KR890001150B1

KR890001150B1 - 디아졸리디논 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR890001150B1
Application number: KR1019860003249A
Authority: KR
Inventors: 니콜라우스 중하임 루이스; 엘머 홀메스 리차드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 메리 안 터커
Priority date: 1985-04-30
Filing date: 1986-04-28
Publication date: 1989-04-25
Also published as: DE3679717D1; EP0202795B1; ATE64386T1; JPS61254566A; US4826993A; HU198298B; HUT40627A; KR860008141A; JPH0684354B2; IL78629A0; EP0202795A1

Abstract

내용 없음.

Description

디아졸리디논 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 7-치환된 비시클릭피라졸리디논 살균제의 중간체인 4-치환된 디아졸리디논 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 일반식(1)의 화합물 및 그의 산 부가염을 포함한다.

상기식에서, R₁,R₂및 R₃은 하기 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 환계는 4-(치환된 아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘(이하, “디아졸린논”화합물이라 약술한다)이다. 상기 일반식(1)에서 디아졸리논환의 4-위치와 보호된 아미노 그룹간의 파선형은 본 디아졸리디논 화합물이 다양한 비율의 에난티오머의 혼합물로서 또는 순수한 4-(R) 또는 순수한 4-(S) 에난티오머로서 존재하는 것을 나타낸다.

상기 일반식(Ⅰ)에서, R₁및 R₂는 a)함께는 프탈이미도그룹을 형성할 수 있거나 , 또는 (b) R₁및 R₂중의 하나는 수소이며 다른 하나는 아미노-보호그룹이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R₃는 수소 또는 트리플루오로아세틸이다

본 명세서에서 사용되는 “아미노-보호그룹”및 “보호된 아미노”란 용어는 화합물상의 다른 작용그룹에서 반응을 수행하면서 아미노 작용성을봉쇄 또는 보호하기 위하여 통상 사용되는 아미노 그룹의 치환기를 말한다. 이러한 아미노 보호그룹의 예로는 포밀그룹, 트리틸그룹, 프탈이미도그룹, 트리클로로아세틸그룹, 클로로아세틸 브로모아세틸 및 요오도아세틸그룹, 우레탄-형 봉쇄 그룹(예를 들어 벤질옥시카보닐, 4 -페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4- 플루오로벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐,2, 4-디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, 2-(4-크세닐)이소 -프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카보닐, 1,1-디페닐프로프-1- 일옥시카보닐,2-페닐프로프-2-일옥시카보닐, 2-(p-톨루일)프로프-2-일옥시카보닐, 시클로펜탄일옥시카보닐, 1-메틸시클로펜탄일옥시카보닐, 시클로헥산일옥시카보닐,1-메틸시클로헥산일옥시카보닐, 2-메틸시클로헥산일옥시카보닐, 2-(4-톨루일설포닐) -에톡시카보닐, 2-(메틸설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카보닐, 9-플루오레닐-메톡시카보닐(“FMOC”),2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로프-1-엔일옥시카보닐, 5-벤즈이속사릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질옥시카보닐,2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 시클로프로필메톡시카보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카보닐, 이소보닐옥시카보닐, 1-피페리딜옥시카보닐 등), 벤조일메틸설포닐그룹, 2-(니트로)페닐설페닐그룹, 디페닐포스핀 옥사이드 그룹 등의 아미노 보호그룹이 있다. 유도된 아미노그룹이 디아졸리디논 분자의 다른 위치상의 후속반응(들)의 조건에 안정하며 또한 분자의 잔여부를 파괴하지 않고 7-치환된 비시클릭피라졸리디논 살균제의 합성시 적합한 지점에서 제거될 수 있는한 사용된 아미노 보호그룹의 종류는 중요한 것이 아니다.

특히, 아미노-치환된 디아졸리디논 분자(여기서 R₃는 수소임)를, 강한 친핵성염기 또는, 라니닉켈과 같은 고활성 금속촉매를 사용하는 환원조건으로 처리하지 않는 것이 중요하다.

바람직한 아미노 -보호그룹은 알릴옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 트리틸 그룹이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩타이드분야에서 사용되는 유사한 아미노-보호그룹은 상기 용어에 포함될 수 있다.그외에 상기 용어에 인용된 그룹의 예는 참고문헌 (J.W.Barton, “Protective Groups In Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,1973, Chapter 2, and T.W.Greene,“Protective Groups In Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York. N. Y., 1981, Chapter 7)에 기술되어 있다.

“산 부가염”이란 용어는 아미노그룹 및 유기 또는 무기산과 표준 산-염기반응에 의해 형성된 염을 포함한다. 이러한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트,산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점엑산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타타르산, 라우르산, 스테아르산. 살리실산. d-10-캄포르설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등의 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 결정성 용매화물을 포함한다. 따라서, 다수개(또는 그의 분획)의 모액 용매분자와 결정화되는 디아졸리디논은 본 발명의 일부이다. 모액 용매는 물 또는 유기용매일 수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물의 예는 다음과 같다.

4-(R , S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소 -1,2 -디아졸리딘 p-톨루엔설포네이트염, 4-(S)-(알릴옥시카보닐아미노)-3-옥소 -1, 2-디아졸리딘, 4-(S)-(트리틸아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(S)-(벤질옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(알릴옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘 d-10-캄포르설포네이트염, 4-(R, S)-(트리틸아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(트리클로로아세틸아미노)-3-옥소-1, 2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(벤조일카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S )-(클로로아세틸아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(시클로헥사노일옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(1,1-디페닐에톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(2-메틸설포닐)에틸옥시카보닐아미노-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(2-트리메틸실릴)에틸옥시카보닐아미노-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4 -(R, S)-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(벤조일메틸설포닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S) -(알릴옥시카보닐아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(트리메틸실릴아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(트리틸아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(벤질옥시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(R, S)-(트리클로로아세틸아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1, 2-디아졸리딘, 4-(S)-(알릴옥시카보닐아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소 -1,2-디아졸리딘, 4-(S)-(트리메틸실릴아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘, 또는 4-(S)-(트리틸아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,2-디아졸리딘 ; 및 상기 비-염 화합물에의 p-톨루엔설폰산 부가염.

일반식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 그룹은 D-톨루엔설폰산 부가염이다. 일반식(Ⅰ)화합물의 두번째 바람직한 그룹은 R₁및 R₂중의 하나가 수소이고 다른 하나가 3급-부톡시카보닐인 화합물 및 상응하는 P-톨루엔설폰산 부가염이다.

화합물의 세번째 바람직한 그룹은 디아졸리디논환의 C₄탄소가 S배위로 존재하는 화합물이다. 세번째 바람직한 그룹을 갖는 화합물은 R₁및 R₂중의 하나가 수소이고 다른 하나는 3급 -부톡시카보닐인 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 디아졸리디논의 에난티오머 혼합물의 합성은 하기 반응도식(1)에 요약되어 있다.

반응도식 1

상기 반응도식은 4-(3급-부톡시카보닐아미노)디아졸리디논 화합물의 합성을 도시한 것이다. 다른 아미노보호그룹을 갖는 디아졸리디논 화합물은 3급-부톡시카보닐 이외의 아미노-보호그룹으로 유도체화된 세린으로부터 얻어진다.

토실레이트그룹(OTs)는 다른 적합한 이탈그룹, 예를들어 메실레이트로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 당업계의 기술자는 3급 -부톡시카보닐(t-Boc)이외의 아미노 보호그룹이 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

1-(비치환된)디아졸리디논의 합성에서 제1단계(상기 반응도식에서 반응 1로 나타냄)는 보호된 세린 유도체의 하이드록시그룹의 토실화이다. 토실화는 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 1당량 이상의 피리딘의 존제하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 염화메틸렌중에서 수행한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨다.

수득된 토실화된 세린을 97%히드라진으로 반응시켜 반응 2에 나타낸 바와 같이 1-(비치환된)디아졸리디논의 에난티오머혼합물을 수득한다. 반응 2는 염소화된 탄화수소, 시클릭 또는 아시클릭 에테르 또는 C₁내지 C₄알콜과 같은 극성용매중에서 수행하여야 한다. 반응용 용매의 바람직한 그룹은 디클로로메탄, 메탄올 및 클로로포름이며, 디클로로메탄이 더욱 바람직하다.

반응 2의 온도는 한정되어 있지 않다. 반응은 약 실온 내지 약 용매의 동결온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 온도는 대략 실온이다

반응은 통상 약 1 내지 약 48시간을 요한다. 최적 반응시간은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기술(박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피,또는 칼럼 크로마토그래피) 및 스펙트로스코피 방법 단독으로 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 적외선 스펙트로 스코피, 핵자기 공명 분광분석 및 질량 분광 분석과 함께 반응진행을 조사하여 측정할 수 있다. 바람직한 시간은 약 5 내지 약 16시간이다.

상기 반응도식 1에서 반응 2에 대한 통상의 화학양론적 관계는 히드라진 : 토실세린시약의 비가 4 : 1이다.

물론, 조제의 1 : 1비가 허용가능하다. 히드라진시약은 과량으로 존재하는 것이 바람직하고, 히드라진은 4:1정도의 과량으로 존재하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 시약의 첨가순서는 중요하지 않다.

일반식(Ⅰ)의 키랄 디아졸리디논의 입체특이적인 하벙은 하기 반응도식 2로 나타낸다.

반응도식 2

상기 반응도식은 4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노) 디아졸리딘 화합물의 합성법을 나타낸다. 4-(R)배위를 갖는 디아졸리딘 화합물은 상기 나타낸 L-이성체 대신에 보호된 D-세린아실히드라지드로부터 합성된다. 3급-보호될 D-세린아실히드라지드로부터 합성된다. 3급 -부톡시카보닐이외의 아미노 보호그룹을 갖는 키랄 디아졸리딘은 3급-부톡시카보닐 이외의 아미노-보호그룹으로 유도체화된 세린 아실히드라지드를 합성한다.

반응도식 2의 보호된 세린 아실히드라진 전구물질은 참고문헌[B.Iselin and Ro Schwyzer, Helv. Chim,Acta, 44,p169(1961)]에 유사한 방법으로 합성된다. 전구물질은 반응도식에서 반응 3에 설명된 바와 같이, 트리플루오로아세틸성분으로 아실화된다. 아실화는 과량의 에틸티오트리플루오로 티오아세테이트(“ET-TEA”)를 사용하여 에탄올중에서 수행한다. 반응 혼합물은 실온에서 65시간 교반시킨다.

반응 3으로부터 얻어진 1-(트리플루오로아세틸)아실 히드라지드는 반응 4에서 상기 나타낸 바와 같이, 트리페닐포스핀 (“TPP”)과 디에틸 아조디카복실레이트 (“DEAD”)와 반응한다(상기 반응도식은 DEAD의 사용을 나타내지만, 반응은 디메틸 아조디카복실레이트 또는 디(이소-프로필)아조디카복실레이트가 반응중에 치환될 경우 진행할 것이다).그외에, 라세미 세린 아실 히드라지드는 출발물질로서 사용될 수 있으며, 다른 트리할로 아세틸 유도체는 폐환되어 라세미 트리할로아세틸 디아졸리딘을 제공한다.

당업계의 통상의 기술자도 인식하는 바와 같이, 유효한(아실히드라지드상의)전자-회수그룹을 제공하는 트리할로아세틸그룹이 효과적일 것이다. 다른 트리할로아세틸 유도체는 반응도식 2에서 아실화제로서 에틸티오트리할로티오아세테이트를 사용하여 제조할 수 있다.

반응 4의 방법의 화학량론적 관계는 적어도 약 1 : 1 : 1의 몰비로 존재하는 N-(트리플루오로아세틸)아실히드라지드, 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 시약을 갖는다. 반응은 상기 시약 또는 출발물질중 어느 것이나 상기 몰비보다 높은 물량의 존재하에 진행할 것이다. 반응은 1-(트리플루오로아세틸)아실 히드라지드 및 포스핀을 (임의순서로)결합시킨 다음, 아조디카복실레이트 시약을 첨가함으로써 개시된다.

반응 4의 반응온도는 중요한 인자가 아니다. 이 공정은 용매의 대략 동결점 내지 대략 환류온도에서 수행 할 수 있다. 바람직한 온도는 대략 실온이다. 반응 4의 지속기간은 액 5분 내지 약 4시간일수 있다. 공정의 진행은 표준방법(예를들어, 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등)으로 조사할 수 있다. 공정은 조사방법이 반응이 거의 완결됨에 입증할 때 정지한다.

반응용매는 방향족 탄화수소 용매(예를들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등); 에테르(예를들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산); 염소화 탄화수소(예를들어 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠); 아미드(예를 들어 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드); 기타용매(예를들어 헥사메틸포스포라미드)이다. 테트라하이드로푸란은 바람직한 용매이다. 필수적이지는 않지만, 공정에서 사용전 용매를 건조 및 탈산소화시키는 것이 바람직하다.

반응 4로부터 얻어진 키랄 1-(트리플루오로아세틸)디아졸리딘을 묽은 수산화나트륨 용액으로 탈아실화시켜 키랄 1-(비치환된)디아졸리딘을 수득한다. 탈아실화반응은 반응도식 2에서 반응 5로 나타낸다. 반응은 일반적으로 수중에서 키랄 1- (트리플루오로아세틸)디아졸리딘을 현탁시킨 다음 적어도 2당량의 묽은 수산화나트륨 수용액을 첨가함을 필요로 한다(예를들면, 2배 과량의 1M 수산화나트륨이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 충분한 수산화나트륨용액을 첨가하여 초기 pH 약 11 내지 12인 반응 용액을 제공한다). 수득된 용액을 약 10 내지 25℃의 온도에서 약 10분 내지 약 3시간 교반시킨다. 반응이 거의 완결될때 1N 염산과 같은 묽은 산을 첨가하여 반응 용액을 중화시킨다.

반응 5의 최적 반응시간은 크로마토그래피 기술(박층 크로마토그래피,고성능 액체 크로마토그래피, 또는 칼럼 크로마토그래피)과 같은 통상의 방법 및/ 또는 적외선 스펙트로스코피, 핵자기 공명 분광분석 및 질량 분광분석과 같은 분광법에 따라 반응의 진행을 조사하여 측정할 수 있다. 바람직한 반응시간은 약 30분 내지 약 1.5시간이다. 상기 키랄 합성은 필요에 따라 변형시켜 라세미 생성물을 생성시킬 수 있다.

일반식(1)의 디아졸리논은 일반식(Ⅱ)의 피라졸 리디늄 일리드 (pyrazol-idinium ylide)에 대한 중간체이다.

상기식(Ⅱ)에서,R₁및 R₂는 1) 함께는 프탈이미도그룹을 형성할 수 있거나; 또는 2) R₁및 R₂중의 하나는 수소이며 다른 하나는 아미노 보호그룹이며 ; 또한 R₄및 R₅는 같거나 다르며, 수소, C₁내지 C₆알킬, C₁내지 C₆는 치환된 알킬, C₇내지 C₁₂아릴알킬, C₇내지 c₁₂치환된 아릴알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 일반식-COOR₆의 그룹(여기서, R₆는 C₁내지 C₆알킬, C₁내지 C₆치환된 알킬, C₇내지 C₁₂아릴알킬, C₇내지 C₁₂치환된 알릴알킬 페닐, 치환된 페닐, 카복시 보호그룹, 또는 대사가 불안정한 (metabolically-labible)비독성에스테르-형성그룹이다)이다.

일반식(Ⅱ)의 일리드는 케톤 또는 알데히드를 일반식(Ⅰ)의 1-(비치환된)디아졸리딘과 축합시킴으로써 합성된다.

유용한 다른 방법으로서, 케톤의 케탈을 산의 존재하에 디아졸리딘과 축합시킬 수 있다. 예를들면, 디아졸리딘 시약을 메탄올중에 아세톤 디메틸 아세틸과 합한 다음 용액을 d-10 캄포설폰산으로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 환류시켜 디메틸 일리드(즉, R₄및 R₅가 메틸임)을 수득한다. 비치환된 일리드(R₄및 R₅가 수소일때)는 메탄올중에서 디아졸리딘 시약 및 37% 수성포름알데히드를 합한 다음 혼합물을 실온에서 약 20분 내지 약 1.5시간 교반시켜 합성한다. R₄및 R₅가 다를경우, 당업계의 기술자는 이 최종 반응이 E 및 Z의 혼합물을 생성할 것이라는 사실을 인식할 것이다.

키랄 피라졸리디늄 일리드 중간체(여기서 C₄는 (R) 또는 (S) 배위임)는 상술돤 조건을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 상응하는 키랄 1-(비치환된)디아졸리딘으로부터 합성된다.

상기 피라졸리디늄 일리드 중간체의 합성은 동일자 출원된 엘. 엔. 중하임 및 알. 이 . 홀메스의 미합중국 특허 출원 제(미확인)호와 이것의 CIP출원, 즉 1985년 4월 30일자 출원된 엘.엔.중하임의 미합중국 특허원 제728, 733호에 기술되어 있다.

일반식(Ⅱ)의 일리드는 일반식(Ⅲ)의 7-치환된 비시클릭 피라졸리디논에 대한 중간체이다.

일반식(Ⅲ)에서, R₄및 R₅는 일반식(Ⅱ)의 일리드의 R₄및 R₅에 대한 치환체 및 카복실산 또는 카복실레이트 염을 포함한다. 일반식(Ⅲ)의 R₁및 R₂는 일반식(Ⅱ)에서 상응하는 의미의 모든 치환체이거나, R₁및 R₂중의 하나는 수소이고 다른 하나는 C₁내지 C₃₀카복실산으로부터 유도된 아실그룹이다(이러한 아실그룹의 예는 페니실린 및 세팔로스포린의 6- 및 7-아미노그룹에 각각 결합된 아실그룹이다). 일반식(Ⅲ)에서 R₇및 R₈은 일반식 -COOR₉(여기서 R₉는 상기 R₆에 대한 치환체, 및 예를들어 수소 또는 유기 또는 무기 양이온을 포함한다)의 그룹을 포함하는 다양한 치환체일 수 있다. 일반식(Ⅲ)에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇및 R₈에서 치환체의 예는 엘. 엔. 중하임, 에스. 케이. 시그문드, 씨. 제이.바네트, 알.이.홀메스 및 알. 제이. 터난스키의 미합중국 특허출원 제(미확인)호와, 이것의 CIP출원인 엘. 엔. 중하임 및 에스. 케이. 시그문드의 미합중국 특허원 제 729,021호에서 발견할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 7-치환된 비시클릭 피라졸리디논을 예를들면 다양한 1,3 -쌍극자 시클로부가반응에 의해 일반식(Ⅱ)의 일리드와 합성한다. 시클로부가반응의 한가지 방법(일리드 및 치환된 아세틸렌의 부가)는 다음 반응도식 3에 나타낸다.

반응도식 3

상기 반응도식 3에서, 일반식(Ⅲ)은 2개의 가능한 2,3-레지오이성체 (regiois omer)반응 생성물중 단지 하나를 나타낸다. 반응도식 3으로 나타낸 반응은 반대편, 2,3-레지오이성체 뿐만 아니라 레지오이성체의 혼합물을 생성할 수 있다.

상기 반응도식에서, R₁, R₂, R₄및 R₅는 일반식(Ⅱ)에 대하여 상기 정의한 바와 같으며, R₇및 R₈는 일반식(Ⅲ)에 대하여 상기 정의한 바와 같으며, R₁₀및 R₁₁중의 하나는 아미노 보호그룹이며, R₁₀및 R₁₁의 다른 하나는 수소이다. 반응을 수행할때 R₄, R₅, R₇또는 R₈로 나타낸 산성그룹의 어느 것을 보호그룹으로 유도체화 하는 것이 바람직하다. 이러한 산성그룹의 예는 카복실산그룹 및 하이드록시이미노그룹이다. 모든 카복실산그룹은 보호하는 것이 특히 바람직하다.

반응은 비양자성 용매중에서 수행하여햐 한다. 이러한 용매의 예로는 염소화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 알킬 또는 방향족 시아노 용매가 있다. 상기 반응을 위해 바람직한 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 1,2- 디클로로에탄이다.

반응온도는 중요하지 않다. 반응은 약 실온 내지 용매의 거의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 약 1내지 약 168시간을 필요로 한다. 최적 반응시간은 예를들어 크로마토그래피법(박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피) 및 분광법 (단독으로 또는 크로마토그래피법과 함께)예를 들어 적외선 분광분석, 핵자기 공명 분광분석 및 질량 분광분석 등의 통상의 방법에 의해 반응의 진행을 조사하여 측정할 수 있다.

반응에 대한 통상의 화학양론적 관계는 일리드; 아세틸렌시약의 비가 1 : 1이다. 물론, 과량의 시약도 허용가능한다. 아세틸렌 시약은 과량으로 존재하는 것이 바람직하며, 아세틸렌 2 : 1과량으로 존재하는 것이 특히 바람직하다. 더우기, 시약의 첨가순서는 중요하지 않다.

반응도식 2에서 시클로부가반응의 레지오특이성은 예측할 수 없다. 일리드 및 아세틸렌의 화학양론적 및 전기적 특성과 여러가지 반응조건은 분명히 식별할 수 없는 레지오특이성을 가진다. 통상 반응은 2,3- 레지오 이성체 생성물의 광범위한 혼합물을 생성시킨다. 비시클릭 피라졸디논 생성믈의 C₇위치에서 반응도식 3의 시클로부가반응의 입체 특성은 일리드 출발물질의 C₄에서의 입체화학에 의해 측정된다. 따라서, 일리드가 키랄 (4-(R) 또는 (4-(S))일 경우 시클로부가반응 생성물은 키랄(7-(R) 또는 7-(S), 각각)일 것이다.

마찬가지로, 일리드 출발물질의 C₄에난티오머의 혼합물은 시클로부가반응 생성물의 C₇에난티오머 혼합물을 생성할 것이다.

상기 반응도식 3에 의해 제조된 화합물은 일반식(Ⅲ)의 7-(보호된 아미노)유도체이다. 비시클릭 피라졸리디논 화합물의 살균작용을 증가시키기 위하여 아미노- 보호그룹을 C₁내지 C₃₀카복실산으로부터 유도된 아실그룹으로 치환시키는 것이 바람직하다. 상술한 바와같이, 사용된 아실그룹은 페니실린의 6-아미노그룹 또는 세팔로스포린의 7-아미노 그룹에 결합되었을때 동일한 목적을 달성하기 위하여 사용된 것이 대표적이다.

7-(보호된 아미노) 비시클릭 피라졸리디논 화합물(″7-보호된 아미노 핵″)의 제1단계 아실화는 아미노 보호그룹의 제거이다. 이들 그룹의 제거 조건은 세팔로스포린 및 페니실린을 이용하는 기술에서는 잘 알려져 있다. 예를들면, 트리메틸실린 보호그룹을 단순한 가수분해에 의해 제거하며, 3급-부톡시카보닐 그룹은 산성가수분해(트리플루오로아세트산 또는 빙초산중의 염산 혼합물)에 의해 제거되고, 또한 알릴옥시카보닐 그룹은 팔라듐 착화합물로서 제거된다.

산에 불안정한 아미노 보호그룹의 제거는 통상 7- 아미노 핵을 염으로서 생성시킨다. 핵의 염은 아실화전통상의 방법에 의해 중화시킨다. 예를들면, 트리플루오로아세트산으로 3급 -부톡시카보닐 그룹을 제거시키면 수득된 7-아미노 화합물의 트리플루오로아세테이트 염이 남는다 염을 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 후, 비스(트리메틸실린)트리플루오로아세트아미드를 첨가하여 상응하는 7-아미노 화합물을 생성시킨다. (중화된)7-아미노 화합물을 분리한 다음 아실화시키거나, 동일 반응계내에서 아실화시킬수 있다. 마찬가지로, 아세트산중에서 염산 혼합물로 3급-부톡시카보닐 그룹을 제거시키면 염산염이 남는다. 염산염은 N- 메틸모르폴린과 같은 염기로 중화시킨 다음 일반적으로 동일반응계내에서 아실화시킨다.

7-아미노 비시클릭 피라졸리디논 화합물을 아실측쇄로 아실화시키는 방법은 6-아미노 페니실린산, 7-아미노 데스아세톡시 세팔로스포란산 및 7-아미노 세팔로스포란산의 아실화 방법과 유사하다. 한가지 방법은 7-아미노핵을 산클로라이드 또는 산브로마이드와 간단히 결합시키는 것이다. 산클로라이드 또는 산브로마이드는 동일반응계내에서 형성시킬 수 있다. 다른 방법은 7-아미노핵을 측쇄(또는 그의 산염)의 유리 카복실산 형태 및 축합제와 결합시키는 것이다. 적합한 축합제는 N ,N' -이치환된 카보디이미드, 예를들어, N, N'- 디시클로헥실카보디이미드, N, N'-디에틸카보디이미드, N ,N'-디-(n-프로필)-카보디이미드, N,N'-디(이소-프로필)카보디이미드, N, N'- 디알릴카보디이미드, N, N'-비스(P-디메틸아미노페닐)- 카보디이미드, N-에틸-N'- (4″-에틸모르폴리닐)카보디이미드 등이 있다. 다른 적합한 카보디이미드는 쉬한의 미합중국 특허 제 2,938,892호 및 호프만등의 미합중국 특허 제 3,065,224호에 기술되어 있다. 아졸리드 예를들어 N,N'-카보닐디이미다졸 및 N, N'-티오닐디이다졸도 또한 사용될 수 있다. 탈수제 예를들어 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 및 2-할로게노피리디늄염(예: 2-클로로피리디늄 메틸 요오다이드, 2-플루오로피리미디늄 메틸 요오다이드 등)은 유리산 또는 그의 산염을 7-아민노핵으로 커플링시키는 데 사용할 수 있다.

다른 아실화 방법은 아실측쇄의 유리 카복실산 형태(또는 상응하는 염)을 활성 에스테르 유도체(이것은 다음에 핵을 아실화시키는데 사용된다)로 전환시키는 단계를 필요로 한다. 활성 에스테르 유도체는 유리산 형태를 P-니트로페놀,2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, N-클로로숙신이미드, N-클로로 말레산이미드, N-클로로프탈이미드, 2-클로로-4,6-디메톡시트리아젠, 1- 하이드록시-1H-벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-6-클로로-1H- 벤조트리아졸과 같은 그룹으로 에스테르화시킴으로써 형성된다.

활성 에스테르 유도체는 혼합 무수물일 수 있으며, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소-부톡시카보닐, 트리클로로메틸카보닐 및 이소- 부트-2-일카보닐과 같은 그룹과 측쇄의 카복실산으로부터 형성될 수 있다 혼합 무수물은 아실 측쇄의 카복실산을 아실화시킴으로써 합성된다.

이와는 달리, 7-아미노핵은 아실측쇄의 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)유도체와 아실화될 수 있다. 일반적으로, 아실측쇄의 유리산 형태 및 EEDQ는 불활성 극성 유기 용매(예, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등)중에서 반응시킨다. 수득된 EEDQ 유도체는 동일 반응계내에서 7- 아미노핵을 아실화시키기 위하여 사용된다.

비시클릭 피라졸리디논의 C₁내지 C₃₀카복실산으로부터 유도된 적철한 아실그룹으로 아실화시킨 다음, 그들은 분자상의 모든 잔류 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호그룹을 제거함으로써 상응하는 살균성 최종생성물로 전화시킨다. 상술한 바와 같이, 이러한 제거방법은 세팔로스포린, 페니실린 및 펩타이드분야에 잘 알려져 있다. 카복시그룹이 보호되지 않으면, 오랄에스테르는 R₄, R₅, R₇및 R₈에서 목적한 카복시그룹(들)위에 놓일 수 있다. 오랄에스테르 유도체의 제조방법은 세팔로스포란 및 페니실린 분야에 잘 알려져 있다.

일반식(Ⅲ)의 살균성 화합물은 인간 및 동물에 병원성인 특정 유기물의 성장을 억제한다. 살균성 화합물은 여러가지 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시보호구룹이 제거된 화합물이다. 살균작용은 표준 튜브-희석법을 사용하여 시험관내에서 입증할 수 있다. 시험관내 시험은 7-(S)살균성 화합물이 상응하는 C₇에난티오머의 혼합물 또는 상응하는 7-(R)화합물 보다 더 활성이 있다는 것을 입증하다. 일반식(Ⅲ)의 살균성 화합물에 민감한 대표적인 병원체에는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)

, 스트렙토코커스피오게네스(Streptococcus pyogenes) C230 ,스트렙토코커스 뉴모니애파크(Streptococcus pneumoniaepark), 헤모필루스 인플루엔자 (Hemophilus influenzae) 76 (암피실린 내성균), 에세리키아 콜라이 (Escherichia coli) N10, 에세리키아 콜라이 EC14, 에세리키아 콜라이 TEM(b-락타마제 생성균), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 26, 클레브시엘라 뉴모니아 KAE (β-락타마제 생성균), 클레브시엘라 뉴모니아 X68, 엔터로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes) C32, 엔테로박터 에어로게네스 EB 17, 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae) EB5 (비-β-락타마제 생성균), 살모넬라 타이피(Salm onella typhi) X514, 살모넬라 타이피 B35, 세라티아 마르세스센스(Serratia mar cescens) X99, 세라티아 마르세스센스SE3, 프로테우스 모르가니 (Proteus morganii ) RR15, 프로테우스 인콘스탄스(Proteus inconstans) PR33, 프로테우스 렛트거리 (Proteus rettgeri)C24,시트로보에터 프레운디 (Citroboaeter freundii) CF11등이 있다.

본 발명의 디아졸리디논이 중간체인 살균성 화합물은 그람-양성, 그람-음성 및 내산성 박테리아에 의해 원인이 되는 온혈동물에서의 감염증의 치료 또는 예방에 유용하다. 살균성 화합물은 경구투여, 비경구투여(예, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하투여)할 수 있으며 또는 온혈 동물의 박테리아 감염증 치료시 국부적연고 또는 용액으로서 투여할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 비시클릭 피라졸리디논의 합성 및 특성에 대한 상세한 설명은 여기에서 참고로 소개하는 동일자 출원된 엘.엔. 중하임, 예스. 케이. 시그먼드, 씨 . 제이. 바네트, 알. 이. 홀메스 및 알. 제이. 터난스바이의 미합중국 특허원 제(미확인)호 뿐만 아니라, 이것의 CIP출원인 엘.엔.중하임 및 에스. 케이.시그먼드의 미합중국 특허원 제 729,021호에 개시되어 있다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명은 다음의 제조예 또는 실시예 또는 실시예의 어떠한 이유에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다.

다음의 제조예 및 실시예에서 융점, 핵자기 공명 분광법, 전장 탈착질량 분광법, 전자충격 질량 분광법, 적외선 분광법, 자외선 분광법, 원소분석, 고성능 액체 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피는 각각 m.p.,n.m.r., f.d.m.s., m.s., i.r., anal., HPLC및 TLC로 약술한다. 그외에, i.r.분광법에 목록된 최대흡광도는 중요하나 모든 관찰된 흡광도가 중요한 것은 아니다.

THF TFA및 BSTFA란 약자는 각각 테트라하이드로푸란, 트리플루오로아세테이트 및 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 나타낸다. n.m.r.분광법과 관련하여, 다음 약자가 사용된다. ″s″는 단일선이고,″d″는 이중선이고 ″dd″는 이중선의 이중선이고, ″t″는 삼중선이고,″g″는 사중선이고,″m″은 다중선이고, ″d″dms 다중선의 이중선이고 또한″br.s″″br.d″ 및,″br.t″는 각각 브로브 단일선, 이중선 및 삼중선을 나타낸다.″j″는 결합 상수 헤르쯔를 나타낸다. ″DMS O/ d₆″은 모든 양자가 중수소로 치환된 디메틸설폭사이드이다.

n.m.r.분광법은 바리안 어소세이트 EM-39 90 MHz, 제올 FX-90 Q90MHz 인스트루먼트 또는 제네랄 일렉트릭 QE-300MHz 인스트루먼트를 통해 수행한다. 화학변동은 δ값으로 표현된다(테트라메틸실란으로부터 100만 다운필드당 부). 전장 탈착 질량 스펙트럼은 탄소수지상 방사체를 사용하여 바리안-MAT 731 스펙트로미터를 사용해 얻는다. 선택 충격 질량 스펙트럼을 콘솔리데이티드 일렉트로 다이네믹스 코포레이션사의 CEC 21-110 인스트루먼트를 사용해 얻는다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 모델 281 인스트루먼트를 사용하여 얻는다. 자외선 스펙트럼은 카리 모델 118 인스트루먼트를 사용하여 얻는다. 비선광도는 퍼킨-엘머 모델 Q-41인스트루먼트를 사용하여 얻는다. 박층 크로마토그래피는 이, 머크실리카켈 판상에서 수행한다. 기록된 융점은 정확하지 않는다

[제조예1]

메틸 3-(p-톨루엔설포네이트)-2-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피오네이트

메틸(3-하이드록시)-2-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피오네이트,(58g,196밀리몰), 무수 염화메틸렌(150ml),P-톨루엔설포닐 클로라이드(43.35g, 227 .4 밀리몰),4-(디메틸아미노)피리딘(2.4g, 19.6밀리몰) 및 피리딘(30ml,371밀리몰)을 혼합하여 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 반응용액은 진공하에 약한 황색오일로 농축시킨다. 오일은 진공하에 하룻밤 저장한 다음, 형성된 백색 고형물을 분리하여 조생성물 75.33g을 제공한다. 이 생성물을 석유 에테르(약 200ml)중에 분쇄하여 메틸 3-(p-톨루엔설포네이트)-2-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피오네이트를 수득한다: n .m.r.:(CDCl₃,90MHz) : δ 7.72,7.31(2×dd,4,방향족 양자), 5.26(m,1,질소양자), 4.48(m,1,C-2양자),4.32(m,2,C-3양자),3.68(s,3, 메틸에스테르의 메틸양자), 2.44 (s,3,톨루엔부위의 메틸양자), 1.40(s,9,3급-부틸부위의 양자) : i.r(CHCl₃): 3435, 3019, 1753, 1711, 1502, 1369, 1351, 1250, 1215, 1190, 1177Cm¹:m.s. : 279 ,210, 172,91,41 :

원소분석 : C₁₆H₂₃NO₇S

이론치 : C ; 51. 19, H ; 6.71, N; 3.73, S; 8.54

실측치 : C; 51.05, H ; 6.50, N; 3.63, S; 8.13

[실시예 1]

4-(R,S)-(3급- 부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2 -디아졸리딘

질소기류하에, 무수 염화메틸렌(50ml)을 얼은욕중에 냉각시키고 무수 히드라진 (11.0g,333밀리몰)(97%)를 첨가한다. 얼음욕을 제거하고 용액을 실온으로 가온될 때까지 교반시킨다. 이때 무수 염화메틸렌(50ml)중의 메틸 3-(P-톨루엔설포네이트)-2-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피오네이트(20.0g, 53.6밀리몰)용액을 서서히 가한다. 반응용액을 질소화 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 그후 용액을 감압하에 농축시키고 농축물을 포화중 탄산나트륨 수용액중에서 취한다. 수용액을 염화메틸렌 (700ml)로 14시간 동안 계속적으로 추출시킨다. 염화메틸렌 용액을 황산나트륨상에 건조시키고, 감압하에 여과 농축시켜 48% 4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘 약 5.15g을 수득한다 : n.m.r.(CDCl₃,90MHz) : δ 7.04(m,l) ,5.12(m,l),4.28(m,l,c-4양자),3.94(m,1,c-5양자),3.20(m,1,c-5양자),1.45(s,9,3급-부틸양자): i.r.(CHC1₃) : 3430,3250,3019,2983,1702,1545,1503,1370, 1297 , 1241, 1215 1165Cm¹; f.d.m.s. : M+=201;

원소분석 : C₈H₁₅N₃O₃

이론치 : C ;47.75, H ; 7.51, N ; 20.88

실측치 : C ; 47.80,H ; 7.56, N ; 20.61

[ 실시예 2]

4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘 P-톨루엔설포네이트 염

4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘(1.7g,8.45밀리몰)을 염화메틸렌(50ml)중에 슬러리화한다.P-톨루엔설폰산 수화물(1.6g,8.45밀리몰)을 슬러리에 첨가한다. 20분후 수득된 고형 물질을 진공하에 약 48시간 건조시켜 무색의 4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘 P-톨루엔설포네이트염 2.95g을 수득한다.: n.m.r.(90MHz DMSO-d₆) :δ7.5(d,2,J=8), 7.1(d, 2,J=8),4.32(m,l),3.9(m,l)3.4(m,l),2.3(s,3),1.4(s,9): i.r(KBr); 1742,1537 cm^-1

[제조예 2]

4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1-(메틸렌)-1,2-피라졸디늄 일리드

4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘(4.02g,20밀리몰)을 무수메탄올(50ml)중에 용해시킨다. 37% 수성 포름알데히드(1,62g,20밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨다음 진공하에 농축시킨다. 용매는 40℃에서 진공하에 메탄올로 공비증류에 의해 제거한다. 수득된 잔사를 진공하 40℃에서 하룻밤 건조시켜 4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소- 1-(메틸렌) -1,2-피라졸리디늄 일리드를 수득한다.

n,m,r.(90MHz,CDCl₃):δ6.1-5.3(m,2), 4.9-4.2(m,6), 4.0-3.6(m,2), 3.5 -3.1(m,2), 1.4(s,18); i.r.(KBR): 3379.2980,2930,1705,1524,1519,1504,1455 ,1393,1368,1297,1252,1166cm^1-f.d.m.s : M

=213.

[제조예 3]

2,3-디(알릴카복실레이트)-7-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3.3.0]옥타-2-엔

상기 제조예 2로부터 4-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1-(메틸렌)-1,2-피라졸리디늄 일리드를 무수 아세토니트릴(50ml)중에 용해시킨 다음 디알릴 부틴 디오에이트(3.88g,20밀리몰)을 첨가한다.

혼합물을 가열하여 3시간 환류시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 수득된 고형물울 헥산: 에틸 아세테이트(2:1)로 용출된 실리카겔상에 HPLC에 의해 크로마토 그래피프하여 32.8%수율의 2,3-디(알릴카복실레이트)-7-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-8-옥소-1,5-디아자비사이클로[3.3.0]옥타-2-엔 2.67g을 수득한다 :n.m.r. (90MHz,CDCl₃):δ 6.20-5.70(m,2,알릴그룹상의 불포화 양자), 5.52-5.0(m,5,알릴그룹중의 C-7양자 및 불포화 양자), 4.82(dm,2,J=6, C-2 카복실레이트중 알릴그룹상의 불포화 양자), 4.64(dm,2,J=6,C-3 카복실레이트중 알릴그룹상의 포화 양자), 4.38(d,l,j=13,c-4양자) ,4.04 (t,l,J = 8,C-6양자),3.92(d,1,J=13,C-4양자), 2.88 (dd,1,J=8,12,C-6 양자),1.45 (S,9,3급-부틸그룹의 양자); U.V.(메탄올): λmax= 345(ε=8500);i.r.(CHCl₃):3019,1750,1736,1709,1384,1370,1278,1234,1215,1162cm^-1;

원소분석 : C₁₉H₂₅O₇N₃

이론치 : C ;56.01, H ; 6.19, N ; 10.31

실측치 : C ; 56.24, H ; 6.35, N ; 10.10

[제조예 4]

2,3-디(알릴카복실레이트)-7-(R,S)-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔

A. 아미노 보호그룹의 제거 및 TFA 염의 형성.

2,3-디(알릴카복실레이트)-7-(R,S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔(407mg,1밀리몰)을 트리플루오로아세트산 (2ml)중에 용해시킨 용액을 5분간 교반한 다음 진공하에 농축시킨다.

B. TEA 염의 중화

A단계로부터 잔사를 THF(5ml)중에서 취한 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 BSTFA(1.5ml)을 첨가한다.

C. 핵의 아실화

2-(티엔-2-일)아세틸클로라이드(176mg,1.1밀리몰)중 THF용액(1ml)을 B단계로부터 용액에 첨가한 다음 수득된 혼합물을 0℃에서 20분간 교반시킨다. 그후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트중에 붓고 수득된 유기 혼합물을 포화 중탄산나트룸용액, 0.2N염산, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과시킨다. 여과물을 진공하에 농축시켜 조 오일상 잔사를 700mg을 제공한다.

잔사를 헥산; 에틸 아세테이트(1:1)용액으로 용출된 실리카겔 제조용-스케일 TLC판상에 크로마토그래피하여 62% 수율의 2,3-디(알릴카복실레이트)-7-(R,S )-[2-(티엔-2-일) 아세트아미도]-8-옥소-1.5-디아자비시클로 [3,3,0] 옥타-2-엔 270 mg을 제공한다. n,m,r(90MHz,CDCl₃):δ 7.22(m,1,티에닐그룹의 C-5 양자),6.96(m,2, 티에닐그룹의 C-3 및 C-4 양자), 6.56 (br,d,1,J=6, 아미노 양자),6.20-5.60(m,2,알릴그룹의 C-2 양자), 5.6-5.10(m,4,알릴그룹의 C-3(불포화) 양자), 5.0(m.l,C-7양자),4.80(dm,2,J=6, C-2 카복실레이트 그룹상의 알릴그룹의 C-1 양자), 4.64(dm,2,J=6, C-3 카복실레이트 그룹중 알릴그룹상의 C-1양자), 4.36(d,1,J=12, C-4양자), 4.08(t,1,J=8, C-6양자),3.92(d,1,J=12, C-4양자) ,3.80 (s,2, 아세트아미도 그룹의 메틸렌 양자),2.86(dd,1,J=8,12,C-6 양자); u.v. (메탄올): λmax= 340(ε=6850) , 230(ε=12,500): m.s. : M^○=431; i.r.(CHCl₃): 1750,1705Cm^-1;

원소분석 : C₂₀H₂₂N₃O₆S

이론치 : C ;55.68, H ; 4.91, N ; 9.74, S;7.43

실측치 : C ; 55.97, H ; 5.21, N ; 9.52, S;7.23

[제조예 5]

2,3-디(카복실산)-7-(R,S)-[2-(티엔-2-일) 아세트아미도]-8-옥소-1, 5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔트리페닐포스핀(35mg,0.13 밀리몰)을 아세톤 (3ml)중의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 용액(6mg,0,026 밀리몰)에 첨가한다. 혼합물을 백색 침전물이 형성될때까지 (10분) 교반시킨다. 2,3 -디(알릴카복실레이트)-7-(S) -[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-8-옥소-1,5-디아자비시클로 [3,3,0] 옥타-2 -엔(200mg,0.46밀리몰)의 아세톤 용액(3ml)을 혼합물에 첨가한다. 수득된 혼합물이 균일하게 된 후 0℃로 냉각시킨 다음 트리(n-부틸) 수소화주석(0.27ml,1밀리몰)을 첨가한다. 용액을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 1N염산(1ml)을 첨가하고 용액을 10분간 더 교반시킨다. 용액을 여과하고, 물(30ml)로 희석시킨 다음, 헥산(4X,50ml)로 추출시킨다. 수성상을 분리하고 건조 냉동시켜 황색 분말 170mg을 제공한다. 분말을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 초음파 처리하고, 원심분리한 다음 회수된 고형물을 진공하에 건조시켜 2,3-디(카복실산)-7-(R,S)-[2-(티엔-2-일)아세트아미도]-8-옥소 -1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔을 제공한다: n.m.r.(90MHz,아세톤d₆): δ 7.20(m,1,티에닐그룹의 C-5양자),6.94(m,2, 티에닐그룹의 C-3 및 C-4 양자),5.2 -4.6(m,2,아세트아미도 질소 양자 및 C-7 양자).4.24(d,1,J=13,C-4 양자),4.0, 3.8(m,2,측쇄 메틸렌 양자) , 3.80(S,2,C-6 양자 및 C-4 양자), 3.0(dd.1.J=8,12, C-6양자); u.v.(메탄올): λmax=345(ε=4000), 226(ε=7000): f.d.m.s.: (M+1)⁺=352; i.r.(KBr): 1730 ,1699,1533,1438,1405,1377,1338,1246,1209 ,1183cm^-1

[제조예 6]

N-(3급-부톡시카보닐)(L)-세린 트리플루오로아세틸 아실 히드라지드

N-(3급-부톡시카보닐)(L)-세린 아실 히드라지드 (32.85g ,150 밀리몰)을 에탄올(40ml)중에 현탁시킨다. 에틸티오 트리플루오로티오아세테이트,(30ml, 37.02 g,234,3밀리몰)을 현탁액에 첨가한 다음 수득된 혼합물을 실온에서 65시간 교반시킨다. 이어서 용매를 진공하에 제거한 다음 잔사를 디에틸 에테르 (160ml)중에 용해시킨다. 종자결정을 디에틸 에테르 용액에 첨가하고, 수득된 결정을 여과에 의해 수집한다(약 27g). 여과물을 진공하에 증발시키고 디에틸 에테르(50ml)을 잔사에 가한다. 정치중에 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하여 약 16.5g의 추가 생성물을 수득한다. 여과에 의해 수집된 두개 뱃취의 고형물을 혼합한 다음 디에틸 에테르(3리터)로부터 재결정화시킨다. 용액을 약 450ml로 감소시켜 87% 수율의 N-(3급-부톡시카보닐)(L)-세린 트리플루오로아세틸 아실히드라지드 41.04 g을 수득한다.:n.m.r.(300MHz ,DMS O-d₆):δ 11.5(br,s,l),10.33 (s,l), 6.84(d,1, J=9), 4,9(t,1,J=7(0H)),4.1(m,1), 3.59(br,m,2), 1.4(s,9); 비선광도:

=-25.87°(10.05mg/ml 메탄올중); m.p. 143- 144℃(first crop) 142-144℃ (Second crop)

원소분석 : C₁₀H₁₆N₃O₅F₃

이론치 : C ;38.10, H ; 5.12, N ; 13.33

실측치 : C ; 38.34, H ; 4.89, N ; 13.16

[실시예 3]

4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(트리플루오로아세틸)-3-옥소-1,3-디아졸리딘

N-(3급-부톡시카보닐)(L)-세린 트리플루오로아세틸 아실 히드라지드 (3.78 g, 12 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(3.46g, 13.2 밀리몰)을 THF(50ml)중에 용해시킨다. 이용액에 95% 디에틸 아조디카복실레이트(2.42g,2.19ml,13.2 밀리몰)의 THF용액 (10ml)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 6시간 교반시킨 다음 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)중에 용해한 다음 용액을 중탄산나트륨 수용액 (33ml, 3X)로 세척한다. 중산탄나트륨 추출물을 혼합하고, 포화 염수(70ml)를 첨가하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트,(120ml, 3X)로 추출한다. 그후 추가의 에틸 아세테이트 ,( 200ml)를 가하여 중탄산나트륨 용액층이 되게 한 다음 1N 염산(약 8ml)을 중탄산나트륨 용액이 pH2.5일때까지 첨가한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 수성층을 추가의 에틸아세테이트(4X,125ml)로 추출시킨다. 에틸아세테이트 추출물을 혼합하고, 포화수성 염수 (125ml, 2X)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 건조시킨다. 수득된 잔사를 아세토니트릴(100ml)중에 용해시킨 다음 아세토니트릴을 진공하에 제거한다 잔사를 아세토니트릴로 반복처리하여 96% 수율의 4-(S)-(3급- 부톡시카보닐아미노)-1-( 트리플루오로아세틸 )-3-옥소-1,2-디아 졸리딘 3.06g을 수득한다: n.m.r.(300MHz,CDCl₃):δ 5.25(d,1,J=6), 4.81(t,1) , m4.6(m,1), 4.06(t,l), 1. 46(S,9); i.r.(CHCl₃) : 1722, 1682,1518cm-1; (f.d.m . s)(m/e); M+=297 ; 비선광도;

= -88.14˚(10.03mg/ml메탄올중)

원소분석 : C₁₀H₁₄N₃O₄F₃

이론치 : C ;40.41, H ; 4.75, N ; 14.14

실측치 : C ;40.58, H ; 5.01, N ; 13.92

[실시예 4]

4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘

4-(S)-( 3급-부톡시카보닐아미노 )-1-( 트리플루오로아세틸 )-3-옥소-디아졸리딘(2.97g ,10밀리몰)을 물(30ml)중에 현탁시키고, 1N수산화나트륨 용액(20 ml, 0.8g,20밀리몰,PH12.2)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 혼합물을 pH를 1N염산(10ml)를 첨가하여 7.2로 조절한다. 염화나트륨 (13g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(50ml,8×)으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 혼합하고, 포화 염화나트륨 수용액(75ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발건조시킨다.

디에틸 에테르(100ml)을 잔사에 첨가한 다음 에테르를 진공하에 제거하여 4-(S)-(3급-부톡시카보닐-아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘의 백색 고형물 0.798 g을 수득한다 : n.m.r.(300MHz,DMSO-d₆):δ9.23(s,l), 7.04(d,1,j=9), 5.24(br,s,l ), 4.24(m,l),3.41(t,l),2.88(t,l), 1.38(s,9) ; 비선광도

=-74.16˚ (10.06mg/ ml메탄올중); (화합물은 분석전 80℃에서 하룻밤 건조시킨다)

원소분석 :C₈H₁₅N₃O₃

이론치 : C ;47.75, H ;7.51, N ; 20.88

실측치 : C ;47.75, H ; 7.46, N ; 20.62

[제조예 8]

2-(알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔

[단계 1]

피라졸리디늄 일리드의 형성

4-(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-옥소-1,2-디아졸리딘(20.1g,100밀리몰)을 1,2-디클로로에탄(400ml)중에 현탁시키고, 37% 포름알데히드 수용액 (8.5 1ml, 3.15g , 105밀리몰)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨다.

[단계 2]

아세틸렌의 시클로부가반응

알릴 메틸 부틴디오에이트(18. 48g,110밀리몰)을 단계 1로부터 혼합물에 첨가한 다음 수득된 혼합물 6.5시간 환류시킨다. 반응혼합물의 용량을 디인 -스타크 트랩 (Dean-Stark trap)이 부착된 플라스크중에서 절반으로 감소시킨다. 헥산 (200 ml)을 첨가하고 혼합물을 오일이 형성될때까지 유지시킨다. 용매를 가만히 따르고, 오일을 에틸 아세테이트(300ml)중에 용해시키고, 용액을 진공하에 건조시켜 포움 17.3g을 얻는다. 포움(foam)을 이소옥탄(8리터)중 0내지 40%에틸 아세테이트의 구배로 용출된 실리카컬럼을 사용하는 예비적 규모의 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 혼합하여 황색 고형 물1.456g을 얻는다. 고형물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재 결정화시켜 2- (알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-( s )-( 3급-부톡시카보닐아미노 )-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔 0.55g을 얻는다: n.m.r. (300MHz,CDCl₃):δ6.00(m,l), 5.38(m,2), 5.1(br.d.J=6), 4.86(d,2), 4.74(m,1), 4.37(d,1,J=13), 4.08(t,1), 3. 91(d,1,J=13), 3.77(s,3), 2.86(t,1), 1.46(s,9); i.r. (KBr) ; 1751,1710, 1687 cm^-1; u.v.(에탄올): λmax= 346(εmax=8489);f.d.m.s: (m/e); M⁺= 381; 비선광도

=-481.92˚(10.01mg/ml메탄올중); 융점; 111- 113℃

원소분석 :C₁₇H₂₃N₃O₇

이론치 : C ;53.54, H ;6.08, N ; 11.02

실측치 : C ;53.83, H ;6.06, N ; 10.77

[제조예 9]

2-(알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-(s)-아미노-8-옥소-1, 5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔 하이드로클로라이드염

2- (알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-(s)-(3급 -부톡시카보닐 아미노)-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔(0.1905g,0.5밀리몰)을 빙초산(7ml)중의 3M 염산에 첨가하고 수득된 황색 고형물을 염화 메틸렌(20ml)중에 용해시키고 혼합물을 초음파 처리하고 진공하에 증발시킨다. 염화 메틸렌/ 초음파 처리를 두번 더 반복한다. 고형물을 진공하에 1.5시간 건조시켜 2-(알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-(s)-아미노-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2 -엔 하이드로클로라이드염을 수득한다.

[제조예 10]

2-(알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트-7-(s)-[2-(2-(알릴옥시카보닐아미노)티아졸-4-일-2-(2)-(메톡시이미노아세트아미도)]-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔

질소기류하, 2-[2-N-알릴옥시카보닐아미노)티아졸로-4-일]-2-(Z-메톡시이미노아세트산(0.1425g,0.5밀리몰)을 무수 염화 메틸렌(5ml)중에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음 6-클로로-2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.088g ,0.5 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.0505g,0.5밀리몰)을 첨가한다. 수득된 용액을 0℃에서 40분간 교반시킨다. 추가의 N-메틸모르폴린(0.0505g,0.5밀리몰)을 첨가한 다음 2-(알릴카복시)-3-(메틸카복실레이트)-7-(S)-아미노-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]-옥타-2-엔 하이드로클로라이드염(0.5밀리몰)의 염화메틸렌 현탁액 (5ml )을 첨가한다. 잔사를 에틸 아세테이트(70ml) 및 물(15ml)중에 용해시키고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트를 0.1N염산(10ml,3×), 포화 중탄산나트륨 수용액 (20ml,3×), 염수(20ml,3×)로 거의 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 황색 고형물 289mg을 수득한다. 고형물을 염화 메틸렌과 디(이소프로필)에테르의 혼합물로부터 재 결정화시켜 2-(알릴카복실레이트)-3-(메릴카복실레이트)-7-(S) -[2-(2-(3급-알릴옥시카보닐아미노)티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도)]-8 -옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔136g을 수득한다 :n.m.r. (300MHz. DMSO-d₆);δ12.1(m,1),9.32(d,1,J=9), 7.43(s,1), 5.94(m.2), 5.34 (m,4), 5.09(m,1), 4.83(d,2, =6), 4.7(d,2,J=6), 4.31(d,1,J=13), 4.02(d,1 ,J=13 ), 3.88(오버랩핑 t 및 s,4), 3.69(s,3), 3.18(t,1) : U.V.(에탄올) : λmax=342 (εmax=8680),264(13,626),209 (25,137): f.d.m.s :(m/e); M⁺=548,490 ; 비선광도:

=-351.45˚(10.01mg / ml메탄올중).

원소분석 :C₂₂H₂₄N₆O₉S

이론치 : C ;48.17, H ;4.41, N ; 15.32

실측치 : C ;48.09, H ;4.41, N ; 15.02

[제조예 11]

2-(카복실살)-3-(메틸카복실레이트)-7-(S)-[2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-(Z) -메톡시이미노아세트아미도]-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔 수화물

팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(18mg,0.08밀리몰)을 아세톤(4ml) 중에 현탁시킨다. 트리페닐포스핀(105mg,0.4밀리몰)을 추가의 아세톤(2ml)으로 현탁액중에서 세척한 다음 수득된 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨다. 2-(알릴카복실레이트)-3-(메틸카복실레이트)-7-(S)-[2-(2-알릴옥시카보닐아미노)티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트이미도]-8-옥소-1,5-디아자비시클로[3,3,0]옥타-2-엔(0.497g,0.9096밀리몰)을 아세톤(45ml)과 아세토니트릴(15ml)의 혼합물중에 현탁시킨 다음 반응 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 35분간 교반시킨 다음 0℃로 냉각시킨다.

트리(n-부틸)수소화주석(0.548g,1.81밀리몰,0.506ml)을 냉각 현탁액에 서서히 첨가한 다음 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 50분간 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 1N염산(1.82ml, 1.81밀리몰)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 10분간, 이어서 실온에서 5분간 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 물(130ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 셀라이트TM의 패드를 통하여 여과시킨다. 여과물을 헥산(4×,40ml)으로 추출하고, 수성층을 셀라이트 TM의 패드를 통하여 여과시킨 다음 진공하에 약 75% 용량으로 감소시킨다. 수득된 황색 고형물을 셀라이트 TM의 패드를 통하여 여과에 의해 회수한 다음 여과물을 에테르(2×,75ml)으로 추출하고, 진공하에 농축시켜 잔류 에테르를 제거한 다음 수득된 황색 용액을 동결 건조시킨다. 동결건조된 고형물을 물(75ml)속에 용해시키고, 여과한 다음, 0내지 10% 메탄올/0.5% 아세트산/물(8리터)의 구배로 용출된 C₁₈가역상 칼럼을 사용하는 제조용 규모의 고성능 액체 크로마토그래프상에 크로마토그래피하여 2-(카복실산)-3-(메틸카복실레이트 )-7-( S )-[2-( 2-이미노티아졸-4-일 )-2-( Z )-메톡시이미노아세트아미도 ]-8-옥소-1,5-디아자비시클로 [3,3,0] 옥타-2-엔 91.5mg을 수득한다. n.m.r. (300MHZ,DMSO-d₆):δ9.18(d,1,J=10),7.24(br,s,2), 6.94(s,l), 5.02(m,l), 4.23 (d.1.J=13), 3.9(d,1,J=13), 3.8(오버랩핑t및s,4)3.1(t,1); i.r.(KBr): 1726,1688 ,1670. 5cm^-1: U.V.(에탄올);λmax=328(εmax=10,950).233(16,013); f.d.m.s. (m/e); M⁺= 425 ; 비선광도

=-326.35°(9.83mg/ml메탄올중)

원소분석 :C₁₅H₁₆N₆O₇SH₂O

이론치 : C ;40.72, H ;4.10, N ; 19.00

실측치 : C ;40.81, H ; 3.70, N ; 19.03

Claims

하기 일반식(V)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하du 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁및 R₂중의 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노 보호그룹이고, R₃은트리할로아세틸이고, Z는 아미노 보호그룹이다.
제 1항에 있어서, R₃가 트리플루오로아세틸인 방법.
제1항에 이서서, 일반식(V-a)의 화합물을 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³및Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제3항에 있어서, R³가 트리플루오로아세틸인 방법.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염.

상기식에서, R₁및 R₂는 a)함께 프탈이미도 그룹을 형성 하거나, b)R₁및 R₂중의 다른 하나는 아미노 보호그룹이며, R₃은 수소 또는 트리할로아세틸이다.
제5항에 있어서, R₃가 수소인 화합물
제5항 또는 제6항에 있어서,R₁및 R₂중의 하나가 수소이고 다른 하나가 3급-부톡시카보닐인 화합물.
제5항에 있어서, R₃가 트리플루오로아세틸인 화합물.
제5항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 그의 산부가염.

상기식에서 R₁및 R₂및 R₃는 제6항 내지 제9항중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
제9항에 있어서, R₃가 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₃가 트리할로아세틸인 화합물.
제11항에 있어서,R₃가 트리플루오로아세틸인 화합물.