HU196797B - Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives - Google Patents

Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196797B
HU196797B HU87393A HU39387A HU196797B HU 196797 B HU196797 B HU 196797B HU 87393 A HU87393 A HU 87393A HU 39387 A HU39387 A HU 39387A HU 196797 B HU196797 B HU 196797B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
mol
phenyl
ether
acid
Prior art date
Application number
HU87393A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45250A (en
Inventor
Richard J Carmosin
John R Carson
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HUT45250A publication Critical patent/HUT45250A/hu
Publication of HU196797B publication Critical patent/HU196797B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indolizin-származékok előállítására.
3-Aril-oktahidro-indolizln-származékokat ismertet 5
I. Murakoshi: Yakugaku Zasshi, 78, 594-597 (1958), valamint Y. Nagai és munkatársai: Chem. Pharm. Bull.
(5), 1159-1168 (1979), valamint H. Stetter és munkatársai: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14,
573-581 (1977). 1-FeniI-indolizin-származékokat ismértét M.G. Reinecke és munkatársai Journal of Or- 0 ganic Chemistry, 31, 4215-4220 (1966). Kindolizidin-származékokat ismertet M.E. Rogers: J. of Medicinái Che., 18, 11, 1126-1130(1975),végül oktahidro-indolizin-származékokat ismertet F. Lions: Proc.
Royal Soc., N.S. Wales 73, 240-252 (1940). ή
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános 10 képletű oktahidro-indolizin-származékok és savaddíciós sói előállítására, a képletben
A a kapcsolódó szénatommal együtt fenilcsoportot vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,
R* jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 20 1—4 szénatomos alkilcsoport, (acetamido)-fenil-tio-csoport, vagy 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4, x értéke 0,1,2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy x értéke 1,2 vagy 3, ha A fenilcsoportot jelent és n értéke 0, olymódon, hogy 25
a) (11) általános képletű vegyületet, a képletben A,
R*, n és x jelentése a fenti, vagy
b) (IV) általános képletű olefint, a képletben ahol R jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben A, R1, n és x jelentése a fenti, 30 redukálunk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyben A és a kapcsolódó szénatom jelentése fenilcsoport vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport.
R* jelentése egymástól függetlenül (ez azt jelenti, gg hogy x = 2 esetben az A gyűrűn lévő két Rl csoport egymástól eltérő lehet) halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport vagy szek-butilcsoport, (4-acetamido)-fenilcsoport, 1-4 szénatomos és egy vagy több fluor-, klór-, bróm- vagy 4Q jódatomos halogén-alkilcsoport, így trifluor-metiícsoport vagy 2,2,2-trifluor-etilcsoport.
n értéke 0-4 közötti, előnyösen 0-2 közötti egész szám, valamint A = fenilgyűrű esetben n értéke előnyösen 0, x értéke 0 és 3 közötti egész szám, valamint abban az esetben, ha R* jelentése halogénatom- 45 tói vagy alkilcsoporttól eltérő, előnyösen 1.
Az (I) általános képletben előforduló R1 szubsztituenssel szubsztituált A gyűrű előnyösen fenilgyűrű, ahol x értéke 1, 2 vagy 3, és R1 jelentése halogénatom, így para-vagy orto-halogén-fenilcsoport, például para-bróm-fenilcsoport, orto-bróm-fenilcsoport, 2,4- 50
-dibróm-fenilcsoport, 2,4-dimetil-fenílcsoport, méta-fluor-fenilcsoport, para-acetamido-fenilcsoport, ortobróm-fenilcsoport, 2-klór-6-fluor-fenilcsoport, orto-orto-difluor-fenilcsoport, ahol több R1 szubsztituens esetén előnyösen legalább az egyik orto-helyzetben áll a fenilgyűrűnek a -(CH2 )n-részhez kapcsolódó atomjához képest.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek: 5-ciklohexiI-oktahidro-indolízin, oktahidro-5-(2-fenil-etil)-indolizin, 5-(4-bróm-fenil)-oktahidro-indolízin, 5-(2,4-diklór-fenil)-oktahidro-indolizin, 5-(2- θθ •bróm-fenil)-oktahidro-indolizin, N-//j4-(transz-oktahidro-5-indolizinil)-feni]/-tio/-fenil/-acetamid.
Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók a ,következő (II) általános képletű vegyületek: 5-ciklohexil-hexahidro-6(8H)-indoŰzinon, hexahidro-5-(2-fenil-etil)-7(8H)-indolizinon, 5-(4-bróm-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon, 5-(2,4-diklór-fenil)-hexahidro7(8H)-indolizinon, 5-(2-bróm-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon-hidroklorid.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek számos izomer formájában fordulhatnak elő. Ilyen például az egyes enantiomerek, diasztereomerek,-, racemátok és más izomer típusok, amelyek az oltalmi körbe tartoznak. Az 5-helyzetben szubsztituált vegyületek a következő négy formában fordulhatnak elő: a-5-R-o:-8a-H, a-5-R-0-8a-H, /3-5-R-a-9a-H és 0-5-R-0-8a-H.
Az enantiomerek rezolválásával az egyes enantiomereket kapjuk, amelyek (-) vagy (+) jellel jelölhetők a forgatás polaritása alapján. A találmány keretein belül a transz megjelölés olyan vegyületet jelöl, ahol az 5-helyzetben lévő -(CH2) -szubsztituens transz állás bán áll a 8a-helyzetű hidrogénatomhoz képest, eze: a racemátok és enantiomerek. így a transz molekula bán az 5- és 8a-helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz állásban állnak. A példákban leírt reakciók során általában a transz vegyület valamivel könnyebben izolálható cs általában először választható le szilikagéles oszlopkromatográfiával. Ennek ellenére, a cisz vegyület is előállítható és izolálható a szokásos eljárásokkal.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók sóik formájában is, amelyekhez a következő savak alkalmazhatók: hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propíonsav, glikolsav, laktánsav, pirivánsav, malonsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, benzolszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, ciklohexán-szulfamidsav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, valamint szacharinsav. A sók előállításához az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savvá reagáltatjuk, majd a sót izoláljuk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a különböző kristályos poiimorf-vegyületek.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállíthatók F. Linos: Proc. Royal Soc. N.S. Wales 73,240252 (1940) helyen leírt módon, valamint — a találmány értelmében — az A reakcióvázlat szerint.
Az RCH0 általános képletű aldehidek, ahol R> -(CH2) -C-A^R1)j.-általános képletű csoportot jelent, amino-butiraldehia-dietil-acetállal és dietil-aceton-dikarboxiláttal kondenzáljuk vizes ásványi sav jelenlétében szobahőmérsékleten néhány napon keresztül, amelynek során nyerstermék formájában (III) általá55 nos képletű keto-djésztert kapunk, amelyet nem izolálunk. A (III) általános képletű vegyületet vizes ásványi savval melegítve (Ila) általános képletű ketonná alakítjuk. A (II) általános képletű ketont hirazinnal (vagy szemikarbaziddal) és alkálifém-hidroxiddal a Wolff Kischner redukció szerint (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Lehetséges azonban az is, hogy a (II) általános képletű vegyületet Clemmenson redukcióval cink-amalgámtnal és sósavval (IV) általános képletű olefinné vagy olefinek elegyévé alakítjuk, amely katalitikusán (I) általános képletű vegyületté redukálható. A (IV) általános képletben a pontozott vonal 6- vagy 7-helyzetben, illetve 7- vagy 8-helyzetben lévő kettős kötést jelent.
Az A gyűrű helyén fenilgyűrűt és R* helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek más származékokká alakíthatók, például aril-tiollal bázis és palládium-katalizátor jelenlétében kezelve megfelelő szubsztituált fenil-tio-származékká alakítható.
Az A gyűrű helyén fenilgyűrűt és R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek más származékokká alakíthatók, például aril-tiollal bázis és palládium-katalizátor jelenlétében kezelve megfelelő szubsztituált fenil-tjo-származékká alakítható.
Az Rl csoport az A gyűrűhöz hozzákapcsolható az oktahidro-indolizin gyűrű szintézise során is. Bevihető azonban az 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indolízin szintézisét követően is. Például az 5-(halogén-fenil)-oktahidro-indolizin alkil-lítiummal a megfelelő lítium-származékká alakítható. A lítium-származék és ciklohexanon reakciójával 1-ciklohexanollal képzett származék keletkezik. Az A gyűrű helyén ciklohexil-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók megfelelő fenil-vegyületből is, nemesfém katalizátorral, például rádium, ruténium vagy platina katalizátorral végrehajtott hidrogénezéssel, feltéve, hogy az adott molekula kénatomot nem tartamaz.
A találmány szerinti eljárással diasztereomerek elegyét kapjuk, amelyekben a biológiailag aktívabb 5a, 8a/3 diasztereomer, az 5 és 8a hidrogénat ugyanazon az oldalon tartalmazó enantiomer diasztereomer párja a domináns. A diasztereomerek szilikagélen végzett kromatográfiával vagy frakcíonált kristályosítással szétválaszthatók.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek optikaj Izomerekké, például enantiomerekké reszolválhatók, optikailag aktív savval, például dj-p-toluol-borkősawal képezett sóval végrehajtott fraíkcionált kristályosítással.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek analgetikus hatását hasi összeszűkülés vizsgálattal, farokcsagás vizsgálattal és forró lemez vizsgálattal mutatjuk
Egerek acetil-kolin-bromiddal indukált hasi össze. szűkülési vizsgálata:
Egerek acetil-kolin Indukált hasi összeszűkülés vizsgálata Collier és munkatársai: Brit. J. Pharmacol. Chem. Tér., 32, 295-310 (1968) szerint végezzük, azzaz a csekély módosítással, hogy az analgetikus potenciál meghálál ^zásához csak egy tesztet végzünk. A vizsgált hatóanyagot, valamint a megfelelő hordozót orálisan adagoljuk, majd 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneálisan 5,5 mg/kg acetil-kolin-bromldot (Matheson, Coleman és Bell, East Rutherford, New Jersey, USA) adunk. Ezután az egereket négyes csoportokban üvegharang alá helyezzük és 10 percen keresztül figyeljük a fájdalmas vonaglás (definíció szerint összeszűkülésből és megnyúlásból álló hullám, amely a hasfalon a farok irányában halad végig, a törzs megcsavarodása és a hátsó végtagok klnyújtása kíséri) megjelenését. A fájdalom gátlásának százalékát az alábbiak szerint számoljuk: a fájdalom százalékos gátlása - vonagló kontrollállatok száma — vonagoló kezelt állatok száma x 100/vonagló kontrollállatok számával.
A kontrolihoz legalább 20 állatot alkalmaztunk, valamennyi kezelt csoportban. Négy dózist alkalmaztunk a vizsgálatokhoz a dózisgörbe és az ED s0 meghatározásához. Az EDj o értékeket és a 95%-os kiin: dulási határokat számítógépes analízissel határoztuk meg.
Farokcsapási vizsgálat egereken:
A farokcsapási vizsgáltot D'Amour és Smith: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79(1941 )szerint végeztük Vaught és Takemori: J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 86-90 (1979) módosításával. Az egér farkát ITTC, Inc. Mod-33 Analgesia méter által előállított fókuszált fénysugár útvonalába helyeztük. Az állat válaszol a fénysugár által kiváltott páros ingerre, amely akkor éri, ha csóválja vagy elmozdítja a farkát az inger útvonalából. Az időmérőt és a fényt kézzel kapcsoljuk, ha az állat fenti módon válaszol. Mérjük a reakcióidőt. A hatóanyag adagolása után megfelelő idővel megismételjük a fenti eljárást és azt a reakcióidőt öszszehasonlítjuk a hatóanyag adagolása előtt mért reakcióidővel. Az analgetikus hatás feltétele, hogy a kezelt állat reakcióideje nagyobb legyen, mint a csoportban lévő valamennyi állat kontroll reakcióidejének háromszoros standard szórása. Legalább három dózist és dózisonként 10 állatot alkalmaztunk, a dózisgörbe megszerkesztéséhez. Az EPso értéket és a 95%-os kiindulási határt a fenti módon határoztuk meg.
Egér forró lemez vizsgálat:
A forró lemez vizsgalatot Vaught és Chipkjn: Eur. J. Pharmacol. 79, 167-173 (1982) szerint végezzük. Ebben a vizsgálatban a forró lemez berendezést (Technilab Instruments, Inc.) 48 ± 0,05°C hőmérsékleten tartottuk. Válaszként azt az időintervallumot mértük, amely az állatnak a forró felületre történő helyezésre és a hátsó lábnak rázása vagy falemelése között eltelt. A hatóanyagot a kívánt módon adagoljuk és megfelelő idő elteltével megismételjük a vizsgálatot. Az analgetikus hatás feltétele és az ED90 és 95% kezdeti határt a farokcsapás vizsgálatnál leírt módon végezzük.
A vizsgálatokhoz vírusmentes Swiss CD-I egereket (18—24 g) alkalmaztunk. Az állatok vizet és táplálékot ad Ubitum kaptak és csak egyszer használtuk.
Az egér acetil-kolin vizsgálatba a következő EDj o értékeket kaptuk:
8. példa szerinti hatóanyag mintegy 2,5 mg/kg testsúly pq,
4b. példa szerinti hatóanyag mintegy 6,0 mg/kg testsúly po.
lb. példa szerinti hatóanyag mintegy 9,7 mg/kg testsúly po.
Valamennyi (I) általános képletű vegyület legalább 2 órás hatást mutat.
Az egér farokcsapási vizsgálatnál a 8. példa szerinti hatóanyag EDS0 értéke 45,1 mg/kg testsúly ip.
Az egér forró lemez vizsgálatnál a 8. példa szerinti hatóanyag EDj 0 értéke 32,2 mg/kg testsúly ip.
A (II) általános képletű ketonok vonatkozásában az egér acetil-kolin vizsgálatnál az 5a. példa szerinti hatóanyag EDJ0 értéke 55 mg/kg testsúly po.
A fenti eredmények értelmében az új hatóanyagot melegvérű állatoknál és embereknél a meperidin hid-31 rokioridhoz hasonlóan analgetikusan hatékony dózisban felhasználható különböző eredetű fájdalmak csökkentésére. A dózis 30-400 mg, előnyösen 30-80 mg és 300-400 mg közötti érték átlagos (70 kg) emberi betegre számítva, amelyet napi 1-4 adagban adagolunk. Az adott dózisú hatóanyaggal kiváltott hatás természetesen a kezelt betegtől függően változik.
A gyógyszerkészítmény előállításához egy vagy több (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amely a hatóanyag, a szokásos gyógyszergyártási technológiával megfelelő gyógyászati hordozóval keverjük el. Az alkalmazott hordozót az adagolástól függően, amely történhet orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, választjuk meg.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához bármely szokásos gyógyászati segédanyag felhasználható. így folyékony orális készítményhez, péídául szuszpenzióhoz, elixírhez vagy oldathoz alkalmazható hordozó például a víz, glikol, olaj, alkohol, ízesítőszer, konzerválószer, színezőanyag, és hasonló segédanyagok, Szilárd orális készítményhez, például porhoz, pasztillához vagy tablettához, megfelelő hordozó és segédanyag a keményítő, cukor, hígítóanyag, granulálószer, felületaktív anyag, kötésjavítóanyag, szétesést javító anyag és ehhez hasonló segédanyagok. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt előnyösen tablettát és pasztillát használunk. Kívánt esetben a tablettát cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal is felvihetünk. Parenterális adagoláshoz alkalmazható hordozóanyag a steril víz, valamint egyéb segédanyagok, amelyek segítik az oldódást és a kiválasztást. Injektálható szuszpenzió előállításához megfelelő folyékony hordozót alkalmazunk, szuszpendálószerrel és hasonló segédanyagokkal együtt. A kapott gyógyszerkészítmény egy dózisegysége, például tabletta, kapszula, por, injekció, teáskanál vagy hasonló, mintegy
10—500 mg hatóanyagot tartalmaz..
1. példa
a) 5 •Ciklohexil-hexahidro-7(8H)-indolizinon /(II) általános képlet, A = ciklohexilcsoport, n = 0, x = 0)
53,2 g (0,33 mól, 90% technikai tisztaság) 4-amino-butil-aldehid-dietil-acetált 300 ml abszolút etanolban oldunk, majd 112 ml 3n sósavat, 33,6 g (0,3 mól) ciklohexán-karboxaldehidet és 60,2 g (0,3 mól) dietil-1,3-aceton-djkarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 23 g (0,175 mól) szilárd kálium-karbonátot és 100 ml desztillált vizet adunk hozzá, végül éterrel és vízzel kirázzuk. Az éteres fázist 50 ml 6n sósavval extraháljuk. Ezt a vizes-savas oldatot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben az éter és az etanol elforr. Az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetés közben refiuxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, 3n nátrium-hidroxíddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 21,2 g olajat kapunk. Az olajat szilikagélen 95% hexán és 5% aceton eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciót bepároljuk és így 4,1 g (az elméleti 6,2%-a) cím szerinti terméket kapunk víz színű «olaj formájában.
b) 5-Ciklohexil-oktahidro-indolizin-hidroklorid /(1) általános képlet, a = ciklohexilcsoport, n = 0, x=0)
3,29 g (0,0135 mól) transz-5-ciklohexil-7(8H)-indolizirion 50 ml 2-hidroxil-etiléterben felvett oldatához 0,92 ml (0,0135 mól) vízmentes hldrazint és 1,6 g (0,0289 mól) kálium-hidroxidot adunk és gőzfürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 160-175 °C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül desztilláljuk mintegy 30 ml desztillátum összegyűjtése után a fűtést megszüntetjük. A desztillátumot éter és víz között kirázzuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,6 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 90% hexán és 10% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert eltávolítjuk. így 2,1 g olajat kapunk. Az olajat száraz éterben oldjuk, éteres sósavval kezeljük és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,4 g (az elméleti 44%-a) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 248-249 °C.
2. példa
a) Hexahidro-5-(2-feniI-etiI)-7(8H)-indolizinon /(II) általános képlet, A = fenilcsoport, n = 2,X=0/ g (0,368 mót/(90%-os technikai tisztaság) 4-amino-butil-aldehid-dietil-acetál 300 ml abszolút etanolban felvett oldatához 138 ml 3n sósavat, 75,3 g (0,372 mól) dietil-l,3-aceton-dikarboxilátot és 50 g (0,373 mól) hidro-fehéjaldehidet adunk. A reakcióelegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd éter és víz között kirázzuk. Az éteres fázist 650 ml 6n sósavval extraháljuk. Ezt a vizes-savas oldatot 95 °C-ra melegítjük, miközben az éter és az etanol felforr, majd az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetés közben refiuxáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 12,6 g barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen 85% hexán és 15% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk. így 4 g (az elméleti 4,4%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
b) Oktahidro-5-(2-fenil-etil)-indolizin-hidroklorid (/1/ általános képlet, A = fenilcsoport, n=2, x=0) (0,0166 mól) transzhexahidro-(5-fenil-etil)7(8H)-indolizinon 40 ml 2-hidroxi-etiléterben felvett oldatához 1,05 g (0,033 mól) vízmentes hidrazint és 2,8 g (0,0499 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet kevertetés közben refluxálva Dean-Starke fűtőszállal ellátott edénybe visszük, és 3,5 órán keresztül refiuxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel elegyítjük és éterrel extrajáljuk. Az éteres fázist sós vízzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éteres sósavval kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. Második átkristályosítás után 520 mg cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 11,8%-a) szürke szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 162-164 °C.
3. példa
a) 5-(4-Brómfenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon (/11/ általános képlet, A = fenilcsoport, R' = 4-bróm n ~0,x= l)
96,8 g (0,54 mól, 90%-os technikai tisztaság) 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál 400 ml abszolút etanolban felvett oldatához 200 ml 3n sósavat, 109,2 g (0,54 mól) dietil-I,3-aceton-dikarboxilátot és 100 g (0,54 mól) 4-bróm-benzaldehidet adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 61 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 95% hexán és 5% aceton eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepárolva 14,7 g (az elméleti 9,3%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
b) 5-(4-BrómfeniI)-oktahidro-indoIizin-hidrokIorld (/1/általános képlet, A « fenilcsoport, R’ = 4-bróm n ·= 0, x = 1)
14,7 g (0,05 mól) transz-5-(4-bróm-fenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon 150 ml 2-hidroxi-etiIéterben felvett oldatához 3,2 ml (0,1 mól) vízmentes hidrazint adunk és a reakcióelegyet gőzfürdőn egy órán keresztül melegítjük. Azután 5,6 g (0,1 mól) kálíum-hidroxiddal elegyítjük és kevertetés közben refluxoljuk. A lombikot Claisen feltéttel látjuk el és a reakcióelegyet 120 ’C hőmérsékleten desztilláljuk, 1,25 óra elteltével a hőmérséklet 235 °C értékre emelkedik, eközben 75 ml desztillátum gyűlt össze. Ezt vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist káliijm-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 9 g fehér olajat kapunk. Csökkentett nyomáson alacsony forráspontú frakciót gyűjtünk össze. A fejből levezetett olaj (6,9 g) éteres sósavval történő kezelése után a sót izopropanolból átkrlstályosítjuk. Így 4,4 g(az elméleti 27,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 264-267 ’C.
4. példa
a) 5-(2,4-Diklór-fenil)-hexahldro-7(8H)-indolizinon (/11/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 -2,4-diklór,n = 0,x = 2) g (0,28 mól) (90% technikai tisztaság) 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál 300 ml abszolút etanolban felvett oldatához 100 ml 3n sósavat, 50 g (0,29 mól) 2,4-diklór-benzaldehidet és 57,8 g (0,29 mól) dletil-1,3-aceton-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 11 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 516 ml 6n sósavval extraháljuk. A vizes-savas oldatot 95 ’C hőmérsékletre melegítjük, miközben az éter és az etano] felforr. Azután egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10% nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 34 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 85% hexánnal és 15% etilacetáttal kromatografálunk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk. így 4,9 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában (az elméleti 6,4%-a)
b) 5-(2,4-Diklór-fenil)-oktahidro-indolizin-hidroklorid (Jl) általános képlet, A « fenilcsoport, R* = 2,4-dikJor n = 0, x = 2)
4,9 (0,018 mól) transz-5-(2,4-dlklór-fenil)-hexahidro-7(8H)-indollzinon 50 ml 2-hidroxi-etiléterben felvett oldatához 1,14 ml (0,036 mól) vízmentes hldrazint és 3 g (0,054 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet felforraljuk egy Dean-Strake fűtőszállal ellátott lombikban és 4 órán keresztül refluxáljuk.
Azután szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel és éténél kirázzuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen 95% hexán és 5% etilacetát elegyével kromatografálluk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 600 mg olajat kapunk, amelyet éteres sósavra! kezelünk és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 270 mg (az elméleti 4,9%-a) cím szerinti terméket kapunk zöld színű szilárd anyag formájában, olvadáspont: 272-277 °C.
5. példa
a) 5-(2-Brómfenil)-hexahidro-7(8H)-indolizinon (/II/ általános képlet, A = fenilcsoport, R1 = 2-bróm n = 0,x 1)
57,3 g (0,32 mól) 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál 200 ml abszolút etanolban felvett oldatához 107 ml 3n sósavat és 65,6 g (0,32 mól) dietil-1,3-aceton-dikarboxilátot, valamint 60 g (0,32 mól) 2-bróm-benzaldehidet adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 5 napon keresztül, majd vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 530 ml 6n sósavval extraháljuk. A savas oldatot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, amikor az éter és etanol felfon, majd egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűljük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 35 g barna olajat kapunk, amelyet sziliítagélen 85% hexán és 15% etilacetát eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éteres sósavyal kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk, így 5,9 g (az elméleti 5,5%-a) cím szerint terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont: 171-172,5 ’C.
b) 5-(2-BrómfeniI)-l ,2,4,5,6-(1,2,4,5,8)-hexahidro-índolizin-hidroklorid (/IV/ általános képlet)
Amalgámozott cinket 3,13 e (0,012 mól) higany kloríd 3,1 ml koncentrált sósavban és 93,8 ml vízben felvett oldatával elegyítünk, és hozzáadunk 7,5 g (0,11 mól) cinkport. Az elegyet 5 percen keresztül rázzuk. A felülúszó oldatot dekán táljuk és a cinkamalgámot 5 g (0,015 mól) transz-5-(2-brómfeniI)-hexahidro-7(8H)-indolizinon-hidrok!orid 100 ml 6n sósavban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 10% nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2,5 g olajat szilikagélen 95% hexán és 5% etilacetát eleggyel kromatografáljuk A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. így 1,6 g olajat kapunk, amelyet éteres sósavra! kezelünk és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 800 mg (az elméleti 16%-a) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 221 ’C.
c) 5-(2-Brómfenil)-oktahidro-indolizin-hidroklorid (/1/ általános képlet, A = fenilcsoport, R* = 2-bróm n = 0,x=l)
680 mg (0,002 mól) transz-5-(2-bróm-fenil)-1,2,4,5,6-(1,2,4,5,8)-hexahidro-indolizin-hidrokloridot 20 ml jégecetben oldunk és hozzáadunk 20 mg platina-oxidot. A reakcióelegyet Paar berendezésben
196.797 psi értéken hidrogénezzük és 1 órán keresztül rázzuk. A hidrogén nyomás csökkenése 1,9 psi. A platjna-oxidot kiszűrjük és az ecetsavas oldatot 3n nát- 5 rium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen 90% hexán és 10% etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér olajat éteres hidrogénkloriddal kezeljük és a sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 175 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 223—225 °C.
6. és 7. példa
A 4a. példában leirt módon ekvivalens mennyiségű dietil-1,3-aceton-dikarboxilát és 4-amino-butiraldehid-dietil-acetál felhasználásával a megfelelő (II) általános képletű transz-5-aril-hexahidro-7(8H)-indolizinon-vegyületeket kapjuk. Ezeket Wolff-Ki&hner reakció- 20 jával 4b. példában leírt módon redukálva a 6b. és 7b. példában megfelelő (I) általános képletű 5-aril-oktahidro-indolizineket kapjuk transz-5,8a-sztereokémiai konfigurációban.
Példaszám Vegyület Op.(°C) Megjelenés 25
6a. 2,4-di-CH3-fenil - bázis (olaj)
6b. 2,4-di-CHj-fenil 262-264 HCl
7a. 3-CF3-fenil — bázis (olaj)
7b. 3-CFj-fenil 202-204 HCl
8. példa ^0
N-///4-(transz-Oktahidro-5-indolizinil)-fenil/-tio/-fenil/-acetamid-hidrokloríd-hidrát (50:50:33) (/1/ általános képlet, A = 4-acetamino-fenil-tio-csoport n = 0, x = 1)
1,01 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid 35 szuszpenziót hexánnal mosunk és a hexános mosófolyadékot félretesszük. 25 ml, argonnal gázmentesített n-butanolt csepegtetünk hozzá és a nátrium-hidrid teljes feloldódásáig kevertetjük. 3,0 g (0,023 mól,
90%-os technikai tisztaság) p-acetamido-tiofenol 75 ml n-butanolban felvett, felmelegített és leszűrt olda- 40 tát adagoljuk részletekben a nátrium-butoxid oldathoz szobahőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyhez 5, 9 g (0,021 mól) transz-5-(4-bróm-feníl)-oktahidro-indolizínt adunk szabad bázis formájában, majd 970 mg (0,008 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) elegyítjük és nitrogénatmosz- 45 féra alatt egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Külön edényben 1 g (0,02 mól) 50%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót hexánnal mosunk és a hexános mosófolyadékot félretesszük. 25 ml, argonnal gázmentesített n-butanolt csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten kevertetés közben.
Az eredeti reakcióelegyhez 980 mg (0,008 mól) tetraklsz(trÍfenil-foszfin)-palládiumot (0) adunk és felforraljuk, a reakcióelegy 5,9 g transz-5-{4-bróm-fenil)-oktahidro-indolizint tartalmaz. 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk a frissen előállított p-acetamido-tiofenil-nátriumsót, majd további 3 óán kérész-, tül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrleiből az n-butanolt vákuumban lepároljuk és a félszilárd maradékot vízzel és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist 3n sósavval extraháljuk, a savas fázist éterrel mossuk, majd 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A bázikus oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 3,6 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen 75% hexán és 25% aceton eleggyel kromatografálunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Így 2,9 g olajat kapunk, amelyet Waters Prep 500 berendezésen 85% hexán és 15% aceton eleggyel preparatív HPLC segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtve 2,3 g (az elmélet 30%-a) olajat kapunk. Az olajat éteres sósavval kezeljük és a sót szárítjuk. így 1,89 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont 88-140 °C (bomlik).

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás az (I) általános képletű 5-helyzetben szubsztituált oktahídro-indolizin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben
    A a kapcsolódó szénatommal együtt fenilcsoportot vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,
    R1 jelentése alkilcsoport, (acetamido)-fenil-tiocsoport, vagy 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4, x értéke 0,1,2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy x értéke 1,2 vagy 3, ha A fenilcsoportot jelent és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű ketont, a képletben A, R1, n és x jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk vagy
    b) egy (IV) általános képletű olefin-vegyületet, a képletben R jelentése egy (a) általános képletű csoport , ahol
    A, R*, n és x jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk.
HU87393A 1986-02-04 1987-02-04 Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives HU196797B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/826,167 US4689329A (en) 1986-02-04 1986-02-04 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45250A HUT45250A (en) 1988-06-28
HU196797B true HU196797B (en) 1989-01-30

Family

ID=25245878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87393A HU196797B (en) 1986-02-04 1987-02-04 Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4689329A (hu)
EP (1) EP0237169B1 (hu)
JP (1) JPS62215587A (hu)
KR (1) KR870007930A (hu)
CN (1) CN87101647A (hu)
AT (1) ATE77950T1 (hu)
AU (1) AU610492B2 (hu)
CA (1) CA1288430C (hu)
DE (1) DE3780191T2 (hu)
DK (1) DK56687A (hu)
ES (1) ES2041679T3 (hu)
FI (1) FI870460A (hu)
GR (1) GR3005131T3 (hu)
HU (1) HU196797B (hu)
IE (1) IE870277L (hu)
NO (1) NO870423L (hu)
NZ (1) NZ219052A (hu)
ZA (1) ZA87773B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683239A (en) * 1986-04-10 1987-07-28 Mcneilab, Inc. 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds
US4800207A (en) * 1987-11-02 1989-01-24 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolizine compounds useful as analgesics
US5508424A (en) * 1993-03-26 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylisoindole analgesics
GB9314973D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5543530A (en) * 1993-12-23 1996-08-06 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylisoindole analgesics
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU2001292936A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4205074A (en) * 1977-05-16 1980-05-27 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds
EP0067565A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds
EP0094744A1 (en) * 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions
AU577435B2 (en) * 1985-01-09 1988-09-22 Mcneilab, Inc. Octahydroindolizine compounds
US4582836A (en) * 1985-01-09 1986-04-15 Mcneilab, Inc. Octahydroindolizine compounds useful as analgesics

Also Published As

Publication number Publication date
CA1288430C (en) 1991-09-03
NO870423D0 (no) 1987-02-03
IE870277L (en) 1987-08-04
HUT45250A (en) 1988-06-28
ES2041679T3 (es) 1993-12-01
DK56687D0 (da) 1987-02-03
US4689329A (en) 1987-08-25
CN87101647A (zh) 1987-09-16
KR870007930A (ko) 1987-09-23
FI870460A0 (fi) 1987-02-03
GR3005131T3 (hu) 1993-05-24
NZ219052A (en) 1988-11-29
FI870460A (fi) 1987-08-05
AU610492B2 (en) 1991-05-23
ZA87773B (en) 1988-10-26
EP0237169B1 (en) 1992-07-08
DE3780191D1 (de) 1992-08-13
AU6826887A (en) 1987-08-06
JPS62215587A (ja) 1987-09-22
EP0237169A1 (en) 1987-09-16
DE3780191T2 (de) 1992-12-24
NO870423L (no) 1987-08-05
DK56687A (da) 1987-08-05
ATE77950T1 (de) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
JPH10510554A (ja) 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物
JPH0647589B2 (ja) キヌクリジン誘導体及びその組成物
JP3148253B2 (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
JPH06507615A (ja) ２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
NZ301161A (en) Hetero-oxy alkanamines as sertonin reuptake inhibitors
TW438789B (en) Chromen-3-carboxylic acid derivatives
KR970005302B1 (ko) 이미다조피린딘 혈소판 활성 인자/히스타민(paf/h₁)길항제
US5359098A (en) Intermediates for making sigma binding site agents
JP3826400B2 (ja) ラクタム化合物及びその医薬用途
JPH0433794B2 (hu)
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
HU196797B (en) Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
IE61006B1 (en) New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto (2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta (2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them
Carter et al. Analogs of oxybutynin. Synthesis and antimuscarinic and bladder activity of some substituted 7-amino-1-hydroxy-5-heptyn-2-ones and related compounds
JP7113542B2 (ja) 複素環式化合物及びその医学的応用
US3851059A (en) Method for the stimulation of appetite in patients
RU2237668C2 (ru) Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
JP2000256286A (ja) アルキルアミン誘導体
JPH04230272A (ja) 新規なアシルベンゾキサゾリノン類、及びその製造法
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee