HU198298B - Process for producing 4-substituted pyrazolidinones - Google Patents
Process for producing 4-substituted pyrazolidinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU198298B HU198298B HU861765A HU176586A HU198298B HU 198298 B HU198298 B HU 198298B HU 861765 A HU861765 A HU 861765A HU 176586 A HU176586 A HU 176586A HU 198298 B HU198298 B HU 198298B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- oxo
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- -1 4-substituted pyrazolidinones Chemical class 0.000 title description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical class C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIKLKYACQJAAAK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-pyrazolidin-1-ylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCCN1 HIKLKYACQJAAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N [2,2,3,3,4,5,5-heptadeuterio-7-methyl-6-oxo-7-(trideuteriomethyl)-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C12(C(=O)C(C(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])(C2(C([2H])([2H])[2H])C)[2H])([2H])[2H])CS(=O)(=O)O MIOPJNTWMNEORI-ZDFGOMNRSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C(C(=O)O)=C(C(O)=O)C1C=C2 NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VVBLIPVUGGNLGW-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VVBLIPVUGGNLGW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- SXRRGQVUFIKIJD-UHFFFAOYSA-N oct-2-ene;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC=CC SXRRGQVUFIKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUIZEYJZXEIJW-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;iodomethane Chemical compound IC.ClC1=CC=CC=N1 ZKUIZEYJZXEIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WABGXXAOZFQROS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine iodomethane Chemical compound IC.FC1=CC=CC=N1 WABGXXAOZFQROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N[N] Chemical group CC(=O)N[N] ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001660803 Proteus inconstans Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2,2,4-trimethylpentane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- MDBAAYRCFODAFZ-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1=CC=CC=C1 MDBAAYRCFODAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dipropylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=NCCC MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- NTPYLVDQCQWTPS-UHFFFAOYSA-N o-ethylsulfanyl 2,2,2-trifluoroethanethioate Chemical compound CCSOC(=S)C(F)(F)F NTPYLVDQCQWTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYUYVWQVPUXJO-UHFFFAOYSA-N oct-2-ene hydrate Chemical compound O.CCCCCC=CC QOYUYVWQVPUXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940054344 proteus inconstans Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BJRSYKBMCFHRLY-YFKPBYRVSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[amino-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound FC(C(=O)N(N)C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CO)=O)(F)F BJRSYKBMCFHRLY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 4-szubsztituált pirazolidinonok előállítására, amely vegyületek a mikrobaellenes hatással rendelkező 7-szubsztituált biciklusos pirazolidinon vegyületek szintézisének közbenső termékei.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rj, R2 és R3 jelentése az alább megadott.
Az (1) általános képletű vegyület gyűrűrendszerének elnevezése 4-(szubsztituált amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, amelyet a rövidség kedvéért a találmány szerinti eljárás leírásában „pirazolidinon” vegyületként nevezünk meg. A fenti (1) általános képletben a pirazolidinon gyűrű 4-helyzete és a védett-aminocsoport közötti hullámvonallal jelzett kötés azt jelzi, hogy a találmány szerinti eljárással előállított pirazolidinon vegyület akár különböző arányú enantiomer keverék akár tiszta 4/R)- vagy tiszta 4/S)-enantiomer formában is előállítható.
Az (1) általános képletben
Rt és R2 egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport,
R3 jelentése lehet hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport.
Különösen fontos, hogy az amino-szubsztituált pirazolidinon vegyületet (ahol R3 jelentése hidrogénatom) ne reagáltassuk erős nukleofil bázisokkal vagy igen aktivált katalizátort, mint például Raney nikkel katalizátort alkalmazó reduktív reagensekkel.
A „savaddiciós só’ elnevezés alatt szokásos sav-bázis reakcióban szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat értünk. Ilyen savak lehetnek például a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a citromsav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a palmitinsav, a kolsav, a pamoinsav, a nyálkasav, a D-glutámsav, a d-kámforsav, a glutáisav, a ftálsav, a borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, d-10-kámforszulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, dnnaminsav és hasonló savak.
Az (1) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szolvát kristály molekulát tartalmazhatnak. A pirazolidinon vegyület bármely számú (vagy törtrész) oldószer anyalúg molekulával képezhet vegyületet és ezek is a találmány tárgykörébe tartoznak. Az anyalúg gyakran lehet viz vagy szerves oldószer.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek például:
a 4-(R,SXt-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4/S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(R)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(R,SXt-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin p-toluolszulfonát, e 4/R,SXt-butoxi-karbonil-amino)-l /trifluor-acetil)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, a 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l -(trifluor -acetll)-3-oxo-l ,2-pirazolidin, és a fenti nem só formában megadott vegyületek ptoluolszulfonsawal képzett sói.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportja a p-toluolszulfonsawal képzett savaddiciós só vegyületek. Másik előnyös csoportjuk, amelyekben az (1) általános képletben Rj vagy R2 jelentése hidrogénatom, a másik jelentése t-butoxi-karbonil-csoport és ezek megfelelő p-toluolszulfonsawal képzett sói.
A harmadik előnyös csoport, amelyben a pirazolidin gyűrű 4-szénatomja (S) konfigurádójú. Ennek a harmadik csoportnak előnyös molekulái, amelyekben R, és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése t-butoxi-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárással az enantiomer keverék (I) általános képletű diazolidinonokat az 1. reakdóvázlat szerint állítjuk elő.
A reakdóvázlatban a 4/t-butoxi-karbonil-amino)-pirazolidinon vegyületek szintézisét mutatjuk be.
A tozilát-csoport (OTs) más alkalmas hasadócsoporttal, például mezilát-csoporttal is helyettesíthető. Hasonló a szakirodalomban jártas szakember előtt nyilvánvaló, hogy a t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védőcsoport is alkalmazható. Az 1-szubsztituálatlan-pirazolidinonok szintézisének első lépését a fenti reakcióvázlatban az 1. reakdóban írtuk le. Ez a reakdólépés a védett szerin-származék hidroxilcsoportjának tozilezése. A tozilezést diklórmetánban p-toluol-szulfonsav-klorid segítségével, ka; talitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin, és egy ekvivalensnél nagyobb mennyiségű piridin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakdóban kapott tozilezett szerint 97%-os hídrazinnal reagáltatjuk, és a 2. reakdólépésben az enantiomer 1-szubsztituálatlan-pirazolidinonok keveréke keletkezik. A 2. reakdót poláros oldószerben, mint például klórozott szénhidrogénekben, dklusos és adklusos éterekben, vagy 1-4 szénatomszámú alkoholokban hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószerek a diklórmetán, a metanol és a kloroform. Legelőnyösebben diklórmetánt használhatunk.
A 2. reakdó hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakdót előnyösen szobahőmérsékleten, és az oldószer fagyáspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható hőmérséklet a szobahőmérséklet.
A reakdó általában körülbelül 48 óra időt igényel. Az optimális reakdóidőt a reakdó szokásos analitikai módszerekkel, például kromatográfiás módszerekkel (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával, vagy oszlopkromatográfiával) és spektroszkópiai módszerekkel, amelyeket egymagukban vagy a kromatográfiás technikához csatoltan alkalmazunk, például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanda spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával való követésével határozhatjuk meg. Előnyösen alkalmazható reakdóidő körülbelül 5—16 óra.
A 2. reakdóban általában 4:1 mólarányú hidrazin: :tozil-szerint reagenst alkalmazunk. Természetesen 1:1 arányú reagens alkalmazása is lehetséges. Előnyösen a hidrazin reagenst alkalmazzuk feleslegben. Különösen előnyösen a hidrazin reagens 4:1 arányú feleslegben van jelen a reakdóelegyben. A reagensek beadagolást sorrendje nem döntő befolyású.
A királis (1) általános képletű pirazolidinek a találmány szerinti eljárással történő előállítását a 2. reakdóvázlaton mutatjuk be.
A fenti reakdóvázlatban a 4/S)-(t-butoxi-karbonil-21 amino)-pirazolidin vegyületek szintézisét mutatjuk be. A 4-(R)-k.onfigurádójú pirazolidin vegyületek hasonló módon állíthatók elő a fent bemutatott L-izomer helyett D-védett szerin-acil-hidrazidból kiindulva. A t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védőcsoportot tartalmazó királis diazolidinek is előállíthatók, amennyiben a kiindulási anyag egy t-butoxi -karbonil -csoporttól eltérő amino-védőcsoportot tartalmazó sze rin t-adl-hi drazi d.
A 2. reakcióvázlatban alkalmazott védett szerin-acil-hidrazidot B. lselin és R. Schwyzer, Helv. Chim. Acta, 44, 169 (1961) közleményében leírt eljárással analóg módszer szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagot trifluor-acetil-csoporttal acilezzük a 3. reakcióban leírt módon. Az adlezést etanolban feleslegben alkalmazott etiltio-trifluor-tioacetát („ET— -TFA”) alkalmazásával végezzük. A reakcióelegyet 65 óráig szobahőmérsékleten keverjük.
A 3. reakcióban kapott l-(trifluor-acetil)-acil-hidrazidot trifenil-foszfinnal („TPP”) és dietil-azo-dikarboxiláttal („DEAD ) a 4. reakció szerint reagáltatjuk. (Habár a fenti reakcióvázlatban csak a DEAD alkalmazását jelöltük, a reakció akár dimctil-azo-dikarboxiláttal, akár diizopropil-azo-dikarboxiláttal is végrehajtható.) Ezen túlmenően racém szerin-acil-hidrazidot is alkalmazhatunk kiindulási anyagként, valamint más tioacetil-származékok hasonlóan okozhatják a gyú'rűzárást, és racém (trihalo-acetil)-diazolidinek keletkezését.
Mint a szakirodalomban jártas szakember ezt könnyen felismeri, a trihalogén-acetil-csoport, amely (az adl-hidrazidon) hatásos elektronszívó csoportként funkcionál jól alkalmazható a reakcióban. így más trihalogén-acetil-származékok is készíthetők a 2. reakcióvázlatnak megfelelően etiltio-trihalo-acetát adlezöszerek alkalmazásával.
A 4. reakdóban N-(trifluor-acetil)-adl-hidrazid, a foszfin és a dietil-azo-dikarboxilát reagensek mólaránya legalább 1:1:1. A reakdó, bármelyik kiindulási anyagot is alkalmazzuk feleslegben, efelett az arány felett alkalmazott moláris felesleg esetében is lejátszódik.
A reakdó során először, bármely sorrendben, az oldószert, az l-(trifluor-acetil)-adl-hidrazidot és a foszfint elegyítjük egymással. Ezután adjuk az azo-dikarboxilát reagenst a reakdóelegyhez.
A 4. reakdó reakdóhőmérséklete nem döntő befolyású. A reakció körülbelül az oldószer fagyáspontja és visszafolyás melletti forráspontja közötti hőmérséklethatárok között végezhető. Előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten végezhetjük.
A 4. reakdó körülbelül 5 perc és 25 perc közötti időtartam alatt játszódik. A folyamat előrehaladását a szokásos módszerekkel (például vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográflával stb.) követhetjük. A reakdót leállítjuk, amikor az analitikai követési eljárás a folyamat befejeződését jelzi.
A 4. reakdóban alkalmazható oldószerek lehetnek aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilolok stb. éterek, mint például dietiléter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán, klórozott szénhidrogének, mint például diklórmetán,kloroform, széntetraklorid, diklóretán vagy klórbenzol, amidok, mint például dimetilformamid és dimetil-acetamid, és más oldószerek, mint például hexametil-foszfor-amid. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. Ugyancsak előnyös, de nem elengedhetetlen, hogy az alkalmazott oldószert a felhasználás előtt oxigénmentesítsük és megszárítsuk.
A 4. reakdóban keletkezett királis l-(trifluor-acetil)-pirazolidint hig nátriumhidroxid oldat segítségével dezacetílezzük, és királis 1 — nem szubsztituált — diazolidint kapunk. A dezadlezési reakdót a 2. reakdóséma 5. reakdójában mutatjuk be. A reakdó során általában az 1-(trifluor-acetilj-pirazolidint vízben szuszpendáljuk és legalább két ekvivalens mennyiségű, híg, vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. (Például kétszeres felesleg 1 m nátriumhidroxid oldat alkalmazható. Általában annyi nátriumhidroxid oldatot adagolunk a reakdóelegyhez, amely elegendő pH értékének körülbelül 11-12 értékre való beállításához.) A kapott oldatot körülbelül 10 perc—3 óra ideig, körülbelül 10 °C—25 °C hőmérsékleten keverjük. Amikor a reakdó lényegében befejeződik, az elegyet híg savval, mint például 1 n sósavval semlegesítjük.
Áz 5. reakdó optimális reakdóidejét a reakdó szokásosan alkalmazott analitikai eljárásokkal, például kromatográfiás eljárásokkal (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiás val, vagy oszlopkromatográfiával), és/vagy spektroszkópiai eljárásokkal, mint például infravörös spektroszkópiával. tnagmágneses rezonanda. spektroszkópiával, és tömegspektroszkópiával való követésével határozhatjuk meg. Előnyös reakdóidő körübelül 30 perc és 1,5 óra közötti reakdóidő. A fent leírt királis szintézis kívánt esetben módosítható racém termék előállításának céljaira is.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű pirazolidinonok a (11) általános képletű pirazolidinium ilidek előállításának közbenső termékei, ahol az általános képletben például:
Rj és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R4 és R5 jelentése megegyező vagy eltérő és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1- 6 szénatomszámú szubsztituált alkilcsoport, 7—12 szénatomszámú aril-alkilcsoport, 7-12 szénatomszámú szubsztituált aril-alkU-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, vagy az (V) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1—6 szénatomszámú szubsztituált alkilcsoport, 7—12 szénatomszámú aril-alkilcsoport, 7—12 szénatomszámú szubsztituált aril-alkil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, valamely karboxi-védőcsoport, vagy egy nem toxikus metabolitikusan astabŰ észterképzö csoport.
A (11) általános képletű ilideket egy keton vagy aldehid és egy (1) általános képletű 1 -nem szubsztituált-pirazolidin kondenzádós reakdójával állítjuk elő.
Más alkalmas eljárás szerint a keton ketál származéka kondenzálható valamely sav jelenlétében a pirazolidinnel. Például a pirazolidin reagenst metanolban, aceton-dimetilacetállal elegyítjük és d-10-kámforszulfonsavat adunk hozzá. A reakdóelegyet 1,5 óráig visszafolyás mellett forraljuk és a dimetil-ilidet (azaz az általános képletben R4 és Rs jelentése metilcsoport) kapjuk termékként. A nem szubsztituált ilid (azaz az általános képletben R* és R5 jelentése hidrogénatom) a pirazolidin reagens és 37%-os vizes formaldehid metanolban végrehajtott reakdójával ál-31 lítható elő. A reakdóelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Amennyiben az általános képletben R4 és Rs jelentése eltérő, a szakirodalomban járatos szakember számára jól felismerhető, hogy a reakcióban a Z és E izomerek keveréke keletkezik.
A megfelelő királis 1-nem szubsztituált-pirazolidin (1) általános képietű vegyületekből a fent leírt reakdókörülmények alkalmazásával királis pirazolidinium-ilid közbenső termékek (a C4 konfigurációja lehet akár (R) akár (S)) állíthatók elő.
A fenti pirazolidinium-ilidek szintézisét részletesen ismerteti L.N. Jungheim, és R.E. Holmes a 728.733. számú ugyanezen napon benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében (amelynek megfelelője a T/40629. számú magyar közzétett bejelentése).
A (11) általános képietű ilidek a (111) általános képietű 7-szubsztituált biciklusos pirazolidinonok előállításának közbenső termékei. A (111) általános képletben R4 és Rs jelentése megegyezik a (11) általános képletben az R4 és Rs jelentésére megadott csoportokkal, valamint lehet még karbonsav-csoport, illetve karboxilát só. A (111) általár képletben Rj és R2 jelentése megegyezik a (11) általános képletre megadottal, valamint amennyiben Rí. és R2 egyikének jelentése hidrogénatom a másik jelentése lehet 1-30 szénatomszámú karbonsavból levezethető adlcsoport. (Ilyen adlcsoportok lehetnek például azokkal az adlcsoportokkal azonos csoportok, amelyek a penidllinek 6-aminocsoportjához, illetve a vefalosporinok 7-amino-csoportjához kötöttek.) A (111) általános képletben R7 és Rg csoportok jelentése lehet különféle szubsztituens csoport, ezek között a (VI) általános képietű csoport, ahol R9 jelentése lehet a fent az Rg jelentésére megadott csoport, valamint hidrogénatom, vagy egy szerves vagy szervetlen kation. A (111) általános képietű vegyület Rj, R2 . R3, R4, R5. R7 és Rg szubsztituenseinek további jelentéseit találhatjuk L. N, Jungheim, S. K. Sigmund, C. J. Bamett, R. E. Holmes és R. J. Temansky, 729.021. számú ugyanezen napon benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében (amelynek megfelelője a T/40660. számú magyar közzétett bejelentés).
A (Hl) általános képietű 7-szubsztituált biaklusos pirazolidinonokat például a (11) általános képietű ilidek különféle 1,3-dipoláris dldoaddíciós reakciójával állíthatjuk elő. Egy dkloaddídós módszert (az ilid szubsztituált acetilénre történő addícióját) a 3. reakdóvázlaton mutatunk be.
A 3. reakdóvázlaton a rövidség kedvéért a (111) általános képietű vegyület egyik lehetséges 2,3-regioizomerjét tüntettük fel termékként, de beleértve, hogy a reakdóban az ellentétes 2,3-regioizomer is keletkezhet.
A 3. reakdóvázlatban Rt, R2, R4 és Rs jelentése a fenti a (11) általános képletre megadott, R7 és Rg jelentése a fent a (Hl) általános képletre megadott, és Rio vagy 1 jelentése egy amino-védőcsoport, a másik jelentése pedig egy hidrogénatom. A reakdó végrehajtása során a R4, Rs, R7 vagy Rg által jelölt bármely savas csoportot előnyösen védőcsoporttal kell ellátni. Ilyen savas csoportok lehetnek például a karbonsavcsoport és a hidroxll-imino-csoport. különösen előnyösen valamennyi karboxilcsoportot védőcsoporttal kell ellátni.
Á reakdót aprotikus oldószerben kell végezni.
Ilyen oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, aromás szénhidrogén, és alkil- vagy aril-dano oldószer. Előnyösen alkalmazható oldószer a diklórmetán, az acetonitril és az 1,2-diklór-etán.
A reakdó hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakdót előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyás melletti forrás hőmérséklete között hajtjuk végre.
A reakdó általában körülbelül 1 -168 óra időt igényel. Az optimális reakaóidőt a reakdó előrehaladásának a szokásos analitikai módszerekkel, mint például kromatográfiás módszerekkel (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával) és spektroszkópiai módszerekkel (egymagukban vagy kromatográfiával kombinálva), mint például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanda spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával való követése segítségével határozhatjuk meg.
A reakdóban általában 1.1 mólarányú ilid és adletén reagenst alkalmazunk. Természetesen bármely reagens feleslegben! alkalmazása is lehetséges. Előnyösen az acetilén reagenst alkalmazzuk feleslegben. Különösen előnyösen 2:1 arányú feleslegben használjuk. A reagensek beadagolást sorrendje nem döntő befolyású.
A 3. reakdóvázlatban bemutatott dkloaddídós reakdó regiospedfitása nem előre-látható. Az ilid és az acetilén sztereokémiái, és elektromos sajátságai, és a különféle reakdókörülmények alapján eddig még nem sikerült világos képet kialakítani. Általában a reakdóban a 2,3-regioizomerek különböző arányú keveréke keletkezik.
A 3. reakdóvázlaton bemutatott dkloaddídó a bidklusos pirazolidinon C7 helyzetében! sztereospedfitását az ilid kiindulási anyag C4 helyzetének sztereokémiája határozza meg. Igy amennyiben az ilid királis /akár 4-(R), akár 4-(S)/ a termék is királis lesz /az előbbieknek megfelelően 7-(R), illetve 7-(S)/. Hasonlóan C4 enantiomer keverék kiindulási ilidet alkalmazva, C7 enantiomer keverék dkloaddídós termék keletkezik.
A 3. reakdóvázlat szerinti reakdóban keletkezett termékek a (111) általános képietű 7-védett-amino-származékok.
A bidklusos pirazolidinon vegyületek mikroba ellenes aktivitásának növelése céljából az amino-védőcsoportot előnyösen 1—30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható acilcsoportra cseréljük ki. Mint korábban leírtuk ezek a csoportok általában megegyeznek azokkal az adl-csoportokkal, amelyeket a penicillin 6-amino-csoportja és a cefalosporin
7-amino-csoportja adlezésére alkalmaznak.
A 7-(védett-amino)-bidklusos pirazolidinon vegyület (a „7-védett-amino alapvegyület”) adlezésének első lépésében az amino-védőcsoportot távolítjuk el. Ennek a védőcsoportnak eltávolítást reakdóját a penidllin és cefalosporin szakirodalomban leírt módszerrel végezzük. Például a t-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízissel (vagy trifluor-ecetsawal vagy sósav és jégeoet elegy ével) távolítjuk el.
A savval eltávolítható védőcsoportok eltávolítása általában a 7-amino alapvegyület só formáját eredményezi. Az alapvegyület sóját az adlezés előtt a szokásos eljárásokkal semlegesítjük. Például a t-butoxi-karbond-csoport trifluor-ecetsav-eegítségével történő eltávolítása során a kapott 7-amino-vegyület trifluoracetát sója keletkezik. Ezt tetrahidrofuránban oldjuk és így a 7-amino vegyületet állítjuk elő. A (semlegesített) 7-amino-vegyületet izolálhatjuk és ezután acilezhetjük, vagy in situ acilezhetjük. Hasonlóan, amennyiben a t-butoxi karbonil-csoportot sósav és jégecet segítségével távolítjuk el, hidroklorid só keletkezik. A hidroklorid sót bázissal, mint például N-metil-morfolinnal semlegesítjük, és általában in situ aólezzük.
A 7-amino bidklusos pirazolidinon vegyületek acilezési eljárásai hasonlóak a 6-amino-penicillinsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav és a 7-amino-cefalosporinsav acilezési módszereihez. Egyik eljárás során a 7-amino alapvegyületet egy savkloriddal vagy savbromiddal elegyítjük. A savkloridot vagy savbromidot in situ állíthatjuk elő. Egy másik módszer szerint a 7-amino alapvegyületet az adl oldalláncnak megfelelő szabad savval vagy sav sóval reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében. Alkalmas kondenzálószerek lehetnek az N,N’-diszubsztituált-karbodiimidek, mint például az N,N'-didklohexil-karbodiimid, az Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, az N,N’-dipropil-karbodiimid, az Ν,Ν'-diizopropil-karbodiimid, az N,N’-diallil-karbodiimid, az N,N’-bisz/p-(dimetil-amino)-fenil/-karbodiimid, az N-etil-N'-(4”-etil-morfolini])-karbodiimid és hasonlók. Más alkalmas karbodiimideket írtak le Sheehan, 2938.892. számú, és Hoffmann és munkatársai a 3.065224. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Lehetnek azolidok, mint például N,N’-karbonil-diímidazol, és Ν,Ν’-tionil-díimidazol. Dehidratáló szerek, mint például foszforoxiklorid, alkoxi-acetilének, és 2-halogén-piridini um sók (mint például 2-klór-piridinium metiljodid, 2-fluor-piridinium metiljodid és hasonlók) ugyancsak alkalmazhatók a szabad sav vagy sója és a 7-amino aiapvegyület kapcsolására.
Más adlezési módszer szerint az adl oldallánc sav formáját (vagy megfelelő sóját) az aiapvegyület adlezése előtt aktív észter származékká alakítjuk. Az aktív észter származékot a szabad sav észterezésével végezzük, amely észterezést például p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, triklór-fenol, pentaklór-fenol, N-klór-szukdnimid, N-klór-maleinsav-imid, N-klór-ftálimid, 2-kló44,5-dimetoxi-triazén, 1-hidroxi-lH-benzoltriazol vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazol segítségével végezzük. Az aktív észter származékok lehetnek vegyes anhidridek is, amelyeket például metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, (triklór-metil)-karbonil-csoporttal és izo-but-2-il-karbonil-csoporttal és az oldalláncnak megfelelő karbonsavval képezünk. A vegyes anhidrideket az oldalláncnak megfelelő karbonsav adlezésével állítjuk elő.
Más módszer szerint a 7-amino alapvegyületet az adl oldallánc N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolin (ÉEDG) származékával acilezhetjük. Általában az adl oldalláncnak megfelelő szabad karbonsavat és az EEDQ-t inért, poláros szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban, acetonitrilben stb.) reagáltatjuk és a kapott EEDQ származékot in situ használjuk fel a 7-amino aiapvegyület adlezésére.
Amikor a bidklusos pirazolidinonokat a megfelelő 1 -30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható adlcsoporttal adleztük, ezeket megfelelő mifcróba ellenes hatással rendelkező végtermékké alakítjuk a molekulán található egyéb amino-, hidroxi- és/vagy karboxi-védőcsoportok eltávolításával. Mint korábban leírtuk ezek eltávolítását a cefalosporin, penidllin és peptid szakirodalomban leírt módszerekkkel végezhetjük. Amikor a karboxil-csopo rt okvédő csoportját eltávolítottuk, az R,, Rs, R7 és Rb csoportokban található karboxilcsoportokra az orális észterképző csoport bevihető. Az orális észter előállítási módszerek jól ismertek a penidllir. és cefalosporin szakirodalomban.
A (111) általános képletű mikróba ellenes hatással rendelkező vegyületek bizonyos ember és állat számára patogén baktériumok növekedését akadályozzák meg. A mikróba ellenes hatással rendelkező vegyületek azok, amelyekből a különféle amino-hidroxiés/vagy karboxi-védőcsoportokat eltávolították. A mikróba ellenes hatásosságot in vitro standard hígítási technika alkalmazásával lehet kimutatni. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 7-(S)- mikróbaellenes hatású vegyületek aktívabbak, mint akár a megfelelő C7 enantiomerek keveréke, akár a megfelelő 7-(R) vegyületek. A (111) mikróba ellenes hatású vegyület például az alábbi patogénekkel szemben mutat aktivitást: Staphylococcus aureus XI.1, Streptococcus pyogenes C203, Streptococcus pneumoniae Park, Hemophilus influenzáé 76 (ampidllin rezisztens), Escherichia coli N10, Escherichia coli EC14. Escherichia coli TEM (b-laktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X26, Klebsiella pneumoniae KAE (0-laktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X68, Enterobacter aeroganes C32, Enterobacter aerogenes EBI 7, Enterobacter cloacae EB5 (nem 0-laktamáz termelő), Salmonella typhi X514, Salmonella typhi B35, Serratia marcescens X99, Serratoa marcescens SE3, Proteus morganii Prl5, Proteus inconstans PR33, Proteus rettgeri C24, Citroboaeter freundii CF17 és hasonlók.
A találmány szerinti eljárással előállított pirazolidinonokból, mint közbenső termékekből előállított mikróba ellenes hatású vegyületek melegvérű állatokban Gram-pozitív, vagy Gram-negativ, illetve savra ellenálló baktériumok által okozott fertőzések megelőző kezelésére alkalmasak.
A mikróba ellenes hatású vegyületeket orálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután) vagy, mint helyi kenőcsöt, illetve oldatot alkalmazhatjuk a melegvérű állatok fertőzéseinek kezelésében.
A (Hl) általános képletű, biciklusos, pirazolidinonok szintézisének, és tulajdonságainak további leírását találhatjuk L. N. Jungheim, S.K. Sígmund, C. J. Bamett, R.E. Holmes és R. J. Temasby, számú, ugyanezen a napon benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, amely folyamánya L.N. Jungheim és S.K. Sigmund, 729.021. számú 1985. 04. 30-án benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésének, amelyeket referend^ként adunk meg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Az alább leírt előállításokban és példákban az olvadáspontot o.p., a magmágneses rezonanda spektrumot NMR, a térdeszorpaós tömegspektrumot FDMS, az elektron impakt tömegspektrumot MS, az infravörös spektrumot ÍR, az ultraibolya spektrumot UV, az elemanalízist Anal., a nagy-51 nyomású folyadékkromatográfiát HPLC, a vékonyrétegkromatográfiát VRK rövidítésekkel jelöljük. Ezen túlmenően az ÍR spektrumokban csak a szerkezetre jellemző adszorpciós maximumot soroljuk fel.
A THF, TFA és BSTFA rövidítésekkel sorrendben a tetrahidrofuránt, trifluor-acetátot és az N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot jelöljük.
Az NMR spektrumokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „s” szingulet, „d” dublett, „dd” kétszer dublett, „t” triplett, „q” kvartett, ,,πί, multiplet, „dm” multiplettek dublettje, sz s”, sz d” és ,sz t” a széles szingulet, széles dublett és széles triplett jele. A ,,J” a csatolási állandót jelenti Hertz-ben. A DMSO-d6” a valamennyi proton helyett deutériumot tartalmazó dimetil-szulfoxid jele.
Az NMR spektrumokat Varian Associatos EM— -390 90 MHz, Jeol FX 90Q 90 MHz, vagy General Elektric QE-300 MHz berendezésen mértük. A kémiai eltolódás értéket δ értékben adjuk meg (a tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm értékben). A térdeszorpciós tömegspektrumokat Varian-MAT 731 Spectrometer-en, karbon dendrit amittert alkalmazva mértük. Az elektron impakt tömegspektrumokat CEC 21- 110, Consolidated Electrodynamics Corporation berendezésen mértük. Az UV spektrumokat Cary Model 118 berendezésen, ÍR spektrumokat Perkin-Elmer Model 281 berendezésen, a fajlagos forgatóképességet Perkin-Elmer 281 Model 0—41 berendezésen mértük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat E. Merck szilikagél lapokon végeztük. Az olvadáspont értékek nem korrigáltak.
1. előállítás
Metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionát g (196 mmól) metil-3-hidroxi-2-(S)-(t-butoxl-karbonil-amino)-propionátot, 150 ml száraz diklórmetánt, 43,35 g (227,4 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, 2,4 g (19,6 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 30 ml (371 mmól) piridint elegyítünk,, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és halványsárga olajat kapunk. Az olajat éjszakán át vákuumban állni hagyjuk, és a képződött fehér szilárd anyagot Izoláljuk. 75,33 g nyersterméket kapunk. Ezt körülbelül 200 ml petroléterrel eldolgozzuk, és metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-2-(SXt-butoxi-karbonil-amino)-propionátot kapunk.
NMR (CDC13, 90 MHz): 5= 7,72, 7,73 (2x dd, 4H aromás protonok), 5,26 (m, IH, nitrogén proton), 4,48 (m, IH, C-2 proton), 4,32 (m, 2H, C-3 proton), 3,68 (s, 3H; metil protonok a metilészterben), 2,44 (s, 3H, a toluol metil protonjai), 1,40 (s, 9H, t-butil-csoport protonjai).
ÍR (CHClj) 3435 3019, 1753, 1711, 1502, 1369,1351,1250,1215,1190,1177 cm’1.
MS: 279,210,172,91,41.
Analízis a Cj 6 H2 3NO7 S képlet alapján: számított: C: 51,19, H: 6,71, N: 3,73, S: 8,54%, mért: C: 51,05, H: 6,50, N: 3,63, S: 8,13%.
1. példa
4-(R,S)-(t-butoxi -karbonil -a mino)-3-oxo-1,2-pirazolidin
Nitrogén atmoszférában 50 ml száraz diklórmetánt jeges fürdőben lehűtünk, és 11,0 (333 mmól) vízmentes 97%-os hidrazint adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet ke vénük, amíg szobahőmérsékletre melegszik. 20,0 g (53,6 mmól) metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionát 50 ml száraz diklórmetánban készült oldatát adagoljuk hozzá fokozatosan, majd a reakdóelegyet 5 óráig nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot telített vizes nátrium hidrogénkarbonát oldatban felvesszük. A vizes oldatot 14 óráig diklórmetánnal (700 ml) folyamatosan extrakdónak vetjük alá. A diklórmetános oldatot nátriumszulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban be pároljuk. 5,15 g (48%) 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint kapunk.
NMR (CDC13, 90 MHz). δ= 7,04 (m, 1H), 5,12 (m, IH), 4,28 (m, IH, C4 proton), 3,94. (m, IH, C-5 proton), 3,20 (m, IH, C-5 proton, 1,45 (s, 9H, t-butil-proton).
ÍR (CHC13): 3430, 3250, 3019,2983,1702,1545, 1503,1370,1297,1241,1215,1165 cm'1.
FDMS: M+= 201.
Analízis CgHlsN3O3 képlet alapján: számított; C: 47,75, H. 7,51, N: 20,88%, mért: C: 47,80, H. 7,56, N: 20,61%.
2. példa
4-(R,S)-(t-butoxi-karboiiil-amino)-3-oxo-l,2pirazolidin-p-toluolszulfonát só
1,7 g (8,45 mmól) 4-(R,S)-t-butoxi-karbanil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint szuszpendálunk 50 ml diklórmetánban. A szuszpenzióhoz 1,6 g (8,45 mmól) p toluolszulfonsav hidrátot adunk és 20 perc múlva a kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 48 óráig vákuumban szárítjuk. 2,95 g színtelen 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin p-toluolszulfonát sót kapunk.
NMR (90MHz, DMS0-d6): 5= 7,5 (d, 2H, J=8), 7,1 (d, 2H, J=8), 4,32 (m IH), 3,9 (m, IH), 3,4 (m, IH),
2,3 (s, 3H, 1,4 (s, 9H).
ÍR (KBr): 1742,1704,1537 cm’*.
2. Előállítás
4-(R,SXt-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l-metilén-1,2-pirazolidinium-ilid
4,02 g (20,0 mmól) 4-(R,SXt-butoxi-karbonil -amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint oldunk 50 ml száraz metanolban, és 1,62 g (20 mmól) 37%-oe vizes formaldehidet adunk hozzá. A reakdóelegyet 20 perdg szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. Az oldószert vákuumban 40 °C-on azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A maradékot éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 4(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l -metil én-1,2 -pirazolidinlum-ilidet kapunk.
NMR (90 MHz, CDCl3)ó= 6,1-5,3 (m,2H),4,9-4,2· (m, 6H), 4,0-3,6 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 2H),
1,4 (s. 18H).
ÍR (KBr). 3379, 2980, 2930, 1705, 1524, 1519, 1504, 1455, 1393, 1368, 1297, 1252, 1166 «η'1.
FDMS:M+=213.
3. előállítás
2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R,S)-(t-butoxi-karbonil -amino)-8 -oxo-1,5 -diazabi ciklo (3.3.0) okta-2-én
A 2. előállítási eljárásban kapott 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l -metil én-1,2-pirazolídinium-ilidet 50 ml száraz acetonitrilben oldjuk és 3,88 g (20 mmól butin-disav-diallilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot nagynyomású folyadékkromatográfia segitségével, szilikagélen, 2:1 hexán-etilacetát oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk és 2,67 g (32,8%) 2,3-di(allil-karboxilát )-7-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-1,5-diazabiciklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk.
NMR (90 MHz, CDd3): 5= 6,20- 5,70 (m, 2H, allil csoport telítetlen protonjai), 5,52-5,0 (m, 5H, C-7 proton és allil csoport telítetlen protonjai), 4,82 (dm, 2H, J=6, a C-2 karboxilát allil csoportjának telítetlen protonjai), 4,64 (dm, 2H, J=6, a C-3 karboxilát allil csoportjának telítetlen protonjai), 4,38 (d, IH, J=13, C-4 proton), 3,92 (d, IH, J=13, C-4 proton), 2,88 (dd, IH, J=8, 12, C-6 proton), 1,45 (s, 9H, t-butil-csoport).
UV (metanol). Xmax = 345 (e= 8500).
ÍR (CHC13). 3019, 1750,1709,1384,1370,1278, 1234,1162 cm’1.
Analízis a Ci9Hj5O7N3 képlet alapján; számított: C: 56,01, H: 6,19, N: 10,31%, mért: C. 56,24, H: 6,35, N: 10,10%.
4. előállítás
2,3-di-(aUU-karboxilát)-7<R,S)-[2<tien-241)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabiciklo (3.3.0) okta-2-én
A. Az amdno-védőcsoport eltávolítása és a TFA só képzése
407 mg (1 mmól) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5-diazabiciklo (3.30) okta-2-ént oldunk 2 ml trifluor-e cetsavban és az oldatot 5 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk.
B. A TFA só semlegesítése
Az A. lépésben kapott maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és a 0 °C-ra hűtött elegyhez 1,5 ml BSTFA-t adunk.
C. Az alapvegyület acilezése
A B. lép&ben kapott oldathoz 176 ml (1,1 mmól) 2-(tien-2-il)-acetil-klorid 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és a reakcióelegyet 20 percig 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután etilacetátba öntjük és a szerves elegyet nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 0,2 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Ezután vákuumban be pároljuk és 700 mg nyers olajos maradékot kapunk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével, szilikagélen, 1:1 hexán-etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 270 mg (62% termelés) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R,S)- (2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabiciklo (3 .3 .0) okta-2-ént kapunk.
NMR (90 MHz, CDC13): δ= 7,22 (m, IH, C-5 tienil-csoport proton), 6,96 (m, 2H, C-3 és C-4 tienilcsoport proton), 6,56 (sz, d, IH, J=6, amido-proton), 6.20 5,60 (m, 2H, allil csoport C-2 proton), 5,60— -5,10 (m, 4H, C-3-allil-csoport telítetlen proton), 5,0 (m, IH, C-7 proton), 4,8 (dm, 2H, J=6, C-allil proton a C-2 karboxilát csoporton), 4,64 (dm, 2H, J=6, C-l allil proton a C-3 karboxilát csoporton), 4,36 (d, IH, J=12, C-4 proton), 4,08 (t, IH, J=8, C-6 proton), 3,92 (d, IH, J=12, C-4 proton), 3,80 (s, 2H, acetamido csoport metilén proton), 2,86 (dd, IH, J=8, 12, C-6 proton).
UV (metanol): Ám!1„ =340 (e= 6850), 230 (e= = 12.500).
NS:M*=431.
ÍR(CHC13): 1750,1705 cm·'.
Analízis a C3 0H2 2 N3O6S képlet alapján: számított: C: 66,68, H:4,91, N: 9,74, S: 7,43%, mért: C. 55,97, H: 5,21, N: 952, S: 7,23%.
5. előállítás
2,3-dikarbonsav-7 -(R,S)-(2-(tien-2-il)-acetainido]-8-oxo-1 ,5-diazabiciklo (3.3.0) okta-2-én mg (0,13 mmól) trifenil-foszfint adunk 6 mg (0,026 mmól) palládium (11) acetát 3 ml acetonban készült oldatához. Az elegyet addig keveijük (körülbelül 10 perc), amíg csapadék nem válik la. Ezután 200 mg (0,46 mmól) 2,3-di-(aUil-karboxUát>7-<S> -[2-{tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo(3.3.0) okta-2-én 3 ml acetonban készült oldatát adjuk az elegyhez, és miután ez homogénné válik 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 0,27 ml (1 mmól) triDutil-ónhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 10 percig keveijük. Az oldatot leszűrjük, 30 ml vízzel hígítjuk, és 4x50 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. 170 mg sárga port kapunk, amelyet etilacetáttal eldolgozunk. Ultrahanggal keverünk, majd centrifugálunk. A kapott szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és 2,3-dikarbonsav-7-(R,S)-[2-(tien-2-i])-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk.
NMR (90 MHz, aceton-d6)i δ= 7,20 (m, IH, C-5 proton), 6,94 (m, 2H, C-3 és C-4 tienil proton), 5,2-4,6 (m, 2H, acetamido nitrogén proton és C-7 proton), 4,24 (d, IH, J=13, C4 proton), 4,0-3,8 (m, 2H, oldallánc metilén proton), 3,80 (s, 2H, C-6 proton és egy C4 proton), 3,0 (dd, IH, J=8, 12, C-6 proton).
FDMS (M*l)*= 352.'
ÍR (KBr): 1730, 1699, 1533, 1438, 1405, 1377, 1338,1246,1209,1188 cm'J.
6. előállítás
N-(t-butoxi-karboml)-(L)-szerint/trifluor-ace til )-acil-hidrazid
32,85 g (150 mmól) N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-szerin-acil-hidrazidot 400 ml etanolban szuszpendálunk, majd 30 ml (37,02 g, 234,3 mmól) etiltio-trifluor-tloacetátot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 65 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 160 dietiléterben oldjuk, az oldathoz oldókristályt adunk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük (körülbelül 27 g). A szűrletet vákuumban bepároljuk, és 50 ml dietilétert adunk a maradékhoz. Az állás közben kiváló szilárd anyagot leszűrjük, és körülbelül 16,5 g további terméket kapunk. A két terméket egyesítjük és dietiléterből (3 1) átkristályosítjuk. Miután az oldatot elkészítjük, ennek térfogatát körüloelül 450 ml-re csökkentjük, és két kristályosításban 41,04 g (87% termelés) terméket kapunk. A termék N-(t-butoxi-karbonilXL)-szerin-(trifluor-acetil)-acil hidrazid.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): ó= 11.5 (sz, s, IH), 10,33 (s, IH), 6,84 (d, IH, J=9), 4,9 (t, IH, J=7), OH), 4,1 (m, IH), 3,58 (sz. m, 2 Hí. 1,4 (s, 9H).
Fajlagos forgatóképesség [a]j/.= —25,87° (10,05 mg/ml, metanol).
Op.: 143-144 °C (első kristályosított anyag), 142-144 °C (második kristályosított anyag).
Analízis a Ci0H|6N3OsF3 képlet alapján: számított: C: 38,10, H: 5,12, N: 13,33%', mért: C: 38,34, H: 4,89, N: 13.16%.
3. példa
4-(S)-(t-butoxi -karbonil -a mino)-l -(tri fi uor-acetil)-3-oxo-l ,2pirazolidin
3,78 g (12 mmól) N-(t-butoxi-karbonii)-(L)-szerin-(trifluor-acetil)-hidrazidot és 3,46 g (13,2 mmól) trifenil-foszfint oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 2,42 g (2,19 ml, 13,2 mmól)95%-os dietil-azo-dikarboxilát 1Ó ml tetrahidrofuránban készült oldatát .adjuk. A reakcióelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 3x33 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk. A nátriumhidrogén karbonátos extraktumokat egyesítjük, 70 ml telített vizes sóoldatot adunk hozzá és 3x120 ml etilacetáttal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot ezután 200 ml etilacetátra rétegezzük, és körülbelül 80 ml 1 n sósavat adunk hozzá, amíg pH értéke
2,5 nem lesz. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 4x125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 2x125 ml telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml acetonitrilben oldjuk, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A maradék acetonitriles kezelését megismételjük és 3,06 g (96%) 4-(S)-(t-butoxl-karbonil-amino)-l-(trifluor-acetil)-3•oxo-1,2-pirazolidint kapunk.
NMR (300 MHz, CDd3): δ= 5,25 (d, IH, J=6), 4,81 (t, 1Η), 4,6 (m, IH), 4,06 (t, IH), 1,46 (s,9H).
ÍR (CHO3). 1722,2682,1518 cm’1.
FDMS(m/e): M^ 297.
Fajlagos forgatóképesség [a]|js = -88,14 (10,03 mg/ml, metanol).
Analízis a Ci0H,4N304F3 képlet alapján: számított: C: 40,41, H: 4,75, N: 14,14%, mért: C: 40,58, H: 5,01, Ν: 13,92%.
4. példa
4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amlno)-3-oxo-l ,2-plrazolidin
2,97 g (10 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l-(trifluor-acetil)-3-oxo-l,2-pirazolidint szuszpendálunk 30 ml vízben, és 20 ml 0,8 g, 20 mmól, pH 12,2) 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd pH értékét 1 n sósav hozzáadással (körülbelül 10 ml) 7,2 értékre állítjuk. Az oldathoz 13 g nátriumkloridot adunk, majd 8x50 ml kloroformmal extraháljuk. A ldoroformos extraktumokat egyesítjük, 75 ml telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml dietilétert adunk és az étert vákuumban ledesztilláljuk; 0,798 g fehér szilárd 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint kapunk.
NMR (300 MHz, DMSO-d*). <f
9,23 (s,1H), 7,04 (d, 1Η, J=9), 5,24 (sz.s., IH), 4,24 (m, IH), 3,41 (t, IH), 2,88 (t, 1Η), 1,38 (s,9H).
Fajlagos forgatóképesség:[a]pS = —74.16° (10.06 mg/ml, metanol).
A vegyületet analízis előtt 80°C-on éjszakán át szárítjuk. Anal. a CeH, jN303 képlet alapján:
számított:C 47,75 H, 7,51 N, 20,88 mért:: C 47,75 Η, 7,46 N, 20,62
8. előállítás (allil-karboxil át )-3-(metil -karboxil át )-7 -(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5 diazabidklo (3.30) okta-2-én
1. lépés
Krazolidinium-ilid képzés
20,1 g (100 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint 400 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és 8,51 ml (3,15 g, 105 mmól) 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük.
2. lépés
Acetilén cikloaddició
Az 1. lépésben kapott elegyhez 18,48 g (110 mmól) butin-disav-allil-metilésztert adunk és a reakcióelegyet 6,5 óráig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegy térfogatát Dean-Stark feltéttel ellátott lombikban felére pároljuk. A maradékhoz 200 ml hexánt adunk, és állni hagyjuk. Olaj válik ki, amelyről az oldószert dekantáljuk. Az olajat 300 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 17,3 g habos anyagot kapunk. A habos maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagélen, 0-40% etilacetát-izooktán eluens. gradiens eluádó alkalmazásával kromatogiafáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és 1,556 g sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetát- hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és 0,55 g 2(allil-karboxilát)-3(metil-karboxilát)-7-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-1,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk.
NMR (300 MHz, CDC13): 6= 6,00 (m, IH), 5,38 (m, 2H), 5,1 (sz, d, J=6), 4,86 (d, 2H), 4,74 (m, IH), 4,37 (d, IH, J=13), 4,08 (t, IH), 3,91 (d, IH, J=13), 3,77 (s, 3H), 2,86 (t, IH), 1,46 (s, 9H).
ÍR (KBr): 1751,1710,1687 cm·*.
UV (etanol): Xmax= 346 (emax= 8489).
FDMS(m/e). M+=381.
Fajlagos forgatóképesség [α]θ = -481,92° (10,01 mg/ml, metanol).
Op.: 111-113 °C.
Analízis a Ci7H23N3O7 képlet alapján: számított: C: 53,54, H: 6,08, Ν: 11,02%, mért: C: 53,83, H: 6,06, N: 10,77%.
9. előállítás
2-(allil-karbo xilát)- 3 (me til -karbo xil át )-7 (S)-amino-8-oxo-l ,5-diazabiciklo (3.3.0)okta-2-én hidroklorid
0,1905 g (0,5 mmól) 2(allil-karboxilát)-3(inetil-karboxilát)-7(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént adunk 3 ml 3 mólos jégecetes sósavoldathoz, és a reakdóelegyet 5 perdg szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 20 ml diklórmetánban oldjuk és ultrahanggal keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A diklórmetán/ultrahangos keverési eljárást még kétszer megismételjük, a kapott szilárd anyagot 1,5 óráig vákuumban szárítjuk. 2(allil-karboxílát)-3(inetii-karboxjlát)-7(S)-amino-8-oxo-1,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hidrokloridot kapunk.
10. előállítás
2(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7(S)-[2-/2-(alliloxi-karbonil-a minő)-tiazol-4-il/-2(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én
Nitrogén atmoszférában 0,1425 g (0,5 mmól) 2(2-/N-alliloxi -karbonil -amino/-tiazol4-il)-2(Z)-metoxi-imino)-ecetsavat szuszpendálunk 5 ml száraz diklórmetánban. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 0,088 g (0,5 mmól) 6-kIór-2,4-dimetoxi-l,3,5-triazint és 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az oldatot 40 perdg 0 °C-on keverjük, akkor további 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint, majd 0,5 mmól 2(allil-karboxilát)-3(metil-karboxilát)-7(S)' -amino-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hídroklorid 5 ml diklórmetános szuszpenzióját adjuk hozzá. Miután a szilárd anyag feloldódott, az oldatot óráig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 70 ml etilacetát és 15 ml víz elegyében oldjuk. A réteget elválasztjuk, az etilacetátos oldatot 3x10 ml 0,1 n sósavval, 3x20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és 3x20 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 280 mg sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet diklórmetán-diizopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítunk. 136 mg 2(allil-karboxil át)-3-(me til -karboxil át)-7(S)-[ 2 -(2 -/alliloxi -karbonÜ-amino/-tiazol-4-il)-2(ZXmetoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8= 12,1 (s, 1H),9,32 (d, 1H, J=9), 7,43 (s, IH), 5,94 (m, 2H), 5,34 (m, 4H). 5,09 (m, IH), 4,83 (d, 2H, J=6), 4,7 (d, 2H, J=6), 4,31 (d, IH, J=13), 3,88 (átlapoló t és s, 4H), 3,69 (s. 3H), 3,18 (t, IH).
UV (etanol): Xmax= 342 Xrnax= 8880), 264 (13,626), 209 (25,137).
FDMS(m/e): M+= 548,490.
Fajlagos forgatóképesség [α]θ = 351,45° (10,01 mg/ml, metanol).
Analízisa C22H24N6O9S képlet alapján: számított: C: 48,17, H;4,41, N: 15,32%, mért: C: 48,09, H: 4,41, N: 15,02%
11. előállítás
2-karbonsav-3(metil-karboxilát)-7(S)-[2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidldo (3.3.0) okta-2-én hidrát mg (0,08 mmól) palládium (II) acetátot szuszpendálunk 4 ml acetonban. A szuszpenzióhoz 105 mg (0,4 mmól) trifenilfoszfint mosunk további 2 ml acetonnal, és a kapott elegyet 20 perdg szobahőmérsékleten keverjük. 0,497 g (0,9096 mmól) 2(allil-karboxil át)-3-(metil-karboxilát)-7 (S)-[2(2-/alliloxi-karbonil-amino/-tiazil-4-il)-2-(ZXmetoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént szuszpendálunk 45 ml aceton 4 15 ml acetonitril elegyében, és a szuszpenziót a reakdóelegyhez ad· juk. A szuszpenziót 35 perdg szobahőmérsékleted keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A hideg szuszpenzióhoz lassan 0,548 g (1,81 mmól, 0,506 ml) tributil-ónhidridet adunk, majd 30 perdg 0 °C-on, és 50 perdg szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet ezután ismét 0 °C-ra hűtjük és 1,82 ml (1,81 mmól) 1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 10 perdg 0 °C-on, majd 5 perdg szobahőmérsékleten keveijük, leszűrjük és a szűrlethez 130 ml vizet adunk. A kapott elegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, a Szűrletet 4x40 ml hexánnal extraháljuk, és a vizes fázist Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A vizes fázist ezután vákuumban 75%- térfogatra betöményítjük, a kivált sárga szilárd anyagot Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szűrletet 2x 75 ml éterrel mossuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, hogy minden éter maradékot eltávolítsunk, és a sárga oldatot liofilizáljuk. A liofilizált szilárd anyagot 75 ml vízben oldjuk, leszűrjük, és C-18, reverzfázisú oszlopon, preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, gradiens 0-10% metanol (0,5%
198.298 ecetsav) víz (8 1), majd 10-25% metanol (0,5% ecetsav) víz (8 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 91,5 mg 2-karbonsav-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-[2-(2-amino-tiazol-441)-2 (Z)-(metoxi-imÍno)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,18 (d, IH, J=10), 7,24 (sz, s, 2H), 6,94 (s, IH), 5,02 (m, IH), 4,23 (d, IH, J=13), 3,9 (d, IH, J=13), 3,8 (átlapoló t és s,4H), 3,1 (t, IH).
ÍR (KBr): 1726, 1688,167,05 cm’1.
UV (etanol): Xmax- 328 (ε,^χ- 10,950), 233 (16,013).
FDMS (m/e): M+= 425.
Fajlagos forgatóképesség: [α]θ’ 3 -326,35° (9,83 mg/ml, metanol).
Analízis a Cj SH16N6 O7S.H2O képlet alapján: számított: C: 40,72, H: 4,10, N. 19,00%·, mért: C: 40,81, H: 3,70, N: 19,03%.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletbenRí és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése 1 6 szénatomos alkoxi-karbonil-cső port,R3 jelentése hidrogénatom vagy trihalogén-acetilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport és L jelentése hasadócsoport, hidrazinnal reagáltatunk, vagyb) olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 trihalogén-acetilcsoport és Rj és R2 a fent megadott egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport és R3 jelentése trihalogén-acetil-csoport dklizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése trihaio-ace til-csoport, dezad5 lezünk és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.(Elsőbbsége: 1986.04.28)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R, és R2 az 1.'u igénypontban megadott, azzal jellemezv e, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol Z 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport és L jelentése hasadócsoport, hidrazinnal reagáltatunk és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet só7 c vá alakítunk.IO (Elsőbbsége: 1985.04. 30.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése trifluor-acetil-csoport és Rj és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a20 megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége. 1986.04.28)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek vagy savaddídós sóik előállítására, ahol az általános képletben Rj, R2, és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal j e 11 e-.25 m e zve, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben R3 és Z az 1. igénypontban megadott, és kívánt esetben egy keletkezett (IX) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 az 1. igénypontban megadott és R3a trifluor-acetilcsoport, dezacetile„„ zünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyület sójává alakítunk.(Elsőbbsége: 1986. 04. 28 )
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése trifluor-acetil-csoport, és R, és R2 az l.igény3g pontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72873485A | 1985-04-30 | 1985-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40627A HUT40627A (en) | 1987-01-28 |
| HU198298B true HU198298B (en) | 1989-09-28 |
Family
ID=24928078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861765A HU198298B (en) | 1985-04-30 | 1986-04-28 | Process for producing 4-substituted pyrazolidinones |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826993A (hu) |
| EP (1) | EP0202795B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0684354B2 (hu) |
| KR (1) | KR890001150B1 (hu) |
| AT (1) | ATE64386T1 (hu) |
| DE (1) | DE3679717D1 (hu) |
| HU (1) | HU198298B (hu) |
| IL (1) | IL78629A0 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0202046B1 (en) | 1985-04-30 | 1991-01-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1415910A (en) * | 1973-03-21 | 1975-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Benzothiazoles |
| DD110868A1 (hu) * | 1974-04-03 | 1975-01-12 | ||
| GB1472052A (en) * | 1975-02-14 | 1977-04-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Preparation of d-penicillamine and substituted 3-pyrazoline- 5-ones |
| US4128425A (en) * | 1977-05-06 | 1978-12-05 | Polaroid Corporation | Photographic developers |
| GB2073740A (en) * | 1980-03-03 | 1981-10-21 | Wellcome Found | Pyrazolidinones |
-
1986
- 1986-04-28 HU HU861765A patent/HU198298B/hu unknown
- 1986-04-28 AT AT86303176T patent/ATE64386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 IL IL78629A patent/IL78629A0/xx unknown
- 1986-04-28 KR KR1019860003249A patent/KR890001150B1/ko active IP Right Grant
- 1986-04-28 EP EP86303176A patent/EP0202795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-28 DE DE8686303176T patent/DE3679717D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-30 JP JP61100815A patent/JPH0684354B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 US US06/862,917 patent/US4826993A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4826993A (en) | 1989-05-02 |
| HUT40627A (en) | 1987-01-28 |
| ATE64386T1 (de) | 1991-06-15 |
| JPS61254566A (ja) | 1986-11-12 |
| EP0202795B1 (en) | 1991-06-12 |
| KR890001150B1 (ko) | 1989-04-25 |
| DE3679717D1 (de) | 1991-07-18 |
| KR860008141A (ko) | 1986-11-12 |
| EP0202795A1 (en) | 1986-11-26 |
| IL78629A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPH0684354B2 (ja) | 1994-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171852B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser med to substituerte 5-leddede ringer | |
| EP0370236A1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| IE840443L (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| SU433681A3 (ru) | Способ получения 1,2.4^триазин-5-онов | |
| FI111162B (fi) | Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi | |
| HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| HU198298B (en) | Process for producing 4-substituted pyrazolidinones | |
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| Ishikawa et al. | Studies on Anti-MRSA Parenteral Cephalosporins II. Synthesis and Antibacterial Activity of 7β-[2-(5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2 (Z)-alkoxyiminoacetamido]-3-(substituted imidazo [1, 2-b] pyridazinium-1-yl) methyl-3-cephem-4-carboxylates and Related Compounds | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| HUT72073A (en) | Process for preparing enantiomerically pure 6-[(4-chlorophenyl)(1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1h-benzotriazole | |
| JP2006528978A (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法 | |
| CA1269106A (en) | 4-substituted diazolidinones | |
| HU197575B (en) | Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole | |
| CA1174675A (en) | Bis-tetrazolemethyl substituted beta-lactam antibiotics | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU198186B (en) | Process for producing pyrazolidinium-ilides | |
| JP2525170B2 (ja) | ２―オキサイソセフェム誘導体の製造方法 | |
| JP2004519444A (ja) | ２−（２−エトキシフェニル）置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 |