HU198033B - Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance - Google Patents

Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU198033B
HU198033B HU862581A HU258186A HU198033B HU 198033 B HU198033 B HU 198033B HU 862581 A HU862581 A HU 862581A HU 258186 A HU258186 A HU 258186A HU 198033 B HU198033 B HU 198033B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperazinyl
amino
hydrogen
benzhydryl
Prior art date
Application number
HU862581A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43837A (en
Inventor
Dante Nardi
Amadeo Leonardi
Gianni Motta
Pietro Cazzulani
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HUT43837A publication Critical patent/HUT43837A/hu
Publication of HU198033B publication Critical patent/HU198033B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű N-benzhidril-piperazíno-alkán-analideket valamint gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egyenes vagy elágazóláncú I 4 szénatomos alkiléncsoport.
Rí jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése amino-, (1 4 szénatomos)alkil-amino·, di/h|droxi-(l -4 szénatomos alkil/-amino-, morfolino-, piperidino-, N-(l 4 szénatomos)alkíl-piperazino-, 1 -ímidazolil- vagy N-(l 4 szénatomos)alkil-ureido-csoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom és
R, jelentése di(l 4 szénatomosjalkil-amino-, amino-, (1 4 szénatomos)alkil-amíno- vagy 1,3-ditiolan-2-llidén-amino-csoport.
A 3 244 718 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbn a találmány szerinti eljárással előállított plperazinszármazékokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek.
Bár az ismert vegyületeknél is megemlítik, hogy a karboxamido-etil-csoporton át a piperazinhoz kapcsolódó fenilcsoport különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, a szabadalmi leírásban csak olyan előállítási példát mutatnak be, ahol a fenilcsoport trifluormetil-c&oporttal van helyettesítve, de ebben az esetben a benzhidrilcsoport, ami az általunk előállított vegyületek szerves része, hiányzik.
Felismertük, hogy azok a vegyületek, amelyekben a piperazinhoz a karboxamidcsoporton át kapcsolódó fenilcsoport megfelelő szubsztituensekkel helyettesítve van, antianafilaxiás és hörgő görcs-gátló aktivitással rendelkeznek.
A gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat előállíthatjuk szerves vagy szervetlen savakkal, mint például sósavval, kénsavval, szulfamfnsawal, borkősavval, hidrogén-bromlddal, hidrogén-jodiddal, glikolsawal, citromsavval, almasavval foszforsavval, borostyánkősavval, ecetsavval vagy aszkorbinsawal.
A savaddicós sókat egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított szabad bázisformájú vegyületekhez egy vagy több mólekvivalens mennyiségű savat adunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így például a kiindulási anyagként használt N-benzhidril-piperazint többek között K. E. Hamlin és társait., J. Am. Chem. Soc. 5 71,2731 /1949/), valamint a 752 331 és 752 332 számú nagy-brltannial szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy N-benzhidril-plperazint egy (III) általános képletű akriloil-anilld-származékkal, a képletekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy (14 szénatomosjalkilcsoport, és R, R, és R2 jelentése a fentiekben megadott, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R, Rt es R2 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 1 és 4 közötti egész szám - reagáltatunk. A reakció kivitelezésénél a reagenseket ekvimoláris mennyiségben, egy megfelelő oldószerben, mint például dimetil-formaniidban, toluolban vagy xilolban feloldjuk, és a reakcióelegyet néhány órán át, 50 -100 °C hőmérsékleten melegítjük. Dimetilszulfoxid oldószer alkalmazása esetében alacsonyabb hőmérsékleten, így 10 40 °C hőmérsékleten is dolgozhatunk.
A reakció végén az előállított terméket szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával izolálhatjuk, majd kromatográfiás módszerrel vagy megfelelő oldószerből történő kristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anafilaxia és bronchospazmus llenes hatásúak és emellett nem toxikusak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek LDjo értékét vizsgálati egereken intraperitoneális és orális adagolás mellett C.S. Weil általa Biometrlcs, 8 249 (1952) irodalmi helyen ismerteti módszer szerint határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antianafilaxiás hatását Goose és Blair módszere szerint határozzuk meg. A vizsgálatban az immunology, 16 749 (1969) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint patkányokon, homológ, antitestekkel passzív bőr anafilaxiát (PCA) idézünk elő.
Nőnemű patkányokat intramuszkulárisan adagolt tojás albuminnal és intraperitoneálisan Heamophylis peitussis vakcinával immunizálunk. A kezelés után tizenkét nappal az állatokon eret vágunk, majd a kapott szérumot intradennálisan egy másik állatcsoportba Injekciózzuk. 24 óra elteltével az állatokat immunpróbának vetjük alá intravénásán ovoalbumln és Evans blue festék oldat adagolásával. 30 perccel ezután az állatokat elpusztítjuk és mérjük a foltterületeket. A vizsgálati vegyületeket az immunpróba előtt különböző módszerekkel, különböző Időpontokban adagoljuk be. A föltterületek csökkenését (ED3o) meghatározzuk. A vizsgálat ^eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Az antibronchospazmus hatást Konzett és Roessler (Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 71, 1940) módszerével határozzuk meg. A vizsgálat folyamán érzéstelenített tengerimalacokban hisztaminnal vagy acetilkolinnal előidézett bronchospazmus gátlását határozzuk meg. A vizsgálatban az állatoknak intravénásán 0,5-2,5 pg/kg hisztamlnt vagy 2,5-10 Mg/kg acetilkolinnal adagolunk. A gátlást (EDSo) a vizsgálati vegyidet beinjekciózása után 1 perccel határozzuk meg.
A passzív tüdő anafilaxiát (PLA) egy antigén modellen, amit érzékennyé tett patkányokban hörgőszűkülettel idézünk elő, vizsgáljuk Greenberg és társai (Can. J. Physiol. Pharmacol., 57,48, 1979) által Ismertetett módszer szerint.
Nőnemű albínó patkányokat anti tojás albumin szérum homológok intravénás beadagolásával érzékenyítünk. 24 óra elteltével a patkányokat pentobarbitallal (35 mg/kg l.p.) érzéstelenítjük és spontán légzésüket tubokurarin (0,75 mg/kg i.v.) beadagolásával bénítjuk. Az állatokban tojás albumln intravénás adagolásával előidézett hörgőszűkületet Konzett és Roessler módszere szerint (Arch. exp. Path. Pharmakol., 195, 71. 1940) mérjük. A vizsgálati vegyületeket 1 perccel az antigén beadagolása előtt Intravénásán beinjekciózzuk. Az inhibitor hatást (ED50) a vizsgálati vegyületek I.v. beadagolása után 5 és 10 perccel mérjük.
A TXA2 gátlást Berti és társai (Brit. J. Pharmacol., 68, 467, 1980) módszere szerint vizsgáljuk. Nőnemű és hímnemű tengerimalacok 'tüdejét a pulmonálls artérián át Krebs-oldattal (5 ml/perc, 37 ’C) perfundáljuk. A pulmonális átöblítő-oldattal nyúl mesente-21
198.033 rfás artériáját és nyúl aortáját egymás után szuperfundáljuk, a TXA2 hatás megfigyelése céljából. Ezeket a szöveteket egy receptor antagonista és indomethaein 5 elegyében perfundáljuk szelektivitásuk és érzékenységük növelése céljából, A tüdőket bradykinin (0,25-0,5 Mg) egyszeri beinjekciózásával imniunpróbának vetjük alá. A brydykininröl jól ismert, hogy növeli a pulmonális szövetből a TXA2 kialakulását. A vizsgálati vegyületek különböző koncentrációjú oldatával a tüdőt 10 az agonisták beadagolása előtt 30 és 60 perccel öblítjük át.
A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. A PCA vizsgálatban meghatározott LD50 ás L)E5o értékeket mmól/kg egységben, az antibronchospazmus hatásra (BSP) jellemző ED$0 értéke Mmól/kg i.v. egységben adjuk meg. /(H)-vaI jelöltük, ha a bronchospazmust hisztaminnal és (A)-val ha acetilkolinnal idéztük elő./
A 1 XA vizsgálatban a (C) koncentrációt Mg/ml egységben adjuk meg, (I%)-a1 a maximális inhibitor hatás %-ot jelöljük. A ELA vizsgálatban az EDjo értékét μηιόΐ/kg i.v. egységben adjuk meg (a beadagolás utáni 5 és 10 percben meghatározva.).
I. táblázat
A vegyület sorszáma LDS0 PCA,EDS0 BSP EDSU Η Λ TXAj c 1% PLA.l 5’ -Dso 10’
iP OS
(1) 0,24 0,58 0,013 0,25
(2) 0,26 0,34 >0.069
(3) >7 0,025 1,10 0,8 5 59 0,02 0,02
(4) 5 0,008 0,21 0,4 10 47 0,04 0,08
(5) 7,2 0,028 0,23
(6) >2,33 >7 0,010 0,12 0,4 10 0,8 0,65 0,69
(-7) 1.74 5,90 0,071
(8) 0,23 0,43 0,010 1,10 >3 0,84 0,84
A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákkal illusztráljuk.
Intermedierek előállítása
a) 12,6 g Ν,Ν-dimetil-m-fenilén-diamln-dlhidrokloríd, 4,8 g nátrium-hidroxid és 60 ecetsav elegyét 5 órán át, 20—25 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután a reakcióelegyben ugyanilyen hőmérsékleten 5,76 ml akríloil-kloridot csepegtetünk. A szuszpenziót kevertetjük, majd egy órával később 36,3 g nátrium-acetát-tridhidrátor és 90 ml vizet tartalmazó oldatot lassan hozzácsepegtetünk. Az oldatot ezután 24 órán át állni hagyjuk, majd 150 ml vízzel hígítjuk és koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált oldatos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A szerves fázist bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagél alkalmazásával kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A vékonvréteg-kromatográfiás analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter elegyéből kristályosítjuk. 5,8 g 3 -dimetil-amino-akriloil-anilídet kapunk. Olvadáspontja: 101-103 °C.
A fenti eljárás szerint a következő intermediereket állítottuk elő:
4\líetilamíno-akriloil-anilid, olvadáspont: 122 °C, 4’-dlmetilamlno-ákriloll-anlUd, olvadáspont: 143144 eC,
4’-(l-pJperídínlJ)-akriloíl-aniUd, olvadáspont: 147-148
4’-(l-morfolinll)-akriloil-anilld, olvadáspont: 220-222 °C,
-dlinetil-aniino-N-metll-akriloil-anilid, olvadáspont: 59 /62 °C,
-(4-metil-l -piperazinil)-akriloil-anílid, olvadáspont: 35 191'193°C,
-(1 -iinidazolil)-akriloil anilid, olvadáspont: 181-183 °C,
-blsz(2-hidroxi-etil)-amino-akriloil-anilid, olvadáspont: 142,5 °C,
-nitro-N-metil-akriloil-anilid, olvadáspont:68 °C.
b) 21 g N,N-dimetil-p-fenilén-diamin-dihidroklorid, 41,8 ml trietil-amin és 80 ml kloroform elegyét 20-23 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután, ugyanilyen hőmérsékleten, 20 perc alatt, 11,3 ml 4-klór-butiril-kloridot és 20 ml kloroformot tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, A reakcióelegyet ezután még további két órán át melegítjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kalcium-kloridon vagy vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük. A szerves fázist ezucq tán bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél alkalmazásával, kromatográfiás módszerrel, eluensként etil-acetátot használva tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján azonosnak talált fázisokat egyesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szén-tetrakloridból kristályosítjuk.
14,8 g 4'-dinictilamlno-4-kIór-butiril-anilidet kapunk.
Olvadáspontja: 1 H °C.
c) A következőkben leírt, I. példában Ismertetett módszert alkalmazva, a 4-dietil-amino-akriloil-anilid helyett 3 nitro-akriloil-anilidet használva 3-(4-benzhidrlI-l-pieprazinll)-N-(3-nltro-fenll)-propIonamidot állítunk elő. Olvadáspontja: 158-159 °C.
Ugyanezzel a módszerrel 4’-nitro-fenil-propionamidot használva N-(4-uitro-fenil)propionamidot állítunk elő. Olvadáspontja: 177 179 C.
1. példa
3-(4-Bcnzhidril-1 -pi pe ra zin i l)-N-(4-d ie t i la mino-fe nil)-propionainid (9) előállítása
8,82 g N-benzihidril-pieprazin, 7,64 g 4 -dietil-ainino-akrlloil-anilid és 70 ml toluol elegyét 6 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a kapott nyersterméket szilikagéllel töltött kromatorgráfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott nyersterméket etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 112~I14°C.
A fenti eljárást alkalmazva de a 4 -dietil-amino-akriloil-anilid helyett egy megfelelően helyettesített akríloil-anílídet használva a következő vegyületeket állítottuk elő:
3-(4-benz.lúdril-l-piperazinÍl)-N-(3-dimetilaniÍno-fenil)-propion-amid-trihidroklorid-hcmihidrát (2), olvadáspontja: 211—213 °C,
3-(4-benzihidril-l-piperazinil)-N-(4-diineti!amino-feníl)-propionamid (3)olvadáspontja: 155 157 °C, 3-(4-benzhidril-1 -pipcrazinil )-N- 4-(l-morfolino)-fenil]-propionamid (10), olvadáspontja: 157 159 °C, 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-[4-(l -piperidino)-fenilj-propionamid (II), olvadáspontja: 135 137 °C, 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-metil-N-(4-metÍlamino-fenil)-propionamid (12), olvadáspontja: 139 141 °C,
3-(4-benzhidril-l-piperazínil)-N-[4-bisz(2-hídroxi-etilF -amino-fenilj-propionamid, (13), olvadáspontja: 150152°C.
Ugyenezzel az eljárással, csak a 4'-dietil-amino-akrlloil-anllid helyett 4’-diinetila-mino-krotonil-anilidet és a toluol helyett xilolt használva 3-(4-benzhidril-1 -piperazinil)-N-(4-dimetiIainino-fenil)-butiramidot (14) állítunk elő. Olvadáspontja: 148 °C
2. példa
3-(4-Benzhidril-1 -pieprazinil)-N-[4-(4-metil-1 -piperazínií)-fenilj-proplonainid (15)előállítása
2,45 g 4’.(4-metil-l-piperazinil)-akríloil-anjlid, 2,52 g N-benzhidril-piperazin és 20 ml dimetil-szulfoxld elegyét, 6 órán át, 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük, ezután leszűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel tölött kromatográfiás oszlop alkalmazásával tisztítjuk, eluensként 5 tömeg% ecetsavat tartalmazó vizes oldatot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 30 tömeg%-os nátríum-hídroxid-oldattal meglúgositjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 158-1 59 °C.
A fenti eljárás alkalmazásával csak a 4’-(4-metil-I-piperazinllFakrtloil-anilid helyett 4’-(]-hnidazol!)-akrlloil-anilid)-et használva 3-(4-benzhidril-l-piperaziní()-4-[4-(I-imidazoliI)-feniI]-prüpionamidot állítunk el i. Olvadáspontja: 103-105 °C (bomlik).
3. példa
3-(4-Benzhidril-l -piperazinil)-N-(3-amino-fenil)-propionamid (4) előállítása 12 g cinkpor, 4,38 g kalcium-klorid-dihidrát, 12 ml víz és 39 ml etanol elegyét egy órán át, 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 13,32 g 1. példa szerint előállított 3-(4-benzihidril-l-piperazinil)-N-(3-nltrofe· nil)-propionamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át, ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük, Λ reakció végén az. oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepáreljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töiötött kron atográ tiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform metanol 95:5 elegyét használva. A vékonyréteg-kromatorgráflás vizsgálat alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etanol vagy etil-ícetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 151154°C.
A fenti eljárás szerint eljárva kiindulási anyagként
3-(4-benzhidril-l-piperaziniI)-N-(4-nitro-fenil)propíonamidot alkalmazva a megfelelő 4-amino-származékot (5)állítjuk elő. Olvadáspontja: 170-172 °C.
4. példa
-(4-Be űz hi d ril-1 -pipe razinil)-N-(4-metil-ureido-fenil l-propionamid (7) előállítása
6,21 g 3. példa szerint előállított 3-(4-benzhidrill-piperazintl>N-(4-amlno-fenil)proplonamid, 0,87 g i letil-izocianát és 30 ml toluol elegyét, állandó keverés közben, 100 °C hőmérsékleten, 3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és akivált csapadékot kiszűrjük. A kapott nyersterméket acetonból kristályosítjuk. 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 207-207 °C. A bázishoz hidrogénkloridot tartalmazó etanolt adagolva a hidrokloridsót állítjuk elő. Olvadáspontja: 160-163 °C.
5. példa
4-(4-Benzhidril-l -niperazinil)-N-(4-dimetil-amlno-fenilFbutlranrid (8) előállítása
10,83 g 4'-dimetiI-amino-4-klór-butiril-anilid, .12,68 g N-benzhidril-piperazin, 7,38 g kálium-jodid és 180 ml dimetil-szulfoxid elegyét, 7 napon át, 1823 °C hőmérsékleten, kevertetjük. A reakció végén a reakcióelegyet 1,8 1 0,25 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etll-acetáot alkalmazva.
A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot etarolban feloldjuk. Az oldathoz hidrogén-kloridot taralmazó etanolt, maid ezután az oldat zavarosodásálg dietil-étert adunk. A hidrokloridsó az oldatból klválk. A sót kiszűrjük és etanolból vagy metanolból átkristályosltjuk. 8 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-klorid-só formájában. Olvadáspontja; 191195 °C (bomlik).
6. példa
3-(4-Benzhidril-l-piperazintl)-N-(3-metil-arnino-fenil)-propionamid (1) előállítása
15,5 g a 3. példa szerint előállított (4) vegyidet 4,4 g szukcinitnid, 3,37 g 37%-os formaldehid-oldat és 92 ml etanol elegyét 10 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20-25 °C-ra lehűtjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon,eluensként dietil-éter és metanol (9;1) elegyét alkalmazva, tisztítjuk. Az utolsó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. 10,5 g 3-(4-benzhidril-l-piperaziniI)-N-[3-(szukcinimjdo)-fenilj-proplonamídot kapunk, sötét olajos anyagformájában. Ezt az anyagot alkalmazzuk a következő reakcióban. 10,5 g fenti módon előállított anyagot 30 ml dimetil-szulfoxidban, 50-60 °C hőmérsékleten feloldunk és az oldathoz 0,88g nártium-ftetrahidro-borát](l)-ot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után az oldatot 30 percen át, 100 °C hőmérsékleten, kevertetjük, majd 20-25 °C-ra lehűtjük és 400 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot sósavoldattal megsavanyítjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és ezután nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk.
A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szilikagél alkalmazásával kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát használva. A vékonyréteg-kromatográfiás -analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot etanolban feloldjuk és az oldatot hidrogén-kloridot tartalmazó etanollal megsavanyítjuk. Az oldatból szilárd termék kristályosodik ki. A kristályos anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályositjuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk trihidroklond hemihidrát formájában. Olvadáspontja: 203—204 °C.
A fenti eljárás szerint eljárva a 3-amlno-feniI-származék (4) helyett 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-í4-amino-fenil)-propionamidot (5) alkalmazva 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-(4-metíl-amino-fenil)-projaionamidot (17) állítunk elő. Olvadáspontja: 1407. példa
3/4-Benzhidril-1 -plperazinil)-N-(3-anúno-fenil)-N-metil-propionamid (6) előállítása g 3'-nitro-N-metil-akriloil-anilid, 23 g N-benzihidril-piperazin és 185 ml toluol elegyét, 3 órán át vissza folyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot szilikagélen átszűrjük az N-benzhldril-piperazin eltávolítása céljából.
A szűrletet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterben feloldjuk és leszűijük. Hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A csapadék formájában kivált 3-(4-benzhidriI-l-piperazinil)-N-metil-N-(3-nitro-fenil)-propionamid-hldroklorid-hemíhldrátot kiszűrjük, etanol és etil-acetát elegyében feloldjuk és kristályosítjuk. 17,2 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 180-182 ’C.
15,6 g a fenti módon előállított anyag, 35,5 g ón(ll)-klorid és 95 ml etanol elegyét 3 órán át, nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés közben, melegítjük. A reakció végén a reakcióelegyet 20-25 °Cra lehűtjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 400 ml vízzel kezeljük. A vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 150 ml vízzel őröljük. A szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn megszárítjuk és átkristályosítjuk etanolból vagy izopropil-acetátból. 10,2 g cím szerinti anyagot kapunk. Olvadáspontja: 144-146 ’C.
8. példa
3-(4-Benzlúdrn-l-piperaziiúl)-N-[3-(l ,3-ditlolan-2-ilidén)-amino-fenil]-propionamid (18) előállítása
1,11 g (1,3-ditiolan-2-ilidén)-metiIszulfónium-jodliot, amit R. Mayer és K. Schafer által, a J.Prakt. Chem., 26. 279 (1964) irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő, 20 23 °C hőmérsékleten feloldunk 3,3 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz körübelül 20 perc alatt, 1,66 g 3-(4-benzhidril-l -piperazinil)N-(3-nitro-fenil)propionamidot tartalmazó 13,3 ml iimetil-formamidot csepegtetünk hozzá.
A reakcióelegyet 13 órán át, 50 ’C hőmérsékleten, xevertetjük, majd lehűtjük és 100 ml 0,2 nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A kivált nyersterméket klizűrjük, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol (95:5) elegyét használva. A vékonyréteg-kromatog-áfiás analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot CH3CN-ből kristályosítjuk. 0,3 g cím szerinti vegyüetet kapunk. Olvadáspontja: 219-220 °C.
9. példa
2-Metil-3-(4-benzlúdril-l -piperazlnil)-N-(4-dhnetil-amlno-fenil)propionamid,( 19) előállítása
12,6 g'4'-dimetll-amino-metakriloil-aniUd, 16,63 g N-benzhidril-pfperazfn és 43 ml N,N-dímetíI-acetamid elegyét 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával, állandó keverés közben forralunk. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel fölött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter (3:2) elegyét, majd etil-acetátot használva. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis ιlapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, majd sákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk és megsavanyítjuk hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldat alkalmazásával. A cím szerinti vegyület trihidroklorid-sóját kapjuk, amit kiszűrünk, majd metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítunk. Olvadáspontja: 228-232 ’C. (Hozam: 9,5 g)

Claims (6)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-benzhidril-plperazino-alkán-anllldek, valamint gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom és
    Rj jelentése amino-, (1-4 szénatomos)alkil-amlno-, dl[hldroxi-(l -4 szénatomos)alkilj-amino-, mor-51 folin-, piperidino-, N-(l 4 szénatomosalkil-piperaziηο-, I-imidazolil- vagy N-(l 4 szénatomos)alkil-ureido-csoport, vagy
    Rj jelentése hidrogénatom és
    R, jelentése di(l 4 szénatomos)alkil-amino-, amino-, (I -4 szénatomos )alkil-amíno- vagy 1,3-ditiolán-2-Ilidén-a mlno-csoport, azzal jellemezve , hogy
    a) benzhidríl-piperazint egy (111) általános képletű akrlloil-anilld-származékkal, ahol a képletben R, Rj és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy (1 -4 szénatomosjalkilcsoport, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R, Rj, és R} jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 1 és 4 közötti egész szám, egy megfelelő oldószerben néhány órán át 50 100 °C hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott és Rj vagy R2 jelentése aminocsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott és Rj vagy R2 jelentése nitrocsoport, redukálunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése i ,3-ditloIan-2-ilidén-amlno-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom és Rt jelentése nitrocsoport, (1,3-ditlolan-2-ilidén)-metilszulfónium-jodiddal reagáltatunk, és kívánt esetben ijolyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott és Rj vagy R2 jelentése (14 szénatomos)alkil-amino-csoport, egy (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott és R( vagy Ra jelentése aminocsoport, alkilezünk, vagy
    11) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében K és A jelentése a tárgyi körben megadott, Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése N-(l 4 szénatomos)alkll-ureido-csoport, egy (I) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése aminocsoport, metll-izoclanáttal reagáltatunk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddlcós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. VI. 19.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű N-benzhidril-piperazino-alkán-anilidek, valamint egyógyszerészetllég megfelelő savaddiciós sóinak előállítására, a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1 -4 szénatomos alkiléncsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom és
    R2 jelentése amino-, (1-4 szénatomos )alkll-amlno-, difhldroxl-(l-4 szénatomos jalkllj-amlno-, morfoItn-, piperidino-, N-(l - 4 szénatomos)alkil-piperazlno·, vagy N-(l-4 szénatomos)alkil-ureldo-csoport, vagy
    R2 jelentése hidrogénatom és
    Rí jelentése di(i — 4 szénatomos)alkil-amino-,amiπο-, (1- 4 szénatomos)alkil-amino- vagy 1,3-dltiolan-?-Ilidé n-aniino-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) benzhidríl-piperazint egy (III) általános képletű akriloll-anilid-származékkal, ahol a képletben R, Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy (1 -4 szénatomos)alkilcsoport, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R, Rj és Rj jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 1 és 4 közötti egész szám, egy megfelelő oldószerben néhány órán át, 50--Í00 °C hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyl körben megadott és Rt vagy R2 jelentése aminocsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott és R, vagy R2 jelentése nitrocsoport, redukálunk, vagy
    c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott, Rj jelentése hidrogénatom és Rj jelentése 1,3-ditiolan-2-ilidén-amino-csoport, egy (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése nitrocsoport, (1,3-ditiolan-2-illdén)-metilszulfónlum-jodlddal regálatatunk, ég kívánt esetben
    s) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott, és R( vagy R2 jelentése (1-4 szénatomos)alkíl-amlno-csoport, egy (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben magadott és R, vagy R2 jelentése aminocsopor', alkilezünk, vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyek képletében R és A jelentése a tárgyi körben megadott, R| jelentése hidrogénatom és R2 jelentése N-(l-4 szénatomosjalkil-ureido-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, Rt jelentése hidrogénatom és R2 jelentése aminocsoport, metíl-izocianáttal reagáltatunk, vagy ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő savval savaddiciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 20.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek alesetelt képező
    3-(4-benzhidril-l-plperazlnll)-N-(4-dimetilamlno-fenilj-propionamid,
    3-(4-benzlhldril-l -piperazinll-N-[4-(l -morfolino)-fenllj-propionamid,
    3-(4-benzhldril-l-piperazinll)-N-(3-dlmetil-amíno-fenilj-propionamld,
    3-(4-benzhldriI-l-plperazlnll)-N-(3-dimetll-amino-fenll)-propionamid,
    3-(4-benzhidrlI-l-piperazinll)-N-metll-N-(4-(limetlI-amino-fenil)propionamld,
    3-(4-benzhldril-l-plperazinll)-N-[4-bisz(2-hldroxl-etll)-amino-fenil 1-proplonamid, 3-(4-b:nzhlclril-l-piperazinil)-N-(4-dlmetilamino-feniI)-bLtIramid,
    3-(4-benzhidril- l-piperaziniI)-N-[4-(4-metll-l -piperazinil)-fenllj-propionamld,
    3-(4-bcnzhidril-l-piperazinil)-N-[4-(l-lmidazolil)-fenllj-propionamid,
    198.033
    3-(4-benzhidríl-1 -piperazinil)-N-(3-amino-fenil)-propionamid,
    3-(4-benzhÍdriI-I-piperaziníl)-N-(4-amino-fenil)- 5
    -propionatnid,
    3- (4-benziiidril-1 -piperazinil)-N-(4-metil-ureido-feniI)-propionamid,
  4. 4- (4-benzhidri]-l-piperazinil>N-(4-dinietilaminofenilj-butirainíd,
    3-(4-benzhidril-t-píperazínil)-N-(4-metil-amíno-fenil)-proplonamid,
    3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-(3-ainino-fenil)-N-metll-propionamid,
    3-(4-benzhid ril-1 -piperazinil)-N-[3-( 1,2-dltiolán-2-i lidén)-amino-fenil]-propionamid, j 5
    2-metil-3-(4-benzhidril-l -píperazinil)-N-(4-dimetllamino-fenilj-propionamid, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986, 06. 19.)
    4 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a z z a 1 j e 1 - 20
    1 e m e z v e , hogy oldószerként dimetil-formanüdot, toluol vagy xilolt használunk.
  5. 5. Eljárás antianafilaxiás és hörgő görcs-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal j t 11 e m e z ν e , hogy valamely, az 1. igénypont szeri 1 ti eljárással előállított (I) általános képlető vegyületet ahol a képletben R, A, R( és R2 jelentése az I igénypont tárgyi körében megadott vagy ezek gyógyászatilag megfelelő savaddidós sóját a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott vivő- és egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986,06. 19.)
  6. 6. Eljárás antianafilaxiás és hörgő görcs-gátló hatást gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e Neme zve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletű vegyül’ttel ahol a képletben, R, A, R( és Rj jelentése a
    2. igénypont tárgyi körében megadott - vagy ezek gyógyászatilag megfelelő savaddidós sóját a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott vivő- és egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.06. 20.)
HU862581A 1985-06-20 1986-06-19 Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance HU198033B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21225/85A IT1190375B (it) 1985-06-20 1985-06-20 N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43837A HUT43837A (en) 1987-12-28
HU198033B true HU198033B (en) 1989-07-28

Family

ID=11178661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862581A HU198033B (en) 1985-06-20 1986-06-19 Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4675319A (hu)
EP (1) EP0207901B1 (hu)
JP (1) JPS61293977A (hu)
KR (1) KR870000309A (hu)
CN (1) CN1011784B (hu)
AR (1) AR241591A1 (hu)
AT (1) ATE58729T1 (hu)
AU (1) AU592348B2 (hu)
CA (1) CA1269980A (hu)
DE (1) DE3675824D1 (hu)
DK (1) DK291186A (hu)
ES (1) ES8708218A1 (hu)
FI (1) FI862204A (hu)
GR (1) GR861391B (hu)
HU (1) HU198033B (hu)
IL (1) IL78804A (hu)
IT (1) IT1190375B (hu)
NO (1) NO163816C (hu)
NZ (1) NZ216547A (hu)
PH (1) PH22809A (hu)
PT (1) PT82810B (hu)
SG (1) SG7292G (hu)
TN (1) TNSN86090A1 (hu)
ZA (1) ZA863754B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
FR2614021B1 (fr) * 1987-04-14 1991-03-01 Andre Buzas Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US4745191A (en) * 1987-09-30 1988-05-17 American Home Products Corporation 1-((A-substituted phenyl-ω-substituted piperazinyl)alkenyl) cyclohexanol
CA2113449A1 (en) * 1991-07-19 1993-02-04 Kazuhiro Kumagai Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
KR19990010329A (ko) * 1997-07-16 1999-02-18 레나르트 태퀴스트 실리콘 질화물 절삭 공구 재료
EP1101759A4 (en) 1998-07-31 2001-12-12 Nippon Soda Co PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY
KR100384241B1 (ko) * 2000-10-31 2003-05-16 (주) 기산테크 저활동성 플라즈마 이온 방전을 이용한 오존발생장치
DE102006047620B4 (de) 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung tertiärer Amide von Alkylphenylcarbonsäuren
DE102006047619B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-13 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer Fettsäureamide
DE102006047617B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer (Meth)acrylamide
DE102006047618B3 (de) * 2006-10-09 2007-11-15 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Bisbenzoxazolen
ES2543347T3 (es) * 2006-10-09 2015-08-18 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de alcanolamidas de ácidos grasos
KR101079459B1 (ko) * 2007-09-14 2011-11-03 이화여자대학교 산학협력단 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물
DE102008017218B4 (de) * 2008-04-04 2011-09-22 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden niederer aliphatischer Carbonsäuren
DE102008017219A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Amiden in Gegenwart von überhitztem Wasser
DE102008017217A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aromatischer Carbonsäuren
DE102008017215B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden ethylenisch ungesättigter Carbonsäuren
DE102008017213B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aliphatischer Hydroxycarbonsäuren
DE102008017214B4 (de) * 2008-04-04 2012-02-16 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäurealkanolamiden
DE102008017216B4 (de) * 2008-04-04 2013-08-14 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden
CN101429164B (zh) * 2008-11-14 2013-03-20 广西大学 左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法
DE102009031059A1 (de) 2009-06-30 2011-01-05 Clariant International Ltd. Vorrichtung zur kontinuierlichen Durchführung chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102009042522A1 (de) 2009-09-22 2011-04-07 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Umesterungsverfahren
DE102009042523B4 (de) 2009-09-22 2012-02-16 Clariant International Ltd. Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung heterogen katalysierter chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102010056564A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Limited Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102010056565A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Ltd. Verfahren zur Modifizierung Hydroxylgruppen tragender Polymere
WO2017066705A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN114621101A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 李冰坚 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的精制方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244718A (en) * 1964-02-17 1966-04-05 Biel John Hans Piperazine derivatives
NL137318C (hu) * 1964-06-09
DE2304154A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & Verfahren zur herstellung von substituierten piperazin- bzw. homopiperazinderivaten
JPS5070389A (hu) * 1973-10-30 1975-06-11
GB2056968A (en) * 1979-08-21 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivative, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4411900A (en) * 1980-01-03 1983-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA1269980A (en) 1990-06-05
EP0207901A1 (en) 1987-01-07
PH22809A (en) 1988-12-27
PT82810A (en) 1986-07-01
IT8521225A0 (it) 1985-06-20
IT1190375B (it) 1988-02-16
ATE58729T1 (de) 1990-12-15
GR861391B (en) 1986-09-16
TNSN86090A1 (fr) 1990-01-01
JPS61293977A (ja) 1986-12-24
IL78804A0 (en) 1986-09-30
FI862204A (fi) 1986-12-21
AR241591A1 (es) 1992-09-30
PT82810B (pt) 1988-04-21
ZA863754B (en) 1987-01-28
NO163816B (no) 1990-04-17
ES556145A0 (es) 1987-10-01
EP0207901B1 (en) 1990-11-28
AU5882886A (en) 1986-12-24
DK291186D0 (da) 1986-06-20
SG7292G (en) 1992-03-20
DK291186A (da) 1986-12-21
NZ216547A (en) 1989-11-28
CN1011784B (zh) 1991-02-27
AU592348B2 (en) 1990-01-11
FI862204A0 (fi) 1986-05-26
NO862427L (no) 1986-12-22
CN86105641A (zh) 1987-04-01
IL78804A (en) 1991-12-15
DE3675824D1 (de) 1991-01-10
US4675319A (en) 1987-06-23
NO163816C (no) 1990-07-25
HUT43837A (en) 1987-12-28
KR870000309A (ko) 1987-02-17
NO862427D0 (no) 1986-06-18
ES8708218A1 (es) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
US4279911A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
US4133885A (en) Substituted naphthyridinones
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
US4742057A (en) Antiallergic thiazole compounds
PL69767B1 (en) 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a]
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US4229456A (en) Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
US4472400A (en) Triazoloquinazolones having antihistaminic and bronchospasmolytic activity
EP0010398B1 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
US2694705A (en) Nx c c ox a a
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
US4103016A (en) Antiinflammatory imidazothiazoles and thiazolopyrimidines
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
CA1095524A (en) Antiinflammatory imidazothiazoles
HU197001B (en) Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4590192A (en) Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
US4152518A (en) Halogenated thiobenzamides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee