NO166321B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO166321B
NO166321B NO864665A NO864665A NO166321B NO 166321 B NO166321 B NO 166321B NO 864665 A NO864665 A NO 864665A NO 864665 A NO864665 A NO 864665A NO 166321 B NO166321 B NO 166321B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
NO864665A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864665L (no
NO864665D0 (no
NO166321C (no
Inventor
Ulrich Elben
Hiristo Anagnostopulos
Robert R Bartlett
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO864665D0 publication Critical patent/NO864665D0/no
Publication of NO864665L publication Critical patent/NO864665L/no
Publication of NO166321B publication Critical patent/NO166321B/no
Publication of NO166321C publication Critical patent/NO166321C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser som rapporteres å ha en hittil ukjent optimal virkningsprofil og som finner anvendelse ved behandling av allergisk kondisjonerte sykdommer.
En i den menneskelige organisme ved allergener utløst allergisk reaksjon av såkalt "straks-type" ytrer seg allerede få sekunder efter allergenkontakt for eksempel som derma-titis, Rhinitis eller hoste og åndenød (astma). Disse symptomer frembringes ved de antigen-antistoffer-reaksjonen fra vevmastcellene (Gewebmastzellen) , eksplosjonsaktig frigjorte, spasmogent virkende mediatorer som histamin, bradykinin, PAF (platelet activating factor), leukotrien (C4> D4» E4), prostaglandin (D2) og andre, idet ved anafylaktiske antistoffer tilhører immunglobulin-E-klassen (IgE). Mens de første tre av de nevnte mediatorer i mastcellene foreligger i lagret form, dannes leukotrienene og prostaglandinene først i løpet av den anafylaktiske øyeblikkelige reaksjon i celle-membranen fra arachidonsyre eksessivt.
En resultatlovende allergiterapi må følgelig ta sikte på virksomt å avbryte den kaskadeaktige forløpende selv-ødeleggende prosess av IgE-formidlene immunreaksjon på minst et av flere mulige angrepspunkter. Hertil byr det seg prinsipielt to terapiprinsipper, nemlig den kausale og den symptomatiske behandling. Den kausale terapi består i posisjonskarens overfor allergen eller en spesifikk hypo-sensibilisering av allergikeren. Ifølge klinisk erfaring er imidlertid bare inntil 15 % av alle pasienter som lider av eksogen-allergiske sykdommer som kan behandles på denne måte.
I forgrunnen av allergiterapien står derfor den symptomatiske behandling med legemidler som enten hindrer frigjøringen av spasmogene mediatorer, eller hindrer deres vekselvirkning med deres spesifikke reseptor. En dominerende rolle spiller herved de som H^-reseptor antagonistisk kjente antihistaminika. Da imidlertid organismen ikke bare er utrustet med H^-reseptorer perifert som for eksempel i bronchialsystemet, men også i sentralnervesystemet, fører ikke selektivt angripende antihistaminika over den samtidig blokade av de sentrale reseptorer til en utpreget sedasjon (tretthet) som påvirker som graverende bivirkning av det daglige kretsløp av pasienten. Et klassisk eksempel herpå er forbindelsen ketotifen.
Optimale terapimuligheter ved allergisk kondisjonerte sykdommer av IgE-formidlede straks-typer byr følgelig slike farmaka som vedvarende hemmer frigjøringen av histamin og de andre innledningsvis nevnte allergimediatorer utelukkende blokkerer perifere H^-reseptorer og samtidig meget hurtig utfolder sin virkning også efter oral administrering.
I DE-OS 29 00 504 (= US-PS 4 289 765) åpenbares broncho-spasmolytisk virksomme pyridinforbindelser som riktignok har antihistaminisk aktivitet som det vises i den farmakologiske forsøksdel av foreliggende søknad ved sammenlignings-undersøkelser ikke har virkning mot den IgE-formidlede frigjøring av allergimediatorer fra mastceller, og følgelig ikke er anvendbar for terapien av eksogen-allergiske sykdommer.
De i britisk patent 1 144 905 som mastcelle stabiliserende stoff omtalt Cromoglicinsyre kan riktignok anvendes inhalativt, men ikke oralt, og fremfor alt bare profylaktisk. Den tricykliske forbindelse Ketotifen og benzimidazolonderivatet Cksatomid disponerer i tillegg antagonistiske egenskaper overfor histamin og leukotriener, kan imidlertid ikke administreres inhalativt. Da Oksatomid utfolder sin virkning efter flere dager, må det spesielt forbli forbeholdt behandlingen av kroniske allergitilfeller. Dessuten frem-bringer begge preparater en utpreget sedasjon, som uønsket virkning hos dyr og mennesker. Derimot skal butanolderivatet Terfenadin og benzimidazolforbindelsen Astemizol ikke ha sederende bivirkning. Begge preparater er imidlertid på grunn av deres vannuoppløselighet ikke anvendbare inhalativt og ferer som også andre antihistaminika til en uønsket vekt-økning ved permanentterapi.
For alle ovennevnte virksomme stoffer gjelder at det ikke foreligger injeksjonsoppløsninger som i akutte situasjoner ville muliggjøre et hurtig inngrep ved parenteral applikasjon.
Overraskende er det nu funnet at ved innføring av bestemt basisk funksjonalisert alkylaminogrupper i 4-stilling av 3-substituerte 2,6-dialkylpyridiner og deres 1-oksyder, får man nye forbindelser som på grunn av sine verdifulle farmakologiske egenskaper egner seg meget godt til behandling av allergisk kondisjonerte sykdommer av den IgE-formidlede straks-typen. De viser en utpreget hemmevirkning overfor spasmogen histamin, bradykinin, plateaktiverende faktor (PAF) og leukotriener, hemmer over deres mastcelleprotektive effekt vedvarende frigjøringen av de allergimediatorer, har ingen sederende bivirkning og kan administreres parenteralt, inhalativt og oralt, idet det er sikret en hurtig virknings-inntreden. De har følgelig en hittil ukjent optimal virkningsprofil, og muliggjør derfor en meget mer effekt terapi mot de allergiske sykdommer enn preparater som hører til teknikkens stand, og som bare har delaktiviteter av de ovenfor omtalte ideelle virkningsspektre.
Dessuten egner forbindelsen ifølge oppfinnelsen seg også som utgangsstoffer for syntesen av ytterligere verdifulle farmaka.
Oppfinnelsens gjenstand er således som innledningsvis nevnt en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv pyridinforbindelse med den generelle formel I:
der
R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C1—4-alkyl,
R<3> betyr hydrogen eller C^^-alkyl, og
A betyr rettlinjet eller forgrenet C2_4~alkylen,
n har verdi 0 eller 1,
Z betyr en gruppe med formel Za, Zb eller Zc:
idet
R<4> betyr hydrogen, og
R<5> betyr fenyl eller cinnamyl, eller
R<4>, R<5>, R<7> og R<8> uavhengig av hverandre betyr pyridyl eller fenyl, idet fenyl eventuelt har en til to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, og C1_2-alkoksy;
R<6> betyr hydrogen eller hydroksy, og
X betyr hydrogen, en cyan-, amino- eller nitrogruppe eller
resten -CO-R<9>, der R<9> betyr hydroksy eller C1_4~alkoksy, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukket er derved slike forbindelser med formel I og deres salter, der restene R<1> og R<2> sammen ikke inneholder mer enn 6 og spesielt ikke mer enn 2 C-atomer, og/eller halogen, hvis det er til stede på fenylringen betyr fluor, klor eller brom, og/eller alkylenbro A betyr etylen.
Blant disse forbindelser er å fremheve de og deres salter, der R<1> og R<2> betyr metyl, R<3> betyr hydrogen, A betyr etylen, Z betyr gruppen med formel Za eller Zb, og X betyr cyan eller nitrogruppe.
Spesielt fortjener de og deres salter, spesiell interesse, der Z betyr gruppen med formel Za, og R<4> og R<5> har betyd-ningen av fenyl, som eventuelt er substituert med inntil to like eller forskjellige halogenatomer.
I denne foretrukne forbindelsesgruppe skal spesielt nevnes 3-nitro- og 3-cyan-2,6-dimetyl-4-[(2-{4-difenylmetyl-l-piperazinyl}-etyl)-amino]-pyridin og deres 1-oksyder samt salter av disse forbindelser.
Forbindelsen med formel I fremstilles ved at:
a) en forbindelse med formel II:
omsettes med et cyklisk amin med formel III
idet R<1> til R<3>, n, X, A og Z med R<4> til R8 har den ovenfor nevnte betydning, og Y betyr en avspaltbar gruppe, spesielt halogen eller
b) en forbindelse med formel IV:
omsettes med en forbindelse med formel V:
til en forbindelse med formel I med strukturelementet Za, idet R<1> til R<5>, n, X, A og Y har den ovenfor nevnte betydning, eller
c) en forbindelse med formel VI:
omsettes med et cyklisk amin med formel VII:
idet R<1> til R<3>, n, X, A og Z med R<4> til R8 , og Y har den ovenfor nevnte betydning, eller
d) en forbindelse med formel VIII:
omsettes med et amin med formel IX:
idet R<1> til R<3>, n, X, A og Z med R<4> til R<8> har den ovenfor
nevnte betydning, og Hal betyr et halogenatom og
det ifølge fremgangsmåtevariant a) , b) , c) eller d) oppnådde produkt isoleres, idet om ønsket
i) i en forbindelse med formel I, der X betyr aminogruppen,
også kan fremstilles idet en ifølge a) , b) , c) eller d) dannede 3-nitroforbindelser med formel I reduseres, eller
ii) en forbindelse med formel I, der X betyr karboksyl-gruppen også kan fremstilles, idet en ifølge a), b), c) eller d) oppnådd 3-karboksylsyreester med formel I hydrolyseres, eller
iii) forbindelse med formel I med strukturtrekket Zc, også
kan fremstilles idet en ifølge a) , b) , c) eller d)
oppnådd forbindelse med formel I med strukturelementet Zb, hvori R<6> betyr hydroksy, dehydratiseres,
idet forbindelsene med formel I enten isoleres i fri form eller de omdannes med egnede syrer, eller for det tilfellet at X betyr en karboksylgruppe også med egnede baser i farmasøytisk akseptable salter.
For fremstilling av syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I kommer for eksempel på tale mineralsyrer som svovel-eller fosforsyre eller halogenhydrogensyre, spesielt saltsyre, og organiske syrer, som en- til trebasiske karboksylsyrer, for eksempel eddik-, melke-, malein-, fumar-, oksal-, vin-, sitron- eller glukonsyre, eller andre farmasøy-tisk akseptable syrer som sulfonsyrer, for eksempel p—toluen-sulfon-, metansulfon-, trifluormetylsulfon- og cykloheksyl-amidosulfonsyre.
Forbindelsene med formel I der X betyr en karboksylgruppe, kan også med basiske reagenser som hydroksyder, alkoholater, karbonater og hydrogenkarbonater, danne stabile vannoppløse-lige alkali- og jordalkalisalter.
Utgangsstof fene med formel II til IX er for det meste handelsvanlige og/eller 1itteraturkjente, eller også lett fremstillbare efter i litteraturen omtalte metoder.
Egnede forbindelser med formel II er for eksempel de fra DE-OS 29 00 504 kjente 3-substituerte i 2,6-stilling usubstituerte mono- eller dialkylerte 4-[N-(w-halogenalkyl)-amino]-pyridiner, som 4-[N-(2-kloretyl eller 3-klorpropyl)-amino]-2,6-dimetyl-3-nitropyridin, -3-cyanpyridin og -3-etoksy-karbonylpyridin og deres 2,6-dipropylderivater, 4-[N-(2-kloretyl eller 3-klorpropyl)-metylamino]-2,6-dimetyl (eller -dipropyl)-3-nitropyridin, -3-cyanpyridin og -3-etoksy-karbonylpyridin samt 1-oksydene av disse pyridinforbindelser, som lar seg fremstille ved N-oksydasjon efter de i DE-OS 35 14 073 omtalte metoder.
Som cykliske aminer ifølge formel III kommer blant annet i betraktning 1-difenylmetyl-, l-(4-klor- eller 4,4'-diklor-difenylmetyl)-, l-(4-fluor eller 4,4'-difluor-difenylmetyl)-, l-(4-klor-4'-fluor-difenyl-metyl)-, l-(fenyl-4-(3- eller 2)-pyridyl-metyl)-, l-(4-klorfenyl-4-pyridylmetyl)- og l-(4-metoksy- eller 4,4'-dimetoksy-difenylmetyl)-piperazin, samt 4-(difenyl-hydroksymetyl)-piperidin (Z = Zb, US-PS 2 804 422) og 4-difenylmetylen-piperidin (Z = Zc: FR-PS 2 042 313) . Til fremstilling av de ovennevnte piperaziner kan man benytte den i DE-OS 27 14 437 (= GB-PS 1 579 365) omtalte fremgangsmåter ifølge hvilke 1-formylpiperazin omsettes med en forbindelse med formel V, for eksempel difenyl-, 4-klorfenyl-fenyl-, bis-(4-fluorfenyl)-, 4-klorfenyl-4-fluorfenyl-, fenyl-4-pyridyl-og 4-metoksyfenyl-fenyl-klormetan, og derefter avspaltes formylgruppen under alkaliske betingelser.
Utgangsforbindelsene med formel IV er tilgjengelige på samme måte ved omsetning av forbindelser med formel II med 1-formylpiperazin og etterfølgende eliminering av formyl-beskyttelsesgruppen ved alkalisk hydrolyse.
Som egnede pyridylderivater med formel Vi kommer for eksempel på tale 3-substituerte, 2,6-usubstituerte, mono- eller dialkylerte forbindelser med 4-plassert amino-, metylamino-eller etylaminogrupper og deres 1-oksyder som man fordelaktig kan fremstille fra tilsvarende litteraturkjente 4-halogen-forbindelser med formel VIII (for eksempel DE-OS 29 00 504 og DE-søknad P 35 14 073) ved omsetning med ammoniakk, metyl-eller etylamin.
De videre som utgangsstoffer anvendte cykliske aminer med formlene VII og IX er for en stor del kjent eller også er fremstillbare efter litteraturmetoder fra ovennevnte forbindelser med formel III.
Omsetningen av de respektive reaksjonsdeltagere II til IX tilsvarende fremgangsmåtevariantene a) , b) , c) og d) , gjennomføres hensiktsmessig i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsnings- eller fordelingsmiddel. Hertil kommer for eksempel på tale alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, de forskjellige butanoler som blandinger av disse, eller også deres blandinger med etere som tetrahydro-furan og dioksan eller hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, samt aprotiske oppløsningsmidler som pyridin, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid.
Ved disse kondensasjonsreaksjoner arbeider man fordelaktig i nærvær av et minst to-ganger molar mengde av det anvendte amin, også anvendelsen av ekvimolare mengder av begge reaksjonsdeltagere er mulig, imidlertid lønner det seg da å tilsette et syrebindende middel, for eksempel et alkali-eller jordalkalihydroksyd eller -karbonat eller også en organisk base som trietylamin, i minst støkiometrisk mengde. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsmediets kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 100"C, idet reaksjonstiden kan utgjøre inntil flere dager.
Den eventuelle omdanning av 3-nitroforbindelsene med formel I til de tilsvarende 3-aminoforbindelser med formel I ifølge fremgangsmåtevariant i) , foregår på vanlig måte for eksempel med reduserende metallsalter som jem(II)salter, jern(II)-ammoniumkomplekser, sulfitter, sulfider, tionitter eller titan(III)forbindelser, eller ved katalytisk reduksjon med hydrazin eller fortrinnsvis hydrogen, over nikkel-, platina-, ruthenium- eller fortrinnsvis palladiumkatalysatorer. Reaksjonen foretas som vanlig i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsnings- eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis vann, en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, kloroform eller tetraklormetan, eller også en blanding av disse oppløsningsmidler, idet det anvendes réaksjonstempera-turer mellom 0 og 100'C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C. Den katalytiske hydrogenering kan foretas ved høyere trykk, for eksempel i en Parr-apparatur under et overtrykk på ca. 10 bar, fortrinnsvis under atmosfæretrykk i en rysteapparatur, vanligvis ved 0 til 100°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.
Hydrolysen av 3-karboksylsyreestere med formel I til de tilsvarende 3-karboksylsyrer med formel I ifølge fremgangsmåtevariant ii) , gjennomføres fortrinnsvis under alkaliske betingelser, eventuelt ved forhøyede temperaturer. Fortrinnsvis arbeider man i et oppløsningsmiddel som vann, en eter, keton eller lavere en- eller toverdige alkoholer som dietyleter, diisopropyleter, aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, metanol, etanol, de forskjellige propanoler og butanoler, monometyl- eller monoetyleter av etylenglykol, de to propandioler, fortrinnsvis imidlertid etylenglykol. Det alkaliske medium lar seg for eksempel innstille ved hjelp av alkalihydroksyder eller -karbonater, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd.
Dehydratiseringen av de tertiære alkoholer med formel I med strukturelementet med formel Zb, der R<6> betyr en hydroksy-gruppe til de umettede forbindelser med formel I med strukturelementet Zc ifølge fremgangsmåtevariant iii) foretas likevel fordelaktig i et oppløsningsmiddel som fortynnede vandige mineralsyrer eller i med hydrogenklorid umettede lavere en- eller toverdige alkoholer, fortrinnsvis etanol ved temperaturer på 0°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan på grunn av deres farmakologiske egenskaper finne anvendelse som legemidler, spesielt som slike til profylaktisk og/eller kurativ behandling av atopiske luftveissykdommer, som allergisk rhinitis, allergisk astma og anafylaktisk sjokk, samt av allergisk dermatider og allergiske konjunktivitis, idet man admini-strerer dem enten alene, for eksempel i form av mikrokapsler i blandinger med hverandre eller i kombinasjon med egnede hjelpestoffer, for eksempel bærere.
Forbindelsen kan administreres oralt, parenteralt, inhalativt, rektalt og eventuelt også epikutant. Egnede faste og flytende galeniske tilberedningsformer er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, dragéer, (mikro)kapsler, tapper, siruper, emulsjoner, suspensjoner, salver, aerosoler, dråper eller injiserbare oppløsninger i ampulleform, transdermale applikasjonssystemer som preparater med protahert virksom stoff-frigivning, ved hvis fremstilling det finner anvendelse vanlige hjelpemidler som bærere, spreng-, binde-, overtrekks-, svelle-, glide- eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler, bufferstoffer, antioksydanter, oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoffer skal for eksempel nevnes magnesiumkarbonat, titandioksyd, laktose, mannitt eller andre sukkere, talkum, melkehvite, gelatin, stivelse, vitaminer, cellulose og deres derivater, animalske og vegetabilske oljer, polyetylenglykoler og oppløsnings-midler, som for eksempel sterilt vann, alkoholer, glyceroler og andre flerverdige alkoholer.
Fortrinnsvis fremstilles og administreres de farmasøytiske preparater i doseringsenheter, idet hver enhet som aktiv bestanddel inneholder en bestemt dosis av en forbindelse med formel I, eventuelt i form av et farmasøytisk godtagbart salt. Ved faste doseringsenheter som tabletter, suppositorier og kapsler kan denne dosis utgjøre inntil 100 mg, fortrinnsvis imidlertid 5 til 50 mg, og ved injeksjonsoppløsningen inntil 20 mg, fortrinnsvis 1 til 15 mg, idet mengdeangivelsen refererer seg til forbindelsen I som sådanne.
For den inhalative anvendelsen kommer det på tale aerosoler med et innhold av aktiv bestanddel på maksimalt 2%, fortrinnsvis 0,5 til 1%.
For behandling av en voksen pasient er alt efter virkning av forbindelsene ifølge formel I og deres salter, induserte dagsdoser ved oral eller rektal administrering på 5 til 100 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 10 til 60 mg, og ved intravenøs eller inhalativ applikasjon 1 til 40 mg, fortrinnsvis 3 til 30 mg.
Man kan imidlertid også benytte høyere eller lavere dagsdoser. Administrering av dagsdosen kan foregå ved engangs-inngivning i form av enkel doseringsenhet, i flere mindre doseringsenheter eller ved flere ganger inngivning av oppdelte doser.
Endelig kan de nye forbindelser ifølge formel I og deres salter ved fremstillingen av ovennevnte galeniske tilberedningsformer også formuleres sammen med andre egnede aktive bestanddeler, for eksempel cortiocosteroider, bronchospasmo-lytica og mucokinetica.
Med "vakuum'* menes i de følgende eksempler vannstrålepumpe-vakuum. DC betyr tynnsjiktkromatografi. ;Eksempler ;Strukturen av de nedenfor omtalte forbindelser ble vist ved element samt IR- og <1>H-NMR-spekteret. 1. 2. 6- dimetyl- 3- nitro- 4- r( 2 - i 4- difenvlmetvl- l- piperazinyl)-etyl)- aminol- pyridin- l- oksvd- trihvdrokloriddihvdrat: 11 g (0,045 mol) 4-(2-kloretylamino)-2,6-dimetyl-3-nitropyridin-l-oksyd, 14,8 g (0,059 mol) 1-difenylmetyl-piperazin og 6 g (0,06 mol) trietylamin ble ifølge fremgangsmåtevariant a) oppvarmet i 200 ml isopropanol 80 timer under koking. Oppløsningsmiddelblandingen ble avdestillert i vakuum og resten utrystet mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble inndampet i tørrhet, resten oppløst i etanol, og denne oppløsning blandet med etanolisk HC1. Efter avdestillering av etanolen ble trihydrokloridet utkrystallisert fra isopropanol:diisopropyleter (4:1, vol): C26H34C13N5°3 x 2H2° (MG: 606,95), smeltepunkt 219°C under spalting. ;Analyse: ;;Forbindelsene kunne også fremstilles av 2,6-dimetyl-3-nitro-4- [ (2-{ l-piperazinyl}-etyl) -amino]-pyridin-l-oksyd og bromdifenylmetan ifølge fremgangsmåtevariant b). . 4- r( 2 - 1 4- benzvl- l- piperazinyl)- etvl)- amino]- 2. 6- dimetyl- 3-nitropyridin- trihydroklorid: 13,3 g (0,05 mol) 4-(2-kloretylamino)-2,6-dimetyl-3-nitropyridin, 8,56 g (0,075 mol) 1-formylpiperazin og 10 g (0,1 mol) trietylamin ble oppvarmet i 300 ml isopropanol i 10 timer til koking. Væskene ble avdestillert i vakuum, og ;den gjenblivende faste rest utrystet mellom diklormetan og vann. Diklormetanfasen ble inndampet, resten omkrystallisert en gang fra isopropanol, og oppvarmet 2 timer i 6N saltsyre til koking. Med 10 %-ig natronlut ble oppløs-ningen derefter innstilt på pH 7, og vannet avdestillert. Den faste rest ble renset på kiselgel med diklormetan:metanol (8:2 vol). Man får 4,5 g (0,016 mol) [31,8% av det teoretiske] av 2,6-dimetyl-3-nitro-4-[(2-{ 1-piperazinyl}-etyl)-amino]-pyridin (smeltepunkt av hydrokloridet: 128-129°C) som ble oppvarmet med 2,15 g (0,017 mol) benzylklorid og 2 g (0,02 mol) trietylamin ifølge fremgangsmåtevariant b) i 100 ml isopropanol i 6 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og den oljeaktige rest utrørt med eddiksyreetylester, filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble opptatt i etanol, blandet med etanolisk HC1 og inndampet til tørrhet. Inndampingsresten ble omkrystallisert fra isopropanol:isopropyleter (4:1 vol). Utbytte: 6,2 ;g (81% av det teoretiske). ;C20H30C13N5°2 (MG:478,85), smeltepunkt 230°C. ;Analyse: ;;Forbindelsen lar seg også fremstille analogt fremgangsmåtevariant d) av 4-klor-2,6-dimetyl-3-nitropyridin og 1-(2-aminoety1)-4-benzylpiperaz in. i. 2. 6- dimetyl- 3- nitro- 4- C( 2-( 4- difenylmetyl- l- piperazinyl)-etyl)- amino]- pyridin- trihydroklorid: Ifølge fremgangsmåtevariant c) ble det i en 500 ml rundkolbe oppløst 10 g (0,08 mol) l-(2-kloretyl)-4-difenylmetylpiperazin, 13,4 g (0,08 mol)4-amino-2,6-dimetyl-3-nitropyridin og 10 g (0,1 mol) trietylamin i 300 ml isopropanol og det hele ble oppvarmet 10 timer til koking. Man avkjølte til værelsestemperatur og frasugde utfellingen. Det ble utrørt med eddiksyreetylester, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Den gjenblivende rest ble opptatt i etanol og blandet med etanolisk HC1. I vakuum ble oppløsningen inndampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra isopropanol:diisopropyleter (4:1 vol.). ;Utbytte: 18,7 g (39,4% av det teoretiske). ;C26H34C13N5°2 (MG: 554,95), smeltepunkt 248-250oC (under spalting). ;Analyse: ;;Forbindelsene ble også dannet ved omsetning av 4-(2-kloretylamino)-2,6-dimetyl-3-nitropyridin med 1-difenyl-metylpiperazin ifølge fremgangsmåten a) i utbytter inntil 70%. ;4 . 3- amino- 2. 6- dimetyl- 4- f ( 2-( 4- difenvlmetyl- l- piperazinvl)-etyl)- amino]- pyridin- trihvdroklorid- dihvdrat: 13,5 g (0,03 mol) base av nitroforbindelse av eksempel 3 ble ifølge fremgangsmåtevariant i) oppløst i en blanding av 100 ml metanol og 70 ml diklormetan, og hydrogenert over 1 g palladium (10 %) på aktivkull i et rysteapparatur ved værelsestemperatur med hydrogen. Efter at det ikke mere var til stede nitroforbindelse (DC-kontroll), ble katalysatoren frafiltrert, oppløsningsmiddelblandingen ble avdestillert. Den amorfe rest ble utrystet mellom diklormetan og vann som med IN saltsyre ble bragt til pH 6. Den inndampede organiske fase ble oppløst i etanol og ;blandet med etanolisk HC1, den dannede utfelling frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol. ;Utbytte: 7,2 g (42,8% av det teoretiske). ;C26H36C13N5 x 2H2° (MG: 564,97), smeltepunkt 210-212''C ;Analyse: ;5. 2. 6- dimetyl- 4- r( 2-( 4- difenylmetvl- l- piperazinvl)- etvl)-amino1- pyridin- 3- karboksvlsvre- trihvdroklorid- dihydrat: En blanding av 8 g (0,017 mol) 2,6-dimetyl-4-[(2-{4-difenylmetyl-l-piperazinyl}-etyl) -amino] -pyr id in-3-karboksylsyreetylester (eksempel 11) og 1,4 g (0,025 mol) kaliumhydroksyd ble ifølge fremgangsmåtevariant ii) oppvarmet 2 timer i etylenglykol ved 170'C. Efter avkjøling til værelsestemperatur ble oppløsningen med 4N saltsyre innstilt på pH 4. Den derved dannede utfelling ble suget fra, vasket med vann, tørket, og med etanolisk HC1 overført til hydroklorid. Ved tilsetning av diisopropyleter falt det ut trihydroklorid-dihydrat og dette ble omkrystallisert fra isopropanol:diisopropyleter (4:1 vol.). ;Utbytte: 6,5 g (65% av det teoretiske). ;C27H35CI3N4O2 x 2H20 (MG. 589,96), smeltepunkt 248-249'C ;(under spalting). ;Analyse: ;Forbindelsen var også tilgjengelig ved omsetning av 4-(2-kloretylamino)-2,6-dimetyl-pyridin-3-karboksylsyre og 1-difenylmetylpiperazin ifølge fremgangsmåtevariant a). 6. 2. 6- dimetvl- 3- nitro- 4- r( 2-( 4- difenylmetylen- l- piperidyl)-etvl)- amino1- pyridin- dihydroklorid- dihvdrat; 10 g (0,02 mol) 4-[(2-{4-(hydroksy-difenyl-metyl)-1-piperidyl} -etyl) -amino] -2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-dihydroklorid (eksempel 17) ble ifølge fremgangsmåtevariant iii) oppløst i 100 ml etanol, og mettet med HC1-gass under isavkjøling. ;Denne oppløst ble hensatt natten over og oppvarmet 1 time ved tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, den gjenblivende rest omkrystallisert flere ganger fra isopropanol:isopropyleter (8:2 vol.). ;Utbytte: 3,5 g (31% av det teoretiske). ;<C>27H32C12N4°2 x 2H2° (MG: 551,49), smeltepunkt 225-226<*>C
Analyse:
Forbindelsene finnes også ved omsetningen av 4-(2-kloretylamino)-2,6-dimetyl-3-nitropyridin med 4-difenyl-metylenpiperidin ifølge fremgangsmåtevariant a).
De ovenfor nevnte og på analog måte fremstilte forbindelser er sammenfattet i tabell 1.
Farmakologiske undersøkelser og resultater.
1. Anta<g>onistisk virkning overfor allergimediatorene ( på narkotiserte marsvin).
Undersøkelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres hemmevirkning overfor de spasmogene aminer histamin og bradykinin foregikk med den av H. Konzett og R. Rossler omtalte forsøksanordning ("Arch. Exper. Path. u. Pharmak." 195 (1940) , side 71) i sammenligning med de viktigste representanter av den i teknikkens stand hørende broncho-spasmolytisk virksomme pyridinrekker ifølge DE-OS 29 00 504 4-(2,6-dimetyl-3-nitro-4-pyridyl)-tiomorfolin-hydroklorid (eksempel 1).
Ved denne metode undersøkes hemmingen eksperimentelt med intravenøs (i.v.) administrering av histamin og bradykinin oppløst bronchospasmer på marsvin av hannkjønn i uretan-narkose (1,25 g/kg i.p.). Forbindelsen ble administrert i vandig oppløsning intravenøst i et injeksjonsvolum på 1 ml/kg. Som vurderingskriterium for hemmevirkningen tjente ED5o~verdier henholdsvis -områdene, hvorunder hver dose forstås i mg/kg, hvormed de eksperimentelt frembragte spasmer kunne nedsettes til halvparten i forhold til de ubehandlede kontroller. 2. Hemming av frigjøringen av allergimediatorer ( mastcelleprotektiv effekt).
a) Passiv kutan anafylaksi ( PCA) på rotte ( PCA- prøve).
Den passive kutane anafylaksi er en IgE-formidlet allergi
av "straks-typen" (type-I) . I denne modell reagerer til mastceller og basofile granulocytter bundne antistoffer med et intravenøst applisert antigen under eksessiv fri-gjøring av allergimediatorene. Derved frigjort histamin lar seg synliggjøre ved samtidig inngivning av evansblå på rottenes barberte flanker.
Ved fotometrisk vurdering av farveintensiteten ble det bestemt en mastcelleprotektiv effekt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen efter oral administrering ved hjelp av den prosentuelle hemming av mediatorfrigjøring sammen-lignet med ubehadlede kontrolldyr. Ved denne undersøkelse ble det medanvendt den ovenfor nevnte forbindelse fra eksempel 1 av DE-OS 29 00 504, idet den viser seg uvirksom og derfor uegnet for terapi-allergiske sykdommer. b) Med kalsium- ionofor A 23 187 indusert histaminfrigjøring på isolerte rottemastceller.
Ved hjelp av bestemte midler, for eksempel av kalsium-ionoforer A 23 187 og basiske peptider, kan man energisere mastceller på samme måte som ved IgE-formidlet immunreaksjon til eksessiv frigjøring av allergimediatorer, hvorav det i mediet overtrådte histamin relativt enkelt lar seg påvise kvantitativt.
Over hemmingen av denne kunstig induserte histamin-frigjøring fra peritoneale rottemastceller, ble det bestemt mastcelleprotektiv virkning av forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Hertil ble 10<4->celler suspendert til vevkulturmediet Clicks/RPMI (50:50, vol. Fra Serva, Heidelberg), inkubert 15 minutter med forbindelsen og derefter behandlet med kalsium-ionoforen A 23 187 i en konsentrasjon på IO<-6> g/ml. Bestemmelsen av det frigjorte histamin foregikk ved høytrykkskromatografi (HPLC). Som mål for hemmevirkningen tjente IC50-verdiene som er de molare konsentrasjoner (mol/l) hvormed den induserte histaminfrigjøring ble nedsatt til rundt halvparten i forhold til ikke-forbehandlede celler. Herved gjelder IC50-verdier over IO<-5> mol/l fra terapeutisk synspunkt som irrelevant. Følgelig viser det seg sammen-ligningspreparater ifølge eksempel 1 fra DE-OS 29 00 504 også som inaktivt i denne prøve.
3. Akutt toksisitet.
Bestemmelsen av LD50-verdien foregikk standardmessig ved den i løpet av 7 dager ved NMRI-mus (NMRI = Naval Medical
Research Institute) efter engang intraperitoneal (i.p.) administrering opptredende mortalitet.
Resultatene av disse undersøkelsene er oppstilt i tabell 2 og 3.
I undersøkelsen i Konzett-Rossler-modell var det påfallende at forbindelsene ifølge eksempel 4 og 5 i tillegg har en sterk anticholinergisk virkning, således at disse preparater også egner seg til behandling av bronchospasmer og ikke-allergisk genese.
Også i ytterligere spesialforsøk kunne det inntrykksfullt vises at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den innledningsvis nevnte optimale virkningsprofil og derfor er entydig overlegen alle til teknikkens stand nevnte preparater.
På den på presensibiliserte marsvin med ovalbumin (1 mg/kg i.v.) utløste allergiske bronchospasmus, utøver forbindelsene med formel I og deres saler likeledes en sterk hemmevirkning. Således ligger for eksempel ED50-verdlen for forbindelsene med eksempel 3 mellom 0,1 og 0,3 mg/kg i.v.
Virkningen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ved inhalativ anvendelse er påvist ved hemming av den med histamin induserte allergisk astma på våkne marsvin. Således førte inhalasjonen for eksempel av forbindelsen ifølge eksempel 3 i form av en bare 0,3 %-ig aerosol til en sterk undertrykking av de eksperimentelt utløste astmaanfall. Forbindelsene med formel I og deres salter viser videre en utpreget hemmevirkning overfor den småplateaktiverende faktor (PAF) og leukotriener som likeledes i løpet av den anafylaktiske straks-reaksjonen frigjøres som spasmogene mediatorer fra mastceller. Den på narkotiserte rotter ved PAF-administrering frembragte bronchospasmus lar seg for eksempel antagonisere ved forbindelsene ifølge eksempel 3 ved intravenøs administrering en ED50 av 1-3 mg/kg. De til teknikkens stand hørende kjente preparater som oksatomid, ketotifen og terfenadin, er virkningsløse i denne prøve. De ved hjelp av kalsiumionofor A 23 187 på isolerte lunge-strimler og den isolerte marsvin-trachea induserte kontrak-sjoner, ble for eksempel hemmet av forbindelsen ifølge eksempel 3 med en IC50 på 0,1 til 0,3 jjg/ml. Da kalsiumionofor A 23 187 stimulerer lipoksygenasen og dermed forserer dannelsen av spasmogene leukotriener, kan resultatet av dette forsøk interpreteres dithen at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen er potente leukotrienhemmere.
Påvirkning av en umiddelbar antagonistisk virkning overfor leukotrienene lykkes endelig med en prøveanordning hvor det på den isolerte trachea av marsvin med leukotrien D4 (10 pg/ml) ble frembragt en langsom stigende og langvarig spasmus som på tross av hemmer eksempelvis med forbindelsene ifølge eksempel 3 i konsentrasj onsområdet på 3 til 6 pg/ml rundt 50%.
I grundige psykofarmakologiske undersøkelser kunne det sikres at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ikke har noen sedativ bivirkning. Som uttrykk for en sentral sedasjon nedsetter for eksempel ketotifen spontanmotiliteten av mus efter oral administrering av bare 1 mg/kg allerede tydelig, mens forbindelsen ifølge formel I ikke påvirker denne parameter selv i høy dose inntil 50 mg/kg pr. os.
Pletysmografisk undersøkelse på våkne marsvin med eksperimentelt ved inhalasjon av 0,3 %-ig histamin-aerosol frembragt ,luftveisobstruksjon har vist at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen meget hurtig utfolder sin hemmevirkning også efter oral applikasjon. Således oppnådde eksempelvis forbindelsene ifølge eksempel 3 med en ED50 på bare 3,15 mg/kg p.o., hvis virkningsmaksimum allerede 30 minutter post applikasjonen, mens for eksempel for preparatet oksatbmid ble de tilsvarende verdier funnet til 25 mg/kg p.ol og 90 minutter.
Endelig påvirker ikke forbindelsene ifølge eksempel 3 den normale vekstutvikling på rotter i et subkronisk 14-dagers forsøk, selv i høye orale doser. Derav fremgår at forbindelsen med formel I i motsetning til mange andre antihistaminika ikke har noen appetittstimulerende virkning.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv pyridinforbindelse med formel (I):
    der
    R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C1—4~
    alkyl,
    R<3> betyr hydrogen eller C1_2~alkyl, og
    A betyr rettlinjet eller forgrenet C2_4-alkylen,
    n har verdi 0 eller 1,
    Z betyr en gruppe med formel (Za) , (Zb) eller (Zc)
    idet
    R<4> betyr hydrogen, og
    R<5> betyr fenyl eller cinnamyl, eller
    R<4>, R<5>, R<7> og R<8> uavhengig av hverandre betyr pyridyl eller
    fenyl, idet fenyl eventuelt har en til to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, og Cj_2-
    alkoksy;
    R<6> betyr hydrogen eller hydroksy, og
    X betyr hydrogen, en cyan-, amino- eller nitrogruppe eller resten -CO-R<9>, der R<9> betyr hydroksy eller C1_4~alkoksy,
    og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (II):
    omsettes med et cyklisk amin med formel (III):
    idet R<1> til R<3>, n, X, A og Z med R<4> til R<8> har den ovenfor nevnte betydning, og Y betyr en avspaltbar gruppe, spesielt halogen eller b) en forbindelse med formel (IV):
    omsettes med en forbindelse med formel (V):
    til en forbindelse med formel (I) med strukturelementet (Za), idet R<1> til R<5>, n, X, A og Y har den ovenfor nevnte betydning, eller c) en forbindelse med formel (VI):
    omsettes med et cyklisk amin med formel (VII):
    idet R<1> til R3 , n, X, A og Z med R<4> til R<8>, og Y har den ovenfor nevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel (VIII):
    omsettes med et amin med formel (IX):
    idet R<1> til R<3>, n, X, A og Z med R<4> til R<8> har den ovenfor nevnte betydning, og Hal betyr et halogenatom og det ifølge fremgangsmåtevariant a) , b) , c) eller d) oppnådde produkt isoleres, idet om ønsket i) i en forbindelse med formel (I) , der X betyr aminogruppen, også kan fremstilles idet en ifølge a) , b) , c) eller d) dannede 3-nitroforbindelser med formel (I) reduseres, eller ii) én forbindelse med formel (I) , der X betyr karboksyl-gruppen også kan fremstilles, idet en ifølge a), b) , c) eller d) oppnådd 3-karboksylsyreester med formel (I) hydrolyseres, eller iii) forbindelse med formel I med strukturtrekket (Zc) , også kan fremstilles idet en ifølge a) , b) , c) eller d) oppnådd forbindelse med formel (I) med strukturelementet (Zb), hvori R<6> betyr hydroksy, dehydratiseres,
    idet forbindelsene med formel (I) enten isoleres i fri form eller de omdannes med egnede syrer, eller for det tilfellet at X betyr en karboksylgruppe også med egnede baser i farmasøytisk akseptable salter.
NO864665A 1985-11-23 1986-11-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser. NO166321C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853541428 DE3541428A1 (de) 1985-11-23 1985-11-23 Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864665D0 NO864665D0 (no) 1986-11-21
NO864665L NO864665L (no) 1987-05-25
NO166321B true NO166321B (no) 1991-03-25
NO166321C NO166321C (no) 1991-07-03

Family

ID=6286631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864665A NO166321C (no) 1985-11-23 1986-11-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4792554A (no)
EP (1) EP0224159B1 (no)
JP (1) JPS62129271A (no)
CN (1) CN86107899A (no)
AT (1) ATE59637T1 (no)
AU (1) AU587086B2 (no)
CA (1) CA1256873A (no)
DE (2) DE3541428A1 (no)
DK (1) DK558786A (no)
ES (1) ES2032377T3 (no)
FI (1) FI864737A (no)
GR (1) GR3001470T3 (no)
HU (1) HU196998B (no)
IL (1) IL80715A (no)
NO (1) NO166321C (no)
NZ (1) NZ218359A (no)
PH (1) PH24129A (no)
PT (1) PT83786B (no)
ZA (1) ZA868834B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786565A (fr) * 1971-07-23 1973-01-22 Upjohn Co Nouveaux oxydes de pyridine substitues et leur preparation
DE2334401A1 (de) * 1973-07-06 1975-01-23 Hoechst Ag 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2900504A1 (de) * 1979-01-08 1980-07-24 Hoechst Ag Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines

Also Published As

Publication number Publication date
NO864665L (no) 1987-05-25
PH24129A (en) 1990-03-05
AU6557086A (en) 1987-05-28
NO864665D0 (no) 1986-11-21
JPS62129271A (ja) 1987-06-11
ATE59637T1 (de) 1991-01-15
FI864737A0 (fi) 1986-11-20
NZ218359A (en) 1989-05-29
CA1256873A (en) 1989-07-04
EP0224159B1 (de) 1991-01-02
NO166321C (no) 1991-07-03
DE3541428A1 (de) 1987-05-27
FI864737A (fi) 1987-05-24
ZA868834B (en) 1987-07-29
DK558786A (da) 1987-05-24
IL80715A (en) 1990-08-31
PT83786B (pt) 1989-06-30
ES2032377T3 (es) 1993-02-16
HU196998B (en) 1989-02-28
DK558786D0 (da) 1986-11-21
DE3676459D1 (de) 1991-02-07
CN86107899A (zh) 1987-07-29
GR3001470T3 (en) 1992-10-08
EP0224159A1 (de) 1987-06-03
IL80715A0 (en) 1987-02-27
HUT42473A (en) 1987-07-28
PT83786A (de) 1986-12-01
AU587086B2 (en) 1989-08-03
US4792554A (en) 1988-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70891B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner
NO822643L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse.
JPS6331465B2 (no)
US4788188A (en) Quinolylglycinamide derivatives, the process for preparation thereof and their therapeutic application as psychotropic drugs
EP0200968B1 (en) Succinimide derivatives, their production and use
NO166321B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinforbindelser.
US3513171A (en) Certain substituted benzyl pyridyl-methyl derivatives of 2-,3- or 4-pyridyl carbamates
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
CA2043604A1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US4272539A (en) Pyridoindole derivatives
NO178660B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-piperazinalkanamidforbindelser
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NZ205513A (en) Isoquinoline-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such
US20040039019A1 (en) Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
WO1988003136A1 (en) Piperazine compounds and their medicinal use
KR960016123B1 (ko) 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
JP2003506442A (ja) 新規トリプターゼインヒビター
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
JPH08183775A (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
EP0033660A1 (en) 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions