HU197584B - Process for producing 2,3-diamino-2,3-dideoxy-hexose derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 2,3-diamino-2,3-dideoxy-hexose derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197584B
HU197584B HU852162A HU216285A HU197584B HU 197584 B HU197584 B HU 197584B HU 852162 A HU852162 A HU 852162A HU 216285 A HU216285 A HU 216285A HU 197584 B HU197584 B HU 197584B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
phosphate
dideoxy
diamino
compound
Prior art date
Application number
HU852162A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42099A (en
Inventor
Ingolf Macher
Frank M Unger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843415102 external-priority patent/DE3415102A1/de
Priority claimed from DE19843415100 external-priority patent/DE3415100A1/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT42099A publication Critical patent/HUT42099A/hu
Publication of HU197584B publication Critical patent/HU197584B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű 2,3-diamino-2,3-didezoxi -hexóz-származékokat — ahol a gyűrűrendszer α-D-giükopiranozil konfigurációjú és R, jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátc£oport,
R2 és R3 jelentése egymással azonosan (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-csoport, amelyben a 3-as helyzetű szénatom hidroxil-, acetoxi- vagy (12— 16 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi-csoporttal monoszubsztituált és R konfigurációjú,
R4 ' · jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsopo/t — és abban _az életben, ha R, és R4 közül legalább az egyik jelentése foszfátcsoport, akkor sóit állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy
a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R, és R3 jelentése a tárgyi körben megadott , és —
Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R] jelentése a fentiekben megadott — acilezünk egy megfelelő acilezőszerrel, előnyösen egy megfelelő szukcinimiddel;
b) olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R4 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt — egy (1c) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott,
R,' jelentése hidrogénatom, metil- vagy egy védőcsoport,
R‘4 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rí és RJ egyidejű védőcsoport jelentése kizárt,
Rí jelentése egy védőcsoport, egy megfelelő foszfor-vegyülettel, előnyösen adott esetben védett foszforsav-kloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk — előnyösen hidrogenolízissel — és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
Az a) eljárást végezhetjük például olymódon, hogy a (II) általános képletű vegyületet és az acilezőszert egy inért oldószerben, mint például egy di(rövidszénláncú alkil)-karbonsavamidban, úgymint dimetil-formamidban, feloldjuk és a reakciókomponenseket szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk.
A b) eljárás kivitelezésénél egy (Ic) általános képletű vegyületet egy inért oldószerben, mint például egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban feloldjuk és alacsony hőmérsékleten, mint például —70°C hőmér2 sékleten, egy alifás szénhidrogénben, mint például hexánban oldott butil-lítiummal reagáltatjuk, majd ezután a reakcióelegybe foszforsav-kloridot adagolunk. A foszfát-csoport szabad -OH csoportját például benzilcsoporttal védhetjük, amit azután például hidrogenolízissel eltávolíthatunk.
A többi védőcsoportot szokásos módszerekkel távoh'tjuk el. így például az RJ vagy RÍ védőcsoportokat, szokásos módon savas hidrolízissel — például ioncserélő gyanta és vizes sav alkalmazásával — távolíthatjuk el.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület is új. A (II) általános képletű vegyületeket az A/ reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben RJ* jelentése rövidszénláncú alkil-, vagy arilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport. A (IVa) általános képletű és (IVb) képletű vegyületeket — a (IVa) képletben R,,v jelentése a fentiekben megadott — közvetlenül (II) általános képletű vegyületté redukálhatjuk.
Az (Ic) vegyületeket (la) vagy (lb) általános képletű vegyületekből kiindulva a C/ reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióban kapott (Id), (le), és (If) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportját kívánt esetben a szokásos módon védhetjük.
A többi kiindulási anyagot ismert vagy az ismert vegyületek előállításával analóg eljárások szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R, és R4 közül legalább az egyik jelentése foszfátcsoport.
Előnyös vegyületként megemlítjük a 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -hídroxi-tetradekanoil j -a-D-glükopiranozil-foszfátot.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R4 közül legalább az egyik jelentése szabad hidroxilcsoportot tartalmazó foszfátcsoport, előállíthatók sók formájában is. A sókat szokásos módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekről megállapítottuk, hogy gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen immunstimuláns hatásukat említjük meg.
Az immunostimuláns hatást in vitro és in vivő a limfociták és/vagy makrofágok proliferációs hatására irányuló standard vizsgálatokkal bizonyítjuk. A vizsgálati módszerek ismertetése:
1. Neutropéniás egerek bakteriális szeptikémiájának vizsgálata
A vizsgálattal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, neutropéniás vizsgálati egerek bakteriális fertőzéssel szembeni ellenállására kifejtett hatását vizsgáljuk. 20 nőnemű B6D2F,-vizsgálati egérbe a zéró vizsgálati napon 1 x 200 mg/kg testtömeg ciklofoszfamidot 0,2 mi desztillált víz-2197584 ben oldva szubkután beadagolunk. A vizsgált vegyületeket 0,3 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk és a harmadik napon az állatoknak parenterálisan beadagoljuk. Ha a vizsgálandó vegyület sóoldatban nem oldódik, akkor orálisan adagoljuk be. A negyedik napon az állatokat megfertőzzük, 0,2 ml (sejt-szám/egér például Pseud.aeruginosa Δ12;
x 105, E.coli A120; 2 x 106) oltóanyaggal. A fertőzést követő tíz napon át az állatokat megfigyeljük és a halál/nap vizsgálati értéket feljegyezzük. A kontroll és standard vizsgálatok összevetéséből a következő paramétereket határozzuk meg:
a) átlagos túlélési periódus
b) túlélési arány.
A vizsgált találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva, mind a Pseudomonas, mind az E.coli fertőzésekkel szemben az a és b vizsgált paraméterek jelentős javulását okozták.
2. Baktériumpusztulás megnövekedésének in vitro meghatározása polimorf magvú leukocitákkal
A vizsgálattal azt állapítjuk meg, hogy mely a találmány szerinti eljárással előállított anyagok növelik a neutrofil-leukociták belső mikrobaölő hatását. Neutrofil forrásként, előzőleg 4 órán át 5%-os kazeinnel tioglikoláttal vagy 0,1 %-os glikogénnel kezelt egerek hashártya váladékát alkalmazzuk. A vizsgálandó anyagokat Hanks-féle sóoldatban feloldjuk. A vízben nem oldódó anyagokat kismennyiségű dimetil-szulfoxidban oldjuk fel, majd a Hanks-féle oldattal a kívánt térfogatig hígítjuk. A vizsgálandó anyagot, neutrofileket és 10% homológ vérsavóval opsonifikált baktériumot tartalmazó oltóelegyet 2 órán át, 37°C hőmérsékleten rázatjuk, majd a túlélő baktériumokat sejt-szám alapján meghatározzuk.
A vizsgált anyagok jelenlétének a hatását a leukociták sejtölő hatására t-vizsgálattal határozzuk meg.
Kontrollként vizsgálati anyag jelenlétében opsonifikált baktériumot használunk.
3. Vizsgálati anyagokkal kezelt egerekből származó neutrofilek baktériumölő hatása
A vizsgálattal in vitro azt állapítjuk meg, hogy vizsgálati anyagokkal kezelt állatokból származó neutrofilek baktériumölő kapacitása hogyan növekszik meg.
Négy állatból álló állatcsoport minden egyes tagját szubkután vagy intraperitoneálisan a vizsgálandó vegyülettel kezelünk. 24 óra eltelte után a peritonealis neutrofil leukocitákat 5%-os kazeinnel, tioglikoláttal vagy 0,1 % glikogénnel végzett előkezelés után kimossuk. Az oltóelegyet, ami a kezelt (vagy kezeletlen) állatokból származó neutrofil leukocitákat és a 10% homológ vérsavóval opsonifikált baktériumot tartalmazza, 2 órán keresztül, 37°C hőmérsékleten rázatjuk, majd a túlélő baktériumokat sejtszámlálással meghatározzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított anyagokkal kezelt és kezeletlen állatokból származó leukociták baktériumölő hatását t-vizsgálattal hasonlítjuk össze.
4. A vizsgálati anyagok endotoxin hatásának meghatározása Limulusamebocit vizsgálatában
Az endotoxin katalizálja a limulusamebocitelizát gélesedésében egy proenzim aktivi4ását. Egy színezékképző vizsgálati anyagból a p-nitroanilin elválasztását mérjük. Az elválasztás mértékét fotometrikus úton határozzuk meg, mivel az abszorpció és az endotoxin koncentrációja (vagy aktivitása) a 0,01—0,1 pm/ml intervallumban lineáris összefüggést mutat (összevetve a standard endotoxin abszorpciós értékeivel). Minden egyes mintából 1:10 hfgítási sort készítünk (kétszer desztillált, pirogénmentes vízzel) és minden sort kontroll mintával is összehasonlítunk. 100 μΐ mintát vagy standard-mintát vagy kontroli-mintát 100 μΐ limulusamebocit lizáttal kezelünk. A reakciót 10 perc elteltével 200 μΐ 50%-os ecetsavval leállítjuk. A mintákat összerázzuk, majd abszorpciójukat 405 nm-en spektrofortométerben meghatározzuk. Kontroll értékként a desztillált víz abszorpcióját használjuk. A minták endotoxin tartalmát (endotoxin aktivitását) endotoxin egységekben (E.U.) standard endotoxin értékeket használva lineáris regreszsziószámítással határozzuk meg.
5. Endotoxin sokk előidézése egerekben
A vizsgálattal endotoxin sokkot idézünk elő vagy klinikailag hasonló állapotot ahhoz, amit galaktózaminnal (GalN) érzékenyített egerekben halált okozó LPS-típusú anyagok okoznak. Hat fős csoportokban lévő, nőnemű C 57 bl. típusú egereknek intraperitoneálisan 0,5 ml PBS-ben oldva 8 mg GalN-t és 0,2 ml fiziológiás sóoldatban oldva, salmonelle abortus equi-ból (Sigma) származó 0,1 pg LPS-t adagolunk be. Ez a kezelés a C. Galanos és társai által a Proc. Natl. Acad. Sci., USA 76 (1979) 5939—5943 publikált cikk szerint
5—9 óra alatt az összes vizsgálati állat elpusztulását okozza. A standard vizsgálati eljárásban alkalmazott LPS helyett a vizsgálati anyagokat különböző dózisokban parenterálisan vagy orálisan, akár a GalN beadagolásával egyidejűleg, akár több adagban azt megelőzően vagy követően, adagoljuk be. Spearman-Kárber módszer szerint az LD50-t számítjuk, vagy meghatározzuk azt a legkisebb dózist, ami az összes állat elpusztulásához vezetett.
6. LPS (endotoxin)-tolerancia előidézése
A vizsgálati egereknek naponta parenterálisan LPS-t adagolva elérhetjük, hogy az állatokban úgynevezett tolerancia alakuljon ki, ami megvédi őket az ellen, hogy a GalN beadagolását követően az LPS pusztulásukat okozza (lásd 5. vizsgálat). Az (I) általános képletű vegyületeket három napon át intraperitoneálisan 0,25 mg/nap/áliat dózisban beadagolva olyan toleranciát értünk el, hogy az 3
-3197584 összes állat túlélte, amikor három nappal a vizsgálandó vegyület beadagolása után az LPS halálos dózisát (0,1 pg/állat) adagoltuk be.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek használhatók immunstimulánsokként, például immunológiai adjuvánsokként, általános immun-erősítőtőkként és nem specifikus vírusgazda rezisztencia stimulátorokként.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek így megfelelően alkalmazhatók például gátolt immunreakcióval együttjáró állapotok kezelésére vagy kiegészítő — azaz egyéb specifikus vagy kiegészítő terápiával kombinálva — kezelésére, mint például gátolt humorális reakció és/vagy késleltetett-típusú hiperérzékenység és olyan állapotok kezelésére, ahol az immunreakció kifejlődése más módon indokolt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hatásosak spontán immunkárosodások következtében előálló vagy idős betegeknél és súlyosan sérült vagy fertőzött betegeknél bekövetkező kóros állapotok kezelésére vagy kiegészítő kezelésére. Fentieken kivül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak még vírusos betegségek, mint például szétszórt herpesz, súlyos himlő, bárányhimlő kezelésére csakúgy, mint Hodgkins Disease és egyéb rosszindulatú tumorok kezelésére vagy kiegészítő kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek továbbá hatásosak endotoxin sokk, például balesetek, sérülések és sebészeti operációknál fellépő endotoxin sokk megelőzésére.
A fenti felhasználásoknál a dózis természetesen az alkalmazott vegyületektől, a beadagolás módjától és a kívánt terápiától függ. Általában kielégítő hatást kapunk 10 pg/kg — 10 mg/kg egyszeri kiegészítő, például kiegészítő kezelésben, vagy napi dózisban. Naponkénti adagolásnál a szükséges dózist általában 2—4 adagban visszük be, vagy késleltetett felszívódást elősegítő formában. Felnőtteknél a teljes egyszeri vagy napi dózis 0,1 mg — 70 mg között van. Szájon át történő adagolásnál az aktív hatóanyag dózisa 0,025 mg — 35 mg, vagy egyszeri dózisok esetében 70 mg-ot is elérhet. Az aktív hatóanyagot szilárd vagy folyékony hatóanyagokkal összekeverve alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket immun stimulánsokként vakcinák adjuvánsaként is felhasználhatjuk. Ennél a felhasználásnál megfelelő eredményeket kapunk 0,01 mg/kg.nap — 1,0 mg/ /kg.nap vakcinálásnál, majd ugyanilyen dózissal 2—4 hét múlva megismételt oltással. Felnőtteknél a szájon át történő beadagolásnál, mint vakcina adjuváns 0,5 mg — 100 mg, előnyösebben 70 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
Így például a találmány szerinti eljárással előállított egyik előnyös vegyület, azaz 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R)-hidroxi -tetra deka női 1] -a-D-glükopiranozil-fosz5 fát hatásos dózisa 12,5 mg/kg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azokat, amelyekben R, és/vagy R4 jelentése szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó foszfortartalmú csoport, használhatók szabád formában vagy gyógyszerészetileg megfelelő sók formájában. A sók aktivitása a szabad formáéval megegyezik.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket, amelyek aktív hatóanyag15 ként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazzák, enterálisan, például szájon át, vagy parenterálisan, például injekció formájában adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállító tott vegyületeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, mint például a gyógyszerészeiben szokásos vivő, hígító és segédanyagokkal történő összekeveréssel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, például tablettákká, kapszulákká vagy injekciós oldat formájában készíthetjük ki.
3θ A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N-[3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glü35 kopiranozil-foszfát (b/ eljárás)
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N-[3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izo propilidén-a-D-glükopiranozil - dibenzil -foszfát
10 ml tetrahidrofuránban 30 mg 2,3-diamino-2,3-dídezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükózt feloldunk, majd az oldatot —70°C hőmérsékletre lehűtjük és butil-lítiumot tartalmazó 1,6 mólos hexánoldatból 20 μΐ-t adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet két percen át kevertetjűk. 755 mg dibenzil-foszfitból és 365 mg N-klór-szukcinimidből kapott dibenzil-foszforsav-klorid 5 ml benzolos oldatát adagoljuk a fenti reakcióelegybe. Ezután a reakcióelegyet lassan szobahőfokra hagyjuk melegedni, egy csepp ecetsavat adunk hozzá és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot kétszer szilikagélen kromatografál55 juk, eluensként kloroform/metanol (98:2) és toluol/etil-acetát (1:1) oldószerpárokat használva. Vékonyréteg-kromatográfia analízis kloroform-metanol (95:5) futtatórendszerben: Rf = 0,72.
JH-NMR-spektrum (CDCl3-ban felvéve):
W 7,37 (s, 10H, fenil); 6,44 [d, J2„„ = 8 Hz, IH, NH-C(2)j; 6,03 [d. J3^ = 8,’ 1 Hz, NH-C(3)]; 5,71 [dd, J12 = á Hz, Jlp=6 Hz, IH, H-C(l)]; 5,08 (m, 6H, 2x-CH*2-fenil, 2x-CH-I-CO-); 4,25 [ddd, J2 3 = 11 Hz, J3 4 = = 10Hz, 1H,H-C(3)[; 4,0á [m. 1H,H-C(2)j;
-4197584
3,79 [m, IH, H-C(5)] ; 3,70 (m, 2H, H-C(6)];
3,54 (t, J4 5 = 9,5 Hz, IH, H-C(4)J. b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása) mg 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-Ö-izopropilidén-a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfátot 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk és atmoszféranyomáson, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezést körülbelül 30 percen át végezzük, majd a katalizátort az oldatból kiszűrjük és a szűrlethez
2,5 ml vizet és erősen savas karakterű ioncserélőt adunk. Az igy kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át 45°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az ioncserélőt kiszűrjük, majd a terméket a megfelelő sóvá alakítjuk, például nátriumsóvá Amberlite AG 50W-X8, ioncserélő-gyantával; trietil-amin-sóvá 0,01 n vizes trietil-amin-oldat, vagy trisz (hidroxi -metil)-amino-metán-sóvá 0,01 n trisz (hidroxi-metil) -amino-metán-oldattal. Hozam: >90%. Vékonyréteg-kromatográfia analízis n-butanol/piridin/ecetsav/víz 50:20:6:24 futtatórendszerben Rf = 0,65.
’H-NMR-spektrum (CDCI3/CD3OD — 3/1-ben felvéve):
0,88 (t, J = 6,5 Hz, 12H, -CH3); 1,27 (m, 76H, -CH2-); 1,60 (m, 8H, CO-C-CH2-); 2,31 (t, J = 6,5 Hz, 4H, CO-CH2-); 2,44 (m, 4H, CO-CH2-CO); 3,20—4,20 [m, H-C (2) — H-C(6)]; 5,20 (m, 2H, CO-O-CH-); 5,55 [dd, J1P 6,2 Hz, Jl 2 = 3,0 Hz, IH, H-C (1) ].
2. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-hidroxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás)
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-α-D-glükopiranozil-dibenzil-foszf át A cím szerinti terméket az 1/a példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Az előállított anyagot kétszer szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (98:2) és toluol/etil-acetát (10:7) oldószerpárokat használva.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol/ /etil-acetát (5:4) futtatórendszerben: Rf = = 0,38; [a]20 =+40,2° (c=l,l kloroformban).
b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R) -hidroxi-tetra-dekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)
A cím szerinti vegyületet az I/b példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 81%.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol/jégecetsav/víz (125:75:10:20) futtatórendszerben: Rf = 0,45.
3. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-acetoxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/eljárá^)
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N - [3(R) -acetoxi-tét radi ka női 1] -4,6-O-izoprop ilidén-α-D-gl ükopiranozil-dibenzilfoszf át
A cím szerinti vegyületet az 1/a példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. [α]ρ5=30,Γ (c = 1 kloroformban).
b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -acetoxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása)
A cím szerinti vegyületet az 1/b példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: > 99%.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: butanol/ /piridin/jégecetsav/víz (50:20:6:24) Rf = = 0,55 [a]p° = +37,9° (c = 0,5 kloroform/ /metanol (1:1) arányú elegyében).
4. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-hidroxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás)
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3 (R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén -a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfát
308 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi - 3 - N - [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2- [3(R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükopiranóz-t 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot —70°C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz ezután butil-lítiumot tartalmazó, 1,6 mólos hexánoldatból 0,6 ml-t adunk hozzá, majd körülbelül 5 perc elteltével benzolban oldott 95 mg dibenzil-foszforsav-kloridot. A reakcióelegyet 30 percen át —20°C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk fejmelegedni. Az oldatot ismételten gyorsan lehűtjük és ecetsavval semlegesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát (2:1) oldószerpárt használva.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol/ -etil-acetát (1:1) futtatórendszerben R/ = = 0,7. [a]20 =-(-23,3° (c = 1,2 kloroformban) .
b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3N- [3(R)-hidroxi -tét r a deka noil ] -2-N - [3 (R) -tetradeka noil-oxi-tetradekanoil ] -a'-D-glükopiranozil-foszfát (védőcsoport eltávolítása) ml tetrahidrofuránban 160 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil] -4,6-0-izopropilidén-a-glükopiranozil-dibenzil-foszfát-ot feloldunk és légköri nyomáson, néhány órán át 30 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyből ezután a katalizátort kiszűrjük, a maradékhoz 6 ml vizet és Amberlite ÁG50W-X8H+ ioncserélő gyantát adunk, és az így kapott elegyet’5 órán át, 40—50°C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatból az ioncserélőt eltávolítjuk, majd az oldatot diazometán éteres oldatával halványsárga színeződésig kezeljük. Az oldatot be5
-5197584 párlással koncentráljuk. Az oldat fő részét 0,01 n trietil-amin-oldattal semlegesítjük, majd liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet bisz (trietil-amin)só formájában kapjuk meg. Hozam: 52%. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol/víz/ecetsav (25: :15:4:2) futtatórendszerben R/= 0,58.
5. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -D-glükóz (a/ eljárás) mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-D-glükóz-t és 120 mg N-[3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-oxi]-szukcinimidet tartalmazó oldat pH értékét diizopropil-etil-aminnal 8-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (95:5) oldószert használva. A cím szerinti vegyületet anomer-elegy formájában kapjuk (α/β = 3/1). Hozam: 39%. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben R/= = 0,23.
[a]20 = —2,1° (c = 1 kloroform/metanol (1: :1) elegyében.
6. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3( R)-hidroxi-tetradekanoil] -D-glükóz (a/ eljárás) mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-D-glükóz-t és 126 mg N-[3(R)-hidroxi-tetradekanoil-oxij -szukcinimid-et és 15 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldat pH értékét diizopropd-etil-aminnal 8-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverletjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és a kapott csapadékot kiszűrjük, kétszer 10 ml metanollal, majd ezt követően kétszer 10 ml kloroformmal mossuk. Szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 200°C (bomlik). Hozam: 48%,
7. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-acetoxi-tetradekanoil]-D-glükóz (a/ eljárás)
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Vékony réteg-kromatográ fia-analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszer R, = = 0,25. Hozam: 29%.
8. példa
2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-hidroxi-tetradekanoil] -4-O-foszforil-a-D-glükopiranozil-foszfát (b/ eljárás)
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-4-O-dibenzil -foszforil-2,3-di-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -6-O-tritil-a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfát
105 mg 2.3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- (2 (R) - benz il-oxi-tetra deka női 1] -6-0-tritil-D-glükopiranóz-t a 6. példában ismertetett eljárás szerint foszforilezünk 0,4 mmól butillítium és 0,3 mmól dibenzil-foszforsav-kloriddal.
A kapott vegyületet kromatográfiás módszerrel szilikagélen, eluálószerként toluol/etil -acetát (7:3) ol'dószer-elegyet használva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia analízis: toluol/etil-acetát (7:3) futtatórendszerben R/= 0,22. b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -hidroxi-tetradekanoilj -4-O-foszforil-a-D-glükopiranozil-foszfát mg 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-4-0-dibenzil-foszforil-2,3-di-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoilj-6-O-tritil-a-D-glükopiranozil-dibenzil-foszfát-ot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban és 20 mg, 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szőriéibe 5 ml vizet és Amberlite AG50W-X8H4 ioncserélő gyantát adunk, majd a kapott elegyet melegítjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A maradék szuszpenziót vízzel tovább hígítjuk és 0,01 n trietil-amin-oldattal semlegesítjük. Az oldatot leszűrjük, majd liofilizáljuk. Hozam: 80%. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol-jégecetsav/víz (125:75:10:20) futtatórendszerben Rf = 0,35.
A fenti példákban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását a következő példákban mutatjuk be.
A) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3 - di - N - [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-4,6-O-izopropilidén-D-glükóz kiindulási anyag előállítása (1. példa) ml dimetil-formamidban feloldunk 34 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3 - di - N - [3(R) - tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] - D-glükóz-t, majd az oldathoz 4 mg 2-propenil-metil-étert és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Két óra elteltével további 4 mg 2-propenil-metil-étert adagolunk a reakcióelegybe és a kevertetést még négy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet bepárlással koncentráljuk és a maradékot szilikagélen, eluensként kloroform/metanol (95:5) oldószerpárt használva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (95:5) futtatórendszerben R, = = 0,51.
B) A 3. példában használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-acetoxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükóz kiindulási anyag előállítása
A cím szerinti vegyület előállítását az A) példában ismertetett eljárás szerint végezzük. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben R, = = 0,47.
[ot]25 = —9,9° (c = 1 kloroform/metanol (1:1) elegyében.
C) A 4. példában használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil-6197584
-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükózpiranóz kiindulási vegyület előállítása
a) 2-Amino-2,3-didezoxi-3-nitro-2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz
2,5 g 2-azido-2,3-didezoxi-3-nitro-D-glükopiranóz-t 80 ml 1 n sósavoldatban feloldva 2 órán át, állandó keverés közben, 500 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután az oldatból a katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot bepároljuk, vízben felvesszük és liofilizáljuk. A liofilizátumot 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk és az oldatba 1,5 g trietil-amint és 2,34 g di-terc-butil-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szüredéket bepárlással koncentráljuk és kromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyét használva tisztítjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben R/= = 0,18.
b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz
1,31 g 2-Amino-2,3-didezoxi-3-nitro-2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz-t feloldunk 200 ml metanolban és 4 órán át atmoszféra nyomáson, körülbelül 500 mg frissen készített Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket bepárlással koncentráljuk. A maradékot leszűrjük és vákuum alkalmazásával megszárítjuk. Ezután az anyagot 30 ml száraz dimetil-formamidban feloldjuk, N-[3 (R)-benzil-oxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid-et adunk hozzá és az oldatot két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szokásos módszerrel feldolgozzuk, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) oldószerelegyet használva. A cím szerinti vegyület két anomerjének elegyét kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (95:5) futtatórendszerben Rf 0,3 és 0,25.
c) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil-2-Ν- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -D-glükopiranóz 520 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi - 3 - N - ]3(R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D--glükopiranózból és 20 ml diklór-metánból szuszpenziót készítünk, majd a szuszpenzióba 2 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet három órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Tiszta oldatot kapunk, amit bepárlással koncentrálunk és vákuum alkalmazásával szárítunk.
A maradékot dimetil-formamidban feloldjuk és az oldathoz 470 mg N- [3 (R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-oxi] - szukcinimid-et adagolunk, majd az oldat pH értékét 8-ra állítjuk be diizopropil-etil-aminnal. A reak12 cióelegyet két napon át 40°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform/metanol (9:1) oldószerelegyet használva tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben Rf = 0,43. [a]20 = 0° (c = 1 kloroformban).
d) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükopiranóz
412 mg 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3 - N - [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N-[3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -D-glükopiranóz-t száraz dimetil-formamidban elszuszpendálunk és a szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd ezután 43 mg izopropenil-metil-étert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Két óra elteltével tiszta oldatot kapunk, amibe szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk be. Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) oldószerelegyet használva tisztítjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (95:5) futtatórendszerben Rf = = 0,27.
[a]o°0° (c = 1 kloroformban).
D) Az 5—7. példákban használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-D-glükóz kiindulási anyag előállítása
a) 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro- 1,4,6-tri-O-acetil-a-D-glükopiranóz ml ecetsavat, 24 ml ecetsavanhidridet és 16 ml kénsavat tartalmazó elegybe 6 g metil-2-azido-4,6-O-ben zilidén-2,3-d idezoxi-3nitro-p-D-glükopiranozid-ot feloldunk és az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezután 200 ml nátrium-acetátot és ecetsavat tartalmazó puffer-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 1 5%-os jéghideg nátrium-acetát-oldatba öntjük, itt a termék egy része csapadék formájában kiválik. A csapadékot kiszűrjük és kloroformban feloldjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattl mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A cím szerinti vegyületet etanolból történő kristályosítással kapjuk meg. Olvadáspontja: 118 120°C.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: etanol/ /'petrol-éter (7:3) futtatórendszerben Rf = = 0,50.
[a]p5=129° (c = 1 kloroformban).
b) 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro-D-glükóz
2,6 g 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro-l,4,6-tri-O-acetil-a-D-glükopiranóz-t 130 ml 6 n sósavoldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, amíg tiszta oldatot nem kapunk (körülbelül 5 perc). Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot vízben feloldjuk, liofilizáljuk, majd
-7197584 a liofiiizátumot exszikkátorban kálium-hidroxid felett szárítjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (8:2) futtatórendszerben R, = = 0,62.
c) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-D-gliikóz
300 mg 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro-D-glü~ kóz-t 60 ml 0,5 n sósavoldatban 1 órán át, 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és kétszer liofili'záljuk. A cím szerinti vegyületet dihidroklorid-só formájában kapjuk meg. Olvadáspontja: 180—185°C (bomlik).
(altf = 52,5° (c = 1,05 vízben).
E) A 8. példában használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-benzil-oxi-tet radekanoil] - 6-O-tritil-D-glükopiranóz kiindulási anyag előállítása
1,96 g 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) - benzil-oxi-tét radekanoil] -D-glükopiranóz-t feloldunk 100 ml piridinben. Az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk és részletekben körülbelül 2 nap alatt 4 g tritil-kloridot adunk hozzá. Amikor már kiindulási anyag nincs jelen, a felesleges tritil-kloridőt elhídrolizáljuk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml toluol/etil-acetát (8:2) oldószereleggyel trituráljuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként toluol/etil-acetát (8:2) oldószerelegyet használva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet anomerek elegveként, amorf formában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol/ /etil-acetát (7:3) futtatórendszerben Rf = = 0,53 és 0,45.
[a]p° — +20° (c =1 kloroformban).
F/ A 2. példában használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükopiranóz
a) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. A tisztítást kromatográfiás módszerrel végezzük, eluensként kloroform/metanol (9:1) oldószerelegyet használva. A cím szerinti vegyületet anomer elegy formájában kapjuk meg.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben Rf = = 0,44 és 0,4.
b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3(R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropi1 idén-D-glükopiranóz
1,66 g 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -D-glükopiranóz-t 100 ml dimetil-formamidban elszuszpendálunk és a szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat, majd 300 mg izopropenil-metil-étert adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül erőteljesen kevertetjük. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, majd a dimetil-formamid oldószert ledesztilláljuk. A ma8 radékot diklór-metánban trituráljuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az oldatot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet anomerek elegyekként kapjuk meg.
Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben Rf = = 0,68.
[a]^° = —1,1° (c = 1 kloroform/metanol (1:1) elegyében).
G) N-[3(R,S)-Tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid előállítása
5,6 g N- [3 (R,S) -hidroxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid-et feloldunk 150 ml piridinben és a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután az oldatba adagolunk 4,9 g tetradekanoil-kloridot és a reakcióelegyet 4°C hőmérsékleten tartjuk 12 órán át. Ezután a feleslegben adagolt reagenst vízzel elbontjuk, és az elegyet bepárlással koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát (95:5) oldószerelegyet használva. A cím szerinti vegyületet szirup formájában kapjuk meg. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: toluol-etil-acetát (8:2) futtatórendszerben Rf = = 0,76.
’H-NMR analízis (CDCI3):
0,88 (t, J = 6,5 Hz, 6H, -CH3); 1,27 (m, 38H, -CH2-); 1,70 (m, 4H, CO-C-CH2- és O-C-CH2 )
2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CO-CH2); 2,83 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO); 2,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CO-CH2-C-O); 5,30 (qi, J = 6,5 Hz, IH, CO-O-CH-).
Η) N-[3(R)-Tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid előállítása
A cím szerinti vegyületet a (G) példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Olvadáspontja: 44—45°C.
[a]¢=+2,2° (c = 1 kloroformban).
I) N- [3(R)-Acetoxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid előállítása
340 mg N-[3(R)-Hidroxi-tetradekanoil-oxi]-szukcinimidet feloldunk 40 ml piridin és 20 ml ecetsavanhidrid elegyében és az oldatot 4°C hőmérsékleten tartjuk 15 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd kétszer toluollal elegyítjük és ismét bepároljuk. Kromatográfiásan tiszta terméket kapunk.
’H-NMR-spektrum (CDC13):
0,88 (t, J =6,5 Hz, 3H, -CH3); 1,27 (m, 18H, -CH2-); 1,70 (m, 2H, CO-C-CH,-); 2,09 (s, 3H, CO-CHj); 2,85 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO);
2,88 (d, J = 6,5 Hz, IH, CO-O-CH-).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1) Eljárás (I) általános képletű 2,3-diamino-2,3-didezoxi - hexóz - származékok — ahol a gyürürendszer α-D-glükopiranoziI konfigurációjú és
    R, jelentése hidrogénatom, metil-, vagy foszfátcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymással azonosan (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-cso-8197584 port, ametyben a 3-as helyzetű szénatom hidroxil-, acetoxi- vagy (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-oxi-csoporttal nionoszubsztituált és R konfigurációjú,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsoport — és abban az esetben, ha R, és R4 közül legalább az egyik jelentése foszfátcsoport, akkor sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és
    R,1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rf jelentése a fentiekben megadott — acilezünk egy megfelelő acilezőszerrel, előnyösen egy megfelelő szukcinimiddel;
    b) olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Rj1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rf és R4 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt — egy (lc) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott,
    Rf jelentése hidrogénatom, metil- vagy egy védőcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogyt RJ'* és Rj egyidejű védőcsoport jelentése kizárt,
    Rj jelentése egy védőcsoport, egy megfelelő foszfor-vegyülettel, előnyösen adott esetben védett foszforsav-kloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk — előnyösen hidrogenolizissel — és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N - (3(R) -hidroxi-tetradekanoil) -α-D-glükopiranozil-foszfát és sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (lc) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    R2 és R3 jelentése 3(R)-hidroxi-tetradekanoil5 -csoport,
    Rf jelentése hidrogénatom vagy. egy t védőcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom v^gy egy védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rf és Rj egyidejű védőcsoport jelentése kizárt,
    Rg jelentése védőcsoport, egy megfelelő foszfor-vegyülettel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és
    15 kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg megfelelő sójává alakítjuk.
  3. 3) A 2. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypont tárgyi körében feltüntetett vegyület és sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    2,3-diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N/3 (R) -benzil -oxi-tetradekanoil )-4,6-O-izopropilidén-a-D -glükopiranozil-dibenzil-foszfátból a védőcsoportokat hidrogenolizissel eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógysze25 részetileg megfelelő sójává alakítjuk.
  4. 4) Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a gyűrűrendszer a-D-glü30 kopiranozil konfigurációjú és
    R, jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátcsoport,
    R, és R3 jelentése egymással azonosan (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-cso35 port, amelyben a 3-as helyzetű szénatom hidroxil-, acetoxi- vagy (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-oxi-csoporttal monoszubsztituált és R konfigurációjú,
    40 R4 jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsoport — vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját a gyógyszerészetben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU852162A 1984-04-21 1985-04-17 Process for producing 2,3-diamino-2,3-dideoxy-hexose derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient HU197584B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843415102 DE3415102A1 (de) 1984-04-21 1984-04-21 Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19843415100 DE3415100A1 (de) 1984-04-21 1984-04-21 Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PCT/EP1985/000171 WO1985004881A1 (en) 1984-04-21 1985-04-17 2,3-dinamo-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42099A HUT42099A (en) 1987-06-29
HU197584B true HU197584B (en) 1989-04-28

Family

ID=25820628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852162A HU197584B (en) 1984-04-21 1985-04-17 Process for producing 2,3-diamino-2,3-dideoxy-hexose derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4698331A (hu)
EP (1) EP0180608B1 (hu)
AT (1) ATE54920T1 (hu)
AU (1) AU580061B2 (hu)
CA (1) CA1264739A (hu)
DE (1) DE3578866D1 (hu)
DK (1) DK600585A (hu)
ES (1) ES8605531A1 (hu)
FI (1) FI81807C (hu)
GR (1) GR850955B (hu)
HU (1) HU197584B (hu)
IL (1) IL75042A (hu)
NZ (1) NZ211846A (hu)
PH (1) PH23127A (hu)
PT (1) PT80320B (hu)
WO (1) WO1985004881A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8601551A (nl) * 1985-06-28 1987-01-16 Sandoz Ag Nieuwe saccharides, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die hen bevatten.
DE3731953A1 (de) 1987-09-23 1989-04-06 Sandoz Ag Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5219843A (en) * 1987-09-23 1993-06-15 Sandoz Ltd. Saccharide derivatives
CN1372564A (zh) * 2000-02-10 2002-10-02 三井化学株式会社 选择性制备1－磷酸化糖衍生物端基异构体的方法和制备核苷的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR78246B (hu) * 1981-01-23 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4384998A (en) * 1981-03-30 1983-05-24 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin from D-glucose
DE3220426A1 (de) * 1982-05-29 1983-12-01 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Chemische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der malaria
DE3483087D1 (de) * 1983-05-06 1990-10-04 Wisconsin Alumni Res Found Monosaccharide verbindungen mit immunostimulierender wirkung.
US4481196A (en) * 1983-08-31 1984-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Glycoside phosphate derivatives, pharmaceutical composition of the same and method of use
DE3347163A1 (de) * 1983-12-27 1985-07-04 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verwendung von oligosacchariden zur chemotherapie oder chemoprophylaxe der malaria
US4481198A (en) * 1984-02-13 1984-11-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D metabolism inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
FI81807C (fi) 1990-12-10
ATE54920T1 (de) 1990-08-15
CA1264739A (en) 1990-01-23
AU580061B2 (en) 1988-12-22
US4698331A (en) 1987-10-06
FI855132A (fi) 1985-12-20
DK600585D0 (da) 1985-12-20
WO1985004881A1 (en) 1985-11-07
GR850955B (hu) 1985-11-25
IL75042A (en) 1989-05-15
PT80320B (en) 1987-02-16
IL75042A0 (en) 1985-08-30
ES542416A0 (es) 1986-03-16
PT80320A (en) 1985-05-01
FI855132A0 (fi) 1985-12-20
DK600585A (da) 1985-12-20
AU4238085A (en) 1985-11-15
EP0180608A1 (en) 1986-05-14
NZ211846A (en) 1989-07-27
ES8605531A1 (es) 1986-03-16
DE3578866D1 (de) 1990-08-30
PH23127A (en) 1989-05-05
EP0180608B1 (en) 1990-07-25
HUT42099A (en) 1987-06-29
FI81807B (fi) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3723227B2 (ja) ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法
US7018989B2 (en) Chemical compounds
JP2590248B2 (ja) 抗ウイルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類
HU221342B1 (en) Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
CS205027B2 (en) Method of producing glucosamine derivatives
US7091334B2 (en) Method for large-scale production of di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
US4548923A (en) Muramyl peptides and processes for their manufacture
AU596800B2 (en) Improvements in or relating to organic compounds
FI89494C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat
US3920630A (en) 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation
HU197584B (en) Process for producing 2,3-diamino-2,3-dideoxy-hexose derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
EP0267297B1 (en) Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system
EP0014159B1 (en) Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation
US4866035A (en) Dipeptidyl saccharides as host resistance enhancers in AIDS-immuno-compromised hosts and methods of use
AZUMA et al. Polyoxin analogs. III. Synthesis and biological activity of aminoacyl derivatives of polyoxins C and L
KR890004136B1 (ko) 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제
JPS61501919A (ja) ３−ジアミノ−２，３−ジデスオキシヘキソ−ス誘導体、その製造方法およびその使用
HU176636B (hu) Eljárás N4 acil-1β-D-arabinofuranozil-citozin-foszfát-származékok előállítására
JPS624297A (ja) 新規糖類、その製法および医薬組成物
HU199861B (en) Process for producing 1-0-phosphono-d-glycopyranose derivatives substituted by tetradecanoyl group and pharmaceutical compositions comprising same
KR830002059B1 (ko) 멀아밀-펲타이드형태인 신규 화합물의 제조방법
Rajabalee Approaches to the Synthesis of Polyamino Monosaccharides
GB2195338A (en) 4-O-phosphono-glycosides
MXPA99011769A (en) Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee