HU196998B - Process for producing basically substituted pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same - Google Patents
Process for producing basically substituted pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU196998B HU196998B HU864831A HU483186A HU196998B HU 196998 B HU196998 B HU 196998B HU 864831 A HU864831 A HU 864831A HU 483186 A HU483186 A HU 483186A HU 196998 B HU196998 B HU 196998B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás bázisosan helyettesített piridinszármazékok, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó, allergiás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Az emberi szervezetben azonnal jelentkező (heveny), allergének által előidézett allergiás reakció már néhány perccel az allergénnel való érintkezés után fellép pl. viszketés (dermatitis), tüsszögési roham (rhinitis), vagy köhögés és légszomj (asztma) formájában. Ezeket a tüneteket az antigén-antitest-reakció révén a szövetsejtekből robbanásszerűen felszabadult, görcsöt előidéző mediátorok, mint a hisztamin, bradikinin, PAF (piatelet activating factor=trombocita-aktiváló faktor), leukotriének (C4, D4, E4), prosztaglandinok (D2) és egyéb, az immunglobuiin-E (IgE) csoportba tartozó ellenanyagok váltják ki. Az első három mediátor a szövetsejtekben felhalmozva található, a leukotriének és a’prosztaglandinok viszont csak anafilaxiás reakció folyamán képződnek arachidonsavból excesszíven a sejtmembránban.
Az allergia-terápia eredményessége érdekében azt kell célul kitűzni, hogy az IgE-vel kiváltott immunreakció önromboló folyamata a lehetséges támadási pontok legalább egyikénél hatásosan megszakadjon. Ehhez alapvetően két terápiás elv kínálkozik, mégpedig az oki és a tüneti kezelés. Az oki terápia a mindenkori allergénnel szembeni expozíciós várakozási időszakon vagy az allergiás beteg specifikus hiposzenzihilizálásán alapul. Klinikai tapasztalatok szerint azonban az exogén-allergiás betegségekben szenvedő pácienseknek csak legfeljebb 15 %-a kezelhető ilyen módon.
Az allergia-terápia előterében a gyógyszerekkel történő tüneti kezelés áll,· melynek során a gyógyszerek meggátolják a spazmogén mediátorok felszabadulását, illetve megakadályozzák ezeknek specifikus receptoraikkal való kölcsönhatását. Meghatározó szerepet játszanak ebben a Hj-receptor-antagonistaként ismert antihisztaminok. Minthogy azonban a szervezetben nem csupán periférikusán, pl. a hörgő-rendszerben, hanem a központi idegrendszerben is találhatók Hj-receptorok, a neni-szelektív módon ható antihisztaminok a központi receptorok egyidejű blokádjával jelentős fáradtságérzetet idéznek elő, ami terhelő mellékhatásként a beteg napi életvitelét erősen befolyásolja. Klasszikus példaként említhető a Ketotifen.
Az IgE-vel kiváltott heveny allergiás megbetegedéseknél olyan gyógyszerekkel lehet optimális terápiát kialakítani, amelyek a hisztamin és a bevezetőben említett mediátorok felszabadulását tartósan gátolják, kizárólag a periferikus Hj-receptorokat blokkolják és ugyanakkor orális beadásnál is igen gyorsan fejtik ki hatásukat.
A 29 00 504 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat hörgő-görcsoldó hatású piridin-vegyületeket ismertet, amelyek ugyan antihisztamin aktivitással rendelkeznek, de — amint a jelzett leírásokban található összehasonlító kísérletek mutatják — az IgE hatására a szövetsejtekből felszabadult allergia-mediátorok ellen semmi hatást nem mutatnak, és ennélfogva exogén-allergiás betegségek gyógyítására nem alkalmasak,
Az 1 144 905 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, a szövetsejtet stabilizáló kromoglicinsavat csak belégzéssel lehet alkalmazni, orálisan nem, és mindenekelőtt csupán profilaktikus terápiához használható.
A triciklusos Ketotifen vegyület és a benzimidazolon-származék Oxatomid hisztaniinnal és leukotriénekkel szemben antagonistaként viselkedik, de ezek az anyagok belélegzéssel nem juttathatók a szervezetbe. Tekintettel arra, hogy az Oxatomid csak néhány nap elteltével fejti ki hatását, elsősorban krónikus allergia-esetek kezeléséhez jöhet számításba. Emellett mindkét készítménynél mint nemkívánatos mellékhatás jelentős fáradtságérzet jelentkezik embernél és állatnál egyaránt. Ezzel szemben a butanol-származék Tefrenadin és a benzimidazol-vegyület Astemizol alkalmazása nem idéz elő mellékhatásként fáradtságot, de a két készítmény vízoldhatósága folytán egyiket sem lehet belégzéssel alkalmazni, s emellett — hasonlóan más antihiszta minőkhöz — tartós szedésük nemkívánatos súlytöbbletet eredményez.
Az eddig említett valamennyi hatóanyagra érvényes, hogy nem készülnek belőlük injekciós oldatok, amelyek akut helyzetekben parenterális alkalmazással gyors beavatkozást tennének lehetővé.
Azt találtuk, hogy ha 3 - helyettesített - 2,6 dialkil - piridinszármazékok és ezek 1-oxidjai 4-es helyzetébe meghatározott, bázisosan funkcionáló alkil-aminocsoportot viszünk be, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket kapunk, amelyek igen jól alkalmazhatók IgE-vel kiváltott heveny allergiás megbetegedések kezelésére. Ezek kifejezett gátló hatást mutatnak a görcskeltő hisztamin, bradikinin, PAF és a leukotriének akciójával szemben, szövetsejtvédő hatásuk révén tartósan gátolják az allergia-mediátorok felszabadulását, nincs álmosftó hatásuk, és parenterális valamint ínhalációs alkalmazás mellett orálisan is beadhatók, s ezzel gyorsabban léphet fel a kívá.nt hatás. Következésképpen az új vegyületek eddig ismeretlen optimális hatásprofillal rendelkeznek, ennélfogva az allergiás megbetegedések területén sokkal hatékonyabb terápiát tesznek lehetővé, mint a technika állásához tartozó készítmények, amelyek az előbb leírt ideális hatásspektrumból csupán bizonyos részben mutatnak aktivitást.
A találmány Szerinti vegyületek ezeken felül még további értékes gyógyhatású anyagok szintéziséhez kiindulási anyagul szolgálnak.
Találmányunk tárgya eljárás új, bázisosan helyettesített piridinszármazékok és megfelelő sói, valamint az ezeket tartalmazó, különösen olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek légúti megbetegedések, mint allergiás rhinitis, allergiás asztma, anafilaxiás sokk, valamint allergiás bőrgyulladás és kötőhártya-gyulladás kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilesoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilesoport,
196 998
A jelentése egyenesláncú vagy elágazó 2—4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,
Z jelentése (Za), (Zb) vagy (Zc) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése fenilvagy cinnamilcsoport, vagy
R4, R5, R7 és Rs jelentése egymástól függetlenül piridil- vagy fenilcsoport, melynél a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy 1—2 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve,
X jelentése hidrogénatom, ciano-, amino- vagy nitrocsoport, vagy —CO—R9-csoport, amelyben R9 jelentése hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sói, amelyekben az R1 és R2 csoportok együttesen nem tartalmaznak 6-nál több, célszerűen 2-nél több szénatomot és/vagy amennyiben a fenilgyűrű tartalmaz halogénszubsztituenst, a halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom és/vagy az A alkilén-bíd jelentése etilén. E vegyületek és ezek sói közül azokat kell kiemelni, amelyekben R1 és R2 jelentése mindenkor metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, A jelentése etiléncsoport, Z jelentése (Za) vagy (Zb) általános képletű csoport és X jelentése ciano- vagy nitrocsoport. Általában azok a vegyületek és sói tarthatnak különös érdeklődésre számot, amelyeknél Z jelentése (Za) képletű csoport, és R4 és R5 jelentése fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal van helyettesítve. Ehhez a kiemelt vegyületcsoporthoz különösen a 3 - nitro - és 3 - ciano - 2,6 - dimetil - 4[(2 - (4 - difenil - metil - 1 - piperazinilj - etil) - amino] - piridin és ezek 1-oxidjai valamint sói tartoznak.
Az (í) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóit a találmány értelmében az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk — a képletben R1, RJ, R3, η, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, Y kilépő csoportot képvisel, mint halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonsavészter- vagy foszforsavésztercsoport — vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, η, X és A jelentése megegyezik az (1) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R4, R3 és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — a (Za) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, n és X jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Y, A, Z, R4, R5, R7, R8 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy
d) valamely (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű uminnal reagáltalunk, a képletekben R1, R2, R3, η, X, A, Z, R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel és hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetben a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint átalakítjuk:
i) olyan (1) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése aminocsoport, úgy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (I) általános képletű 3 - nitro - vegyületet redukáljuk, vagy ii) olyan (1) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése karboxilcsoport, úgy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (1) általános képletű 3 - karbonsavésztert hidrolizáljuk, vagy iii) valamely (I) általános képletű, (Zc) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet ügy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott, (Zb) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad formájukban elkülönítjük, vagy ezeket megfelelő savakkal, illetve abban az esetben ha X jelentése karboxilcsoport, megfelelő bázisokkal gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához például ásványi savak, mint kén- vagy foszforsav vagy hidrogén-halogenidek, különösen sósav, továbbá szerves savak, mint egy
- hárombázisú karbonsavak, pl. ecet-, tej-, malein-, fumár-, oxál-, borkő-, citrom- vagy glükonsav, vagy egyéb, gyógyászati szempontból elfogadható savak, pl. ρ-toluol-szulfon-, metánszulfon-, trifluor-metil-szulfon- és ciklohexil-amtdoszulfonsav jönnek számításba.
Azokból az (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben X jelentése karboxilcsoport, bázisos reagensekkel, mint hidroxidokkal, alkoholátokkal, karbonátokkal és hidrogénkarbonátokkal is lehet stabil, vízoldható alkáli- és földalkálifémsókat előállítani.
A (II)—(IX) általános képletű kiindulási anyagok többnyire megvásárolhatók, az irodalomból megismerhetők vagy az irodalomban leírt módszerek alapján könnyen előállíthatók.
A (II) általános képletű Vegyületek közül előnyösek például a 29 00 504. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert 3-helyettesített, a
2,6-helyzetben helyettesítetlen mono- vagy dialkil 4 - [N - (ω - halogénalkil) - amino] - piridinek, mint 4 - ]N - (2 - klór - etil vagy 3 - klór - propil)
- amino] - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin, - 3 ciano - piridin és 3 - etoxi - karbonil - piridin és ezek 2,6 - dipropil - származékai, 4 - [N - (2 - klór
- etil vagy 3 - klór - propil) - metil - amino] - 2,6 dimetil (vagy - dipropil) - 3 - nítropirldin, - 3 ciano - piridin és - 3 - etoxi - karbonil - piridin, valamint e piridinvegyületek 1 - oxidjai, amelyeket a 35 14 073 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban leírt módon, N - oxidációval lehet előállítani.
196 998
Α (ΙΪΙ) általános képletű ciklusos aminokként egyebek között 1 - difcnil - metil - , 1 - (4 - klór vagy 4,4’ - diklór - difenil - metil) -, 1 - (4 - fluor
- vagy 4,4’ - difluor - difenil - metil) - , 1 - (4 klór - 4’ - fluor - difenil - metil) - , 1 - [fenil - 4(3 vagy 2) - piridil - metil] - , 1 - (4 - klór - fenil - 4 piridil - metil) - és 1 - (4 - metoxi - vagy 4,4’ - dimetoxi - difenil - metil) - piperazin valamint 4 (difenil - hidroxi - metil) - piperidin [Z=(Zb): 2 804 422 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] és 4 - difenil - metilén - piperidin [Z=(Zc): 2 042 313 sz, francia szabadalmi leírás] jön számításba. Az előbb említett piperazinokat a 2714 437 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban (azonos az 1 579 365 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírással) ismertetett eljárásokkal lehet előállítani, melyek szerint 1 - formil - piperazint valamely (V) általános képletű vegyülettel, például difenil-, 4 - klór - fenil - , bis(4 - fluor - fenil) - , 4
- klór - fenil - 4 - fluor - fenil -, fenil - 4 - piridil és (4 - metoxi - fenil) - fenil - klórmetánnal reagáltatnak, majd a formílesoportot alkálikus körülmények között lehasftják.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket azonos módon lehet előállítani: a (II) általános képletű vegyületeket 1-formil-piperazinnal reagáltatják, majd a formil-védőcsoportot alkálikus hidrolízissel elíminálják.
A (VI) általános képletű piridinszármazékok közül előnyösek pl. a 3-helyettesített, 2,6-helyettesítetlen, mono- vagy dialkil-vegyületek, a 4-es helyzetben amino-, metil-amino- vagy etil-aminocsoporttal, valamint ezek 1-oxidjai, melyeket pl. az irodalomból ismert (Vili) általános képletű 4-halogén-vegyü'etből lehet előállítani ammóniával, metil- vagy etilamínnal történő átalakítás útján (pl. a 29 00 504 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat és a P 35 14 073 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint).
Az ugyancsak kiindulási vegyületként alkalmazott (Vll) és (IX) általános képletű ciklusos aminok túlnyomórészt ismertek, vagy pedig a (III) általános képletű amin-vegyületekből az irodalomban szereplő módszerek szerint könnyen előállíthatok.
Az a), b), c) és d) eljárásokban a (II)—(IX) általános képletű vegyületeket célszerűen egy, a reakciópartnerek szempontjából inért oldószerben vagy reakcióközegben reagáltatjuk. Erre a célra pl. alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, különböző butanolok, valamint ezek keverékei, vagy ezeknek éterekkel, mint tetrahidrofuránnal és dioxánnal készült keverékei, vagy szénhidrogének, mint benzol, toluoi és xilol, valamint aprotikus oldószerek, mint piridin, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hexametilfoszforsav-triamid jöhetnek számításba.
Ezeknél a kondenzációs reakcióknál az amínokat előnyösen legalább kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk; az is lehetséges, hogy a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségben használjuk, ilyenkor azonban legalább sztöchiometrikus menynyiségben savmegkötőszert célszerű adagolni, pl. alkáli- vagy földalkálihidroxidot vagy -karbonátot, vagy valamely szerves bázist is, mint trietil-amint.
A reakciót általában 0 ’C és a mindenkori reakcióközeg forráspontja között, előnyösen 20 és 100’C között hajtjuk végre, a reakció ideje több napig is eltarthat.
A találmány szerinti (I) általános képletű
3-nitrovegyületek esetleges átalakítását a megfelelő
3-aminovegyületekké a szokásos módon hajtjuk végre, például redukáló hatású fémsókkal, mint vas(II)-sókkal, vas(II)ammónium-komplexekkel, szulfítekkel, szulfidekkel, ditionitokkal, vagy titán(III)vegyületekkel, vagy pedig nikkel-, platina-, ruténiúm- vagy előnyösen palládium-katalizátoron lefolytatott, hidrazinnal vagy előnyösen hidrogénnel történő katalitikus redukcióval. A reakciót — . szokásos módon — a reakcióban részt vevő anyagokkal szemben inért oldószerben vagy reakció- közegben hajtjuk végre, előnyösen vízben, valamilyen alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy halogénezett szénhidrogénben, mint diklórmetánban, kloroformban vagy tetraklórmetánban vagy a felsorolt oldószerekből készült keverékben, mimellett a reakció hőmérséklete 0 ’C és 100 ’C előnyösen 20 és 80 ’C között van. A katalitikus hidrogénezést nagyobb nyomáson, például egy Parr-készülékben, kb. 1000 k Pa-ig terjedő túlnyomáson, vagy előnyösen atmoszferikus nyomáson egy rázókészülékben folytatjuk le, általában 0—100 ’C között, előnyösen szobahőmérsékleten.
A találmány szerinti (I) általános képletű
3-karbonsavésztereket az (I) általános képletű karbonsavakká, alkálikus körülmények mellett, adott esetben magasabb hőmérsékleten, előnyösen a következő oldószerek valamelyikében hidrolizáljuk: víz, valamely éter, keton, vagy kis szénatomszámú egy- vagy kétértékű alkohol, mint dietiléter, diizopropil-éter, aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, metanol, etanol, különböző propánotok és butanolok, etilén-glikol monometil- illetve monoetil-éter, a két propándtol, előnyösen azonban etilén-glikol. Az alkálikus közeg beállításához előnyösen alkáli-hidroxidot vagy -karbonátot, különösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
A találmány szerinti (1) általános képletű tercier alkoholt, mely (Zb) csoportot tartalmaz (Zc) csoportot tartalmazó (l) általános képletű telítetlen vegyületté dehidratálhatjuk, előnyösen oldószerben, mint hígított ásványi savban vagy hidrogén-kloriddal telített kis szénatomszámú egy- vagy kétértékű alkoholban, előnyösen etanolban, 0’C-tól a reakciókeverék forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóit farmakológiai tulajdonságuk folytán gyógyszerkészítmények előállításához lehet alkalmazni, különösen olyanokhoz, amelyek légúti megbetegedések, mint allergiás rhinitis, allergiás asztma és anafilaxiás sokk, valamint allergiás bőrgyulladás és kötőhártyagyulladás megelőző és/vagy gyógyító kezeléséhez használhatók, akár önmagukban, pl. mikrokapszulákban, egymással keverve, vagy pedig megfelelő segédanyagokkal, pl. hordozókkal adagolva.
196 998
Találmányunk tárgya tehát még eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületek közül legalább egyet — adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható só formájában — tartalmaznak. E készítmények a gyógyszerészet gazdagítását jelentik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális, parenterális, inhalatív, rektális és adott esetben epikután alkalmazással adhatók be.
A gyógyszereket előnyösen szilárd vagy folyékony galenikus készítmények, például granulátumok, porok, tabletták, drazsék, (mikro)kapszulák, végbélkúpok, szirupok, emulziók, szuszpenziók, kenőcsök, aeroszolok, cseppek formájában vagy injektálható ampuilázott oldatok alakjában, bőrön keresztül történő alkalmazási módszerekkel, valamint késleltetett hatású készítmények formájában használhatjuk fel; mindezek előállításánál a szokásos segédanyagok, mint hordozóanyagok, szétoszlató-, kötő-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató- vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítőszerek, pufferek, antioxidánsok vagy oldásközvetítők kerülnek alkalmazásra. Gyakran használatos segédanyagok pl. a következők: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit vagy más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, polietilénglikol, továbbá oldószerek, mint lényegében steril víz, alkoholok, glicerin és egyéb többértékű alkohol.
A gyógyszerészeti készítményeket előnyösen ' adagolási egységekben lehet előállítani és beadni; minden egység az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza meghatározott adagban. Szilárd formáknál, mint tablettáknál, kúpoknál és kapszuláknál az adag mennyisége legfeljebb 100 mg, előnyösen 5—50 mg, injekciós oldatoknál legfeljebb 20 mg, előnyösen 1—15 mg; a mennyiségi adatok az (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak.
Belélegzéssel történő alkalmazásnál az aeroszolok hatóanyagtartalma legfeljebb 2 t%, előnyösen 0,5-1 t%.
Felnőtt betegek kezeléséhez — az (1) általános képletű vegyületek és sói hatásosságától függően — a hatóanyag napi adagja orális vagy rektális beadás esetén 5—100 mg, előnyösen 10—60 mg, és intravénás vagy inhalációs alkalmazásnál 1—40 mg, előnyösen 3—30 mg. Bizonyos körülmények között azonban nagyobb vagy kisebb napi adagok is java-. solhatók. A napi adagokat naponta egyszer, egyetlen dózisegységben, vagy több, kisebb adagolási egységben vagy többszöri beadásra szétosztva, meghatározott időközökben lehet alkalmazni.
Végül a fentebb említett galenikus készítmények ' előállítása során az (1) általános képletű vegyületeket, valamint sóit más, alkalmas hatóanyagokkal — ilyenek pl. a kortikoszteroidok, bronchospazmolitikumok és mukokinetikumok — együtt is lehet gyógyszerkészítménnyé formálni.
A következő példákban „vákuum” kifejezésen - vfzsugáiszivattyút értünk- DC jelentése: vékonyréteg kromatográfia.
~ Példák ' Az alábbiakban leírt vegyületek szerkezetét elemanalízissel valamint ÍR- és 'H-NMR-spekt- rummal bizonyítottuk.
1. 2,6 - dimetil -3- nitro - 4 - [(2 -{4 - difenil metil -1 - piperazinil) - etil) - amino] - piridin - 1 oxid - trihidroklorid - dihidrát g (0,045 mól) 4 - (2 - klór - etil - amino) 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin - 1 - oxidot, 14,8 g (0,059 mól) 1 - difenil - metil - piperazint és 6 g -(0,06 mól) trietil-amint az a) eljárás szerint 200 ml izopropanolban 80 óra hosszat forralva hevítünk. -Az oldószerkeveréket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és ezt az oldatot etanolos hidrogénkloriddal elegyítjük. Az etanol ledesztillálása után a trihidrokloridot izopropanol és diizopropil-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 219 ‘C (bomlás)
Elemzési adatok a C26H34C13N5O3X2H2O (606,95) képlet alapján:
- számított értékek: C 51,45%, H 5,65%, Ο 17,52%, N 11,54% talált értékek: C 51,23%, H 5,50%, Cl 17,79%, N 11,28%
A vegyületet 2,6 - dimetil - 3 - nitro -4-((211 - piperazinilj - etil) - amino] - piridin - 1 - oxiddóI és bróm - oifenil - metánból is elő lehet állítani a b) eljárás szerint.
- 2. 4 - [(2-(4 - benzil -1 - piperazinil) - etil) . amino] - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin trihidroklorid
- a) Jb) eljárás] 13,3 g (0,05 mól) 4 - (2 - klór -etil - amino) - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridint,
8,56 g (0,075 mól) 1 - formil - piperazint és 10 g (0,1 mól) trietil-amint 300 ml izopropanolban 10 óra hosszat forralva hevítünk. A folyékony részt vákuumban ledesztilláijuk és a szilárd maradékot diklórmetán és víz között kirázzuk. Λ diklórmetános fázist bepároljuk, a maradékot izopropanolból egyszer átkristályosítjuk és 2 óra hosszat 6 N hidrogén-klorid bán forralva hevítjük. Az oldatot végül 10%-os nátronlúggal 7 pH-ra állítjuk be és a vizet ledesztilláljuk. A szilárd maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 8:2 arányú elcgyével tisztítjuk. 4,5 g (0,016 mól) (az elméleti hozam 31,8%-a) 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2 - {1 piperazinil) - etil) - amino] - piridint kapunk (a trihidroklorid op.-ja 128—129 ’C), amit 2,15 g (0,017 mól) benzilkloriddal és 2 g (0,02 mól) trietil-aminnal a b) eljárás szerint 100 ml izopropanolban visszafolyatás alkalmazásával 6 óra hosszat hevítünk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos ~ maradékot etil-acetáttal keverjük, szüljük és a szü5
196 998 — redéket szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropanol és diizopropil-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk.
I lozam: 6,2 g (az elméleti hozam 81 %-a). Olvadáspont: 230 ’C.
Elemzési adatok a C20H30Cl3NjO2 (478,85) képlet alapján:
- számított értékek: C 50,17%, H 6,31%, Q 22,21%, N 14,63% talált értékek: C 50,02%, H 6,07%, Cl 21,93%,
- N 14,51%.
- b) [d) eljárás] 1,86 g (0,01 mól) 4 - klór - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin, 3,29 g (0,015 mól) 1 (2 - amino - etil) - 4 - benzil - piperazin és 1 g (0,01 mól) trietil-amin 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatát 10 óra hosszat forraljuk visszfolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal elkeverjük, a szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldathoz etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk és az elegyet vákuumban újból szárazra pá- roljuk, majd a maradékot izopropil-alkohol és diizopropil-éter 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 3,97 g tiszta cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 82,9%-a) kapunk;
~ op. :229-231 ’C.
3. 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2 -{4 - difenil metil - l- piperazinil) - etil) - amino] - piridin trihidroklorid
A c) eljárásnak megfelelően 10 g (0,08 mól) 1 (2 - klór - etil) - 4 - difenil - metil - piperazint,
13,4 g (0,08 mól) 4 - amino - 2,6 - dimetil - 3 nitropiridint és 10 g (0,1 mól) trietil-amint 300 ml izopropanolban oldunk és 10 óra hosszat forralva hevítünk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a csapadékot leszívatjuk. A csapadékot etilacetáttal keverjük, szűrjük és a szüredéket szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol és diizopropil-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosftjuk. Hozam: 18,7 g (az elméleti hozam 39,8%a), op. 248—250 ’C (bomlás).
Elemzési adatok a C26H34C13N5O2 (554,95) képlet alapján:
számított értékek: C 56,27%, H 6,18%, Q 19,17%, N 12,62% talált értékek: C 56,03%, H 6,17%, Cl 19,05%, N 12,64%.
A vegyületet 4 - (2 - klór - etil - amino) - 2,6 dimetil - 3 - nitro - piridin és 1 - difenil - metil piperazin reagáltatásával is elő lehet állítani az a) eljárás szerint; hozam 70%.
4. 3 - amino - 2,6 - dimetil - 4 -[(2 -(4- difenil metil -1 - piperazinil) - etil) - amino] - piridin trihidroklorid - dihidrát
A 3. példa szerinti nitrovegyület bázisából 13,5 g-ot (0,03 mól) 100 ml metanol és 70 ml diklórmetán keverékében oldunk és egy rázókészülékben aktívszén hordozóra vitt 1 g (10%) palládium felett szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Amikor már nincs nitrovegyület a reakcióközegben, a katalizátort leszűrjük és az oldószerkeveréket ledesztilláljuk. Az amorf maradékot diklórmctán és víz között — amit 1 N sósavval 6 ρΗ-ra állítottunk be — megosztjuk. A bepárolt szerves fázist etanolban oldjuk, etanolos sósavval elegyítjük, a keletkező csapadékot leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 7,2 g, az elméleti hozam 42,8%a), op. 210-212’C.
Elemzési adatok a C2(íH36d3N5x2H2O (564,97) képlet alapján:
számított értékek: C 55,27%, H 7,14%, Cl 18,83%, N 12,40% talált értékek: C 54,98%, II 7,02%, Cl 18,90%, N 12,41%. ·
5. 2,6 - dimetil - 4 - [(2 - (4 - difenil - metil -1 piperazinil) - etil) - amino] - piridin - 3 - karbonsav - trihidroklorid - dihidrát g (0,017 mól) 2,6 - dimetil - 4 - difenil - 4 [(2 - {4 - difenil - metil - 1 - piperazinil} - etil) amino] - piridin - 3 - karbonsav - etilészter (11. példa) és 1,4 g (0,025 mól) kálium-hidroxid keverékét 2 óra hosszat 170’C-ra hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldatot 4 N hidrogén-kloriddal 4 ρΗ-ra állítjuk be. A keletkező csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolos hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítjuk. Di-izopropil-éter adagolása után kicsapódik a trihidroklorid-dihidrát, majd izopropanol és diizopropil-éter 4: 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 6,5 g (az elméleti hozam 65%-a), op. 248-249’C
Elemzési adatok a C27H35C13N4O2X2H2O (589,96) képlet alapján:
számított értékek: C 54,97%, H 6,66%, Q 18,03%, N 9,50% talált értékek: C 54,72%, H 6,92%, Cl 17,90%, N 9,57%.
A vegyületet 4 - (2 - klór - etil - amino) - 2,6 dimetil - piridin - 3 - karbonsav és 1 - difenil - metil - piperazin reagáltatásával is elő lehet állítani az
a) eljárás szerint.
-611'
196 998
6. 2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - [(2-(4 - difenil metilén - I - piperidiB - etil) - amino] - piridin dihidroklorid - dihidrát g (0,02 mól) 4 - [(2 - [4 - (hidroxi - difenil metil) - 1 - piperidil) - etil) - amino] - 2,6 - dimetil - 3 - nitro - piridin - dihidrokloridot (17. példa) 100 ml etanolban oldunk és jeges hűtés közben hidrogén-klorid-gázzal telítünk. Ezt az oldatot éjszakán át állni hagyjuk és egy óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot izopropanol és diizopropil-éter 8:2 arányú elegyével átkristályosítjuk. Hozam: 3,5 g (az elméleti hozam 31%-a), op. 225-226 ’C.
Elemzési adatok a C27H32C12N4O2X2H2O (551,49) képlet alapján:
számftott értékek: C 62,91%, H 6,26%, 5 N 10,87% talált értékek: C 63,07%, H 6,24%, N 11,12%.
A vegyületet 4 - (2 - klór - etil - amino) - 2,6 dimetil - 3 - nitro - piridin és 4 - difenil - metilén TQ piperidin reagáltatásával is elő lehet állítani az a) eljárás szerint.
Az előbbiekben ismertetett és az ezekkel analóg módon előállított vegyületeket a következő 1. táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat: (l) általános képletű vegyületek
| Példa | k‘ | RZ | R3 | Λ | Z | n | X | 1 elkülönítve 1 ] mint j | Olvadáspont 1 |
| 1. | -CHj | -ch3 | II | -C24- | Ό | I | -N0z | 3 IIC1 ζ ιι2σ | Z19,(bomlik) |
| z, | -CII3 | -cu3 | 11 | -CZ4- | )Ν-α.2-θ | 0 | -no2 | 3 IIC1 | 230 |
| 3. | -Cll3 | -Cll3 | II | -C24 | XciP O | 0 | -N0z | 3 HCl | 248-Z50(bomíik | |
| 4. | -ch3 | -CII3 | II | -c2ii4- | x ,ö N-CII ' Ό | 0 | -NH2 | 3 HCl Z Hz0 1 | 210-212 |
| 5. | -£.I3 | -ch3 | II | _CZ,,4' | Vcrfö | 0 | -C0/I | 3 HCl Z ll20 káliumsó | Z48-Z49(bomlik). 35O°C-tól' |
-7196 998
Az 1. táblázat folytatása
| Példa | R* | R2 | R3 | A | z | n | X | elkülönítve mint | Olvadáspont |
| (3. | -CHj | -cii3 | II | -c2ii„- | 'c.(fO ' Ό | 0 | -no2 | 2 HCI 2 ll20 | Z25-226 |
| T, | -cii3 | <n3 | II | -C3H<f | χ jO N-CII ' Ό | 0 | -no2 | 3 HCI | Z03-204 |
| 8. | -CH, | -Cll3 | 11 | -C2H4- | \i-ch,-cH’Ch ! T- 1 0 | 0 | -no2 | 3 HCI 2,5 ll20 | 225-226 |
| 9, | -ch3 | -ch3 | II | -CZH4- | x X) .N-CII ' '0 | 0 | -CN | 3 HCI | 225-227 |
| 10, | -c.i3 | -Cll3 | II | -c2r | Vei!·® ' 0 | 1 | -CN | 3 IIC1 ' z° | 219 |
| Példa | R1 | R2 | R3 | Λ | 2 | Π | X | elkülönítve mint 1 t | Olvadáspont' °C |
| 1 1- | -ch3 | -CH, | II | -czh4- | X >X N-CII Λ ' Ό | 0 | -CO2C2II5 | 2 HCI 2 ll20 | 220 |
| 12. | -c3h7 | -C3,S7 | II | -c2h4- | 'n-ciíO | 0 | -N0z | 2 HCI | 222 |
| 13. | -CHj | -CH, | CH3 | -C2H4- | \-c,0 ' 0! | 0 | -N02 | 3 HCI 1 »2° | 214 Q |
| 14. | -cii3 | -CHj | H | -C24- | χ xr N-CII ' 0 | 0 | -no2 | 3 HCI 2 IIZO | 210 (bomlik) |
| 15. | -ch3 | -CHj | H | -C2H4- | x 0 N-CII ' X0 | 0 1 | -no2 | 3 HCI 3 H20 _ | 197 |
-8196 998
Az 1. táblázat folytatása
| Példa | r’ | R2 | R3 | λ | ζ | η | elkülönítve jmint | Olvadáspont °C | |
| 16- | -ch3 | -CHj | Η | χ ΧΤ' H-CII Ό, | η | -Ι1(>2 | 4 HCI | 1 OS | |
| 17. | -CHj | -ch3 | Η | _czr | ' b | 0 | -ΝΟΖ | 2 IIC1 | 217-219 |
| 13, | 1 X U | ch3 | Η | ’C2,,4'' | χ jO'c1 H-CII ' τι, | 0 | -ηο2 | 3 1IC1 Ζ Ι12Ο | 205 |
| -CH' | -ch3 | Η | -C2nr | 'ιι-cirO Ά„, | 0 | -νο2 | 3 HCI Z ll2O | 155-158 |
| Példa | r’ | R2 | R3 | Λ | Z | n | X | alkülönitve Hint | Olvadáspont |
| 1« 20, | ch3 | -CHj | H | ’C24- | x X) ',Μΐο | 0 | II | 3 IIC1 | 195-196 |
| 21. | Η | H | H | -C24- | Ό | 0 | - HO2 | 3 Ildi i I12O | 198 - 199 |
| 22. | H | -α.3 | H | -C24- | ., jO | 0 | -no2 | 3 11C1 | 237(3omlik)j |
| 23. | <1l3 | <h3 | H- | -C2H4- | 'ni-c'S '0 | 0 | CO2CHj | 3 HCI | 227-228 |
-913
196 998
Áz 1. táblázat folytatása
| Példa | r’ | R2 | R5 | A | z | n | X | Elkillünitvo mint | Olvadáspont °C |
| 2L | -CHj | CHj | II | - X>F | 0 | co2n | 3 IIC1 2 ll20 | 161 (bomlik) | |
| 25- | en3 | •CHj | 11 | -c2r | x xr N-CII | 0 | NH2 | 3 HCl 2 ll2O | 190-197 |
Farmakológiai vizsgálatok és eredmények
1. Az allergia-mediátorok elleni antagonisztikus hatás (narkotizált tengerimalacon)
A találmány szerinti vegyületeknek a spazmogén aminok, hisztamin és bradtkinin elleni gátló hatásának vizsgálatát a H. Konzett és R. Rössler által leírt kísérleti módszerrel hajtottuk végre (Arch. Exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940), p. 71, összehasonlítva a technika állásához tartozó, a hörgő-görcsöt oldó piridin-sor legfontosabb képviselőjével, a 29 00 504 számú NSZK-beli közzétételi irat szerinti 4 - (2,6 - dimetil - 3 - nitro - 4 - piridil) - tiomorfolin - hidrokloriddal (1. példa).
Ennél a kísérletnél hím tengerimalacnak hisztamint vagy bradikinint adunk be Intravénásán (i.v.) uretán-narkózísban (1,25 g/kg i.p.), és az így előidézett bronchospazmust vizsgáljuk. A vizsgálati anyagokat vizes oldatban, intravénásán adjuk be 1 ml/kg mennyiségben.
A gátló hatás megítélési kritériumaként az ED50értékek illetve -tartományok szolgálnak, ezeken azokat a mg/kg dózisokat kell érteni, amelyekkel a kísérletileg előidézett görcs a nemkezelt kontroliállatokhoz képest a felére csökkenthető.
2. Allergia-mediátorok felszabadulásának gátlása (szővetsej tvédő hatás)
a) Passzív kuldn anaftlaxia (PCA) patkányokon (PCA-teszt)
A passzív kután anafilaxia IgE-ellenanyaggal kiváltott heveny allergiát (I. típus) képvisel. Ebben a modellben a szövetsejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötött antitestek egy Intravénásán alkalmazott antigénnel reagálnak az allergiamediátorok excesszív felszabadulása közben, Az így szabaddá vált hisztamint Evansblau egyidejű alkalmazásával a patkány borotvált lágyékán láthatóvá lehet tenni.
A találmány szerinti vegyület szövetsejt-védő hatását a szfnintenzitás fotometrikus kiértékelésével határoztuk meg, orális beadás után, a mediátor-felszabadulás százalékos gátlását véve alapul, összehasonlítva a kezeletlen kontroli-állatokkal. Ehhez a 25 vizsgálathoz is bevontuk a 29 00 504 NSZK-beli közzétételi irat szerinti, az 1. példában említett vegyületeí, amely hatástalannak és ennélfogva allergiás megbetegedések terápiájához alkalmatlannak bi30
b) Calcium-Ionophor A 23187 alkalmazásával előidézett hisztamin-felszabadulds izolált patkány-szövetsejtből qc
Bizonyos anyagok, például Calcium-Ionophor A 23 187 és bázisos peptidek segítségével — hasonlóan az IgE-ellenanyaggal kiváltott immunreakctóhoz — a szövetsejtekből allergia-mediátorok excesszív
4Q felszabadulása következik be, amiből a közegbe kerülő hisztamin viszonylag egyszerűen, mennyiségileg kimutatható.
A találmány szerinti vegyületek szövetsejt-védő hatását patkány hashártya-szövetsejtjéből történő mesterségesen indukált hisztamin-felszabadulás gátlása révén határoztuk meg. Ehhez 104 sejtet szuszpendáltunk Cllcks/RPMI (50:50, Vol., Fa. Serva, Heidelberg) szövetkultűrába, 15 percig a teszt-anyaggal inkubáltuk és végül 10-6 g/ml kon~ 5θ centrációjú Calcium-Ionophor A 23 187 készítménnyel kezeltük. A felszabaduló hisztamint nagynyomású folyadékkromatográfia révén (HPLC) határoztuk meg. A gátló hatás mértékéül az IC50értékek szolgáltak, amelyek azokat a moláris kon55 centrációkat (mól/1) jelentik, amelyekkel az indukált hisztamin-felszabadulás a felére csökken az elő nem kezelt sejtekhez képest. 10-5 mól/1 fölötti 1C5O-értékek terápiás szempontból irrelevánsak. Ennélfogva a 29 00 504. NSZK-beli közzétételi gQ irat 1. példája szerinti, összehasonlításhoz alkalmazott készítmény ebben a tesztben is inaktívnak bizonyult.
A fenti 2. pontban leírt farmakológiai vizsgálati módszereket az alábbi szakirodalmi közlemények ismertetik:
-1015
2a) S. Kayama, H. Shionoya és S. Obatake; Japanese J. of Pharmacol.; Suppl. 25, 103 (1975).
2b) R. P. Siraganian és W. A. Hook; Manual of Clinical Immunology, 1986, 675—684;
G. Skofitsch, K. Saria, P. Holzer és F. Lembeck; J. of Chromatography 226, 53—59 (1981).
196 998 . 16 .
3. táblázat
Az allergia-medidtorok felszabadulásának gátlása (szövetsejt-védő hatás) *n.t. jelentése: nem tesztelt
5. Akut toxicitds
Az LD51)-érték meghatározása standard szerint történt, NMRI-egereknél (NMRI=Naval Medícal Research Institute) egyszeri, intraperitoneális (i.p.) alkalmazás után 7 napon belül fellépő mortalitás alapján.
A vizsgálatok eredményeit a 2. és 3. táblázatok tartalmazzák.
2. táblázat
Antagonisztikus hatás az allergia-medidtorokkal szemben és az akut toxicitds
| A példa szerinti vegyület | Gátló hatás (ED50: mg/kg i.v.) | Akut toxieitás LDjo (egér i.p.) mg/kg | |
| Hisztamin | Bradikinin | ||
| 1. | 0,3-1 | 1-3 | >150 |
| 3. | 0,3 | 0,15 | 300—600 |
| 5. | 1-3 | 3 | 300-600 |
| 6. | 1-3 | 3-6 | 600-1200 |
| 7. | 3 | 3-10 | 150-300 |
| 8. | 3 | 3-10 | 75-150 |
| 9. | 0,3-1 | 3-10 | 300-600 |
| 10. | 0,1-0,3 | 1-3 | 75-150 |
| 13. | 1-3 | 10 | 150-300 |
| 14. | 1-3 | 3-10 | 150-300 |
| 15. | 1-3 | 3-6 | 300-600 |
| 16. | 1 | 1 | 300—600 |
| 17. | 0,3 | 3-10 | 75-150 |
| 21. | 0,02 | 0,03 | 150-300 |
| Az NSZK-beli közzétételi irat 1. példája szerinti vegyület | 1,05 | 3,16 | 150-300 |
| A példa szerinti vegyület | OCA-leszt Dózis Gátlás mg/kg p.o. PCA% | Gátló hatás a Ca-Ionophortesztben IC50 mol/1 | |
| 1. | 50 | 91 | 10-7 |
| 2. | 50 | 67 | io-J |
| 50 | 85 | ||
| 3. | 25 | 61 | 10-8 |
| 12,5 | 26 | ||
| 4. | 50 | 73 | 5.10-8 |
| 5. | 50 | 91 | io-7 |
| 6. | 50 | 91 | n.t.* |
| 7. | 50 | 55 | io-8 |
| 8. | 50 | 60 | 107 |
| 9. | 50 | 64 | 108 |
| 10. | 50 | 91 | <10*8 |
| 12. | 50 | 61 | n.t.* |
| 13. | 50 | 68 | <10-8 |
| 14. | 50 | 55 | 10~6 |
| 15. | 50 | 59 | IO7 |
| 16. | 50 | 75 | io-7 |
| 25 | 46 | ||
| 17. | 50 | 91 | <io-B |
| NSZK-beli közzétételi irat 1. példája szerinti vegyület | 50 25 12,5 | 13 0 0 | >lü~4 |
A Konzett-Rössler szerinti vizsgálatnál feltűnt, hogy a 4. és 5. példa szerinti vegyületek erős, antikolinerg hatással is rendelkeznek, így ezek a készítmények nem-allergikus eredetű hörgő-görcsök kezelésére is alkalmasak.
-1117
196 998
A további, speciális kísérletek is egyértelműen azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek a bevezetőben említett optimális hatásprofillal rendelkeznek, és ennélfogva valamennyi, a technika állásánál megnevezett készítményt felülmúlnak:
Az (1) általános képletű vegyületek és sói erős gátló hatást fejtenek ki ovalbuminnal elŐérzékenyített tengerimalacon (1 mg/kv i.v.) kiváltott allergiás hörgő-görccsel szemben. így pl. a 3. példa szerinti vegyületnél az EDJ0-érték 0,1 és 0,3 mg/kg (i.v.) között van.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát tengerimalacon hisztaminnal kiváltott allergiás asztma belégzéssel történő gátlásával bizonyítottuk. A 3. példa szerinti vegyülethől készült 0,3 %-os aeroszol belégzése a kísérletileg kiváltott asztmaroham nagymértékű csökkentését eredményezte.
Az (I) általános képletű vegyületek és sói kifejezett gátló hatást mutatnak a trombocita-aktiváló faktor (PAF) és a leukotriénekkel szemben is, amelyek ugyancsak az anafilaxiás heveny reakció folyamán szabadulnak fel a szövetsejtekből mint spazmogén mediátorok. Ha narkotizált patkányokon PAF-beadással hörgő-görcsöt idézünk elő, a 3. példa szerinti vegyülettel, intravénás alkalmazással (ED50-érték 1—3 mg/kg) antagonizáló hatást érünk el. A technika állásához tartozó készítmények, mint az Oxatomid, Ketotifen és Terfenadin ebben a tesztben hatástalannak bizonyultak. A tengerimalac izolált tüdősávján és izolált légcsövén Ca-lonophor A 23 187 készítménnyel létrehozott összehúzódásokat a 3. példa szerinti vegyülettel gátoltuk; az ICJ0-érték 0,1-0,3 μ/ml volt. Minthogy a Ca-lonophor A 23 187 az 5-lipoxigenázt serkenti és ezzel a spazmogén leukotriének képződését segíti elő, e kísérlet eredményét úgy lehet értékelni, hogy a találmány szerinti vegyületek potens leukotrién-gátlóként viselkednek.
A leukotriénekkel szembeni közvetlen antagonisztikus hatást végül egy tesztmódszerrel sikerült bizonyítani, melynek során a tengerimalac izolált légcsövén íeukotrién D4-gyel (10 pg/ml), lassan fokozódó és hosszantartó görcsöt hoztunk létre, amit például a 3. példa szerinti vegyülettel 3—6 pg/ml koncentráciőtartományban, kb. 50 %-ra lehetett gátolni.
Alapos pszichofarmakológiai vizsgálatok révén megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak álmosító, nyugtató mellékhatást. A központi nyugtatás megnyilvánulásaként például a Ketotifén már 1 mg/kg mennyiségben történő orális beadásnál szignifikánsan csökkenti az egér spontán mozgékonyságát, ugyanakkor az (1) általános képletű vegyületek nagyobb, 50 mg/kg-ig terjedő mennyiség orális beadásánál sem befolyásolják ezt a paramétert.
0,3%-os hísztamín-aeroszol belélegeztetésével légúti eldugulást hoztunk létre tengerimalacokon, és a pletizmografikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek orális beadás esetén is igen gyorsan kifejtik gátló hatásukat. így például a 3. példa szerinti vegyület (EDjo-érték csak 3,15 mg/kg p.o.) már 30 perccel az alkalmazás után eléri hatásmaximumát, míg az oxatomid készítmény 25 mg/kg p.o. mellett 90 perc alatt tudta biztosítani a megfelelő értéket.
Végül azt is megállapítottuk, hogy a 3. példa szerinti vegyület egy szubkrónikus 14 napos kísérlet folyamán még nagyobb orális dózisok esetén sem befolyásolta patkányok normális tömeggyarapodását.
Szabadalmi igénypontok
Claims (11)
1. Eljárás (1) általános képletű piridinszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására — a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 2 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egyenesláncú vagy elágazó 2—4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,
Z jelentése (Za), (Zb) vagy (Zc) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése fenil- vagy cinnamilcsoport, vagy R4, R5, R7 és Rs jelentőse egymástól függetlenül piridil- vagy fenilcsoport, melynél a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy legfeljebb 2 szénatomos alkoxicsoporttal — van helyettesítve,
X jelentése hidrogénatom, ciano-, amino- vagy nitrocsoport, vagy — CO—R’-csoport, melyben R’ jelentése hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületet egy (Hl) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk, — a képletekben R1, R2, R3, η, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R5 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel, és Y jelentése valamilyen kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, vagy
b) Z jelentésében (Za) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, — a képletekben X, n, A, R1, R2, R3, R4 és R5, valamint Y jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel —, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk, — a képletekben R’, R2, R3, η, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel, Y jelentése a fenti —, vagy
d) egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, — a képletekben R1, R2, R3, η, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel és hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetben
i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállí12
-1219
196 998 tására, melyekben X jelentése aminocsoport, az a),
b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (I) általános képletű 3-nitro-vegyületet redukáljuk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése karboxilcsoport, az
a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (1) általános képletű 3-karbonsavésztcrt hidrolizáijuk, vagy iü) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (Ze) általános képletű csoport, az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott, (Zb) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formájában elkülönítjük, vagy megfelelő savval, illetve abban az esetben, ha X jelentése karboxilcsoport, megfelelő bázissal fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek az alábbi feltételek legalább egyikének megfelelnek:
R1 és R2 együttesen legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 2 szénatomot tartalmaznak, az R4—R8 bármelyikének jelentésében az adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportban a helyettesítő fluor-, klór- vagy brómatom,
A jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és a megfelelő eljárási műveleteket alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
A jelentése etiléncsoport,
Z jelentése (Za) vagy (Zb) általános képletű csoport,
X jelentése ciano- vagy nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és a megfelelő eljárási műveleteket alkalmazzuk,
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben
Z jelentése (Za) általános képletű csoport,
R4 és R5 jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és a megfelelő eljárási műveleteket alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás 3 - nitro - vagy 3 - ciano - 2,6 - dimetil - 4 - [(2-(4- difenil - metil - 1 - piperaztnilj - etil) - amino] - piridin valamint 1-oxidja előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket és a megfelelő eljárási műveleteket alkalmazzuk.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben vagy reakcióközegben aniin-felcsleg jelenlétében vagy egyéb savmegkötőszer adagolása mellett, 0 ’C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 100 ’C között folytatjuk le.
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az X helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott megfelelő, de X helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel, O’C és 100’C között, előnyösen szobahőmérsékleten, legfeljebb 1000 kPa, előnyösen atmoszférikus nyomáson redukálunk.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az X helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott megfelelő, de X helyén karbonsavésztercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalikus közegben hidrolizálunk.
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Z helyén (Zc) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott megfelelő, de Z helyén (Zb) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkoholos hidrogén-kloriddal, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dehidratálunk.
10. Eljárás allergiás megbetegedések, különösen allergiás rhinitis, allergiás asztma, anafiiaxiáiis sokk, allergiás bőrgyulladás és allergiás kötőhártyagyulladás megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1—9. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R1—R8, A, η, Z és X jelentése megegyezik az 1—5. igénypontban adott meghatározás szerintivel — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal történő összekeverés útján beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal legfeljebb 100 mg, előnyösen 5—50 mg hatóanyagot tartalmazó szilárd adagolási egységekké, vagy legfeljebb 20 mg, előnyösen 1—15 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldattá alakítjuk.
-13196 998
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12; C 07 D 213/74; .
C 07 D 213/89;
C 07D 401/14;
A 61 K. 31/44
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853541428 DE3541428A1 (de) | 1985-11-23 | 1985-11-23 | Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42473A HUT42473A (en) | 1987-07-28 |
| HU196998B true HU196998B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=6286631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864831A HU196998B (en) | 1985-11-23 | 1986-11-21 | Process for producing basically substituted pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792554A (hu) |
| EP (1) | EP0224159B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62129271A (hu) |
| CN (1) | CN86107899A (hu) |
| AT (1) | ATE59637T1 (hu) |
| AU (1) | AU587086B2 (hu) |
| CA (1) | CA1256873A (hu) |
| DE (2) | DE3541428A1 (hu) |
| DK (1) | DK558786A (hu) |
| ES (1) | ES2032377T3 (hu) |
| FI (1) | FI864737A (hu) |
| GR (1) | GR3001470T3 (hu) |
| HU (1) | HU196998B (hu) |
| IL (1) | IL80715A (hu) |
| NO (1) | NO166321C (hu) |
| NZ (1) | NZ218359A (hu) |
| PH (1) | PH24129A (hu) |
| PT (1) | PT83786B (hu) |
| ZA (1) | ZA868834B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
| US4916142A (en) * | 1987-02-02 | 1990-04-10 | Boc, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786565A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Upjohn Co | Nouveaux oxydes de pyridine substitues et leur preparation |
| DE2334401A1 (de) * | 1973-07-06 | 1975-01-23 | Hoechst Ag | 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2900504A1 (de) * | 1979-01-08 | 1980-07-24 | Hoechst Ag | Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB8320699D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Ethylenediamines |
-
1985
- 1985-11-23 DE DE19853541428 patent/DE3541428A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-15 DE DE8686115896T patent/DE3676459D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-15 AT AT86115896T patent/ATE59637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-15 EP EP86115896A patent/EP0224159B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-15 ES ES198686115896T patent/ES2032377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-20 FI FI864737A patent/FI864737A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 US US06/933,532 patent/US4792554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-21 NZ NZ218359A patent/NZ218359A/xx unknown
- 1986-11-21 PT PT83786A patent/PT83786B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AU AU65570/86A patent/AU587086B2/en not_active Ceased
- 1986-11-21 ZA ZA868834A patent/ZA868834B/xx unknown
- 1986-11-21 HU HU864831A patent/HU196998B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 IL IL80715A patent/IL80715A/xx unknown
- 1986-11-21 NO NO864665A patent/NO166321C/no unknown
- 1986-11-21 PH PH34509A patent/PH24129A/en unknown
- 1986-11-21 JP JP61276897A patent/JPS62129271A/ja active Pending
- 1986-11-21 DK DK558786A patent/DK558786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-22 CN CN198686107899A patent/CN86107899A/zh active Pending
- 1986-11-24 CA CA000523703A patent/CA1256873A/en not_active Expired
-
1991
- 1991-02-12 GR GR91400031T patent/GR3001470T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO864665L (no) | 1987-05-25 |
| PH24129A (en) | 1990-03-05 |
| AU6557086A (en) | 1987-05-28 |
| NO864665D0 (no) | 1986-11-21 |
| JPS62129271A (ja) | 1987-06-11 |
| ATE59637T1 (de) | 1991-01-15 |
| FI864737A0 (fi) | 1986-11-20 |
| NZ218359A (en) | 1989-05-29 |
| CA1256873A (en) | 1989-07-04 |
| EP0224159B1 (de) | 1991-01-02 |
| NO166321B (no) | 1991-03-25 |
| NO166321C (no) | 1991-07-03 |
| DE3541428A1 (de) | 1987-05-27 |
| FI864737A (fi) | 1987-05-24 |
| ZA868834B (en) | 1987-07-29 |
| DK558786A (da) | 1987-05-24 |
| IL80715A (en) | 1990-08-31 |
| PT83786B (pt) | 1989-06-30 |
| ES2032377T3 (es) | 1993-02-16 |
| DK558786D0 (da) | 1986-11-21 |
| DE3676459D1 (de) | 1991-02-07 |
| CN86107899A (zh) | 1987-07-29 |
| GR3001470T3 (en) | 1992-10-08 |
| EP0224159A1 (de) | 1987-06-03 |
| IL80715A0 (en) | 1987-02-27 |
| HUT42473A (en) | 1987-07-28 |
| PT83786A (de) | 1986-12-01 |
| AU587086B2 (en) | 1989-08-03 |
| US4792554A (en) | 1988-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| US4929618A (en) | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| JPH03145466A (ja) | フェニルピリドン誘導体 | |
| US4971969A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-(mono- or bis(trifluoromethyl)-2-pyridinyl)piperazines | |
| JPS6331465B2 (hu) | ||
| NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| IE882179L (en) | N,n-disubstituted arylamides | |
| JPH0739395B2 (ja) | キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| HU196998B (en) | Process for producing basically substituted pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| HUT57740A (en) | Process for producing n-arylpiperazine alkaneamide derivatives of general formula (i) and pharmaceutical compositions promoting sleep and comprising such compounds | |
| NZ205513A (en) | Isoquinoline-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such | |
| JPH03218356A (ja) | トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| CA2072598A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH051058A (ja) | イソインドール誘導体、製造、並びに用途 | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| JPS59118767A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| NO865131L (no) | Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse. | |
| JPH04506813A (ja) | ４（１ｈ）キノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |