HU198176B - Process for producing amidino urea derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás amidino-karbamidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására.

Ismeretes, hogy az amidino-karbamid-származékok számos kedvező élettani hatással rendelkeznek [Fortschritte dér Arzneimittelforschung (Progress ín Drug Research) 28, 1435 (1978)]. A vegyületcsoport kiemelkedő képviselője az l-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamid (lidamidin), amelynek sósavas sóját kiváló, eddig nem ismert módon ható, és a forgalomban lévő készítményekénél lényegesen kevesebb kedvezőtlen mellékhatással rendelkező diarrhoea (hasmenés) ellenes hatóanyagként ajánlják.

Az amidino karbamid-szdrinazékok előállítására a szakirodalom több eljárásmódot ismertet. Biguanid származékok savas hidrolízise esetenként — a szubsztituensek fajtájától és helyzetétől függően — alkalmas egyes amidino-karbamidok előállítására, de a módszer ipari alkalmazhatósága nagyon korlátozott, mert egyidejűleg többféle mellékieakció is felléphet [Fortschritte dér Arzneimittelforschung 28, 1436(1978)].

Az amidino-karbamid-származékok izocianátok és guanidin-származékok reakciójával általában egyszerűen és jó (80% körüli) hozammal állíthatók elő (4 060 635, 4 147 804, 4 203 920 és 4 283 555 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Hátrányt jelent azonban, hogy az izocianátok előállításához a rendkívül mérgező foszgén szükséges, és az izocianátok maguk is veszélyes mérgek. Ezen kívül hátrányos az izocianátok nagyfokú reakciókészsége is, amely egyrészt megnehezíti azok tárolását és szállítását, másrészt gyakran ahhoz vezet, hogy a reakció tovább megy a tervezett mértéknél, és ellenőrizhetetlenné válik. Ennek megfelelően a guanidin-származékot 100%-os fölöslegben alkalmazzák, ami tetemesen növeli az eljárás költségéit.

Ismert, hogy az izocianátok foszgéntől eltérő reagensek felhasználásával is előállíthatok és közvetlenül átalakíthatók a kívánt amidino-karbamidokká (546 126 és 548 902 sz. spanyol szabadalmi leírások). Ezzel a megoldással ugyan kiküszöbölhető a mérgező foszgén használata és az izocianát tárolási és szállítási nehézségei, mindkét eljárás azonban lényegesen bonyolultabb és költségesebb, mint a foszgénből kiinduló módszerek. Ezek az eljárások lényegében csak laboratóriumi megvalósításra alkalmasak, ipari méretekben azonban nem.

Amidino-karbamid-származékok a megfelelően helyettesített aromás karbaminsav-fenil-észterek és guanidin-származékok reakciójával is előállíthatok (78.03152 sz. holland és 1 072 962 sz. kanadai szabadalmi leírás, 78/1574 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közzétételi irat). Az ott ismertetett módszerek reprodukálása során azt tapasztaltuk, hogy a megfelelő amidino-karbamid-származékok fenollal szenynyezett állapotban 60-65 %-os hozammal képződnek, amelyekből bonyolult, többlépéses tisztítási műveletsorral lehet csak eltávolítani a fenolt, illetve a kiindulási karbaminsav-fenil-észtert. A nehézkes és időtrabló tisztítási műveletek során az amúgy is közepes hozam közel a felére csökken. Figyelembe véve azt is, hogy a karbaminsav-fenil-észterek előállításához szükséges klórhangyasav-fenil-észter költséges anyag, nyilvánvaló, hogy ez a módszer ipari megvalósításra nem alkalmas. A 78/1574 sz. délafrikai köztársaságbeli közzétételi irat kiindulási anyagokként karbaminsav-alkil-észterek alkalmazását is megemlíti, amelyek a fenil-észtereknél lényegesen kevésbé költséges vegyületekből alakíthatók ki, de az eljárás megvalósítására még példát sem ad meg. Más szakirodalmi forrásokból azonban, amelyek karbaminsav-alkil-észterek hasonló típusú reakcióival foglalkoznak, kitűnik, hogy az alkil-észterek reakciókészsége ilyen körülmények között annyira csekély, hogy nem is várható a sikeres reakció [J. Am. Cliein. Soc. 76,4458(1954)].

összefoglalva megállapíthatjuk tehát, hogy mindmiig nem ismeretes olyan eljárás amidino-karbamidszármazékok előállítására, amely az ipari megvalósításra minden szempontból alkalmas lenne.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha aromás karbaminsav-alkil-észtereket dipoláris aprotikus oldószer jelenlétében reagáltatunk a megfelelő guanldin-származékokkal, viszonylag rövid idő alatt jó hozammal kapjuk a kívánt amidino-karbamid-származékokat.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű amidino-karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R¹, R² és R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — (II) általános képletű karbáminsav-alkil-észterek — a képletben R¹ és R² jelentése a fenti és R⁶ 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — és (III) általános képletű guanidin-származékok — a képletben R⁴ jelentése a fenti — reagáltatásával. A találmány értelmében a reakciót bipoláris, aprotikus oldószer jelenlétében játszatjuk le, és kívánt esetben a képződött (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sójává alakítjuk.

A bipoláris aprotikus oldószerek fogalmát és jellemző képviselőit Dr. Szántai Csaba: „Elméleti szerves kémia” c. tankönyvének (Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1975) 126-127. oldala ismerteti.

Bipoláris aprotikus oldószerként a találmány szerinti eljárásban dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dietil-acetamidot, továbbá ezek tetszőleges arányú keverékeit célszerű alkalmaznunk.

A (II) általános képletű karbaminsav-észtereket és a (III) általános képletű guanidin-származékokat rendszerint az ekvimolárishoz közel eső mólarányban, célszerűen 1:(0,8-1,25) mólarányban reagáltatjuk egymással.

A reakciót rendszerint szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen az elegy melegítése közben végezzük. Minthogy a reakció során kis szénatomszámú alkanol hasad le, olyan hőmérsékleten célszerű a reakciót vezetni, amely lehetővé teszi a keletkező alkanol eltávozását a reakcióelegyből rpvid idő alatt. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a keletkező alkohol eltávozását egyidejűleg alkalmazott nyoniáscsökkentésscl is elősegítjük.

Az (1) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el a reakcióközegtől. Célszerűen

-2198 176 műveletet elhagyjuk. 6,87 g (78,1 %) l-(2,6-dimetiífeniI)-3-(N-metil-amidino)-karbamidot kapunk; op.:

175—177 °C. A terméket az 1. példában leírtak szerint alakíthatjuk át sósavas sójává.

úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a kristályosán kivált amidino-karbamid-származékot például szűréssel elválasztjuk. Víz helyett kicsapószerként más oldószereket is alkalmazhatunk. A végtermék rendszerint elegendően tiszta, kívánt esetben azonban a végterméket ismert módszerekkel, például átkiistályosítással, kromatografálással vagy sóképzéssel tovább tisztíthatjuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy az elkülönített végterméket — adott esetben szárítás nélkül — közvetlen sóvá , alakítjuk, és szükség esetén az így kapott sót tisztítjuk tovább. Sóképző szerként a gyógyászatban alkalmazható szokásos szervetlen vagy szerves savakat, célszerűen sósavat alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárás előnyei a következőkben foglalhatók össze:

— az eljárás nem igényel mérgező és veszélyes reagenseket (foszgént vagy izocianátokat);

— a reakció egyértelműen játszódik le, melléktermékek képződése nem számottevő, a hozamok jók;

— nem szükséges a guanidin-származékot nagy fölöslegben alkalmazni;

— a kiindulási anyagok az eddig alkalmazottaknál kevésbé költségek, így az új eljárás gazdaságosabb az ismerteknél.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.

3. példa

80,5 g (0,45 mól) 2,6-dimetil-fenil-karbaminsavmetil-észter és 36,55 g (0,5 mól) metil-guanidin 170 cm³ dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben 100 °C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy a sóképzést elhagyjuk, 86,58 g (86,5 %} l-(2.ó-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamidot kapunk; op.'. 178-179,6 °C. Izopropanolos átkristályosítás után teljesen tiszta, 180—181 °C-on olvadó terméket kapunk.

4. példa

7,28 g (0,037 mól) 2,6-diinetil-fenil-karbaminsavetil-észtert 15 cm³ dimetil-szulfoxidban a 3. példában leírtak szerint 3,21 g (0,044 mól) metil-guanidinnel reagáltatunk. 6,69 g (80,6%) l-(2,6-dimetil-fenil)3-(N-metil-amidino)-karbamidot kapunk; op.: 177— 179 °C.

1. példa

1,11 g (0,04 mól) 2,6-dimetil-fenil-karbaminsavmetil-észter, 3,21 g (0,044 mól) metil-guanidin és 15 cm³ dimetil-formamid elegyét keverés közben 100 °C-ra melegítjük. A reakcióban képződő metanolt 133 mbar nyomáson folyamatosan eltávolítjuk. Egy órás utókeverés után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 160 cm³ hideg vízbe öntjük, és a vizes elegyet 2 órán át 10-15 ^eC-on keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, alaposan leszívatjuk, majd ionmentes vízzel, végül kevés acetonnal mossuk. A kapott nyers terméket 80 cm³ metanolban oldjuk, az oldatot kevés aktív szénnel derítjük, szüljük, és a szűrletet metanolos hidrogén-klorid oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kapott elegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a csapadékot kiszűrjük, alaposan leszívatjuk, kevés acetonnal, majd éterrel mossuk, ezután szárítjuk. 194-197 °C-on olvadó 1-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamidhidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektruma megegyezik a hiteles mintáéval.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegként 15 cm³ hexafnetif-foszforsav-triamidot használunk, az. elegyet 2 órán át 100 °C-on tartjuk, és az utólagos sóképzési

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reakcióközegként 15 cm³ dimetilacetamidot használunk, és a reakciót 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet az 1. példában közöltek szerint dolgozzuk fel. Az i-(2,6-dimetii-fenil)-3(N-metil-amidinoj-karbainid-hidrokloridot, ami azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel, 65 %-os hozammal, tiszta állapotban kapjuk; op.: 194—197 C.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű amidino-karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására

   - a képletben R', R² és R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -5- egy (II) általános képletű karbaminsav-alkil-észter — a képletben R¹ és R² jelentése a fenti és R⁶ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent — és egy (III) általános képletű guanidin-származék — a képletben R⁴ jelentése a fenti — reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót bipoláris, aprotikus oldószer jelenlétében hajtjuk végre, és kívánt esetben a képződött (1) általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sójává alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetíl-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-trioinidot, dietii-acctamidot vagy azok elegyeit használjuk.

   -35 ...... 198 176
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű karbaminsav-származékra vonatkoztatva 0,8—1,25 mól (III) általános képletű guanidin-származékot használunk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.