése lehet még (b), (cl, (d) vagy le) általános képletű csoport, amelyekben

R5-R13 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy karboxicsoport és

R7 és Rs és Rio és R11 együttesen 3-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (11) általános képletű vegyületet - a képletben M és A jelentése a fenti - valamely' (T1I) általános képletű karbonsavval - a képletben Rí, R2, R’ és (0R)2 jelentése a fenti -, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, M, R¹ és A

-3059

HU 198944 D

Ri és R2

R’ (OR)z

A jelentése a fenti - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben (OR)2 jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy 5

c) (I'l általános képletű β-laktám vegyületek előállítására - a képletben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy difenil-(l-4 10 szénatomos alkil )-csoport,

R* és (OR)2 jelentése a fenti,

A‘ jelentése valamely, a fenti b), c), dl vagy el csoportban, a S-atomhoz kapcsolódó policiklusos nitrogéntartalmú 15 heterociklusos csoport valamely (VI) általános képletű vegyületet a képletben Rí, R2, M, R’ és (OR)2 jelentése a fenti és J jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport - valamely (VII) általános 20 képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kivént esetben a fenti eljárásokkal nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászati- 25 lag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1986. november 17,
3. Eljárás (I) általános képletű β-laktám vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben 30 jelentés egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy difenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, 35 jelentése hidrogénatom, jelentése 3,4-dihidroxi-csoport, jelentése -OOCNR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 40 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R9-R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos 45 alkilcsoport vagy karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben M és A jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű kar- 50 bonsavval - a képletben Rí, Rz, R’ és (0R)2 jelentése a fenti -, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, M, R' és A 55 jelentése a fenti - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben (OR)2 jelenlése a fenti - vagy ennek reakcióképes s7.ii 1 m.· 1 zéká v 1 il rengáIUttjtik 1 \ agy <) ([') általános képletű β-laktám vegyölelek előállilásóra - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénalom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

M jelentése liidrogéantom vagy difenil-(1-4 szénatomos alkil (-csoport,

R’ és (OR)z jelentése a fenti,

A’ jelentése vulamely, a fenti b), c), d) vagy e) csoportban, a S-atomhoz kapcsolódó policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport valamely (VI) általános képletű vegyületet a képletben Rí, Γί2, M, R’ és (OR)z jelentése a fenti és J jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport - valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben A* jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt, esetben a fenti eljárásokkal nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1986. július 21.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Pl, Rz, A, M, R’ és R jelentése az 1. igénypont. szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1987. július 17.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 2. igénypont szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Pl, Rz, A, M, R’ és (OR)z jelentése a 2. igénypont, szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1986. november 17.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 3. igénypont szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rí, R2, A, M, R’ és (OR)z jelentése a 3. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.