CN87101647A - 5-取代八氢中氮茚止痛药化合物和7-氧代中间体 - Google Patents

5-取代八氢中氮茚止痛药化合物和7-氧代中间体 Download PDF

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Abstract

式(I)和式(II)的八氢中氮茚和相应的酮：式中A是3—7个碳的环或杂环，R1是取代基，n是0—6，x是0—3。还涉及含有(I)或(II)的医治疼痛的药物配方，合成及应用的方法以及合成中新的中间体。

Description

本发明包含有某些八氢中氮茚类化合物（包括其酸式加成盐），它们的制备方法及应用，药物配方，及其在合成中所用的中间体。3-芳基八氢中氮茚已公开于以下文献：I.Murakoshi，Yakugaku    Zasshi，78，594-7页（1958），该文摘见CA52卷18409b-18410e栏（1958）;Y.Nagai等，Chem.Pharm.Bull.，27（5），1159-1168页（1979）;H.Stetter等，Journal    of    Heterocyclic    Chemistry，14，573-581页（1977）。1-苯基中氮茚是由M.G.Reinecke等在Journal    of    Organic    Chemistry，31，4215-4220页（1966）公开的。喹诺里西啶（Quinolizidine）是由M.E.Rogers在J.of    Medicinal    Chem.，18卷，11期，1126-1130页（1975）指出的，而取代的八氢中氮茚是由F.Lions在Proc.Royal.Soc.，N.S.Wales    73，240-252页（1940）透露的。
本发明的化合物是下述（Ⅰ）式化合物及其酸加成盐：
Figure 87101647_IMG5
式中A代表构成3至7元碳环或含氮的芳香杂环或饱和杂环所必要的原子，n是由0至6的整数，R1是取代基，x是由0至3的整数。本发明中还包括药物配方，（Ⅰ）式化合物的合成方法以及在它们合成中所用的中间体，特别是那些作为止痛药也是有特效的式（Ⅱ）的化合物。
本发明的化合物是下述（Ⅰ）式的八氢中氮茚及其药用酸加成盐：
Figure 87101647_IMG6
式中
A是构成环系必要的原子，这些环系可由苯基、萘基、环烷基、环烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基中选择;
R1独立地是氰基;卤素;烷基;烷氧基;烷硫基;苯硫基;带乙酰胺基，卤素或烷基取代基的苯硫基;卤代烷基;链烯基;链炔基或环烯基;或者R1是带羟基取代基的烷基、链烯基或链炔基;n是整数0、1、2、3、4、5或6;x是整数0、1、2或3，若A是苯基且n是0，则x是1、2或3。
本发明的药物配方包括如上所定义的（Ⅰ）式化合物（也包括当A是苯基时n是0，x是0的那些化合物）及药物配方的用法。
详言之，A是苯基;萘基;约3至7个碳原子的环烷基，如环戊基，环己基;约3至7个碳原子的环烯基，如环戊烯基和环己烯基，如1-环己烯-1-基;噻吩基，如2-或3-噻吩基;呋喃基，如2-或3-呋喃基;吡咯基如2-或3-吡咯基;吡啶基，如2-、3-或4-吡啶基;哒嗪基，如3-或4-哒嗪基;嘧啶基，如2-，4-或5-嘧啶基;吡嗪基;如2-吡嗪基;或三嗪基，如接在其4或5位上的1，2，3-三嗪基，接在3，5或6位上的1，2，4-三嗪基，接在2位上的1，3，5-三嗪基。
详言之，如当x是2时在A环上可接两个不同的R1部分，R1可独立地是氰基;卤素，如，氟、氯、溴和碘;1-8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基和仲丁基;1至8个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基和异丙氧基;1至8个碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基;苯硫基;取代苯硫基，特别是带乙酰胺基，氟、氯、溴、碘或1至6个碳原子的烷基、如甲基和乙基等单一部分取代基的苯硫基，取代可发生在邻，间，或对位上，更主要地是发生在对位上;被一个或多个氟、氯、溴或碘独立取代的1至8个碳原子的卤烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基;2至8个碳原子的链烯基如乙烯基，1-丙烯基和2-丙烯基;2至8个碳原子的链炔基，如乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基;3至7个碳原子的环烯基，如环丙烯基和1-环己烯基;或带羟基取代的烷基、烯基或炔基如3-羟基-正丁基，3-羟基-1-正丁烯基和6-羟基-1-正己炔基。
n是0至6的整数，特别是0-2的整数。当A不是苯基环时，n特殊地为0。
当R1不是卤素、烷氧基或烷基时，x是0-3的整数，特别是等于1。
式（Ⅰ）的特有的A-R1环系包括象邻-卤苯基那样的苯基环，此处x是1、2或3，R1是卤素，例如对-溴苯基，邻-溴苯基，2，4-二溴苯基，2，4-二甲基苯基，间-氟苯基，对-乙酰氨基苯硫基，邻-溴苯基，2-氯-6-氟苯基和邻，邻-二氟苯基。特别是x是1、2或3（如是1），至少一个R1取代基是在相对于-（CH2）n-部分在苯基环接点的邻-位上。
在实例中所指出的（Ⅰ）式的具体的本发明的化合物包括下述化合物：
5-环己基八氢中氮茚，
八氢-5-（2-苯乙基）中氮茚，
5-（4-溴苯基）八氢中氮茚，
5-（2，4-二氯苯基）八氢中氮茚，
5-（2-溴苯基）八氢中氮茚，
5-（2，4-二甲基苯基）八氢中氮茚，
八氢-5-〔（3-三氟甲基）苯基〕中氮茚，和
N-〔〔〔4-（反-八氢-5-中氮茚基）苯基〕硫基〕苯基〕乙酰胺。
下述式（Ⅱ）的7-氧代中间体也包括在本发明的范围内：
Figure 87101647_IMG7
式中A，R1，n和x的含义如对式（Ⅰ）所述，在这里讨论异构的情况。
在实例中所指出的本发明式（Ⅱ）的具体化合物是下述化合物：
5-环己基六氢-7（8H）-中氮茚酮，
六氢-5-（2-苯乙基）-7（8H）-中氮茚酮，
5-（4-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮，
5-（2，4-二氯苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮，
5-（2-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮盐酸盐，
5-（2，4-二甲基苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮，和
六氢-5-〔（3-三氟甲基）苯基〕-7（8H）-中氮茚酮。
式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的化合物可能有各种异构体，本发明包括所有各种单个的对映体、非对映体、外消旋物及其他的异构体比率。具体地说是有5-取代的化合物，这些化合物可以下述四种形式存在：α-5-R-α-8a-H;α-5-R-β-8a-H;β-5-R-α-8aH;和β-5-R-β-8a-H。
当然，对映体的拆分可得到没有对映体的镜象物的单一对映体，这种单一的对映体依其对偏振光的旋光方向用（-）或（+）标明。在用于本申请时，“反式”化合物是一种5-位-（CH2）n-取代基和8a氢彼此相反的化合物，例如外消旋物或任一种对映体。因此，在反式分子中，在5和8a位的氢彼此是顺向的。在实例中所描述的反应顺序中，反式化合物稍微易于分离，通常它可在硅胶快速色谱上首先得到。然而，顺式化合物也被制造，它可用标准的回收技术分离。
已被应用的（Ⅰ）式和（Ⅱ）式化合物的典型的盐包括用酸或用糖精制造的盐，所用的酸有盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙炔酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，羟基丁二酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙氧基苯甲酸，那些盐可用酸与式（Ⅰ）的游离碱反应并回收盐的方法得到。本发明还包括式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物的各种水合物和溶剂化物形式及多晶型物。
本发明的化合物可通过在前述的F.Lions的文章（1940）中说明的路线，或参照下列反应图解来制备：
反应图解：
Figure 87101647_IMG8
醛RCHO（其中R是-（CH2）n-C-A-（R1）x）是用氨基丁醛二乙缩醛和丙酮二羧酸二乙酯在水溶性无机酸中室温下缩合几天，得到式（Ⅲ）的酮-二酯的粗品，该物未被离析。用水溶性无机酸加热（Ⅲ）得到酮（Ⅱa）。（Ⅱ）式化合物与肼（或氨基脲）和一种碱金属氢氧化物发生Wolff Kischner还原反应得到本发明的式（Ⅰ）的产物。此外，与锌泵齐和HCl发生Clemmenson还原反应得到一种烯烃或烯烃混合物（Ⅳ），它们被催化还原成（Ⅰ）。在（Ⅳ）式中，虚线表示在6和7位或在7和8位间有单个的双键。
A环为苯基R1是卤素的（Ⅰ）型化合物可以转变为其它的衍生物，例如在碱和钯（0）催化剂存在下用芳硫醇处理可转变为取代的苯硫基衍生物。
在八氢中氮茚合成期间R1基团可直接接在-C-A部分上。此外，他们在合成下述5-取代的八氢中氮茚时也可接上。例如，5-（卤苯基）八氢中氮茚与烷基锂反应可以转变为相应的锂衍生物。5-（2-锂苯基）-八氢中氮茚与二甲基二硫醚反应得到3-（2-甲基硫苯基）八氢中氮茚。锂基衍生物与环己酮反应生成接有1-环己醇的衍生物。当5-（2-卤苯基）八氢中氮茚与氰化亚铜或1-炔在钯作用下催化偶联时可得出相应的氰基或炔基衍生物。A环是环己基或取代环己基的（Ⅰ）式化合物，可用在贵金属催化剂上催化氢化适宜的苯基化合物来制备。这些催化剂如铑、钌或铂。但是，若在分子中有硫原子时氢化作用不能进行。
根据反应图解，可以制得非对映异构物的混合物，在此混合物中5α，8aβ非对映体更有生物活性，5和8a位上所连接的氢是在同一面的非对映异构物的对映体对是主要的。非对映体可用硅胶色谱或分步结晶法分离。
如果需要，（Ⅰ）式化合物可分离为光学异构物，即对映体。其方法是将与光学活性的酸（如二-对甲苯基酒石酸）所成的盐分步结晶。
本发明的化合物（Ⅰ）和中间产物（Ⅱ）作为止痛药的活性可用下面描述的腹部收缩试验、甩尾试验或热板试验来测定。
乙酰胆碱-溴化物-导致的小鼠腹部收缩
试验：Collier等在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，32∶295-310，1968，上描述的稍作改良的乙酰胆碱导致小鼠腹部收缩的试验是一种用来评价镇痛效力的试验。将试验药物或适当的赋形药以口服方式给药（P.O.），30分钟以后以每公斤体重5.5毫克的剂量给动物腹腔注射（i.p.）乙酰胆碱溴化物（Matheson，Coleman    and    Bell，East    Rutherford，NJ）。然后将小鼠分成四组放入玻璃钟罩中观察10分钟，观察扭体的发生（明确表现为一个收缩波沿着腹壁似尾状延伸，并拌有身体的歪扭及随后波及后肢）。抑制扭体的百分率（等于痛觉缺失的%）用以下方法计算：抑制扭体的%，即痛觉缺失的%，等于对照动物扭体数与给药动物扭体数之差除以对照动物扭体数再乘以100。
至少用20只动物作对照，每一药物处理组也至少用20只动物。用四种剂量来测定各个剂量反应曲线和ED50（能抑制扭体发生率50%的剂量）。ED50值及其95%可信限的测定借助计算机的概率分析进行。
小鼠甩尾试验：最初由D′Amour和Smith在J.Phar-
Figure 87101647_IMG9
macol.Exp.Ther.72：74-79，1941上描述，后由Vaught and Takemori在J.Pharmacol.Exp.Ther.208：86-90，1979作了改良的甩尾试验，被用来测定镇痛效力。将小鼠尾巴置于由ITTC，Inc、Mod-33镇痛测定仪所产生的聚焦的光束通道中，动物对光束产生的有害刺激的反应是“甩动”尾巴或将尾巴移出刺激通道。当动物以这种方式反应时，将记时器和灯光用手工关闭，记录下反应的时间。在给药（通过预定的途径）以后的适当时间再重复上述步骤，将这些反应时间与给药前的反应时间相比较。镇痛效应的评估标准是给药动物的反应时间超过所有对照动物反应时间的平均值之数在三倍标准偏差以上。至少用三种剂量，每种剂量用10只动物来组成剂量反应曲线。用SAS概率分析得出ED50值（有50%动物产生镇痛作用的剂量）和95%可信限（如前所述）。
小鼠热板试验：热板试验是一种用来测定镇痛效力的方法，见Vaught and Chipkin，Eur.J.Pharmacol.79，167-173，1982及其中的参考文献。在这些试验中，热板装置（Tech-nilab Instruments，Inc.）维持在48±0.05℃。反应的测量是从动物放在热表面上到产生舔或抖动它的后爪的时间间隔。试验药物由预定的途径给药，在给药后的适当时间再测定反应时间。镇痛效应的评估标准以及计算ED50值和95%可信限的方法如甩尾试验中所述。动物：在所有实验中采用从查尔斯河饲养场（Charles River Breeders）买来的雄性、无病毒、瑞士CD-1小鼠（18-24g）。动物可随意取食和饮水，只能使用一次。
在上述的小鼠乙酰胆碱试验中，各例产生的化合物的ED50值如下：例8约为2.5毫克/公斤体重，P.O.;例4b约为6.0毫克/公斤，P.O.;例1b约为9.7毫克/公斤，P.O.。式（Ⅰ）的所有产品都有至少2小时的活性期。
在小鼠甩尾试验中，例8产生的化合物的ED50值约为45.1毫克/公斤体重，i.p.。
在小鼠热板试验中，例8产生的化合物的ED50值约为32.2毫克/公斤体重，i.p.。
关于式（Ⅱ）的酮类的活性，用小鼠乙酰胆碱扭体试验测出例5a产生的化合物的ED50值约为55毫克/公斤，P.O.。
基于上述结果，本发明的化合物可以用来治疗温血动物，例如人的轻微到中等程度的疼痛，其方式与给予有效镇痛剂量的盐酸唛啶（meperidine    hydrochloride）相似。虽然本发明中各种化合物会随所处理的疼痛而明显地有所不同，但对一般体重（70公斤）的人来说，每天1到4次，其有效成分剂量范围为从约30到400毫克，特别是约30到80毫克到约300到400毫克。
为制备本发明的药物制品，将作为活性组分的本发明的（Ⅰ）或（Ⅱ）式的一种或多种化合物或其盐，依照常规药物混合技术直接与一种药用填料混合。填料可有多种品种，这取决于给药所需的制剂形式，如口服或非肠道（如肌肉注射）给药。在配制口服剂量的制剂时，任何常用的药物介质都可应用。因此，对液态口服制剂（如悬浮液，酏剂和溶液），适宜的填料和添加剂包括水，二元醇类，油类，醇类，香味剂，防腐剂，着色剂等。对固态口服制剂（如粉剂，胶囊剂和片剂），适宜的填料和添加剂包括淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，故它们是最方便的口服剂量单位形式，在这种情况下显然要用固态药物填料。如果需要，可用标准的技术使片剂覆以糖衣或肠衣。对于非肠道用药，填料通常包括无菌水，然而其它的配料（如为增加溶解能力和防腐性的配料）也包括在内。也可制备可注射的悬浮剂，此时可使用适宜的液态载体，悬浮剂等。每剂量单位（如每一片剂、胶囊剂、粉剂、注射液、茶匙容量等）药物制剂中约含有10至500毫克的活性组分。
在下述的实例和通篇说明书中采用以下的缩写：mg（毫克）;g（克）;kg（千克）;ml（毫升）;Psi（每平方英寸磅）;mp（熔点）;Et（乙基）;
E（反）;Z（顺）;Et2O（二乙醚）;EtOH（乙醇）;P.O.（口服，经口）;i.p.（腹膜内的）;hplc（高压液相色谱）;hr（小时）;N（当量）;min（分）;和C，H，N，O等（元素化学符号）。除非另有所指，所有温度以℃（摄氏度）表示，所有的醚均指Et2O。
例1
a.5-环己基六氢-7（8H）-中氮茚酮
（式（Ⅱ）：A＝环己基;n＝0;x＝0）
将112毫升的3N盐酸，33.6克（0.3摩尔）的环己基甲醛和60.7克（0.3摩尔）的1，3-丙酮二羧酸二乙酯加到53.2克（0.33摩尔，90%工业纯）的4-氨基丁醛缩二乙醇在300毫升无水乙醇中的溶液中。反应液在室温搅拌4天。然后加入23克（0.175摩尔）碳酸钾固体和100毫升蒸馏水，反应混合物分为醚和水层。醚层用500毫升6N盐酸提取。加热此酸性水溶液到95℃使醚和乙醇完全蒸出，然后将此溶液搅拌下回流过夜。将此反应液冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液中和使呈碱性再用醚提取，醚层用K2CO3干燥真空蒸发得到21.2克油。将此油用硅胶快速色谱分离，用95%的己烷，5%丙酮作为洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发溶剂得到4.1克（6.2%产率）的标题化合物，为一无色的油。
b.5-环己基八氢中氮茚盐酸盐
（式（Ⅰ）：A＝环己基;n＝0;x＝0）
将0.92毫升（0.0135摩尔）的无水肼和1.6克（0.0289摩尔）的氢氧化钾加到3.29克（0.0135摩尔）的反式-5-环己基-7（8H）-中氮茚酮（例1a的化合物）在50毫升的2-羟乙醚中的溶液中。在蒸汽浴上加热搅拌1小时。然后将此反应混合物加热使其在160-175℃蒸馏2.5小时。收集大约30毫升后，停止加热。将蒸馏液分为醚和水层。醚层用K2CO3干燥，真空蒸发得到2.6克油。将此油用硅胶快速色谱分离，用90%己烷，10%丙酮作为洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发溶剂得到2.1克的油。将此油溶解在干燥的乙醚中，用氯化氢乙醚溶液处理，再用乙腈重结晶得到1.4克（47%产率）的标题化合物，为一白色的固体，熔点＝248-249℃
例2
a.六氢-5-（2-苯基乙基）-7（8H）-中氮茚酮
（式（Ⅱ）：A＝苯基;n＝2;x＝0）
将138毫升的3N盐酸，75.3克（0.372摩尔）的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和50克（0.373摩尔）氢化肉桂醛加到66克（0.368摩尔90%工业纯）4-氨基丁醛缩二乙醇在300毫升无水乙醇中的溶液中。反应液在室温搅拌7天。然后将反应混合物分为醚和水层。醚层用650毫升6N盐酸提取。加热此酸性水溶液到95℃使醚和醇完全蒸出，然后将此溶液在搅拌下回流过夜。将此溶液冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液中和呈碱性，再用醚提取。醚层用K2CO3干燥，随后真空蒸发得到棕色的油（12.6克）。将此油用硅胶快速色谱分离，用85%己烷，15%丙酮作洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，真空蒸发除去溶剂得到4克（4.4%产率）的标题化合物为一油状物。
b.八氢-5-（2-苯基乙基）中氮茚盐酸盐
（式（Ⅰ）：A＝苯基;n＝2;x＝0）
将1.05克（0.033摩尔）的无水肼和2.8克（0.0499摩尔）的氢氧化钾加到4克（0.0166摩尔）的反式-六氢-5-苯乙基-7（8H）-中氮茚酮（例2a的化合物）在40毫升2-羟基乙基醚中的溶液中。将反应混合物在装有裹着的热带的Dean Slarke榻分水器的烧瓶中搅拌、加热回流3.5小时。将此混合物冷却至室温，加入水，再将此混合物用醚提取。醚层用盐水洗涤，用K2CO3干燥，再真空蒸发得到一油状物。将此油用氯化氢乙醚溶液处理，得到的盐用乙腈重结晶。第二次用乙腈重结晶后得到520毫克标题化合物，为一灰色的固体（11.8%产率），熔点162-4℃。
例3
a.5-（4-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮
（式（Ⅱ）：A＝苯基;R1＝4-溴;n＝0;x＝1）
将200毫升3N盐酸，109.2克（0.54摩尔）的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和100克（0.54摩尔）的4-溴苯甲醛加到96.8克（0.54摩尔90%工业纯）的4-氨基丁醛缩二乙醇在400毫升无水乙醇的溶液中。将反应混合物冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液中和使呈碱性，再用醚提取。醚层用K2CO3干燥后真空蒸发除去醚，得到61克油状物。将此油用硅胶快速色谱分离，以95%己烷，5%丙酮作为洗脱剂。收集流出的含第一种主要化合物的馏分，得到14.7克（9.3%产率）的标题化合物，为一油状物。
b.5-（4-溴苯基）八氢中氮茚盐酸盐
（式（Ⅰ）：A＝苯基;R1＝4-溴;n＝0;x＝1）将3.2毫升（0.1摩尔）的无水肼加到14.7克（0.05摩尔）的反式-5-（4-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮（例3a的化合物）在150毫升的2-羟基乙醚的溶液中，再将此混合物在蒸汽浴上加热1小时。随后，将5.6克（0.1摩尔）的氢氧化钾加到反应混合物中，再在搅拌下加热回流。在烧瓶上安装克莱森蒸馏头，混合物开始在120℃蒸馏，继续1.25小时以上，直到终温达到235℃，收集75毫升以上的馏出液。将此馏出液分为水和醚层。醚层用K2CO3干燥，再真空蒸发除去醚，得到9克白色的油。将低沸点的馏分减压下蒸出。将残留在瓶中的油（6.9克）用氯化氢乙醚溶液处理，再将得到的盐用异丙醇重结晶，得到4.4克（27.9%产率）的标题化合物，为一白色固体，熔点264-267℃。
例4
a.5-（2，4-二氯苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮
（式（Ⅱ）：A＝苯基;R1＝2，4-二氯;n＝0;x＝2）
将100毫升3N盐酸，50克（0.29摩尔）2，4-二氯苯甲醛和57.8克（0.29摩尔）1，3-丙酮二羧酸二乙酯加到50克（0.28摩尔90%工业纯）4-氨基丁醛缩二乙醇在300毫升无水乙醇的溶液中。反应混合物在室温搅拌11天。然后将混合物分为水和醚层。醚层用516毫升6N盐酸提取。此酸性溶液加热到95%使醚和乙醇完全蒸出，随后在搅拌下回流过夜。将反应混合物冷却到室温，用10%氢氧化钠溶液中和使呈碱性，再用醚提取。醚层用K2CO3干燥，再真空蒸发除去醚得到34克油状物。将此油用硅胶快速色谱分离，用85%己烷，15%乙酸乙酯作为洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发除去溶剂得到4.9克的标题化合物，为一油状物（6.4%产率）。
b.5-（2，4-二氯苯基）八氢中氮茚盐酸盐
（式（Ⅰ）：A＝苯基;R1＝2，4-二氯;n＝0;x＝2）
将1.14毫升（0.036摩尔）的无水肼和3克（0.054摩尔）的氢氧化钾加到4.9克（0.018摩尔）的反式-5-（2，4-二氯苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮（例4a化合物）在50毫升2-羟基乙醚溶液中。将此混合物在装有加热的Dean-Starke榻分水器的烧瓶中加热回流4小时。将此反应混合物冷却到室温，分为水和醚层。将醚层用K2CO3干燥，再真空蒸发除去醚得到油状物。将此油用硅胶快速色谱分离，用95%己烷;5%乙酸乙酯作为洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发除去溶剂得到600毫克油状物。此油用氯化氢的乙醚溶液处理，再将所得的盐用乙腈重结晶，得到270毫克的标题化合物，为一灰色的固体（4.9%产率），熔点272-277℃。
例5
a.5-（2-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮
（式（Ⅱ）：A＝苯基;R1＝2-溴;n＝0;x＝1）
将107毫升3N盐酸，65.6克（0.32摩尔）的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和60克（0.32摩尔）的2-溴苯甲醛迅速地加到57.3克（0.32摩尔）的4-氨基丁醛缩二乙醇在200毫升无水乙醇的溶液中。将此反应混合物在室温搅拌5天。然后将此混合物分为水和醚层。醚层用530毫升6N盐酸提取。将此酸性溶液加热到95℃，使醚和乙醇蒸出，然后在搅拌下回流过夜。将反应液冷却到室温，用3N氢氧化钠溶液中和使呈碱性，再用醚提取。醚层用MgSO4干燥，再真空蒸馏除去醚，得到35克棕色的油状物。将此油用硅胶快速色谱分离，用85%己烷，15%乙酸乙酯作为洗脱剂。收集得到流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发除去溶剂得到油状物。将此油用氯化氢的乙醚溶液处理，再将得到的盐用乙腈重结晶，得到5.9克白色固体（5.5%产率），熔点171-172.5℃。
b.5-（2-溴苯基）-1，2，4，5，6-（1，2，4，5，8）-六氢中氮茚盐酸盐
（式（Ⅳ））
将3.13克（0.012摩尔），氯化汞溶于3.1毫升浓盐酸在93.8毫升水的溶液中，然后加入7.5克（0.11摩尔）锌粉，再将此混合物摇动5分钟可制得锌汞齐。将上清液倾出，再将此锌汞齐加到5克（0.015摩尔）的反式-5-（2-溴苯基）六氢-7（8H）-中氮茚酮盐酸盐（例5a的化合物）与100毫升6N盐酸的混合物中。将此混合物在搅拌下回流3小时。然后将此反应混合物冷却到室温，用10%氢氧化钠溶液中和使呈碱性，再用醚提取。醚层用K2CO3干燥，真空蒸发除去醚得到油状物（2.5克）。此油用硅胶快速色谱分离，用95%己烷，5%乙酸乙酯作为洗脱剂。收集得到的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发除去溶剂得到1.6克油状物。将此油状物用氯化氢乙醚溶液处理，将得到的盐用乙腈重结晶，得到800毫克（16%产率）的标题化合物，熔点221℃。
C.5-（2-溴苯基）八氢中氮茚盐酸盐
（式（Ⅰ）：A＝苯基;R1＝2-溴;n＝0;x＝1）
将680毫克（0.002摩尔）的反式-5-（2-溴苯基）-1，2，4，5，6-（1，2，4，5，8）-六氢中氮茚盐酸盐样品（例5b的化合物）溶解在20毫升冰醋酸中，再加入20毫克氧化铂。将此混合物放在Paar装置上，在49磅/英寸2的氢气压下摇动1小时。氢气压力的降低是1.9磅/英寸2。将氧化铂滤出，再将醋酸溶液用3N氢氧化钠溶液中和呈碱性，用醚提取。醚层用K2CO3干燥，再真空蒸发除去醚，得到黄色的油。将此油用硅胶快速色谱分离，用90%己烷，10%乙酸乙酯作为洗脱剂。收集流出的含第一种主要化合物的馏分，再真空蒸发除去溶剂得到白色的油。将所得的油用氯化氢乙醚溶液处理，将所得的盐用乙腈重结晶得到175毫克的标题化合物，为一白色固体，熔点223-5℃。
例6和7
按照例4a的操作，用等当量的1，3-丙酮二羧酸二乙酯，4-氨基丁醛缩二乙醇和适当的式（Ⅱ）的醛，可以得到下述式（Ⅲ）的类似于例4a产物的反式-5-芳基六氢-7（8H）-中氮茚酮化合物，它们在下面以6a和7a表示。继而，用Wolff    Kishner条件按照例4b的操作还原这些产物得到式（Ⅰ）的反式-5，8a立体化学系列的5-芳基八氢中氮茚，它们在下面以例6b和7b的产物表示。
例    熔点    形式
6a    2，4-二甲基苯基    -    碱（油）
6b    2，4-二甲基苯基    262-264℃    HCl
7a    3-三氟甲基苯基    -    碱（油）
7b    3-三氟甲基苯基    202-204℃    HCl
例8
N-〔〔〔4-（反式-八氢-5-中氮茚基）苯基〕硫代〕苯基〕乙酰胺盐酸盐水合物（50∶50∶33）
（式（Ⅰ）∶A＝苯基;R1＝4-乙酰胺苯基硫基;n＝0;x＝1）
将1.01克（0.021摩尔）氢化钠在油中的50%的悬浮液样品用己烷洗涤，将洗涤的己烷弃去。然后滴加25毫升的氩脱气正丁醇，继续搅拌直到氢化钠完全消耗完。将温热的3.9克（0.023摩尔90%工业纯）的对-乙酰胺基硫代苯酚在75毫升正丁醇中的过滤过的溶液分批在搅拌下室温加到丁醇钠溶液中。将5.9克（0.021摩尔）反式-5-（4-溴苯基）八氢中氮茚（例3b的化合转化为游离碱）和970毫克（0.008摩尔）四（三苯基膦）钯（0）的样品加到反应混合物中，将此混合物在氮气中搅拌回流过夜。在另一烧瓶中将1克（0.02摩尔）氢化钠在油中的50%悬浮液样品用己烷洗涤，将洗涤后的己烷弃去。然后滴加20毫升氩脱气的正丁醇。继而在室温搅拌下分批将3.9克（0.023摩尔）的对乙酰胺基硫代苯酚在100毫升正丁醇的温热溶液加入上液中。然后将980毫克（0.008摩尔）的四（三苯基膦）钯（0）的样品加到含有5.9克反式-5-（4-溴苯基）八氢中氮茚的原始反应混合物中，再将混合物加热回流。然后在1.5小时的时间里逐滴加入新制备的对-乙酰胺基硫代苯酚钠盐的溶液。添加完后将反应混合物在搅拌下再回流3小时。将反应液冷却到室温，将混合物过滤。真空蒸发滤液中的正丁醇，再将半固体的残余物分为水和醚层。醚层用3N盐酸提取，酸层用醚洗涤，将洗涤后的醚弃去，酸层用3NNaOH溶液中和呈碱性。碱层用醚提取后，醚层用K2CO3干燥，再将其真空蒸发得到3.6克黄褐色油。将此油用硅胶快速色谱分离，用75%己烷，25%丙酮作为洗脱剂，收集流出的含第一种主要化合物的馏分，真空蒸发除去溶剂得到2.9克油。将此油用Waters Prep500高效液相制备色谱分离，用85%己烷，15%丙酮作为洗脱剂。收集流出的含第一种主要化合物的馏分，得到2.3克（30%产率）的油。将此油用氯化氢乙醚溶液处理，再将所得的盐不作重结晶进行干燥，得到1.89克的标题化合物，该物为白色固体，熔点：88-140℃分解。

Claims (1)

1、一种下列通式(Ⅰ)的八氢中氮茚的制备方法，
其中
A是构成(Ⅰ)所示A-C环环系必要的原子，这些环系可由苯基、萘基、环烷基、环烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基中选择；
R1各自独立为氰基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基；苯硫基；带乙酰氨基、卤素或烷基取代基的苯硫基；卤代烷基；链烯基；链炔基；环烯基；或带羟基取代基的烷基、链烯基或链炔基；
n是整数0、1、2、3、4、5或6；
x是整数0、1、2或3，若A是苯基且n是0，则x是1、2或3。
该方法包括下列步骤：
a)还原下列通式(Ⅱ)的酮：
Figure 87101647_IMG3
或b)还原下列通式(Ⅳa)的烯烃：
Figure 87101647_IMG4
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