PT85375B - Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos, de intermediarios para a sua sintese e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção descreve novos compostos -lactâmicos, mais particularmente um novo composto da série da cefalosporina, útil para a produção de antibióticos, um método para a sua preparação, um intermediário sintético e a sua utilização.

Até ao presente, sabia-se que os antibióticos da série das β -lactamas possuíam actividades antibacte rianas em relação às bactérias gram positivas e em relação às bactérias gram negativas e muitos desses compostos estão a ser aplicados com este fim. Entre eles, os compostos designados como antibióticos da série cefalosporina da terceira gera ção, possuem um largo espectro antibacteriano e são avaliados particularmente no campo clínico.

Contudo, apesar de se terem usado diversos dos compostos anteriores na prática clínica todos eles apresentam actividades antibióticas de qualidade inferior relativamente à Pseudomonas aeruginosa. Além disso, algumas espé-

cies são de uma eficácia excelente em relação às bactérias gram negativas diferentes da 'Tseudomonas aeruginosa, mas apresentam desvantagens por possuírem actividades reduzidas em relação às bactérias gram positivas e ainda, dada a frequência de utilização de cefalosporinas, as estirpes habituadas à cefalosporina aumentam gradualmente a resistência cruzada em relação a estes compostos. Além disso, muitas espécies de antibióticos da série das β -lactamas possuem uma semi-vida relativamente curta no sangue humano, pelo que devem ser administradas duas ou três vezes por dia, causando dor aos domtes no caso da administração parentérica. Em consequência, tem-se feito investigação no sentido de descobrir uma ./3-lactama que tenha um efeito prolongado e duradouro no sangue e que conduza a um efeito semelhante ou superior aos dos medicamentos da técnica até agora conhecida para um menor número de administrações.

RESUMO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores estudaram intensamente, tendo como referência a situação anterior, procurando obter um composto que possuísse actividade antibacteriana poderosa de largo espectro e, como resultado, descobriram que o composto de fórmula geral (I) possuía características excelentes como composição medicinal para a terapêutica de doenças infecciosas bacterianas (microbianas) e levaram a cabo assim a presente invenção.

Isto é, a presente invenção descreve um composto de j3_iactama de fórmula geral (l):

-¹

na qual R^ e Rg representam cada um, independentemente, um átomo de hidrógenio ou um grupo alquilo inferior; H representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo eliminável que é facilmente hidrolisável no corpo humano; R' e R'' representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector; A representa um grupo mercapto que é substituído por um anel heterociclico policíclico substituído que contém azoto ou insubstituído ou um grupo de fórmula geral (a) :

-OOCNR₃R₄ (a) na qual R^ e R^ representam, cada, um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com a condição de quando R^ e Rg representarem simultaneamente átomos de hidrogénio, R_o e R< nao podem representar simultaneamente átomos de hidrogénio os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, o processo para a sua preparação, um intermediário para a sua síntese e uma composição farmacêutica, para a terapêutica microbiana, que contenha o referido composto como ingrediente

activo.

Além disso, os hidratos ou solvatos orgânicos do composto de fórmula geral (i) estão também englobados no âmbito da presente invenção.

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREFERENCIAIS

Seguidamente explica-se com maior detalhe cada um dos grupos apresentados sumariaraente na anterior fórmula geral (I).

Explicação de R-^, R₂ θ R'

R-^ e R₂ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector.

Na descrição anterior o grupo alquilo inferior engloba os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, que possuam entre 1 a 3 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, etc. 0 grupo protector representado por R· engloba grupos difenil-metilo, t-butilo, p-nitro-benzilo, trimetil-sililo, etc.

Explicação de R¹¹

Como grupo protector pode referir-se, por exemplo, um grupo acilo inferior tal como um grupo acetilo, propionilo, etc; e um grupo (alcoxi inferior)-carbonilo tal como um grupo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, etc.

Explicação de M

M representa um átomo de hidrogénio, um grupo protector ou um grupo eliminável que seja facilmente hidrolisável no corpo humano.

Quando M representa um grupo protector, pode referir-se a um grupo difenil-metilo, t^-butilo, p-nitro-ben zilo, trimetil-silil , etc.

Além disso, quando M representa um grupo eliminável que seja facilmente hidrolisável no corpo humano, pode referir-se a um grupo acetoximetilo, acetoxi-etilo, pivaroíl-oxi-metilo, o<-etoxi-carbonil-oxi-metilo, <^-metoxi-carbonil-oxi-metilo, o< -metoxi-carbonil-oxi-etilo, a^-etoxi-carbonil-oxi-etilo, 1-indanilo, ftalidilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-metilo e grupos semelhantes.

Explicação de A

Quando A representar um grupo de fórmula geral: (a) -OOCNR^R^, o grupo alquilo inferior representado pelos símbolos R^ e R^ tem o significado definido antes para os símbolos R^ e Rg.

Além disso, ó símbolo A pode representar um grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico policíclico substituído ou insubstituído contendo azoto. Como grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico pode referir-se, por exemplo, os grupos de fórmula geral (b), (c), ou (d) ou (e):

(b) (c)

(e)

No caso de A representar um grupo de fórmula geral (b), (c) ou (d) ou (e), os símbolos R^, Rg, Ry, Rg,

Rg» R_lo, Rn»

representarem cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode ser substituído por um átomo de halogéneo, um grupo cicljo -alquilo ou um grupo carboxilo que pode ser substituído por um grupo protector ou um grupo eliminável que seja facilmente hidrolisável no corpo humano e, por outro lado, Ry e Rg, R-^θ e R^, e R^g ^e Rpg poderem combinar-se uns com os outros, respectivamente, para formar um grupo alquileno que possua entre a 4 átomos de carbono, com a condição de R^ e não serem átomos de hidrogénio se R^ e Rg forem ambos átomos de hidrogénio. Além disso, as fórmulas gerais anteriores (d) e (θ) possuem uma relação tautomérica relativamente uma à outra.

Na descrição anterior, como um grupo alquilo inferior que pode ser substituído por um átomo de halogéneo, p£ de referir-se, por exemplo, grupos metilo, etilo, iso-propilo, mono-fluoro-metilo, difluoro-metilo, n-propilo ou trifluoro-metilo, mono-fluoro-etilo, difluoro-etilo, trifluoro-etilo, etc. 0 grupo ciclo-alquilo pode englobar, por exemplo, grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, etc. 0 grupo protector e o grupo eliminável no grupo carboxilo que pode ser substituído pelo grupo protector ou pelo grupo elimi-⁷ Ό /nável que é facilmente hidrolisável no corpo humano, possuem os mesmos significados anteriormente definidos para M. 0 grupo alquileno, que possui entre 3 a 4 átomos de carbono, pode englobar, por exemplo, grupos propileno, butileno, etc.

Além disso, quando A é o grupo representado pelas fórmulas gerais anteriores (b), (c) ou (d) ou(e), os exemplos específicos correspondentes podem englobar os seguin tes grupos:

(pirazolo /1,5-^7pirimidina-7-il)-tio, (3-carboxi-pirazolo/l,5-a/pirimidina-7-il)-tio (3-carboxi-5-metil-pirazolo/l,5-a/pirimidina-7-il)-tio, (3-carboxi-5,6-dimetil-pirazolo/l,5-a/pirimidina-7-il)-tio, (3-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta/f/ pirazolo /l,5-a/-pirimidina-8-il)-tio, (5-metil-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (s-triazolo /l,5-a7 pirimidina-7-il)-tio, (5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2-carboxi-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2-ciclo-pentil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2-carboxi-5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi-2-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5,6-dimetil-s-triazolo /1,5-a/ piridina-7-il)-tio, (5-carboxi-2-etil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi-2-ciclo-pentil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi~2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2-carboxi-5,6-dimetil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5,6-dimetil-2-trifluoro-metil-s-triazolo /í,5-a/ pirimidina-7-il)-tio,

-⁸ 7 (6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina(2-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /J/-s-triazolo /1,5-a/-pirimidina-8-il)-tio, (6,7-di-hidro-2-metil-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo /1,5-a/-pirimi dina-8-il)-tio, (6,7-di-hidro-2-trifluoro-metil-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo-/1,5-a/ pirimidina-8-il)-tio, (5,6,7,8-tetra-hidro-s-triazolo /5,1-b/ quinazolina-9-il)-tio, (5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-s-tri?.zolo /5,1-b/ quinazolina-9-il)-tio, (5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluoro-metil-s-triazolo /5,1-b/ quinazolina-9-il)-tio, (2-carboxi-5,6,7,8-tetra-hidro-s-triazolo /5,1-b/ quinazolina-9-il)-tio, (5-metil-2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2-ciano-5-metil-s-triazolo /1,5-^7 pirimidina-7-il)-tio, (2-carboxi-5“trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-metil-tetrazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5,6-dimetil-tetrazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-metil-6-etil-tetrazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi-tetrazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi-2-metil-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (3-carboxi-5-trifluoro-metil-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (3,5-dicarboxi-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio, (2,5-dimetil-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-il)-tio,

(3,5-dimetil-pirazolo /1,5-aZ pirimidina-7-il)-tio,

(3-carboxi-5,6,7,8-teizahidrO-pLra.zol9/5, l-b^quinazolina-S-il )-tio, (6-carboxi-s-triazolo /1,5-^7 pirimidina-7-il)-tio, (6-carboxi-2-metil-s-tri?zolo /Í,5-aZ pirimidina-7-il)-tio, (6-carboxi-2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina-7il)-tio, (6-carboxi-2-ciclo-pentil-s-triazolo /1,5-aZ pirimidin-a-7-il) —tio, (5-monofluoro-metil-s-triazolo /1,5-aZ pirimidina-7-il)-tio, (2-carboxi-5-monofluoro-metil-s-triazolo /1,5-aZ pirimidina-7-il)-tio, (5-carboxi-2-monofluoro-metíl-s-triazolo /í,5-aZ pirimidina-7-il)-tio.

Como sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos de β -lactama, de acordo com a presente invenção, podem referir-se os sais de metais alcalinos tais como os sais de sódio, de potássio, etc; os sais de metais alcalino-terrosos tais como os sais de magnésio, de cálcio, etc; os sais de amónio; os sais com bases orgânicas tais como como a di-isopropil-amina, benzil-amina, tri-etanol-amina, tri-etil-amina, N-metil-morfolina, piridina, piperazina, etc; os sais de ácidos orgânicos tais como os sais de ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, etc; os sais de ácidos inorgânicos tais como os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos semelhantes.

Processo de preparação dos novos compostos -lactâmicos

Os novos compostos de J^-lactama, abrangidos pela presente invenção, podem sintetizar-se de acordo com os três processos seguintes.

Primeiro processo composto em epígrafe pode obter-se fazendo reagir o composto de fórmula geral (II):

CHp-A (II) em que os símbolos da fórmula têm os significados definidos anteriormente, com o ácido carboxílico de fórmula geral (III):

C-COOH

(III) em que os símbolos da fórmula têm os mesmos significados definidos antes, ou o seu derivado reactivo e eliminando o grupo protcctor se necessário.

Neste processo, o composto de fórmula geral (III), que se utiliza como um composto cie partida, pode sintetizar-se conforme se indica a seguir.

ClCH₂CO-jj-COOC(CH₃)₃ +

N-OH

ClCH₂C0-C-C00C(CH₃)₃ ^Ri

I

N-0-C-C00C_oH_

I ^{2 5} R₂

_C-COOC(CH₃)₃ ^R1

I

N-O-C-COOC„H_c

I - ^{5 R}2

4J-COOC(CH₃)₃

R_n

I

N-0-C-C00C_oH_c

I ² 5 ^R2

C-COOC(CH₃)₃

R_

I i

N-0-^-C0NHNH₂ ^R2

Br-C-CC0C_oH_ | ií <i.

r₂ .é

I<₂CO₃

-------->

H„NCSNH_O

---->

NH_nNH_o (C d —--->

em que os símbolos das fórmulas têm os significados definidos antes

Segundo processo

Pode obter-se o composto em epígrafe fazendo reagir o composto de fórmula geral (TV):

(IV) n-o-ç-conhnh

na qual os símbolos têm os significados definidos antes, com o composto de fórmula geral (V):

(V) ou o seu derivado reactivo e eliminando um grupo proteetor, se necessário.

Neste processo, o composto de partida, de fórmula geral IV é um composto novo e apresenta-se um exemplo do processo de sintetização, tomando como referência os esquemas de reacção seguintes:

C-COOH

N-G-C-CONHNH-R»

- 13 z /

___ z /

(IV) nas quais R··' representa um grupo protector e os restantes símbolos têm os significados anteriores.

Terceiro processo

composto de fórmula geral (I·):

na qual A' representa um anel heterocíclico policíclieo substituído ou insubstituído contendo azoto;

R’HN

R-^, Rg, M e R· têm os significados anteriores; pode obter-se fazendo reagir o composto

de fórmula geral (VI):

(VI)

-Uf ί k na qual J representa um átomo de halogéneo ou um grupo acetoxi e os restantes símbolos têm os significados anteriores, com o composto de fórmula geral (VII):

A· -SH (VII) na qual A’ tem os significados anteriores, e eliminando um grupo protector, se necessário. Além disso, os compostos de fórmula geral (VII) e (VIII) possuem uma relação tautomérica relativamente um ao outro.

Na descrição seguinte, explicar-se-á com maior pormenor os processos de preparação dos novos compostos β-lactâmicos, de acordo com a presente invenção.

Primeiro processo

São exemplos específicos dos compostos de fórmula geral (III) por exemplo, os compostos seguintes: Acido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- / 1-/3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl) carbazoíl/-l-metil-etoxi-imino -acético, Acido 2-(2-amino-l, 3-tiazol-4-il)-2-(1-/3-( 3,4-di-h.idroxi-benzoíl) carbazoíl/ etoxi-imino} -acético, Ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- //3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl) carbazoíl/ metoxi-imino }-acético, Acido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ 1-/3-(3,4-diacetoxi-benzoíl) carbazoíl/-l-metil-etoxi-imino} -acético, Acido 2-( 2-amino-l, 3-tiazol-4-il )-2-(1-/3-(3,4-diacetoxi-benzoíl) carbazoíl/ etoxi-imino } -acético, Acido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- //3-(3,4-diacetoxi-benzoíl) carbazoíl/ metoxi-imino }-acético.

A reacção entre o composto de fórmula geral ( ' (II) e o composto de fórmula geral (III) efectuar-se-á, preferencialmente, de um modo geral, utilizando como composto de fórmula geral (III) derivados reactivos desse mesmo composto. Neste caso, é desejável proteger previamente o grupo hidroxilo como um éster de acilo. Como derivados reactivos podem referir-se, por exemplo, halogenetos ácidos, anidridos de ácidos mistos, ésteres activos e derivados equivalentes. Além disso, embora se possam utilizar ácidos carboxílicos livres, é preferível a utilização, neste caso, de um reagente de condensação adequado. Como reagente pode utilizar-se, por exemplo, N,N’-diciclo-hexil-carbo-di-imida (DCC), N,N‘-carbonil-di-imidazol, cloreto cianúrico, reagente de Vilsmeier e reagentes semelhantes. Tais reacções são conhecidas no campo da química da penicilina, da química da cefalosporina e da química dos péptidos. Em geral utilizam-se quantidades equimolares dos compostos de fórmula geral (II) e (III).

Estas reacções efectuam-se normalmente a uma temperatura compreendida entre -10° e 30°C, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 2 horas no seio de um dissolvente adequado tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, acetonitrilo, acetona, água ou misturas dos dissolventes anteriores. Os tratamentos posteriores à reacção, podem efectuar-se por métodos bem conhecidos pelos especialistas, tais como separação, purificação e tratamentos semelhantes. Segundo processo

São exemplos específicos de compostos de fórmula geral (IV), por exemplo, os compostos seguintes:

/

Acido 7- [ 2-/2-amino-l,3“tiazol-4-il/”2-(l-h.idrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido} -3-carbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico

Acido 7-2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido) -3-/(2-carboxi-5“nietil-s--triazolo/l,5-a/ pirimidin -7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico, Acido 7~ 1 2-/2.-amino-l, 3-tiazol-4-il/”2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido } -3-/73-carboxi-5“nietil-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico, Acido 7- {2-/2-amino-l,3-tiazol-4-ill7-2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido} pirimidin-7-il)tiO“metil/-3-cefem“4-carboxílico,

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido} -3-/(2-ca.rboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /%/-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4“Carboxílico,

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido ) -3-/(6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /T/-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico,

Acido 7- l 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-h.idrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido} -3-/(5-carboxi-2-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico,

Acido 7-[ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-hidrazino-carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido }-3-/Ϊ3-carboxi-5,6-dimetil-p ir az O1O-/1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico,

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-iiy-2-(l-hidrazino-carbonil-

-1-metil-etoxi-imino) acetamido j- -3-/”(3-^carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/ pirazolo /l,5-a7 pirimidin-8-il)tio-metil/· -3-c efem-4-carboxílic o,

Acido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-(l-hidrazino-carboxi-1-metil-etoxi-imino) acetamido } -3-/1 3“C^a^boxi-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)t io-me t117-3-c ^e ?em-4-c arb oxí1ic o,

Acido 7- {2-/*2-amino-l,3-tiazol-4-iiy-2-(hidrazinO“Carbonil-1-metil-etoxi-imino) acetamido $ -3-/12-c arb oxi /1,2,47 triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

e de

à reannÃn rin nnmnnstn rip -fórmul n x^Pral IV

efectua-se permitindo que este grupo ou o grupo hidróxilo protegido como éster de acilo, reajam como halogenetos de ácidos, podendo utilizar-se anidridos de ácidos mistos ou ésteres activos ou reagentes de condensação adequados, tais como Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbo-di-imida (DCC), N,N'-carbonil-di-imidazol, cloreto cianúrico, reagente de Vilsmeier e compostos semelhantes. Estas reacções podem efectuar-se no seio de um dissolvente adequado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, acetona, água ou uma mistura dos dissolventes anteriores, a uma temperatura compreendida entre -10° e 50°C, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 2 horas. Geralmente utilizam-se quantidades equimolares dos compostos de partida.

composto de fórmula geral (I) assim obtido pode separar-se facilmente e purificar-se por métodos conhe eidos.

Terceiro processo

São exemplos específicos de compostos de

- 18 y / · fórmula geral (IV), por exemplo, os seguintes:

Acido 7-‘ 2-/È-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamidaf -3-acetoxi-metil-3-cef em-4-c art oxílic o,

Acido 7- I 2-/2-amino-l, 3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)etoxi-imino7 acetamida} -3-acetoxi-me.til-3-cefem-4-carboxílico,

Acido 7- i 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il7“2-/(3-(3,4-di-hidroxi-b e nz o í 1) c arbaz o í 1) me t oxi-imino/ ac e t ami da} -3-ac et oxi-me t il-3-cefem-4-carboxílico,

Acido 7- 1 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/í“(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)cartazoíl)-l-metil-etoxi-iminq7 acetamida} -3~doro-metil-3-c efem-4-carboxílico,

Ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-b enz o í 1) c arb az oí 1) e t oxi-imino/ a c e t a mi da j· - 3-c 1 oro-me t il -c e f e m-4-carboxílico,

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il7-2-/^3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)metoxi-imino7 acetamida} -3-cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico..

Os compostos de fórmula geral (VII) podem englobar, por exemplo, os seguintes compostos:

7-mercapto-pirazolo /1,5-17 pirimidina,

3-carboxi-7-mercapto-pirazolo /1,5-a/ pirimidina,

3-carboxi-7-mercapto-5-metil-pirazolo /1,5-17 pirimidina, 3-carboxi-7-mercapto-5,6-dimetil-pirazolo /1,5-«/ pirimidina,

3-carboxi-6,7-di-hidro-8-mercapto-5H-ciclo-penta /?/ pirazolo /1,5-a/ pirimidina,

- 19 7

7-mercapto-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 7-mercapto-5-metil-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 2-carboxi-7-mercapto-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 2-ciclo-pentil-7-mercapto-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 2-carboxi-7-mercapto-5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina, 5-carboxi-7-mercapto-2-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina, 7-mercapto-5,6-dimetil-s-triazolo /1.,5-¾% pirimidina, 5-carboxi-2-etil-7-mercapto-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 5-carboxi-2-ciclo-pentil-7-mercapto-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 5-carboxi-7-mercapto-2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina,

2-carboxi-7-mercapto-5,6-dimetil-s-triasolo /1,5-¾% pirimidina, 7-mercapto-5,6-dimetil-2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina,

6.7- di-h.idro-8-mercapto-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina, 2-carboxi-6,7-di-hidro-8-mercapto-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina,

6.7- di-hidro-8-mercapto-2-metil-5H-ciclo-penta /f/-s-triazolo /1,5-¾% pirimidina,

6.7- di-hidro-8-mercapto-2-trifluoro-metil-5H-ciclopenta /f/-striazolo /1,5-¾% pirimidina,

5.6.7.8- te tra-hidro-9-mercapto-s-triazolo /5,1-¾% quinas olina,

5.6.7.8- tetra-h.idro-9-mercapto-2-metil-s-triazolo /5,1-¾% quinazolina,

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5,6,7,8-tetra-hidro-9-mercapto-2-trifluoro-metil-s-triazolo-/5,1-b/ quinazolina,

2- carboxi-5,6,7,8-tetra-hidro-9-mercapto-s-triazolo /5,1-by⁷- quinazolina,

7-mercapto-5-inetil-tetrazolo /1,5-a/ pirimidina,

5- carboxi-7-mercapto-2-metil-pirazolo /l,5-a7 pirimidina,

3- carboxi-7-mercapto-5-trifluoro-metil-pirazolo /1,5-a/ piri- midina,

3.5- dicarboxi-7-mercapto-pirazolo /l,5-a7 pirimidina,

2.5- dimetil-7-mercapto-pirazolo /1,5-a/ pirimidina,

3.5- dimetil-7-mercapto-pirasolo /1,5-a/ pirimidina,

3-carboxi-9-mercapto-5,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo /5,1-bZ-quinazolina,

6- carboxi-7-mercapto-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina,

6-carboxi-7-mercapto-2-metil-s-triazolo /1,5-a7 pirimidina,

6-carboxi-7-mercapto-2-trifluoro-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidina,

6-carboxi-2-ciclo-pentil-7-mercapto-s-triazolo /1,5-a/ pivimidina,

5-monofluoro-metil-7-mercapto-s-triazolo /Í,5-a7 pirimidina,

2-carboxi-5-monofluoro-metil-7-mercapto-s-triazolo /1,5-a/ Pirimidina,

5-carboxi-2-monofluoro-metil-7-merca.pto-s-triazolo /1, 5-a/ pirimidina.

A reacção do composto de fórmula geral (VI) / W e do composto de fórmula geral (VII) efectua-se fazendo-os contactar em água ou em água e um dissolvente orgânico solúvel em água tal como a acetona, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, etc. Quando o grupo -COOM for um ácido carboxílico livre ou um seu sal, esta reacção efectua-se preferencialmente com um pH próximo da neutralidade e pode manter-se o sistema de reacção próximo da neutralidade adicionando correctamente compostos alcalinos tais como um hidróxido alcalino, um carbonato alcalino, um hidrogeno-carbonato alcalino, um di-hidrogeno-fosfato alcalino, um mono-hidrogeno-fosfato alcalino, etc.

Geralmente a temperatura da reacção está compreendida entre 20 e 70°C. 0 terminus da reacção confirma-se por cromatografia de camada fina. 0 tempo da reacção está compreendido entre 0,5 θ 24 horas. Uma vez que o composto (l*) assim obtido se dissolve como sal alcalino solúvel em água numa mistura reaccional, efectua-se uma adsorçao, separação e purificação utilizando resinas de adsorçao tais como Diaion HP-20 (marca registada, produzida por Mitsubishi Kasei Co.), Amberlite XAD II (marca registada produzido por Rohm & Haas, Co.) etc.

No caso do grupo -COOM representar um éster, a reacção efectua-se no seio de um dissolvente orgânico como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida e dissolventes semelhantes, a uma temperatura entre 50° e 100°C, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 3 horas.

No processo da presente invenção utilizam-se, geralmente, quantidades equimolares do composto de fórmula

geral (VI) e do composto de fórmula geral (VII), respectivamente.

Na presente invenção também se pode preparar o composto de fórmula geral (i) ou o seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, fazendo reagir um composto de fórmula geral (XI):

(Xl) na qual R* e A têm os significados anteriores, com o composto de fórmula geral (XII):

(XII) na qual e R₂ os significados anteriores, ou com um sal correspondente.

A reacção que envolve os compostos de fórmula geral (XI) efectua-se, preferencialmente, utilizando um sal do composto de fórmula geral (XII). Para esse efeito utilizam -se preferencialmente sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, cloridrato ou sulfonatos orgânicos, oor exemplo, sulfonatos de p-tolueno. Preferencialmente utiliza-se o sal em quantidades equimolares ou ligeiramente em excesso. De preferência efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico polar, por exemplo, dimetil-formamida, N-metil-pirrolidona, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, água ou, como caso particularmente preferencial, dimetilacetamida. Quando se utiliza este último dissolvente, obtém-se quantidades particularmente elevadas da fórma sin- dos produtos finais.

A temperatura de reacção está, compreendida, de preferência, entre 0°C e a temperatura ambiente.

Na presente invenção, se necessário, o composto de fórmula geral (i), obtido por qualquer dos processos (1), (2) e (3) anteriormente referidos, pode converter-se num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou num éster que seja facilmente hidrolisado no corpo humano, quando o composto possuir um ácido carboxílico livre.

Os compostos /3 -lactâmicos preparados de acordo com a presente invenção, podem administrar-se oral ou não oralmente aos seres humanos ou aos animais, pelos diversos métodos de administração conhecidos.

Além disso, os referidos compostos podem utilizar-se isoladamente ou em formulação com auxiliares, diluentes líquidos, ligantes, lubrificantes, humectantes, etc., que sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo sob a forma de composições medicinais, tais como comprimidos, grânulos, comprimidos revestidos com açúcar, pó, cápsulas, geles, xaropes secos, xaropes, ampolas, suspensões, líquidos, emulsões, unguentos, pastas, cremes, supositórios, etc.

Além disso, podem utilizar-se outros aditivos para formulação, tais como os agentes de retardamento da dissolução, os agentes de aceleração da adsorçao, os agentes tensio-activos, etc. De qualquer modo, podem utilizar-se todas as formas que sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de /3 -lactama preparados de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se isolados i * ou como mistura de duas ou várias espécies diferentes de derivados e a quantidade dos compostos está compreendida entre 0,1 e 99,5$, de preferência entre 0,5 e 95$, com base no peso total da composição medicinal.

A composição terapêutica, contendo o composto da presente invenção, pode formular-se com outros compostos que sejam farmacêuticamente activos e que constituam ingredientes eficazes, diferentes do referido composto ou das suas misturas .

A dose diária para um doente, dos novos compostos β-lactâmicos preparados de acordo com a presente invenção, pode variar em função do indivíduo, espécies de animais, respectivos pesos e estado de saúde que se pretende tratar, mas está geralmente compreendida entre 1 e l;000 mg por Kg de peso, de preferência entre 10 e 800 mg.

Deste modo, os compostos de fórmula geral (I), obtidos de acordo com a presente invenção, possuem actividade antibacteriana elevada e não apresentam toxicidade em doses eficazes (o valor LD^q é de 2g/kg quando se efectua a administração intravenosa num rato) pelo que se trata de um composto eficaz como medicamento. Por exemplo, apresenta excelente actividade antibacteriana contra uma ampla diversidade de bactérias patogénicas tais como as bactérias gram negativas englobando a Pseudomonas aeruginosa e contra as bactérias gram positivas. Os compostos da presente invenção também sao eficazes contra uma parte das estirpes que adquiriram resistência à cefalosporina da terceira geração, quando se efectua a sua administração.

Em consequência, os compostos de 3-lactama preoarados de acordo com a presente invenção, podem utilizar-se

eficazmente com a finalidade de evitar ou de tratar as doenças provocadas pelas já referidas bactérias patogénicas nos seres humanos ou nos animais.

Seguidamente apresentasse uma descrição pormenorizada da presente invenção, tomando como referência os Exemplos.

Exemplo 1

Síntese do oloridrato do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidro-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-carbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico.

I. Dissolveu-se em 40 ml de DMF 5,45 g (11 mole) de oloridrato do ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{ 1-/3-( 3,4-di-hi droxi-benzoil)ca.rbazoil/-l-metil-etoxi-imino_' acético, 4,83 g (llmmole) de éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-carbamoíl-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico e 2,02 g (13,2mmole) de 1-hidroxi-benzo-tiazol, seguindo-se 0 arrefecimento com gelo e a adição de 2,72 g (13,2mmole) de DGG. Agitou-se a mistura durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e depois durante mais uma hora à temperatura ambiente.

Após a filtração da mistura rececionai adicionou-se a mesma quantidade de clorofórmio e a mistura obtida verteu-se, gota a gota, em dois litros de éter enquanto se agi. tava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se para se obter 4,88 g do éster difenil-metílico desejado (rendimento de 50,3$).

II. A uma mistura arrefecida com gelo constituída por 30 ml de ácido trifluoro-acétíco e por 7,5 ml de anisol, adicionou-se 4,88 g do éster difenil-metílico obtido

-26-/

C ( * anteriormente e agitou-se durante 30 minutos. Λ mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 500 ml de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se para se obter 3»49 g do composto em epígrafe (rendimento de 88,1%).

¹H RMN (dg-DMSO) é :

1,58 (s, 6H), 3,72 (s largo, 2H), 4,88 (m, 2H), 5,33 (d, 1H), 5,87 - 6,18 (m, 1H), 6,83 - 7,65 (m,4H).

Com 3,29 g do cloridrato assim obtido fez-se uma suspensão em 200 ml de água e dissolveu-se a suspensão a um pH 7,5 por adição de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. A mistura obtida foi adsorvida numa coluna carregada com 200 ml de HP-20 (marca registada, produzido por Mitsubishi Kasei Co.), encheu-se com água e depois lavou-se com água. Seguidamente fez-se a eluição do composto em epígrafe com uma mistura de 50% de metanol/água e, após a evaporação do metanol liofilizou-se para proporcionar 2,1 g do sal de sódio desejado.

Exemplo 2

Síntese do cloridrato do ácido 7- l 2-/2-amino-1,3-ti az ol-4-il/^_2”/l-( 3-(3,4~di-hidroxi-benzoíl)carbazoílj-l-metil-etoxi-iminoj acetamida} -3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)-tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico.

I. Dissolveu-se em 40 ml de DMF, 4,95 g (10 mmole) de cloridrato do ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-21-/3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl/-l-metil-etoxi-imino} -

-acético, 7,55 g (10 mmole) de éster difenil-metílico do áci do 7-amino-3-/12-carboxi-5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carhoxílico e 1,84 g (12 mmole) de

1-hidroxi-benzo-triazol, seguindo-se o arrefecimento em gelo e a adição de 2,48 g (12 mmole) de DCC. Agitou-se a mistura durante 30 minutos arrefecendo-a com gelo e depois agitou-se durante mais uma hora à temperatura ambiente. Após a filtração da mistura reaccional adicionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e verteu-se a mistura obtida, gota a gota, em 2 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secou-se para se obter 9,62 g do éster difenil-metílico desejado (rendimento 78$).

II. A uma mistura arrefecida com gelo, constituída por 30 ml de ácido trifluoro-acético e por 7,5 ml de anisol, adicionou-se 9,72 g do éster difenil-metílico anterior mente obtido e agitou-se durante 30 minutos. A mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 500 ml de éter enquanto se agitava vigorosameate. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se para se obter 4,48 g do composto em epígrafe (rendimento de 67,4$).

’ή RMN (dg-DMSO) 6' :

1,57 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,55 (m,2H),

5,26 (d, 1H), 5,78 - 6,15 (m, 1H), 6,85 - 7,68 (m, 5H).

Com 4,28 g do cloridrato assim obtido fez-se uma suspensão em 300 ml de água e dissolveu-se a suspensão a um pH 7 por adição de uma solução de bicarbonato de sódio a 5$ e depois ajustou-se 0 pH para 5 por adição de ácido clorí- 28

V______ / * drico 2Ν. A mistura obtida foi adsorvida numa coluna carregada cou 300 ml de HP-2O e encheu-se com água e depois lavou-se com água. Seguidamente fez-se a eluiçao do composto em epígra fe com uma mistura de 50% de metanol/água e, após a evaporação do metanol, liofilizou-se para se obter 3,1 g do sal de sódio desejado

Exemplo 1 de ensaio

Administrou-se parentericamente a um macaco mg/kg do composto obtido no Exemplo 1 e calculou-se um volume de distribuição central e um volume de distribuição nos tecidos pelas concentrações no sangue medidas no tempo. Os resultados apresentam-se na Tabela 1.

A concentração do composto mediu-se de acordo com o método de HPLC. Na coluna utilizou-se microbondapack C18 (marca registada produzida por Waters Co.) e como dissol« vente utilizou-se uma solução com 8% de acetonitrilo/2% de tetrahidrofurano/O,2% de ácido fosfórico.

Tabela 1

Composto

Volume de distribuição central (ml/kg)

Volume de distribuição nos tecidos (ml/kg)

Composto obtido no

Exemplo 1 144,2 (sal de sódio)

294,9

Exemplo 2 de ensaio

As concentrações de inibição mínimas (CIM)

- 29 -/ / * dos compostos obtidos no Exemplo 1 e no Exemplo 2 mediram-se de acordo com o método normalizado da Japanese Chemotherapy Assoeiation. Os resultados apresentam-se na Tabela 2 e na Tabela 3.

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Ê evidente, a partir da Tabela 2, que os compostos da presente invenção são eficazes contra as bactérias gram positivas e contra as bactérias gram negativas e que possuem um largo espectro de actividade antibacteriana.

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Exemplos 3 a 12

De modo idêntico ao dos exemplos 1 ou 2, sin tetizaram-se os seguintes compostos de J^-lactama. Os resultados apresentam-se na Tabela 4.

Exemplo 3

Cloridrato do ácido 7- Γ 2-/2-amino-l,3-tiaz01-4-11/-2-/( 3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)metoxi-imino i -3-carbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 4

Cloridrato do ácido 7- í2-/2-amino-l,3-tia2ol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)etoxi-iminq/ acetamida } -3-carbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 5

Cloridrato do ácido 7-| 2-/'2-amino-l, 3-tiazol-4-il/-2-/( 3-( 3,4-di-hidroxi-benzo2.1)carbazoíl)metoxi-imino/ acetamidaj -3-metil-amino-carbonil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 6

Cloridrato do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tia_Zoi-4-ii/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)etoxi-imino/ acetamida} -3-metil-amino-carbonil-oxi-metil-3-cefem-4—carboxílico.

Exemplo 7

Cloridrato do ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-tia2O1-4-Í1/-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)c arbazoí1)-1-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-metil-amino-carbonil-oxi-metil-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 8

Cloridrato do ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiaz ol-4-il/-2-/(3-(3,4-di-hidroxi-benz oí1)caibaz oíl)met oxi-imino/ acetamida} -3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazolo /1,5-a/ -pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 9

Cloridrato do ácido 7-i 2-/2-amino-l,3-tiaz O1-4-Í17-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benz oíl)c arbaz oíl)etoxi-imino) acetamida} -3~/(2-carboxi-5-metil-s-triazolo /1,5-a/-pirimidin-7-il)tio-metil/-3-c efem-4-carboxílic o.

Exemplo 10

Cloridrato do ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol_4-il/_2-/(3~(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)metoxi-iminof acetamida }-3-/(5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 11

Cloridrato do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiaz 01-4-Í1.7-2-/1-(3-(3,4-di-hidr oxi-benz oíl) carbazoíl) et oxi-imino/ acetamida }-3-/15-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico.

Exemplo 12

Cloridrato do ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida}-3-/(5-metil-s-triazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

- 35 Tabela 4

Exemplo	Rendimento .....(<)	ΤΗ RMN (dg-DMSO) J
3	4'í ,3	3,73 (s, largo, 21), 4,35 (m, 21), 4,70 (s largo, 21), 5,18 (d, Ui), 5,58-5,87 (m, 11), 6,58-7,46 (m, 41)
4	43,6	1,44 (d, 31), 3,68 (s largo, 2!.), 4,74 (s largo, 21), 4,95 (d, 11), 5,1^ (<3, 11), 5,56-5,88 (m, 11 ), 6,62-7,48 (m, 41)
5	52,4	2,70 (d, 3K), 3,73 (s largo^H) ,4,38 (m, 21), 4,84 (m, 21), 5,23 (d, III), 5,62-6,03 (m, III), 6,62-7,55 (m, 4ll)
(,	61,3	1,46 (d, 3II) , 2,70 (d, 3H), 3,7C largo, 21), 4 ,78 (m, SIl), 4,95 (1, 1Π), 5,25 {d, 19), 5,72-6,13 (r·, 10), 6,47-7,60 (m, 41)
7	58,6	1,60 (s, 61), 2,68 'd, 31), 3,75 (s largo, 211), 4,92 U, -3), 5,30 (d, 1H), 5,82-6,15 (w, 11), 6,30-7,63 (m, ’!Π)
8	49,3	2,73 (s, 31), 3,48 (s largo, 21), 4,32 (m, 21), 4,68 (m, 21) , 5,^0 (d, 1F) , 5,02-6,24 (m, 11), 6,83-7,70 (m, 51)
9	53,8	1,44 (d, 31), 2,75 (s, 31), 3,78 (s largo, 21), 4,6,2 (m, 21), 5,38 íd, 11), 4,9*1 (q, 11), 5,80-6,26 (η, ΙΕ), 6,78-7,46 (m, 51)
10	61,3	2,7*i (s, 31), 3,83 (s largo, 21), (m, 21), 4,68 (m, 2H), 5,38 (d, 11), 5,82-6,24 11), 6,82-7,76 (m, 5H), 8,66 (s, 11)
11	63,5	1,46 (d, 31). 2,76 (s, 31), 3,72 (s largo, 2H), 4,58 (ra, 21), 4,96 (q, III), 5,39 (d, 11), 5,82-6,20 (m, 11), 6,82-7,72 (m, 51), 8,68 (3, 11)
12	59,3	1,62 (s, 61), 2,74 (s, 31), 3,82 (s, 21), ^,59 (m, 21), 5,38 (d, 11), 5,79- -6,17 ím, 1H), 6,84-7,68 (?n, 51), 8,68 (s, 11)

-36-/ / *

Exemplo 13

Síntese de 3-^carboxi-7-merca.pto-5-metil-pirazolo /í,5-a/-pirimidina.

A uma solução de 19 g de hidrossulfido de sódio dissolvida em 2 litros de água, adicionou-se 19 g (79 mmole) de 7-cloro-3-etoxi-carbonil-5-metil-pirazolo-/l,5-a/-pirimidina e agitou-se a 60°C durante 1 hora. Ajustou-se o pH da mistura para. 2 com ácido clorídrico 2N com arrefecimento com gelo e com agitação e os cristais que se precipitaram recolheram-se por filtração e lavaram-se com água. Os cristais obtidos adicionaram-se a uma solução contendo 20 g de hidróxido de potássio e 150 ml de água e a.gitou-se a 60°C durante 2 horas. Depois agitou-se o pH para 2 com ácido clorídrico 6n com arrefecimento com gelo e com agitação e os cristais que se precipitaram recolheram-se por filtração. Os cris tais obtidos lavaram-se com água e depois secaram-se para se obter 15,8 g do composto em epígrafe (rendimento de 95,6%).

¹H RMN (dg-DMSO) e/ :

2,48 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

Exemplos 14 a 16

De modo idêntico ao do exemplo 13 sintetizaram-se os compostos seguintes.

Exemplo 14

3-carboxi-7-mercapto-pirazolo /1,5-a/-pirimidina.

¹H RMN (dg-DMSO) </ :

7,01 (d, J = 7Hz, 1H), 7,80 (d, J ~ 7Hz, 1H), 8,55 (s,

1H)

- 37 -/

Exemplo 15

3-carboxi-7-mercapto-5,6-dimetil-pirazolo /1,5-aZ pirimidina ¹H RMN (dg-DMSO) J :

2,38 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 8,55 (s, 1H).

Exemplo 16

3-carboxi-6,7-di-hidro-8-mercapto-5H-ciclo-penta /1/ pirazolo /1,5-a/-pirimidina

RMN (d₆-DMSO) Z ί

1,92 - 2,45 (m, 2H), 2,75 - 3,38 (m, 4H), 8,45 (s, 1H).

Exemplo 17

Síntese do ácido 7-amino-3“/”( 3~carboxi-5-metil-pirazolo /1,5-aZ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

A uma suspensão de 17,3 g (82,7 mmole) de 3-carboxi-5~metil-7-mercapto-pirazolo /1,5-aZ-pirimidina, 24,5 g (90 mmole) de 7-ACA e 200 ml de acetonitrilo, adicionou-se 34 ml (0,27 mmole) do complexo de éter etílico - trifluoreto de boro e agitou-se a 5O°C durante duas horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, arrefeceu-se com gelo e depois verteu-se em 400 ml de água. Ajustou-se 0 pH da mistura para 2 com amónia concentrada e os cristais que se precipitaram recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, acetona e depois com éter, seguindo-se a secagem p-ara se obter 21,3 g <io composto em epígrafe (rendimento de 61%).

¹H RMN (CF^COOD) J :

2,52 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 4,44 (ABq, J = 8Hz, 14Hz, 2H), ” ΐ.7 *

4,98 (s, 2Η), 7,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).

Exemplos 18 a 20

De modo idêntico ao do Exemplo 17, sintetizaram-se os compostos seguintes.

Exemplo 18

Ácido 7-amino-3“Z’( 3-carboxi-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico ¹H RMN (CF^OOD) qT :

I 3,92 (s largo, 2H), 5,02 (ÂBq, J ₌ 12Hz, 13Hz, 2H),

5,53 (s, 2H), 7,93 (d, J ₌ 7Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7Hz, 1H), 9,06 (s, 1H).

Exemplo 19

Ácido 7-amino-3-/(3-carboxi-5,6-dimetil-pirazolo /í,5-a/ pirimidin-7-il)tío-metil/-3-cefem-4-carboxílico ^XH RMN (CP^OOD) </ í

2,68	(s,	3H), 3,07	(s, 3H), 3,90 (s largo, 2H), 5,28 -
5,56	(m,	4H), 8,96	(s, 1H).
Exemplo 20
		Ácido 7-	-amino-3-/”( 3-c arboxi-6,7-di-hidro-5H-

-ciclo-penta. /f/ pirazolo /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3—cefem-4-carboxílic o ¹H RMN (CF₃C00D) :

2,32 - 2,91 (m, 2H), 3,08 - 3,63 (m, 4H), 3,98 (s largo,

2H), 5,33 - 5,64 (m, 4H), 8,97 (s, 1H).

Exemplo 21

Síntese do éster difenil-metílico do ácido

7-amino-3-/(3“^ca-it)oxi-5”metil-pirazolo /l,5-a/-pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

A uma suspensão de 21,2 g (50,3 mmole) do ácido 7-amino-3-/(3-carboxi-5-metil-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-met11/-3-0efem-4-carboxílico, 150 ml de metanol e 450 ml de cloreto de metileno, adicionou-se, gota a gota, durante uma hora, difenil-diazo-metano sintetizado a partir de 29,4 g (0,15 nole) de hidrazona de benzofenona, (32,5 g (0,15 mole) de óxido de mercúrio (amarelo) e 200 ml de n-hexano e dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas.

Concentrou-se a mistura reaccional e depois cristalizou-se com a adição de éter. Os cristais obtidos recolheram-se por filtração e secaram-se para se obter 31,71 g do composto em epígrafe (rendimento de 83,6$).

¹H ROT (dg-DMSO) çf :

2,57 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 4,27 (s largo, 2H), 4,87 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,28 - 7,85 (m, 22H), 8,80 (s, 1H).

Exemplo 22 a 24

De modo idêntico ao do exemplo 21 sintetizaram-se os compostos seguintes.

Exemplo 22

Ester difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/”(3-carboxi-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

Exemplo 23

Éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/(3-carboxi-5,6-dimetil-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-met11/-3-0efem-4-carboxílico ¹H RMN (dg-DMSO) (/ :

2,43 (s, 3H), 2,60 (s, JH), 3,68 (s largo, 2H), 4,32 (ABq, J=7Hz, 14Hz, 2H), 4,82 - 5,18 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,18 - 7,96 (m, 21H), 8,77 (s, 1H).

Exemplo 24

Éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3“

-carboxi-6,7“di-hidro-5H-ciclo-penta /f/ pirazolo /1,5-a/ pirimidin-8-il )tio-metil/-3-cef em-4-c arboxílico ^τΗ RMN (dg-DMSO) </:

2,02 - 2,41 (m, 2H), 2,78 - 3,24 (m, 4H), 3,71 (s largo, 2H), 4,41 (ABq, J=8Hz, 14Hz, 2H), 4,88 (d, J=6Hz, 1H), 5,08 (d, J=6Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,20 - 7,88 (m, 21H), 8,78 (s, 1H).

Exemplo 25

Síntese do cloridrato do ácido 7- [ 2-/2-amino-1,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidro-benzoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamiàa} -3-/(3-carboxi-5-metil-pirazolo /í,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-c arboxílico.

f

I. Dissolveu-se, em 100 ml de DL-F, 16 g (35 mmole) de cloridrato de ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- { 1-/3-( 3,4-di-hidroxi-'benzoíl)carbazoíl7”l”^filetil-etoxi-imino) -acético, 31,6 g (42 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/*(3-carboxi-5-metil-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 6,43 g (42 mmole) de 1-hidroxi-benzo-triazol, seguindo-se o arrefecimanto com gelo e adicionou-se-lhe 8,7 g (42 mmole) de DCC. Agitou-se a mistura durante 30 minutos com arrefecimento com gelo e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora.

Após a filtração da mistura reaccional, adicionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e a mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 8 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se para se obter 41 g do éster difenil-metílico desejado (rendimento de 98%).

II. A uma mistura arrefecida com gelo, constituída por 100 ml de ácido trifluoro-acético e 30 ml de anisol, adicionou-se 17,3 g (14,5 mmole) do éster difenil-metílico anteriormente obtido e agitou-se durante 30 minutos. Verteu-se a mistura obtida, gota a gota, em 2 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se para se obter 9,24 g do composto em epígrafe (rendimento de 74%).

¹H RMN (dg-DMSO) çf :

1,62 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,53 (s largo, 2H), 5,40 (d, J=5Hz, 1H), 5,83 - 6,23 (m, 1H),

6,92 - 7,68 (m, 5H), 8,78 (s, 1H).

Com 8,5 g do cloridrato assim obtido fez^ -se uma suspensão em 500 ml de água e dissolveu-se a suspensão a um pH 7, por adição de uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e depois ajustou-se o pH para 5 com ácido clorídrico 2N. A mistura obtida foi adsorvida numa coluna carregada com 300 ml de HP-20 e encheu-se com água e depois lavou-se com água. Depois, fez-se a eluiçao do composto em epígrafe com uma mistura a 50% de metanol/água e, após a evaporação do metanol, liofilizou-se para se obter 6,7 g do sal de sódio desejado.

Exemplos 26 a 28

De modo idêntico ao do Exemplo 25, sintetizaram-se os compostos seguintes.

Exemplo 26

Cloridrato do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/^2_ _JA“( 3-( 3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida } -3~/“( 3-carboxi-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

•’ή RMN (dg-DMSO) J :

1,58 (s, 6H), 3,82 (s largo, 2H), 4,50 (s largo, 2H), 5,38 (d, J=4Hz, 1H), 5,82 - 6,16 (m, 1H), 6,83 - 7,63 (m, 5H), 8,68 - 8,91 (m, 2H).

Exemplo 27

Cloridrato do ácido 7- l 2-/2-amino-l,3-t iaz ol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-b enz oí1)c arbaz oíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamida }-3-/13-carboxi-5,6-dimetil-pirazolo /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

/

- 43 \ _t ^ΧΗ RMN (dg-DMSO) cí :

1.60 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,48 (s largo, 2H), 5,19 (d, J=4Hz, 1H), 5,72 - 6,14 (m, 1H), 6,82 - 7,63 (m, 4H), 8,67 (s, 1H).

Exemplo 28

Cloridrato do ácido 7-[ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-i1/-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benz oíl)carbazoíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-/(3-carboxi-Ê,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/ pirazolo /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

•’ή RMN (dg-DMSO) cf :

1.61 (s, 6H), 2,02 - 2,48 (m, 2H), 2,83 - 3,42 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (s largo, 2H), 5,24 (d, J₌5Hz, 1H),

5,82 - 6,14 (m, 1H), 6,87 - 7,64 (m, 4H), 8,68 (s, 1H).

Exemplo 1 de síntese

Síntese de 7-mercapto-5-metil-tetrazolo /1,5-a/-pirimidina.

I. Síntese de 5-metil-7-hidroxi-tetrazol/l,5-a/-pirimidina.

Durante 18 horas agitou-se a 85°C uma mistura de 51,5 g (0,5 mole) de 5-amino-tetrazol, de 108 ml (1 mole) de éster aceto-acetato de metilo e 200 ml de ácido acético e arrefeceu-se com gelo. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com ácido acético e isopropanol seguindo-se a secagem, para se obter 57,91 g do composto em epígrafe (rendimento de 42,6%).

¹H RMN (dg-DMSO) d:

2,65 e 2,67 (s, 3H), 6,36 e 6,38 (s, 1H).

— 44 — f

II.

/ *

Síntese de 7-cloro-5-nietil-tetrazol /1,5-^/-pirimidina.

Durante 1,5 horas agitou-se uma mistura de

67,88 g (0,45 mole) de 5-metil-7-hidroxi-tetrazol /1,5-a/ -pirimidina e 300 ml de oxicloreto de fósforo, num banho a 100°C e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo obtido em 600 ml de clorofórmio, arrefeceu-se com gelo e depois lavou-se com água, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro para evaporar o dissolvente. 0 resíduo obtido recolheu-se por filtração com adição de n-hexano e secou-se para se obter 70,2 g do composto em epígrafe (rendimento de 92%).

RMN (dg-DMSO) of :

2,58 e 3,07 (s, 3H), 7,47 e 7,82 (s, 1H).

III.

a/-pirimidina.

A uma solução de 108 g (1,35 mole) de hidrossulfito de sódio, dissolvido em 4 litros de água, adicionou-se 70 g (0,41 mole) de 7-cloro-5-metil-tetrazol /Ϊ,5-a/-pirimidina, aqueceu-se a mistura a 60°C e agitou-se durante 2,5 horas. Ajustou-se o pH da mistura para aproximadamente 1 com. ácido clorídrico 2N com arrefecimento com gelo e agitação. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, isopropanol e depois com éter, seguindo-se a secagem para se obter 64 g do composto em epígrafe (rendimento de 93%)·

RMN (dg-DMSO) ef :

2,60 e 2,62 (s, 3H), 7,05 e 7,08 (s, 1H).

Exemplo 2 de síntese

Síntese de ácido 7-0111^0-3-/7 5-metil-tetrazol /1,5-¾% pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

A uma suspensão de 16,72 g (0,1 mole) de 7-mercapto-5-metil-tetrasol /1,5-a7-pirimidina, 27,2 g (0,1 mole) de 7-ACA e de 200 ml de acetonitrilo, adicionou-se 37 ml (0,3 mole) do amplexo de éter etílico - triflureto de boro e agitou-se a 50°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e depois verteu-se em 400 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura para 2 com amónia aquosa concentrada e os cristais precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, acetona e depois com éter, seguindo-se a secagem para se obter 25 g do composto em epígrafe (rendimento de 66%).

RNN (CJ^COOD - B₂0) cT :

2,98 (s, 3H), 3,96 (s largo, 2H), 4,78 (ABq, J=28Hz, 14Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).

Exemplo 3 Be síntese

Síntese do éster difcnil-metílico do ácido 7-amino-3-/”( 5-metil-tetrazol /1,5-¾⁷ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

A uma suspensão de 25 g (0,066 mole) de ácido 7-amino-3-/(5-metil-tetrazol /1,5-a/ pirim.idin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico, 100 ml de etanol e 300 ml de cloreto de metileno, adicionou-se,gota a gota., difenil-metano sintetizado a partir de 39,25 g (0,2 mole) de hidrazona de henso-fenona, 43,3 g (0,2 mole) de óxido de mercúrio (amarelo) e 300 ml de n-hexano dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno, durante 3 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas.

- 46 -/

resíduo obtido por filtração e posterior concentração da mistura reaccional cristalizou com a adição de éter isopropílico. Os cristais obtidos recolheram-se por filtração e secaram-se para. se obter 13,9 g do composto em epí_ grafe (rendimento de 38,6$)..

¹H RMN (dg-DMSO - CDCl^ «f :

2,81 (s, 3H), 3,68 (s largo, 211), 4,3θ (ABq, J=21Hz, 14Hz, 2H), 4,92 - 5,14 (m, 2H), 7,02 - 7,74 (m, 12H).

Exemplo 29

Síntese do cloridrato do ácido 7-£ 2-/2-amino-1, 3-tiazol-4-iV^-2“/Í-CX3,4-di-hiclroxi-benzoíl)carbazoíl)-1-me til-etoxi-imino/ acetamida} -3-/’(5-metil-tetrazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

I. Dissolveu-se em 60 ml de DI.T, 10,1 g (22 mmole) de cloridrato do ácido 2-(2-amino-l, 3-tiazol-4-il)-2{ 1-/3-(3,4-di-hidroxi-henzoíl)cartazoíl/-l-metil-etoxi-imino } -acético, 13,9 g (25 mmole) de éster difenil metílico do ácido 7-amino-3-/'(5-metil-tetraz.ol /í,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 3,83 g (25 mmole) de l-hidroxi-benzotriazol, seguindo-se 0 arrefecimento com gelo e adicionou-se-lhe 5,78 g (28 mmole) de DCC. Agitou-se a mistura durante 30 minutos com arrefecimento com gelo e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora.

Após a filtração da mistura reaccional adicionou-se-lhe a mesma quantidade do clorofórmio e a mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 4 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com água e depois secaram-se para se obter 20,3 £

Λ 'ν do éster difenil-metílico desejado (rendimento de 93,5%).

II. A uma mistura arrefecida com gelo, consti- tuída por 40 ml de ácido trifluoro-acético e por 10 ml de anisolo, adicionou-se 4,5 ml do éster difenil-metílico obtido anteriormente e agitou-se durante 30 minutos. Verteu-se a mistura obtida, gota a gota, em 1 litro de éter, enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitadas recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e socaram-se para se obter 2,48 gramas do composto em epígrafe (rendimento de 72%).

¹H RMN (dg-DMSO) cT :

1,52 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,62 (s largo, 2H), 4,11 (s largo, 2H), 5,18 (d, J=5Hz, 1H), 5,72 - 6,02 (m, 1H),

6,83 - 7,68 (m, 5H).

Exemplo 30

Síntese de 8-mercapto-2-metoxi-carbonil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-aZ pirimidina.

Durante 6 horas, agitou-se ao refluxo uma mistura de 14,2 gramas (0,1 mole) de 3-amino-5-metoxi-carbonil-1,2,4-triazol, 34,3 ml (0,23 mole) de 2-oxo-ciclo-pentano-carboxilato de etilo e 150 ml de ácido acético e depois deixou-se em repouso para arrefecer. Os cristais precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com metanol e depois com éter, seguindo-se a secagem para se obter 17,8 g do composto em epígrafe (rendimento de 76$).

¹H RMN (dg-DMSO) :

1,98 - 2,44 (m, 2H), 2,57 - 3,23 (m, 4H), 3,98 (s, 3H).

II.

Síntese de 8-cloro-2-metoxi-carbonil-6,7-

- 48 -/ /

-di-hidro-5H-ciclo-penta /^/-s-triazqL/1,5-a/ pirimidina.

A uma mistura, arrefecida com gelo, de 17,73 g (75,7nwle) de 8-hidroxi-2-metoxi-carbonil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina e 150 ml de oxicloreto de fósforo, adicionou-se, gota a gota, 9,6 ml (75,7 mmole) de Ν,Ν-dimetil-anilina enquanto se agitou durante 10 minutos e depois agitou-se durante 1,5 horas num banho a 110°C.

resíduo obtido por concentração da mistura dissolveu-se em 300 ml de clorofórmio e arrefeceu-se com gelo. Enquanto se mantinha a agitação, adicionou-se-lhe 100 g de gelo finamente moído seguindo-se nova agitação. Após a dissolução do gelo finamente moído, obteve-se uma camada orgânica e lavou-se com água seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro para evaporar o dissolvente. 0 resíduo cristalizado recolheu-se por filtração com adição de n-hexano e secou-se, para se obter 18,6 gramas do composto em epígrafe (rendimento de 97%).

¹H RMN (dg-DMSO) cf :

2,12 - 2,58 (m, 2H), 2,98 - 3,38 (m, 4H), 4,01 (s, 3H).

III. Síntese de 8-mercapto-2-metoxi-carbonil-

-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina

A uma solução de 17,6 g de hidrossulfito de sódio dissolvido em 800 ml de água, adicionou-se 18,5 g (73,2 mmole) de 8-cloro-2-metoxi-carbonil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /'f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ajustou-se o pH da solução para 2 com ácido clorídrico 2N, arrefecendo-a com gelo e agitando-a. Os precipitados recolheram-se por fil

tração e lavaram-se com água, com isopropanol e depois com éter, seguindo-se a secagem para se obter 18,0 g do composto em epígrafe (rendimento de 98$).

•4 RMN (d₆-DKSO) cT :

1,97 - 2,44 (m, 2H), 2,70 - 3,32 (m, 4H), 4,03 (s, 3H).

Exemplo 31

Síntese de 2-carboxi-8-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-«/ pirimidina

Durante três horas agitou-se, h temperatura ambiente, uma suspensão de 18,8 g (75 mmole) de 8-mercapto-2-metoxi-carbonil-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina e 150 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e ajustou-se o pH para 2 com ácido clorídrico 2N arrefecendo com gelo e agitando. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, acetona e depois com éter, seguindo-se depois a secagem para se obter 17,49 g do composto em epígrafe (rendimento de 98,7$).

¹H RMN (dg-DMSO) oG

1,98 - 2,42 (m, 2H), 2,68 - 3,24 (m, 4H).

Exemplo 32

Síntese do ácido 7-amino-3-/(2-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta pirimidin-8-il) t i o-me t ί17'3-θ efenM-c arb oxí 1 i c o.

A uma suspensão de 17,17 g (72,7 mmole) de 2-carboxi-8-merca.pto-6,7“di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina, 19,8 g (72,7 mmole) de 7-ACA e de 150 ml de acetonitrilo, adicionou-se 26,8 ml (0,218 mole) do / ” complexo éter etílico de trifluoreto de boro e agitou-se a

50°C durante duas horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e depois verteu-se em 400 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura para cerca de 2,5 com amónia aquosa concentrada e agitou-se a mistura durante uma hora. Os precipitados recolhe ram-se por filtração, lavaram-se com água, acetona e depois com éter, seguindo-se a secagem para se- obter 16,27 g do composto em epígrafe (rendimento de 49,9%).

-½ RMN (CF^COOD) :

1,87 - 2,36 (m, 2H), 2,72 - 3,15 (m, 4H), 3,51 (s, 2H),

4,40 (4Bq, J=16Hz, 2H), 4,97 (s, 2H).

Exemplo 33

Síntese do clcridrato do ácido 7-£ 2-/2-amino-1,3-tiazol-4-il/-2-/í-(3-(3,4-di-hidroxi-benz oíl)c arbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-/’(2-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-¾% piriiaidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

I. Dissolveu-se, em 80 ml de LHE, 11,5 g (25 mmole) de cloridrato do ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {1-/3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl/-l-metil-etoxi-iminoj acético, 23,4 g (30 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/(2-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-¾% pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 4,6 g (30 mmole) de 1-hidroxi-benzo-triazol, seguin do-se o arrefecimento com gelo e a adição de 6,2 g de DOO. Agi tou-se a mistura durante 30 minutos com arrefecimento com gelo e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante uma ho-

ra.

Após a filtração da mistura reaccional, adicionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e verteu-se a mistura em 5 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração e secaram-se para se obter 29,3 g de éster difenil-metílico (rendimento de 96%).

II. A uma mistura arrefecida com gelo consti- tuída por 40 ml de ácido trifluoro-acético e por 15 ml de ani sol, adicionou-se 6,^r g do éster difenil-metílico obtido ante, riormente e agitou-se durante 30 minutos. A mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 1 litro de éter, enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração lavaram-se com éter e secaram-se para se obter 3,23 g do composto em epígrafe (rendimento de 68,2%).

¹H RMN (dg-DMSO) :

1,62 (s, 6H), 1,98 - 2,48 (m, 2H), 2,92 - 3,41 (m, 4H),

3,83 (s, 2H), 4,43 (s largo, 2H), 5,31 (d, J=5Hz, 1H),

5,82 - 6,14 (m, 1H), 6,83-7,68 (m, 4H).

Exemplo 34

Síntese de 8-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /l,5-q7 pirimidina

I. Síntese de 8-hidroxi-6,7+U4iidro-5H-ciclopenta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina.

Durante duas horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,4 g (0,1 mole) de 3-amino-l,2,4-triazol, 17,8 ml (0,12 mole) de 2-oxo-ciclo-pentano-carboxilato de etilo e 50 ml de ácido acético e depois arrefeceu-se — J £ — *

com gelo. Os cristais precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com metanol e depois com éter, seguindo-se a secagem para se obter 3,28 g do composto em epígrafe (rendimento de 75%).

¹H RW (dg-DlíSO) J :

2,01 - 2,47 (m, 2H), 2,61 - 3,22 (m, 4H), 8,31 (s, 1H).

II. Síntese de 8-cloro-6,7-<3.i-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-aZ pirimidina

Durante 1,5 horas agitou-se uma mistura de 13 g (73,8 mmole) de 8-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/-pirimidina e 50 ml de oxicloreto fosforoso num banho a 100°C e depois concentrou-se. 0 resíduo, dissolvido em 300 ml de clorofórmio, foi arrefecido com gelo enquanto se agitava e adicionou-se-lhe 100 g de gelo finamente moído, seguindo-se nova agitação.

Após a dissolução do gelo finamente moído, ajustou-se o pH da mistura para cerca de 2 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e agitou-se suficientemente para se obter uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, com água seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro para evaporar o dissolvente. 0 resíduo solidificado recolheu-se por filtração com adição de n-hexano e secou-se para se obter 13,6 g do composto em epígrafe (rendimento de 95%).

¹H RMN (dg-DMSO) </ :

2,08 - 2,58 (m, 2H), 2,96 - 3,38 (m, 4H), 8,77 (s, 1H).

III. Síntese de 8-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina

-⁵³ί_

A uma solução de 17,6 g (0,22 mole) de hidrossulfito de sódio dissolvido em 800 ml de água, adicionou-se 13,5 g (69 mmole) de 8-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/-Pi^ri^raiáina e agitou-se a mistura a 50°C durante uma hora. Após a filtração ajustou-se o pH da mistura para cerca de 1 com ácido clorídrico 2N, arrefecendo-a com gelo e agitando. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, isopropanol e éter, seguindo-se a secagem para se obter 12,98 g do composto em epígrafe (rendimento de 97,9%).

¹H RW (dg-DMSO) cf:

1,94 - 2,17 (m, 2H), 2,65 - 3,19 (m, 4H), 8,69 (s, 1H).

Exemplo 33

Síntese do ácido 7-amino-3-/(6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

A uma suspensão de 12,8 g (66,5 mmole) de 8-mercapto-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-¹/ pirimidina, 18,1 g (66,5 mmole) de 7-ACA e 150 ml de acetonitrilo, adicionou-se 25 ml (0,2 mole) do complexo éter etílico de trifluoreto de boro e agitou-se a 50°C durante 2 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e depois verteu-se em 300 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura para cerca de 2,5 com amónia aquosa concentrada e os cristais precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água, acetona e depois com éter seguindo-se depois a secagem para se obter 10,71 g do composto em epígrafe (rendimento de 40%).

^ΤΗ RW (CFgCOOD) / :

2,24 - 2,78 (m, 2H), 3,21 - 3,68 (m, 4H), 3,92 (s, 2H),

4,96 (ABq, J=14Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 9,20 (s, 1H).

Exemplo 36

Síntese do cloridrato do ácido 7-í 2-/2-amino-1,3-tiazol-4-il/-2-/í-( 3-( 3,4-di-hidroxi-benzoíl)cartaz oíl )-l-metil-etoxi-imino/ acetamida}· -3-/”(6,7-di-hidro-5H-ciclopenta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-netil/-3-cefem-4-carboxílico

I. Dissolveu-se, em 80 ml de DI.IP, 11,5 g (25 mmole) de cloridrato do ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4~il)-2- { 1-/3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl/-i-metil-etoxi-imino} acético, 14,8 g (25,9 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-,^/^,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /l,5-a/-pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 4,6 g (30 mmole) de 1-hidroxi-benzo-triazol, seguindo-se 0 arrefecimento com gelo e a adição de 6,2 g de DCC. Agitou-se a mistura durante 30 minutos arrefecendo-a com gelo e fez-se nova agitação à teiiiperatura ambiente durante uma hora.

Após a filtração da mistura reaccional adicionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e a mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 5 litros de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se para se obter 24 g do éster difenil-metílico desejado (rendimento de 95%).

II. uma mistura arrefecida com gelo, constituída por 60 ml de ácido trifluoro-acético e por 15 ml de ani sol, adicionou-se 7,6 g do éster difenil-metílico obtido anteriormente e agitou-se durante 30 minutos. A mistura obtida verteu-se gota a gota em 1 litro de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se para se obter 4,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 64,6%).

¹H RW (dg-DMSO) cf :

1,61 (s, 6H), 1,96 - 2,38 (m, 2H), 2,98 - 3,36 (m, 4H),

3,82 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,28 (d, J=5Hz, 1H), 5,82 - 6,14 (m, 1H), 6,83 - 7,64 (m, 4H), 8,78 (s, 1H).

Exemplo 4 de síntese

Síntese de 7-mercapto-5-metoxi-carbonil-2-metil-s-triazol /1,5-¾% pirimidina

I. Síntese de 7-cloro-5-metoxicarbonil-2-metil-s-triazol /1,5-¾% pirimidina

A uma mistura arrefecida com gelo de 30,5 g (0,15 mole) de 7-hidroxi-5-metoxi-carbonil-2-metil-s-triazol /1,5-¾% pirimidina e 300 ml de oxicloreto fosforoso adicionou-se, gota a gota, 18,6 ml (0,15 mole) de N,N-dimetil-anilina, durante 5 minutos e agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante uma hora, seguindo-se a concentração. 0 resíduo obtido dissolveu-se em 300 ml de clorofórmio e lavou-se com água seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se 0 dissolvente e adicionou-se n-hexano ao resíduo obtido. Os cristais recolheram-se por filtração e secaram-se para se obter 11,19 g do composto em epígrafe (rendimento de 33,7%).

/

¹H RMN (dg-DMSO) J :

2,64 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 8,18 (s, 1H).

II, Síntese de 7-mercapto-5-metoxi-carbonil-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina

A uma solução de 12 g (0,15 mole) de hidro£ sulfito de sódio dissolvido em 800 ml de água, adicionou-se 11 g (48,5 mmole) de 7-cloro-5-metoxi-carbonil-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina e agitou-se a mistura à, temperatura ambiente durante 40 minutos.

Ajustou-se o pH da mistura para 2 com ácido clorídrico 2N. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água e depois com isopropanol seguindo-se depois a secagem para se obter 7,77 g do composto em epígrafe (rendimento de 71$).

¹H RMN (dg-DMSO) cT :

2,60 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,65 (s, 1H).

Exemplo 5 de síntese

Síntese de 5-carboxi-7-mercapto-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina

Durante duas horas, agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 7,7 g (34 mmole) de 7-mercapto-5-metoxi-carbonil-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina e 70 ml de uma solução de NaOH 2N e depois arrefeceu-se com gelo. Ajujs tou-se o pH da mistura para 2 com HC1 5N. Os precipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água e depois com acetona, seguindo-se a secagem para se obter 7,08 g do composto em epígrafe (rendimento de 99$).

¹H RMN (dg-DMSO) / :

2,55 (s, 3H), 7,58 (s, 1H).

Exemplo 6 de síntese

Síntese, do ácido 7-amino-3~/15-carboxi-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metilZ-3-cefem-4-carboxílico.

A uma suspensão de 7,0 g (33,3 mmole) de 5-carboxi-7-mercapto-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina, 9,07 g (33,3 mmole) de 7-AC\ e de 150 ml de acetonitrilo, adicionou-se 12,3 ml (100 mmole) do complexo do éter etílico de trifluoreto de boro e agitou-se a 50°C durante 2 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e depois verteu-se em 300 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura para cerca de 2,5 com amónia aquosa concentrada e os pre cipitados recolheram-se por filtração e lavaram-se com água e depois com acetona seguindo-se a secagem para se obter 9,98 g do composto em epígrafe (rendimento de 70,9%).

’ή RMN (dg-DMSO) £ :

2,51 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,52 - 4,77 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 8,22 (s, 1H).

Exemplo 7 de síntese

Síntese do éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/’(5-carboxi-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

A uma suspensão de 9,9 g (23 mmole) de ác_i do 7-amino-3-/*(5-carboxi-2-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metilZ-3-cefem-4-carhoxílico, 70 ml de metanol e 200ml

- 58 de cloreto de metileno, adicionou-se, gota a gota, difenil-diazo-metano sintetizado a partir de 19,63 g (100 mmole) de hidrazona de benzofenona, 21,66 g (100 mmole) de óxido de mer cúrio (amarelo) e de 150 ml de n-hexano e, dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno, durante 2 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas.

Após a filtração concentrou-se a mistura reaccional e o resíduo obtido cristalizou-se com a adição de éter isopropílico. Os cristais obtidos recolheram-se por filtração e secaram-se para se obter 11,57 g do composto em epígrafe (rendimento de 66,6^).

^ΧΗ RMN (d₆-DMSO) cT:

2,65 (s, 3H), 3,58 - 3,82 (m, 2H), 4,23 - 4,48 (m, 2H),

4,83 - 5,17 (m, 2H), 7,02 - 8,05 (m, 23H).

Exemplo 37

Síntese do cloridrato do ácido 7- [ 2/2-amino-1,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl-l-metil-etoxi-iminq7 acetamidaj -3-/Ϊ 5-carboxi-2-metil-s-triazol /1,5-a7 pirimidin-7-il)-tio-metil7”3-cefem-4-carboxílico I. Dissolveu-se 5,52 g (12 mmole) de cloridrato do ácido 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-/3~(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl/-l-metil-etoxi-imino} acético, 11,5 g (15,2 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7-amino-3-/(5-carboxi-2-metil-s-triazol /í,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3~cefem-4-carboxílico e 2,3 g (15 mmole) de 1-hidroxi-benzo-triazol em 40 ml de DW, seguindo-se o arrefecimento com gelo e a adição de 3,1 g (15 mmole) de DOO. Agitou-se a mistura durante 30 minutos arrefecendo-a com gelo e manteve-se

a agitação durante mais uma hora, à temperatura ambiente. Após a filtração da mistura reaccional, adicionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e verteu-se a. mistura obtida, gota a gota, em 4 litros de éter enquanto se agitava vigorosa mente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se para se obter 13,8 g do éster difenil-metílico desejado (rendimento de 96%).

II. A uma mistura arrefecida com gelo, constituída por 30 ml de ácido trifluoro-acético e por 10 ml de anisol, adicionou-se 3,26 g (2,7 mmole) do éster difenil-metílico obtido anteriormente e agitou-se durante 30 minutos. A mistura obtida verteu-se em um litro de éter enquanto se agitava vigcrosamente. Os precipitados reoolheram-se por filtração, lavaram-se com éter, secaram-se para se obter 1,46 g do composto em epígrafe (rendimento de 62,5$).

¹H RMN (dg-DMSO) cf :

1,60 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,ól (s largo, 2H), 4,60 (s largo, 2H), 5,34 (d, J=5Hz, 1H), 5,82 - 6,22 (m, 1H),

6,83 - 7,60 (m, 4H), 7,93 (s, 1H).

Exemplos 38 a 41

De modo idêntico 20 do Exemplo 37 sintetizaram-se os compostos seguintes.

Exemplo 38

Cloridrato do ácido 7-í 2-/2-amino-l,3-tiaz ol-4-il7 -2-/”L—(3—(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-/7 s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metÍ1/-3-Cefe α-4-carboxílico

^ΣΗ RMN (dg-BISO) J* :

1,60 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,53 (α, 2H), 5,38 (d, J=4Hz, 1H), 5,86 - 6,17 (m, 13), 6,78 - 7,66 (m, 53), 8,22 (m, 23).

Exemplo 39

Cloridrato do ácido 7-í 2-/2—i mino-1,3-tiazol-4-iⁿ 7-2-/1-( -3(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-i.r.ino7 acetamida} -3-/(5,6-dimetil-s-triazol /1,5-7”PÍ^r4^mmⁿ‘“7-il)tio-metil/“3-ceí^,em-4-carLoxílico

RMN (d₆-DMSO) 7 :

1,62 (s, 63), 2,51 (s, 33), 2,63 (s, 33), 3,73 (s, 23),

4,43 (s largo,.23), 2,54 (d, J=4Hz, 13), 5,76 - 6,11 (m, 1H), 6,81 - 7,62 (m, 43), 3,72 (s, 1H).

Exemplo 40

Cloridrato do ácido 7-{2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/”2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida } -3-/(2-carboxi-s-triazol /1,5-7~pi^rl^miãin-7-il)tio-metil/’’‘3-cef em-4-cs.rboxílico

Exemplo 41

Cloridrato do ácido 7- { 2-/2-amino-l,3-t i az ol-4-il/-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benz 0 í1)carb as oí1)-1-metil-etoxi-imino/ aoetamida. j -3-/X2-carboxi-5,6-dimetil-s-triazol /1,pirimidin-7-il)-tio-metiV^r-3-cef em-4-earboxílico ^ΤΗ RMN (dg-DMSO) 7 :

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4,45 (s, largo, 2H), 5,28 (d, J=5Hz, 1H), 5,30 - 6,21 (m, 1H), 6,83 - 7,72 (m, 4I-I).

Exemplo 3 de ensaio

Administrou-se cada um dos compostos obtidos nos Exemplos 2, 25 e 28, parentericamente ao Macaco em doses de 20 mg/kg e mediu-se o semi-período da vida no sangue. Os resultados apresenta.n-se na Tabela 4.

As concentrações dos compostos mediram-se de acordo com o método de cromatografia líquida de alto rendimento (CEAR). Na coluna, de cromatografia utilizou-se Novapack C18 ou Microbondapack C18 (marcas registadas, produzidas por Waters Co.). Além disso, utilizou-se cef-piramida como fármaco para controlo.

Tabela 4

Composto	Semi-período de vida no sangue de Macaco (horas)
Composto obtido no Exemplo 2 (sal de sódio)	5,3
Composto obtido no Exemplo 25 (sal de sódio)	4,0
Composto obtido no Exemplo 28 (sal de sódio)	4,7

Cef-piramida

2,5

Conforme é evidente a partir da Tabela 4, os semi-períodos de vida no sangue, dos compostos preparados de acordo com a presente invenção, são superiores aos da cef-piramida no caso doMacaco. Entre as cefalosporinas existen. tes, a cef-piramida é conhecida como sendo uma cefalosporina que possui um tempo de vida no sangue prolongado. Por outro lado, o facto de os semi-períodos de vida no sangue dos compostos de J3-Iactama estarem intimamente relacionados no macaco e no homem foi referido por Y. Sawada e outros (J. Farmaco. Biofarma, 12 , 1984; p. 241). Em consequência, os resultados da Tabela 4 sugerem que os semi-períodos de vida no sangue dos referidos compostos são superiores aos da cef-pira mida no caso dos seres humanos. É de prever que se obtenha um efeito clínico de utilidade igual ou superior com um menor nú mero de administrações, quando comparadas com outros medicamentos.

Exemplo 4 de ensaio

Mediram-se as concentrações de inibição mínimas (CIM) dos compostos obtidos nos exemplos respectivos atrás descritos, de acordo com o método normalizado da ”Japanese Chemotherapy Association. Os resultados apresentam-se nas tabelas 5 θ 6.

Na Tabela 6 utiliza-se a cefazolina (CAg) como composto de controlo.

Conforme se torna evidente a partir da Tabela 5, os compostos da presente invenção são eficazes em relação às bactérias gram positivas e às bactérias gram negativas e possuem um largo espectro antibacteriano. Em particular, os compostos da presente invenção apresentam actividades anti-

bacterianas fortes em relação às bactérias não fermentáveis pela glucose englobando a Pseudomonas aeruginosa, quando comparadas com as da série de cefalosporina de terceira geração.

Conforme se torna evidente a partir da Tabela 6, os compostos da presente invenção apresentam uma forte actividade antibacteriana em relação a uma estirpe isolada de cefazolina com resistência clínica que pertence à série das cefalosporinas de terceira geração.

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Tabela 5 (Continuação)

Estirpe	Exemplo	CIN (jag/ml)
25	27	28	CAZ
S. aureus	Smith	6,25	25	12,5	6, 25
	IAA498	12,5	50	25	12,50
E. coli	ML 4-707	< 0,006	0,012	0,012	0,05
	GN5482	<0,006	<0,006	<0,006	0,78
K. pneumoniae	4at521	40,006	<0,006	<0,006	0,10
E. colacae	GN7471	3,13	0,78	0,78	3,13
	9O8RN	1,56	0,39	0,78	100,00
C. freundii	GN7391	6,25	0,78	0,78	*L0C,00
S. marcescens	GN1O857	0,1	0,1	0,2	1,56
P. vulgaris	GN7519	0,39	0,39	0,78	1,56
P. aeruginosa	GN1O362	0,025	0,05	0,05	1,56
	4au542	0,1	0,2	0,39	1,56
	5D58-1	0,05	0,2	0,1	0,78
P. capacia	OF189	.<0,006	0,012	0,012	3,13
P. maltophilia	0F247	0,1	0,2	0,39	3,13

Tabela

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Estirpe	Exemplo	CITÍ	Çiug/ml)
27	28	CAZ
E. cloacae	5D52-2	0,1	0,1	12,5
	5D63-2	0,2	0,2	12,5
	1V25	0,39	0,2	50
	1Y247	0,78	0,78	12,5
	9083N	0,78	1,56	>100
C. freundii	5D6O-1	6,25	12,5	>100
	1R523	0,2	0,2	25
	1R524	0,1	0,1
	1R526	0,1	0,1	25
	1R527	0,1	0,1	25
	1U589	0,39	0,39	100
	1U692	0,2	0,39	100
	GN7391	0,78	1,56	>100

- 68 Exemplo 8 de síntese

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Síntese do éster difenil-metílico do ácido

7- l 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-/l-(3-formil-carbazoil)-l-metil-etoxi-iminq/ acetamida5 -3-/73-carboxi-5-metilpirazol /1,5-¾% pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxíli co.

Dissolveu-se 1,72 g (5 mmole) de ácido 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-/1-(3-f ormil-caibazoil)-1-metil-etoxi-imino/-acético, 4,15 g (5,5 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7~amino-3-/l3~csi'boKi-5-metil-pirazol /1,5-¾% pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 0,92 g (6 mmole) de 1-hidroxi-benzo-triazol em 20 ml de DL1F seguindo-se o arrefecimento com gelo e a adição de 1,24 g (6 mmole) de DCC. Agitou-se a mistura durante 30 minutos arrefecendo-a com gelo e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a filtração da mistura reaccional, adi cionou-se-lhe a mesma quantidade de clorofórmio e verteu-se gota a gota a mistura obtida em 1 litro de éter, enquanto se agitava vigorosemente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se. Os cristais brutos obtidos purificaram-se por cromatografia em gel de sílica (solução de eluiçao: clorofórmio-metanol a 2%-clorofór.mio), para se obter 3,3 g do composto em epígrafe (rendimento de 61%).

¹H RKN (dg-DMSO) :

1,58 (s, 6H), 2,67 (s, ?H), 3,44 (s, 2H), 4,35 (s largo, 2H), 5,49 (d, J=5Hz, 1H), 5,94 - 6,42 (m, 1H), 6,98 - 7,90 (m, 22H), 8,25 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).

Exemplo 42

Síntese do cloridrato do éster difenil-metílico do ácido 7-/2-(2-amino-l,3-tiasol-4-il)-2-(l-carbazoíl-1-metil-etoxi-imino) ac et amida/-3-/( 3-carboxi-5-nietil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

A 40 ml de metanol arrefecido com gelo, adicionou-se 1,3θ g (9 mmole) de oxicloreto fosforoso e depois adicionou-se 3,25 g (3 mmole) de éster difenil-metílico do ácido 7- { 2-(2-formil-amino-l, 3-tiazol-4-il)-2-/l-(3-formil-carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamidaj -3-/(3-carboxi-5-metil-pirazol /1,5-s/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3~cefem-4-carboxílico.

Agitou-se a mistura obtida durante 1 hora, arrefecendo-a com gelo e verteu-se, gota a gota, em 500ml de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração e depois secaram-se para se obter 3,28 g do composto em epígrafe (rendimento de 99$).

¹H RMN (dg-DMSO) oí' :

1,60 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,37 (s largo, 2H), 5,50 (d, J=5Hz, 1H), 5,92 - 6,33 (m, 1H), 6,96 - 7,96 (m, 22H), 8,98 (s, 1H).

Exemplo 43

Síntese do cloridrato do ácido 7-/2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(l-carbaz oíl-l-metil-etoxi-imino) acetamida/-3“/(carboxi-5-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il) t i o-me t il/- 3-c ef e m-4-c arb ox í lic o.

A uma mistura arrefecida com gelo cons /^Χ / ' tituída por 25 ml de ácido trifluoro-acético e por 7 ml de anisol adicionou-se 3,28 g (3 mmole) de dicloridrato do éster difenil-metílico do ácido 7-/2-(2-amino-l,3-tiasol-4—il)-2-(l-carbazoíl-l-metil-etoxi-imino) acetamida/-3-/73-carboxi-5-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/“3-cefem-4-carboxílico e agitou-se durante 30 minutos. A mistura obtida verteu-se, gota a gota, em 500 ml de éter enquanto se agitava vigorosamente. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se para se obter 2,25 £ do composto em epígrafe (rendimento de 98%).

Exemplo 44

Síntese do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2—/1-(3-(3,4-diacetoxi-be rz ο ί1)c arbas ο ί1)-1-me til-etoxi-imino/ acetamida} -3-/73-carboxi-5-metil-pirasol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/3-cefem-4-carboxílico cloridrato do r *S C;

bazoíl-l-metil-etoxi-imino) acetamid%7-3-/(3-carboxi-5-metil

-pirazol /1,5~7 pirimidin-7-il)tio-metil/-3-eefem-4-carboxí e agitou-se durante 30 minutos. Depois de se ter arrefecido com gelo a solução obtida, enquanto se agitava, adicionou-se-Ihe 0,9 £ (3,5 mmole) de cloreto do ácido 3,4-diacetoxi-ten

zoico e agitou-se durante uma hora. Verteu-se a mistura reaccional em 500 ml de éter e adicionou-se-lhe uma pequena quantidade de metanol enquanto se mantinha a agitação. Os precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com éter e depois secaram-se.

Os cristais obtidos dissolveram-se numa solução contendo água e bicarbonato de sódio a 5% e, enquanto se agitava, ajustou-se o pH para 2 com ácido clorídrico 2N. Os cristais precipitados recolheram-se por filtração, lavaram-se com água e depois secaram-se para se obter 2,52 g do composto em epígrafe (rendimento de 88%).

¹H RVN (dg-DMSO) qf :

1,57 (s, 6H), 2,33 (s, 611), 2,62 (s, 3H), 3,83 (s largo, 2H), 4,50 (s largo, 2H), 5,40 (d, J^Hz, 1H), 5,92- 6,23 (m, 1H), 7,10 - 8,18 (m, 5Π), 8,70 (s, 1H).

Exemplos 45 a 52

De modo idêntico ao do exemplo 44 prepararam-se os compostos seguintes.

Exemplo 45

Acido 7- ^'R-arriino-l, 3-tiazol-4-il/”2“ -/1-(3-(3,4 -diacetoxi-benzoíl)cartazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamida} -3-/X2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico ^XH BW (dg-DMSO) q/':

1,64 (s, 6H), 2,37 (s, 611), 2,69 (s, 3H), 3,85 (s, 2H),

4,60 (s largo, 2H), 5,44 (d, J=5Hz, 1H), 5,85 - 6,24 (m, 1H), 6,84 - 7,71 (m, 5H).

Exemplo 46

Ácido 7— ·{ 2-/2-amino-l, 3-tiazol-4-il/-2-/1-(3-(3»4-diace toxi-benz oíl)c arbazoíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamido } -3-/(2-carboxi-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-me til/-3-cef em-4-carboxílico

RMN (dg-DMSO) cf :

1,60 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 3,82 (s, 211), 4,57 (s largo, 2H), 5,39 (d, J=5Hz, 1H), 5,86 - 6,23 (m, 1H), | 6,80 - 7,74 (m, 5H), 8,92 (d,J-4Hz, 1H).

Exemplo 47

Ácido 7- j 2-/2—amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/1-(3-(3,4-diacetoxi-benzoíl)carbazoíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamido} -3-/(3-carboxi-5,6-dimetil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il )tio—netil/-3-cefem-4-carboxílico ^ΧΗ RMM (d₆-DMSO) /:

1,62 (s, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,50 (s largo, 2H), 5,21 (d, J=5Hz, 1H), | 5,74 - 6,18 (m, 1H), 6,81 - 7,65 (m, 4H), 8,66 (s, 1H).

Exemplo 48

Ácido 7-\ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/!-(3-(3,4-diacetoxi-benzoíl)cartazoíl)-1-metil-etoxi-imino,/ acetamido} -3-/*(5-metil-2-trifluoro-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico ¹H RMN (d₆-DMS0) d

1,64 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 2H),

4,58 (s largo, 2H), 5,40 (d, J=5Hz, 1H), 5,86 - 6,20 (m, 1H), 6,82 - 7,77 (m, 5H).

Exemplo 49

Acido 7-] 2-/5-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/1-(3-(3,4-diacetoxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamido} -3-/12-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta /f/-s-triazol /1,5-a/ pirimidina-8-il)tio-metil/-3“Cefem-4—carboxílico

RMN (dg-DMSO) of :

1,63 (s, 6H), 1,98 - 2,45 (m, 8H), 2,88 - 3,42 (m, 4H),

3.84 (s, 2H), 4,48 (s largo, 2H), 5,28 (d, J=5Hz, 1H), 5,81 - 6,16 (m, 1H), 6,88 - 7,67 (m, 4H).

Exemplo 50

Acido 7-| 2-/2-a.mino-l, 3-tiazol-4-il/-2-/!-(3-( 3,4-diac et oxi-benz oíl )c ar-baio íl)-l-metil-etoxi-iminq/ acetamid(^-3^3-carboxi-6,7-di-hidro-5H-ciclo-penta [ij pirazol /1,5-a/ pirimidin-8-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico ¹H RMN (dg-DMSO) qT :

I 1,62 (s, 6H), 2,0 - 2,46 (m, 83), 2,81 - 3,AO (m, 4H),

3.85 (s, 2H), 4,50 (s largo, 23), 5,25 (d, J=5Hz, 13), 5,83 - 6,15 (m, 1H), 6,89 - 7,66 (m, 4H), 8,68 (s, 13).

Exemplo 51

Acido 7-\ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/1- (3- (3,4-di ace t oxi-benz oí 1) o arba.z oíl) -1-met il-e t oxi-imino/ ac et amido } -3-/( 2,5-dimetil -pirazol /1,5-a/ pirimidin-8-il)t i o-me til/-3-cef e m-4-carboxí1i co

f α

2,48 (s, 3H), ^Τ3 RMN (dg-ΏΜΙΩ) J :

1,63 (s, 63), ·> ~ 9

ΟΏΓ)

Λ /! P , -,-w

Ott\ k a a f fl T^ÍZ-T^·

C / Γ ¹ r.

V J t > k $

5,86 - 6,20 (.□,

Ί XΡ, Ρ, P _ 7 Ί > / λ , I , ~,-j v-·, Aj ·

Exemplo 52

Acido 7-{ 2-/È-?mino-l,3-ti?.3ol-4-il7-2-/1-^-3,4 -dia.c et oxi-benz oíl) carbazoíl )-l-me til-etoxi-iminç/ acetamidoJ -3-/(5-metíl-pirazol /í,5—9/ pirimidn-o-il)tiQ-me til/-3-cefem-4—carboxílico ¹H RMN (dg-DMSO) J'í

1,58 (s, 611), 2,37 (s, 63), 2,61 (s, 33), 3,84 (s, 21), 4,54 (s largo, 23), 5,44 (d, J=5Hz, 13), 5,88 - 6,20 (m, 13), 6,74 (d, J=2IIz, 13), 6,96 - 7,66 (m, 51), 8,37 (d, J=23z, 13).

Exemplo 53

Síntese do s?.l de sódio do ácido 7- { 2-/2-amino-l, 3-tiaz01-4-11/-2-/1-(3-3,4-diacetoxi-benzoíl )carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ scotamido } -3-/(3-carboxi-5-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílic o

A uma suspensão obtida por adição de

200 ml de água e 2,5 g (2,7 mmole) de ácido 7-| 2-/2-amino-1,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-diacetoxi-benzoíl)carbazoíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamida } -3-/I3-carboxi-5-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metilZ-3-^ceí'^eni_4-carboxílico dissolveu-se até a um pH 6 por adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5$. A mistura obtida foi adsorvida

numa coluna carregada com 100 ml de HP-20 que se encheu com água e depois lavou-se com água. Pez-se a eluiçao do composto em epígrafe com uma mistura a 50% de metanol/água e, após a evaporação do metanol, liofilizou-se para se obter 1,69 g do composto em epígrafe (rendimento de 67%).

¹H RMN (d₆-DMSO) J' í

1,62 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (s largo, 2H), 5,42 (d, J=5Hz, 1H), 5,88 - 6,23 (m, 1H), 6,98 - 7,99 (m, 5H), 8,68 (s, 1H).

Exemplos 54 a 58

De modo idêntico ao do Exemplo 25 prepararam-se os compostos dos exemplos 54, 57 e 58 e de modo idêntico ao do Exemplo 37 prepararam-se os compostos dos exem pios 55 e 56, respectivamente.

Exemplo 54

Ácido 7-12-/2-amino-l,3-tiazol-4-il%-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-1-metil-etoxi-imino% acetamido J3-carboxi-pirazol /1,,5-¾% pirimidin-7-il) tio-met il%-3-c e f em-4-carb οχ í1ic o

RO (dg-DOO) of í

1,58 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,62 (s largo, 2H), 5,44 (d, J«5Hz, 1H), 5,85 - 6,18 (m, III), 6,85 - 7,63 (m, 6H), 8,72 (s, 1H).

Exemplo 55

Ácido 7-f 2-/2-amino-l,3-tia2ol-4-il%-2-/1- (3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)c arbazoíl)-1-metil-etoxi-imino% acetamido }-3-/I5-metil-2-trifluoro-metil-s-trÍ2.sol /1,5-a/ i

-⁷⁶ - L/ / * pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico ¹H HÍÍN %₆-Ζΰ; of í

1.63 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,82 (ε, 2H), 4,53 (s largo, 2H), 5,40 (d, J-5Hz, 1H), 5,90 - 6,22 (m, 1H), 6,84 - 7,78 (m, 5Ií).

Exemplo 56

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3“tiazol-4“il/~2-/1- (3- (3,4-di-h.idr oxi-benz oíl) c arbaz oíl) -1-met il-et oxi-imino/ acetamido }-3-/(2-carboxi-s-triasol /í,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico

-4 RX (d₆-D^TS0) J :

1,58 (s, 6H), 3,82 (s largo, 2H), 4,53 (s largo, 2H), 5,38 (d, J-5Hz, 1H), 5,88 - 6,22 (m, 1Η), 6,78 - 7,76 (m, 5H), 8,93 (d, J=4Hz, 1).

Exemplo 57

Acido 7-/ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4- Í1/-2-/1-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamidoj· -3-/(2,5-dimetil-pirazol /í,5-a/ pirimidin-7-il)tio-met Í1/-3-Cef em-4-carboxílico ^ΧΗ RMN (dg-DMSO) J’ :

1.64 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,48 (s largo, 2H), 5,47 (d, J=5Hs, 1H), 5,88 - 6,18 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,87 - 7,58 (m, 5Π).

Exemplo 58

Acido 7- { 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/1- (3- (3,4-di-hidr oxi-benz oíl) carb az oíl) -1-me til-ei oxi-imi-

( ' no/ acetamidoJ -3-/T5-metil-pirszol /1,5-a/ pirimidin-7-il) tio-me t il/-3-c e fe m-4-e arbοχí1ic o ^XH RMN (dg-DMSO) / :

1,52 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,52 (s largo, 2H), 5,42 (d, J₌5Hz, 1H), 5,92 - 6,24 (m, 1H), 6,74 (d, J=2Hz, III), 6,94 - 7,64 (m, 511), 8,37 (d, J=2Hz, 1H).

Exemplo 59

Síntese do ácido 7- 1 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/í-(3-(3,4-di-hidroxi-benzoil)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imino/ acetamido }-3-/T2-carbox.i-5-metil-s-triazol /1,5-q/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico

Dissolveu-se em 80 ml dimetilacetamida.

5,76 g de ácido 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxilamido)-3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-:1/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico e 4,57 g de cloridrato de l-(2-amino-oxi-2-me t il-propi onil)-2-(3,4-di-h.idroxi-benz oíl)-hidrazina. Decorridas 24 horas concentrou-se a solução a pressão reduzida. Depois adicionou-se 250 ml de água e agitou-se o precipitado, lavou-se sucessivamente com água, acetona e com éter e secou-se no vácuo a 40°C. 0 produto que se obtem é o ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l·-(3-(3,4-di-hi droxi-benz oil)c arbazo il)-1-met il-et oxi-imino/ ac et ami do } -3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

Dissolveu-se este produto (2,07 g) em ml de dimetilformamida e 20 ml de etanol. Adicionou-se uma solução 2N de 2-etil-caproato de sódio em acetona (3 ml).

- 78 - /

Recolheu-se o sal dissódico precipitado, lavou-se com etanol e com n-hexano e secou-se no vácuo a 30 0.

Análise:

Cale.

Encontrado c ή :: s

42,71 3,12 17,67 11,03 %

43,55 3,24 18,08 10,71 %

Pode preparar-se o cloridrato de l-(2-amino-oxi-2-metil-propionil)-2-(3,4-di-hidroxi-benzoil)-h.idrazina do modo seguinte:

1. Éster alílico do ácido 2-metil-2-(ftalimido-oxi)propiónico

A uma solução de 5θ g de álcool alílico e

316 g de piridina em 1 litro de cloreto de metileno, adicionou-se, gota a gota, 230 g de brometo do ácido <x-bromo-isobutírico, sob arrefecimento com gelo. Decorridas 1,5 horas verteu-se a mistura obtida em 1 litro de ácido clorídrico

N, separou-se a fase orgânica e lavou-se sucessivamente com 1 litro de ácido clorídrico 0,5N, bicarbonato de sódio aquoso 0,5 M e água. Depois evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se o resíduo a uma. suspensão de 146,8 g de N-hidroxiftalimida, 165,8 g de carbonato de potássio e 20 g de iodeto de potássio em 1 litro de DMSO. Agitou-se a mistura durante horas a 60°C. Depois de se arrefecer, verteu-se a mistura em 6 litros de água e extraíu-se o produto com 3 litros de acetato de etilo. Depois de se lavar duas vezes com 0,5 litros de uma solução de cloreto de sódio, evaporou-se o dissovente e recristalizou-se o resíduo no seio de 0,6 litros de éter terc-butil-metílico e de 1,5 litros de hexano, para se obter o produto, p.f. 51°-53°C.

/

2. Acido 2-metil-2-(ftalimido-oxi)-propiónico

Dissolveu-se éster alílico (187,6 g) que se obteve no Passo 1, em 1,5 litros de acetonitrilo.

Após a adição de 1 g de acetato de paládio (II), de 6,5 ml de fosfito trietílico e de 62,4 g de N-metil-pirrolidona, agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente.

Evaporou-se o dissolvente e repartiu-se o resíduo entre 0,5litros de água e 0,5 litros de acetato de etilo. Depois ajustou-se a fase aquosa para um pH 3-4 com 150 ml de HC1 aquoso 3N.

Após o arrefecimento, filtrou-se o produto, p.f. 133°-135°C.

3. Ester 2-benzo-tiazolil-tiol do ácido 2-metil-2-(ftalimido-oxi)-propiónico

Durante duas horas agitou-se, à temperatura ambiente, 148,2 g de trifenil-fosfina e 187,9 g de dissulfureto de bis-(benzo-tiazol-2-ilo) em 2 litros de cloreto de metileno. Depois de se arrefecer para temperaturas entre 0^o e 5°C, adicionou-se-lhe 98 g do ácido que se obteve no Passo 2 e agitou-se entre 0° e 5°C durante mais 3 horas. Filtrou-se o material que nao se dissolveu e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou no seio de 1 litro de acetato de etilo. Após a filtração, fez-se uma nova suspensão com os cristais em 1 litro de isopropanol, filtrou-se por sucção e secou-se. 0 produto obtido apresentou um ponto de fusão de 170°-172°C.

4. Ester metílico do ácido 3,4-di-hidroxi-benzóico

Aqueceu-se uma mistura de 180 g de ácido

3,4-di-hidroxi-benzóico, 360 ml de dicloroetano, 142 ml de metanol e 18 g de ácido p-tolueno-sulfónico, num separador de

- 8-0 / k_______ / .* água, até se obter· um destilado límpido. Evaporou-se o dissolvente e misturou-se o resíduo com 1,5 1 de éter dietílico. Lavou-se com 1 litro de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com 0,4 litros de uma solução aquosa de cloreto de sódio. Após nova evaporação o resíduo cristalizou no seio de 3 litros de tolueno, para se obter o produto; p.f. 136°-137°C.

5. 3,4-di-hidroxi-benzo-hidrazida

Submeteu-se 120 g de éster metílico do ácido 3,4-di-hidroxi-benzóico a uma reacção com 340 ml de metanol e 340 ml de hidrato de hidrazina, durante três dias, à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 340 ml de água e evaporou-

-se o dissolvente	no	vácuo. A	adição de água e a evaporação
repetiram-se duas	vezes. Seguidamente o produto cristalizou
no seio de 340 ml	de	água; p.	f. 260°0 (decomposição).
C7H8N2°3 :	C:	49,70 %,	cale. 50,00 %,
	T.T. 11 »	4,87 ¢,	calc. 4,80 %,
	N:	16,40 ¢,	cale. 16,66 %,

8. l-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)-2-/2-metil-(2-ftalimido-oxi)-pr opi onil/-hi_draz ir.a

A 23,2 g de 3,4-di-hidroxi-benzo-hidrazida em 1 litro de cloreto de metileno, adicionou-se 56,1 g de bis-trimetil-silil-acetamida e fez-se a ebulição da mistura durante duas horas à temperatura de refluxo. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se 55 g de éster 2-benzo-tiazol-tiol do ácido 2-metil-2-(ftalimido-oxi)-propiónico e agitou-se durante 24 horas à temperatura amhien te. Após a evaporação do dissolvente, fez-se a ebulição do re-

_ 81 síduo em 0,5 litros de metanol durante vários minutos e evano de 0,5 1 dc eta porou-se no vácuo.

nol originou o produto; p.f.
C19:I17^3°7:	Π . 7? 11 H; 4,41 N: 10,/-9

O D D θ o Γ*

-z ·

	cale.	77 1 .4 f , J-	r.-f /· J
/ ,	c al c.	/ 90 -r , - .	l·’ J
>- 1	calc.	10,52	cz

7. Cloridrato de l-2^-(amino-oxi)-2-metil-propioniV-2-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)~hidrazina

Á uma suspensão de 46,7 g de 1-(3,4-d i-hi dr oxi-b enz o í1)-2-/2 -metil-(2-ftalimidc— oxi)nropionil/-hidrazina. em 400 ml de etanol, adicionou-se 5,85 g de hidrato de hidrazina e agitou-se a mistura durante uma hora ã tem peratura ambiente. Depois de se filtrarem as substâncias que não se dissolveram, evaporou-se o dissolvente e misturou-se o resíduo de novo com 120 ml de etanol, filtrou-se e mistu rou-se com 23,4 ml de ácido clorídrico etanólico 5Π e depois misturou-se, gota a gota, com 0,5 litros de éter dietílico.

Os cristais recristalizaram no seio de 140 ml de etanol para purificação, para se obter o produto; p.f. 198°-201°C (decom posição).

^C11^H15^K3^O5-^HC1-^O2^H5^OK

C:	43,91	d.	calc ·	44,39
H:	6,28	cí i- 1	calc.	6,30
N:	12,04		calc.	11,95
Cl:	10,01	Γ 9	calc.	10,08

Sintetizou-se o ácido 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxilamida)-3-/12-carboxi-5-metil-s-triazol

/1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico, do modo seguinte:

Fez-se uma suspensão de 20 g de ácido 7-amino-cefalosporânico e de 20 g de ácido 7-mercapto-5-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidina-2-carboxílico em 240 ml de acetonitrilo e adicionou-se-lhe uma solução de 120 ml de trifluoreto de boro a 20/ em acetonitrilo. A solução resultante manteve-se durante 12 horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe 600 ml de água. Ajustou-se o pH para 2 com amónia aquosa. Recolheu-se o material precipitado, lavou-se sucessivamente com água, tetrahidrofurano e éter e secou-se no vácuo a 40°C. Obteve-se o ácido 7-amino-3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazol zfi, 5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carb οχ í1i c o

Análise:	C	ΙΊ	N	S
Cale.	42,65	3,34	19,89	1 - Ί
Encontrado	41,94	3,67	20,64	i 10 -j- , J- ν'

Com 29,5 g do ácido 7-amiiio-3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-a/-pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico, fez-se uma suspensão em 700 ml de cloreto de metileno. Após a adição de 50,4 ml de N,O-bis-(trimetil-si lil)-acetamida, agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos. Arrefeceu-se a solução até 5°C, adicionou—se 31,5 g de glioxilato de 5-(2-Lenso-tiazolil)-2-amino-tio-4-tiasol e agitou-se a mistura reaccional durante tura ambiente.

Conccntrou-se a solução para se obter- um volume de 100 ml aproximadamente.

metanol. Recolheu-se o material precipitado e secou-se no vá/

Q η / ” cuo η 40°C. Obteve-se o ácido 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-gli-

oxilamido )-3-/ (2-ca.rt oxi-5-me	.til-s-triazol /1,5-2/ pirimidin-
-7-il)t i 0-me t il/-3-cefem-4-ce	arboxílico.
Análise: C	li II ia
Cale. 41,66	2,8 19,43 16,68 %
Encontrado 41,87	2,87 19,24 16,51 %
Exemplo 60
Síntese do	ácido 7-/ 2-/2-amino-l,3-tiazol-

-4-il/”2vZl“(3-(2,3-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-1-metil-et oxi-imino/ ac et amido J -3-/(2-carboxi-5-metil-s-ti-iasol /1,5-a/ pirimidin-7-il)-tio-metil/-3-cefcm-4-carboxílico.

Adicionou-se 0,69 g c.o cloridrato de l-(2-amino-oxi-2-metil-propionil)-2-(2,3-di-hidroxi-benzoíl)-hidrazina a uma solução de 1,0 g de ácido 7-(2-amino-l,3-ti.azol-4-il-glioxilamido)-3-/'(2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico em 15 ml de Ν,Ν-dimetil-acetamida. Decorridas 24 horas evaporou-se o dissolvente no vácuo a 30°G. Com a adição de 15 ml de água, precipitou o produto bruto. Dissolveu-se novamente este produto em 10 ml de metanol e em. 0,5 ml de trietilamina. A adição de 1,75 ffll de uma solução aquosa de 2-etil-caproa.to de sódio IN em acetato de etilo precipitou o sal de sódio o qual se dissolveu novamente em 10 ml de água. Por adição de 2,3 ml de HC1 aquoso IN obteve-se o produto sob a forma de um sólido incolor, o qual se lavou com etanol e com éter e secou-se. 0 produto que se obteve foi o ácido 7- [ 2-/2-amino-1,3-tiaz 01-4-il/-2-/1-(3-(2,3-di-hidroxi-benzoíl)carbaz oíl) -1-metil-etoxi-imino/ acetamido } -3-/(2-carboxi-5-metil-s-

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J=8Hz), 6,76 (d, 1H, Jz7,5Hz), 7,22 (dd, 1H, J=7,5Hz,

J=2,5Hz), 7,29 (d, 1H, 3=2,5Hz, este está sobreposto em um (s, 2H)), 7,91 (s, 1H), 9,24 (s, H, largo),

9,56 (d, 1H, J=8llz), 9,60 (d, 1H, J=8Hz), 9,60 (s, 1H, largo), 9,90 (s, 1H, largo), 10,0 (s, 1H, largo).

Exemplo 62

Acido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l-(3-(3,4-di-hidroxi-benz oíl)carbaz oíl)-1-metil-etoxi-imino/ acetamido ] -3-/~( 3-carboxi-5-trifluoro-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico.

EMs 881 (M + H⁺)

IV: KBr 1772 cm^{1 1}H RMN (dg-DMSO) d :

1,47 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J-17,5Hz),

3,70 (d, 1H, J=17,5Hz), 4,55 (s, 2H, largo), 5,23 (d, 1H, J=5Hz), 5,87 (dd, 1H, J=5Hz, J=2Hz), 7,30 (d, 1H, J=2Hz), 7,30 (d, 1H, J=2Iíz), 7,30 (s, 2H, largo), 7,76 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,30 (s, 1H, largo), 9,56 (s, 1H, largo), 9,64 (d, 1H, J=8Hz), 10,00 (s, 1H), 13,0 (s, 1H, largo), 14,0 (s, 1H, largo).

Exemplo 63

Acido 7-l E-z^-amino-l,3-tiazol-4-il7-2-/ϊ“‘( 3-( 3,4-di-h.idroxi-benzoíl )carbazoíl)-l-metil-etoxi-iminq7 acetamido} -3-/(2-carboxi-5-trifluoro-metil-s-triazol /1,5-a7 pirimidixi-7-il)-tio-metil7-3-cefem-4-carboxílico.

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IV: (KBr) 1774 cm^{-1 X}H RMN (dg-DKSO) $ :

1,47 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J«17,5Hz),

3,84 (d, 1H, Jsl7,5Hz), 4,60 (s, 2H, largo), 5,24 (d, 1H, J=5Hz), 5,92 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 6,74 (d, 1H, J=7Hz), 6,8-7 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J-8Hz,

Jx2Hz), 7,28 (d, 1H, J-2Hz), 7,30 (s, 2H), 7,95 (s,

1H), 9,22 (s, 2H, largo), 9,68 (d, 1H, Jx8llz),

10,01 (s, 1H), 14,10 (s, 2H, muito largo).

Os intermediários 7-(2-amino-l,3-tiszol-4-il-glioxilamido) utilizados para se obterem os compostos dos exemplos 61 a 63, prepararam-se de modo idêntico ao do Exemplo 59.

Exemplo 64

De modo idêntico ao do exemplo 13, sintetizou-se o composto seguinte.

2,5-dimetil-7-mercapto-pirazol /1,5-a/ pirimidina ^XH RHN (dg-DMSO) é :

2,36 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,75 (s, 1H).

Exemplo 65

De modo idêntico ao do Exemplo 13 sintetizou-se o composto seguinte.

7-mercapto-5-metil-pirazol /1,5-a/-piriinidina ^XH RHN (dg-DTíSO) 8 :

2,42 (s, 3H), 6,44 (d, J=2Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 8,21 (d, J»2Hz, 1H).

Exemplo 66

De modo idêntico ao do Exemplo 17 sintetizou-se o composto seguinte.

Ácido 7-amino-3-/(2,5-dimetil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)tio-metil/-3-cefem-4-carboxílico ^ΧΗ RHN (dg-DiíSO) Á :

2,68 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,95 (s largo, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).

Exemplo 67

De modo idêntico ao do Exemplo 17 sintetizou-se o composto seguinte.

Ácido 7-amino-3-/(5-metil-pirazol /1,5-a/ pirimidin-7-il)-tio-metil/-3-cefem-4-ca,rboxílico

1H RHN (dg-I	)MSO)	ò :
2,90	(s,	3H),	3,88 (s,	2H), 4,80 -	5,03	(m, 2H),
5,49	(s,	2H),	7,00 (d,	JssSIiz, 1H),	7,48	(s, 1H),
8,64	(8,	J=2Hz	, 1H).
Exemplo 68			De modo	idêntico ao	do Ex	:emplo 34, sin-

tetizou-se o composto seguinte.

7-mercapto-5-metil-2-trifluoro-metil-s-triazol /1,5-a/- pirimidina ¹H RHN (dg-DKSO) á :

2,38 (s, 3H), 7,10 (s,lH).

Exemplo 69

Acido 7-amino-3“/(5-®etil-2-trifluoro~metil-s-tria3Ol /1,5-$7

3,01

2H),

5,60 (m,

Exemplo 5 de concentrações *,·

C he mo th e r apy A s s o c i at i o n

Tabela 7 e na Tabela 8.

Conforme te particular, os compostos da presente 'vençao apresentam u mentáveis do glucose englobando de terce os compostos da presente invenção apresentam uma forte seti um f szol s

TABELA

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Exemplo 64

Prepar aram-se as seguintes composições farmacêuticas para injecção.

Composição farmacêutica para a injecção 1:

Sal de sódio do ácido 7-{ 2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2-/l(3-(3,4-di-hidroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-iminq/ acetamida J -3~carbamoil-oxi-metil-3-cef em-4-carboxílico obtido no exemplo 1 . . ........ 500 mg

Agua destilada esterilizada necessária para se obter uma quantidade total de 5 ml

Comoosição farmacêutica para a injecção 2:

Sal de sódio do ácido 7-{ 2-/*2-amino-l, 3-tiazol-4-il/-2-/l(3~( 3,4-di-h.idroxi-benzoíl)carbazoíl)-l-metil-etoxi-imida/-acetamida} -3-/(2-carboxi-5-metil-s-triazol /1,5-¾% pirimidin-7-il)tio-metil/~3-cefeni-4-carboxílico obtido no exemplo 2 .......... 500 mg

Agua destilada‘esterilizada necessária para se obter uma quantidade de 5 ml

Dissolveu-se em água destilada esterilizada os compostos anteriores para se obterem as composições farmacêuticas para as injecçÕes 1 e 2 respectivamente.

Claims (7)

1. -92Reivindicações

   1.- Processo para a preparação de compostos cos de fórmula geral (I )

   -lactâmina qual R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo eliminãvel que é facilmente hidrolisãvel no corpo humano; R' e R representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector; A representa um grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico^ policíclico insubstituído ou substituído que contém azoto ou um grupo representado de formula geral (a):

   -OOCNR₃R₄ (a) na qual R^ e R^ representam,. cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,com a condição de quando R^ e R₂ representarem simultaneamente ãtomos de hidrogénio R^ e R^ não poderem representar simultaneamente ãtomos de hidrogénio, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II):

   (II) na qual M e A têm os significados definidos anteriormente, com um ácido carboxílico de fórmula geral (III):

   C-COOH (111) na qual R₂

   R’ e R têm os significados definidos anteriormente, ou os seus derivados reactivos e de se eliminar eventualmente um grupo protector.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico, policíclico substituído ou insubstituído que contêm azoto ser um grupo representado pelas seguintes fórmulas gerais (b) , (c) ou (d) ou (e) :

   em que Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; Rg, Rg, R·?, Rg, Rg, r ^Rll' ^R12 ^{e R}13 ^reP^resentam' cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, um grupo alquilo inferior que pode ser substituído por um ãtomo de halogéneo, um grupo ciclo-alquilo, um grupo carbamoílo que pode ser substituído por um gru-. po alquilo inferior ou um grupo carboxilo que pode ser substituído por um grupo protector ou um grupo eliminável que se hidrolisa facilmente no corpo humano e, além disso, R? e Rg, R-^θ e _e ^R12 ^{e R}13 P°^dem combinar-se mutuamente, _respectivamente, para formar um grupo_alquileno com 3 a 4 átomos de carbono.
3. 3.- Processo para a preparação de compostos p-lactamicos de fórmula geral I:

   na qual R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo infe rior;

   M representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo eliminável que é facilmente hidrolisãvel no corpo humano; R' e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector; A representa um grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico, policíclico insubstituído ou substituído que contém azoto ou um grupo representado de fórmula geral (a):

   -OOCNR₃R₄ (a) na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,com a condição de quando R^ e Rg representarem simultaneamente átomos de hidrogénio R^ e R^ não poderem representar simultaneamente átomos de hidrogénio, cu dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de formula geral (IV) (IV) na qual R^, R^, M, R' e R têm os significados definidos anteriormente, com um composto de fórmula geral (V):

   97/ Λ (V) na qual R tem o significado definido antes, ou os seus derivados reactivos e_de se eliminar eventualmente
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte- rizado por o referido grupo mercapto substituído por um anel hete rocíclico,policíclico substituído ou insubstituído que contêm azoto ser um grupo representado pelas seguintes fórmulas gerais (d) ou (e) ;

   ^R6 (bl

   11 10 (c) em um que R^ e R^ representam, cada um, independentemente, átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   ^R10' ^Rll' ^R12 θ' ^R13 ^reP^resentamr cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, um grupo alquilo inferior que pode ser substituído por um ãtomo de halogêneo, um grupo cicloalquilo, um grupo carbamoílo que pode ser substituído por um grupo alquilo inferior ou um grupo carboxilo que pode ser substituído por um grupo protector ou um grupo eliminável que é facilmente hidrolisãvel no corpo humano e, além disso

   Ry e Rg, R_1q e R_llf e R₁₂ e R₁₃ podem ser combinados mu tuamente, respectivamente, para formarem um grupo alquileno com

   3 a 4 átomos de carbono.
5. 5.- Processo para cos de fórmula geral (!’):

   compostos na qual R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   M representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo eliminável que é facilmente hidrolisãvel no corpo humano; R¹ e R representam, cada um, indepen- ί

   dentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector;

   A' representa um anel heterocíclico^ policíclico substituído ou insubstituído que contém azoto, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral VI:

   COOM

   H-O-è-COHHNHCO*2

   0R-) na qual R^, R₂, M, R' e R tem os significados definidos antes e J representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo acetoxi, com um composto de formula geral VII:

   A' - SH VII na qual A’ representa um anel heterocíclico,, policíclico f

   substituído ou insubstituído que contém azoto, ou um seu derivado reactivo e de se eliminar eventualmente um grupo protector.
6. 6.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I)

   -100- na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector ou um grupo eliminãvel que é facilmente hidrolizãvel no corpo humano; R' e R representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector; A representa um grupo mercapto substituído por um anel heterocíclicoj policíclico insubstituído ou substituído que contém azoto ou um grupo representado de fórmula geral (a):

   -OOCNR₃R₄ (a) na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemen te, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com a condição de quando R^ e R₃ representarem simultaneamente átomos de hidrogénio R^ e não poderem representar simultaneamente ãtomos de hidro génio ,

   -101ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (XI):

   COOH na qual R' e A têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral(XII):

   na qual R₁ e R₂ têm os significados definidos antes, ou com um sal correspondente.
7. 7.- Processo para a preparação de compostos

   -lactâmicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo mercapto substituído por um anel heterocíclico, policíclico insubstituído ou substituído que contêm azoto ser um grupo representado pelas seguintes fórmulas gerais b), c) ou d) ou

   -102 /

   em que Rg e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R₅,R₆,R₇,Rg,Rg,R^_Q, ^Rll' ^R12 ^{e R}13 ^reP^resentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, um grupo alquilo inferior que pode ser substituído por um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo carbamoílo que pode ser substituído por um grupo alquilo inferior ou um grupo carboxilo que pode ser substituído por um grupo protector ou um grupo eliminável que ê facilmente hidrolisãvel no corpo humano e, além disso, R^ e Rg, R^_Q e R^^, θ ^R12 ^{e R}13 P°^{dem con}l⁾l^nar-se mutuamente, respectivamente, para formarem um grupo alquileno com 3 a 4 átomos de carbono,

   Lisboa, 21 de Julho de 1987 0 Agente Oficia! da Propriedade Industrial

   -103-

   RESUMO

   Processo para a preparação de compostos p-lactâmicos, de intermediários para a sua síntese e de composições farmacêuticas que os contêm

   A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos lactâmicos de fórmula geral ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (II) com um ãcido carboxílico de fórmula geral

   -104- ou os seus derivados reactivos e em eliminar eventualmente um grupo protector;

   ou em fazer reagir um composto de fórmula geral IV

   N-P-C-CONHNH,

   I * com um composto de fórmula geral V (v) ou os seus derivados reactivos e em eliminar eventualmente um grupo protector.