NO885116L - Fremgangsmaate for fremstilling av amidinoureaderivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av amidinoureaderivater.

Det er kjent at amidinoureaderivater oppviser mange gunstige fysiologiske egenskaper [Fortschritte der Arznei-mittelforschung 2_8, 1435 ( 1978)]. Blant disse derivater er 1-(2,6-dimethylfenyl)-2 -(N-methylamidino)-urea (lidamidin)

av spesiell interesse. Hydrokloridet av denne forbindelse er et utmerket middel mot diarré med en hittil ukjent virk-ningsmekanisme, som oppviser langt færre uønskede bivirknin-ger enn de vanlig benyttede midler mot diarré.

Det er i litteraturen beskrevet mange metoder for fremstilling av amidinoureaderivater. Avhengig av arten og plas-seringen av de tilstedeværende substituenter kan enkelte amidinoureaderivater fremstilles ved at de respektive bigua-nidforbindelser underkastes sur hydrolyse. Anvendeligheten

av denne metode i stor skala er imidlertid temmelig begren-set, fordi det samtidig kan finne sted mange uønskede bireak-sjoner under syntesen [Fortschritte der Arzneimiddelforschung 28, 1436 (1978)].

Amidinoureaderivater kan også fremstilles ved omsetning av de respektive isocyanater med guanidinoderivater (US patentskrifter nr. 4 060 635, 4 147 804, 4 203 920 og 4 283 555). Reaksjonen forløper vanligvis lett og gir de ønskede forbin-delser i godt utbytte. Det er imidlertid en ulempe at fosgen, som er en ekstremt farlig gift, må anvendes ved fremstillingen av de som utgangsmaterialer benyttede isocyanater, og at iso-cyanatene er farlige gifter. Den høye reaktivitet av isocyanater medfører også ulemper, da på den ene side isocyanater er vanskelige å lagre og transportere, og, på den annen side, reaksjonen med isocyanater ofte ikke stopper etter at det ønskede reaksjonsprodukt er dannet, men fortsetter videre og blir vanskelig eller umulig å styre. For å unngå dette sistnevnte problem anvendes guanidinderivatet vanligvis i et 100% overskudd, hvilket sterkt øker produksjonskostnadene.

Det er også kjent at isocyanater kan fremstilles fra andre reaktanter enn fosgen, og kan overføres direkte til

de ønskede amidinoureaderivater (spanske patentskrifter nr.

546 126 og 548 902. Skjønt bruk av giftig fosgen og vanske-lighetene forbundet med lagring og transport av isocyanater kan unngåes ved bruk av disse metoder, er de begge meget mer sofistikerte og kostbare enn de metoder ved hvilke fosgen benyttes som utgangsmateriale. Disse metoder kan anvendes i det vesentlige for laboratorieformål men ikke for produksjon i stor skala.

Amidinoureaderivater kan også fremstilles ved omsetning av de passende substituerte aromatiske carbamater med guani-dinderivater (publisert syd-afrikansk patentsøknad nr. 78/1574), men utbyttet er meget dårlig, selv når det anvendes fenyl-estere som utgangsmaterialer. Dessuten oppstår det flere vans-keligheter når sluttproduktene skal isoleres. Vanskelige og sofistikerte rensetrinn er nødvendige for å skille amidino-ureaderivatene fra de som utgangsmaterialer benyttede carbamater og fenol dannet under reaksjonen. Tatt i betraktning at fenylklorformiat, som kreves som utgangsmateriale for fremstilling av fenylcarbamater, er et kostbart kjemikalium, sier det seg selv at den ovennevnte metode ikke kan benyttes for produksjon i stor skala. Bruk av alkylcarbamater, som krever meget mindre kostbare utgangsmaterialer, er ikke en gang nevnt som et eksempel i den omtalte publikasjon. Det er imidlertid kjent fra andre publikasjoner som omhandler beslektede reak-sjoner hvor alkylcarbamater deltar, at reaktiviteten av alkyl-estrene er så dårlig under slike betingelser, at ingen til-fredsstillende reaksjon kan forventes [J. Am. Chem. Soc. 76, 4458 (1943)].

Kort sammenfattet er det i litteraturen ikke beskrevet noen metode som ville kunne tilfredsstille alle krav ved produksjon av amidinoureaderivater i stor skala.

Det har nu overraskende vist seg at når en alkylester

av en aromatisk carbaminsyre omsettes med det passende guanidinderivat i nærvær av et dipolart, aprotisk oppløsnings-middel, forløper reaksjonen lett, og det ønskede amidinoureaderivat fåes i godt utbytte i løpet av en relativt kort tid.

Basert på ovenstående angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et amidinoureaderivat med den generelle formel (I):

hvor

11 3

R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, nitro eller eventuelt substituert amino,

R 4er hydrogen eller lavere alkyl, og

R 5 er hydrogen eller C^_^Q-alkyl,

ved hvilken fremgangsmåte et alkylcarbamat med den generelle formel (II):

12 3 6 hvor R , R og R er som ovenfor angitt, og R er en C^^-al-kylgruppe, omsettes med et guanidinderivat med den generelle formel (III):

4 5

hvor R og R er som ovenfor angitt. I henhold til oppfinnelsen utføres reaksjonen i nærvær av et bipolart aprotisk oppløsningsmiddel.

Det foretrekkes å anvende dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid, di ethylacetamid eller en hvilken som helst blanding av disse væsker som det bipolare aprotiske oppløsningsmiddel.

Alkylcarbonatet med den generelle formel (II) omsettes med guanidinderivatet med den generelle formel (III) i et molforhold som vanligvis ligger nær den ekvimolare verdi, fortrinnsvis i et molforhold på 1: (0,8-1,25 ) .

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming av reaksjonsblandingen. Da en lavere alkanol avspaltes under reaksjonen, foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur som gjør det mulig å fjerne den således dannede alkanol fra blandingen i løpet av kort tid. Fjerningen av alka-nolen kan også lettes ved at trykket under hvilket reaksjonen utføres, samtidig senkes.

Den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) skilles fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. I henhold til en foretrukken metode helles reaksjonsblandingen over i vann, og amidinoureaderivatet, som utskil-les som et krystallinsk stoff, fjernes ved f.eks. å frafiltreres. Også andre oppløsningsmidler enn vann kan benyttes som utfelningsmidler. De erholdte sluttprodukter er vanligvis tilstrekkelig rene, men de kan, om ønskes, renses ved hjelp av standard metoder, f.eks. ved omkrystallisering, kro-matografering eller saltdannelse.

Man kan også gå frem på en slik måte at det fraskilte sluttprodukt, eventuelt i ikke-tørret tilstand, direkte over-føres til dets salt, og saltet, om nødvendig, renses ytterligere. En hvilken som helst mineralsyre eller organisk syre som er anvendelig for farmasøytiske formål, kan benyttes i saltdannelsestrinnet. Blant disse syrer foretrekkes saltsyre.

De viktigste fordeler som oppnåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er de følgende: - det kreves ingen giftige og helsefarlige reaktanter (fosgen, isocyanater), - reaksjonen forløper glatt og med godt utbytte, og bipro-dukter dannes kun i ubetydelige mengder, - det er ikke nødvendig å benytte guanidinderivatet i stort overskudd, og - utgangsmaterialene er mindre kostbare enn de tidligere benyttede, og den nye fremgangsmåte er derfor mer økonomisk enn de kjente fremgangsmåter.

Det har også vist seg at når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av lidamidin, og N-methylguanidin omsettes med et lavere 2,6-dimethylfenylcarbamat i nærvær av dimethylsulfoxyd, dannes et addukt (en molekyl-forbindelse) omfattende lidamidin og dimethylsulfoxyd i et molforhold på 1:1. Det samme addukt fåes ved omsetning av urent eller rent lidamidin - eventuelt fremstilt direkte i reaksjonsmediet - med dimethylsulfoxyd.

Lidamidin-dimethylsulfoxyd-adduktet er en ny forbindelse, som er et stabilt, krystallinsk stoff som smelter ved 160-162°C. Denne forbindelse kan fremstilles i ekstremt ren form og kan anvendes for fremstilling av lidamidin av meget høy renhet. Lidamidin-dimethylsulfoxyd-adduktet kan imidlertid også anvendes som sådant for fremstilling av farmasøytiske preparater, da den lille mengde dimethylsulfoxyd som er til-stede, er akseptabel i fysiologisk henseende.

Med basis i det ovenstående angår oppfinnelsen også

en fremgangsmåte for fremstilling av et lidamidin-dimethyl-sulf oxyd-addukt . I henhold til oppfinnelsen går man frem således at lidamidin - eventuelt fremstilt direkte i reaksjonsblandingen - omsettes med dimethylsulfoxyd, eventuelt i nærvær av ett eller flere inerte, organiske oppløsningsmidler.

Reaksjonen kan enklest utføres på den måte at lidamidin oppslemmes i dimethylsulfoxyd under omrøring, og det resulterende addukt skilles fra reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved filtrering av denne. Man kan også gå frem på den måte at lidamidinbase først oppløses eller oppslemmes i et inert organisk oppløsningsmiddel, og den nødvendige mengde dimethylsulfoxyd, fortrinnsvis minst én molekvivalent i forhold til lidamidinet, settes til denne oppløsning eller suspensjon i

én eller flere porsjoner.

Lidamidin kan også fremstilles direkte i reaksjonsblandingen. Man kan f.eks. gå frem på en slik måte at et salt av lidamidin benyttes som utgangsmateriale, og lidamidinbase frigjøres fra saltet direkte i dimethylsulfoxyd eller i en blanding av dimethylsulfoxyd med ett eller flere inerte opp-løsningsmidler. I henhold til en annen metode omsettes 2,6-di-methylf enylisocyanat , fenyl-2,6-dimethylfenylcarbamat eller et lavere alkyl-2,6-dimethylfenylcarbamat med N-methylguanidin i nærvær av dimethylsulfoxyd, hvoretter lidamidin, som dannes i reaksjonsblandingen, straks overføres til det respektive dimethylsulfoxyd-addukt. En spesiell fordel ved denne sistnevnte fremgangsmåte er at det resulterende addukt er ekstremt rent og er fritt for forurensninger som stammer fra utgangsmaterialene benyttet ved fremstillingen av lidamidinet.

Som ovenfor nevnt kan lidamidin-dimethylsulfoxyd-adduktet overføres direkte til farmasøytiske preparater, som f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner, osv., ved hjelp av konvensjonelle farmakoteknologiske metoder under anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske additiver (f.eks. bærere, fortynningsmidler eller andre hjelpestoffer).

Lidamidin-dimethylsulfoxyd-adduktet kan overføres til lidamidin ved at det omsettes med vann. Ved denne operasjon fåes lidamidin i en særlig ren tilstand. Også denne metode faller innenfor rammen av oppfinnelsen.

Lidamidin-dimethylsulfoxyd-adduktet spaltes med

vann, vanligvis ved 0-100°C og fortrinnsvis ved 20-80°C. Det foretrekkes å benytte minst én molekvivalent vann ved reaksjonen. Den øvre grense for mengden av vann som skal tilset-tes, er ikke av avgjørende betydning og bestemmes i det vesentlige av økonomiske faktorer. Det resulterende lidamidin skilles fra blandingen på i og for seg kjent måte.

Oppfinnelsen illustreres i detalj i de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 1

En blanding av 7,17 g (0,04 mol) methyl-2,6-dimethylfenylcarbamat, 3,21 g (0,044 mol) methylguanidin og 15 ml dimethylformamid oppvarmes til 100°C under omrøring. Methanol som dannes under reaksjonen, fjernes kontinuerlig ved et trykk på 100 ml Hg. Etter endt reaksjon omrøres blandingen i ytterligere 1 time, hvoretter den avkjøles itl romtemperatur og helles over i 160 ml kaldt vann. Den vandige blanding omrøres ved 10-15°C i 2 timer. Utfelningen som er blitt ut-skilt, frafiltreres, underkastes sugning og vaskes deretter med avionisert vann og til slutt med en liten mengde aceton. Det resulterende råprodukt oppløses i 80 ml methanol, og opp-løsningen avfarges med en liten mengde aktivert carbon og filtreres, og filtratet surgjøres til pH 2 med methanolisk hydrogenkloridoppløsning. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og residuet tritureres med aceton. Utfelningen frafiltreres, underkastes sugning, vaskes med en liten mengde aceton og deretter med ether og tørres. Det fåes l-(2,6-di-methylf enyl ) -3- ( N-methylamidino ) -ureahydroklorid med smeltepunkt 194-197°C. Produktets IR-spektrum er identisk med spek-teret for en autentisk prøve.

Eksempel 2

Man går frem som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at 15 ml hexamethylfosforsyretriamid benyttes som reaksjonsmedium, og blandingen holdes ved 100°C i 2 timer. Det fåes 6,87 g (78,1%) 1-(2,6-dimethylfenyl)-3-(N-methylamidino)-urea. Hydrokloridet av produktet er identisk med forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 1.

Eksempel 3

En suspensjon av 80,5 g (0,45 mol) methyl-2,6-dimethylfenylcarbamat og 36,55 g (0,5 mol) methylguanidin i 170 ml dimethylsulfoxyd oppvarmes til 100°C under omrøring og om-røres ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at salt-dannelsen utelates. Det erholdes 86,58 g (86,5%) l-(2,6-di-methylf enyl )-3-(N-methylamidino)-urea.

Eksempel 4

7,28 g (0,037 mol) ethyl-2,6-dimethylfenylcarbamat omsettes med 3,21 g (0,044 mol) methylguanidin i 15 ml dimethylsulfoxyd som beskrevet i eksempel 3. Det erholdes 6,69

g (80,6%) 1-(2,6-dimethylfenyl)-3-(N-methylamidino)-urea.

Eksempel 5

Man går frem som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at 15 ml dimethylacetamid anvendes som reaksjonsmedium, og reaksjonen tillates å pågå i 2 timer. Blandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 1. Det fåes 6,06 g (68,8%) l-(2,6-di-methylf enyl ) -3- ( N-methylamidino ) -urea . Hydrokloridet av produktet er identisk med forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 1.

Eksempel 6

7,36 g (0,050 mol) 2,6-dimethylfenylisocyanat dryppes ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 4,04 g (0,055 mol) N-methylguanidin i 20 ml dimethylsulfoxyd. Det hvite, krystallinske lidamidin-dimethylsulfoxyd-addukt skiller seg langsomt ut under tilsetningen av reaktanten. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere én time, hvoretter krystallene frafiltreres, vaskes med en liten mengde kald methanol og tørres. Det fåes 14,80 g (99%) lidamidin-dimethylsulfoxyd-addukt . Smeltepunkt 160-162°C.

Analyse:

Beregnet: C: 52,30%, H: 7,37%, N: 18,77%, S: 10,73%. Funnet: C: 52,00%, H: 7,53%, N: 18,90%, S: 11,51%.

Eksempel 7

3,38 g (0,014 mol) fenyl-2,6-dimethylfenylcarbamat settes i porsjoner til en omrørt suspensjon av 1,10 g (0,015 mol) N-methylguanidin i 6 ml dimethylsulfoxyd. Lidamidin-di-methylsulf oxyd-addukt skiller seg straks ut. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere én time, hvoretter krystallene frafiltreres, vaskes med methylenklorid og tørres. Det fåes 4,2 6

g (97%) lidamidin-dimethylsulfoxyd-addukt. Produktet viser seg homogent når det undersøkes ved tynnskiktskromatografe-ring, og det smelter ved 160-162°C.

Eksempel 8

En suspensjon av 36,55 g (0,5 mol) N-methylguanidin

og 80,5 g (0,45 mol) methyl-2,6-dimethylfenylcarbamat i 170

ml dimethylsulfoxyd oppvarmes ved 100°C under omrøring. Det krystallinske produkt begynner å skilles ut under oppvarm-ningsperioden. Blandingen omrøres ved 100°C i én time, hvoretter den avkjøles til romtemperatur. Krystallene frafiltreres, vaskes med diklormethan og tørres. Det fåes 131,2 g (97,7%) lidamidin-dimethylsulfoxyd-addukt, med smeltepunkt 160-162°C. Graden av renhet av produktet er den samme som den som ble oppnådd i eksempel 6.

Eksempel 9

100 g lidamidin-dimethylsulfoxyd-addukt suspenderes

i 700 ml avionisert vann, og suspensjonen omrøres ved 50°C

i 0,5 time. Deretter avkjøles suspensjonen til romtempera-

tur. Det utskilte hvite, krystallinske stoff frafiltreres, vaskes med avionisert vann og tørres. Det fåes 71,8 g (97,2%) lidamidin.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et amidinoureaderivat med den generelle formel (I):

hvor

11 3 R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, nitro eller eventuelt substituert amino, R 4er hydrogen eller lavere alkyl, og R 5 er hydrogen eller C^^-alkyl, hvor et alkylcarbamat med den generelle formel (II):

12 3 6 hvor R , R og R er som ovanfor angitt, og R er en C^^-al-kylgruppe, omsettes med et guanidinderivat med den generelle formel (III):'

4 5 hvor R og R er som ovenfor angitt, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et bipolart aprotisk oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid, diethylacetamid eller en blanding derav anvendes som oppløs-ningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes 0,8-1,25 mol av et guanidinderivat med den generelle formel (III) for hvert mol carbamat med den generelle formel (II).

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og den temperatur som kreves for å fjerne alkoholen som dannes under reaksjonen.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et addukt av l-(2,6-dimethylfenyl)-3-(N-methylamidino)-urea og dimethylsulfoxyd, karakterisert ved at 1-(2,6-dimethylfenyl)-3-(N-methylamidino)-urea, som eventuelt kan fremstilles direkte i reaksjonsblandingen, omsettes med dimethylsulfoxyd, eventuelt i nærvær av ett eller flere organiske oppløsnings-midler, fortrinnsvis en lavere alkanol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 2,6-dimethylfenylisocyanat omsettes med N-methylguanidin i nærvær av dimethylsulfoxyd .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at et lavere 2,6-dimethylfenylcarbamat omsettes med N-methylguanidin i nærvær av dimethylsulfoxyd .

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det lavere 2,6-dimethylfenylcarbamat er methyl-2,6-dimethylfenylcarbamat.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(2,6-dimethylfe-nyl)-3-(N-methylamidino)-urea, karakterisert ved at et addukt av l-(2,6-di-methylf enyl ) -3- ( N-methylamidino ) -urea og dimethylsulfoxyd spaltes.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at adduktet spaltes i nærvær av vann ved en temperatur høyere enn romtemperatur.