HU196554B - Process for production of medical compounds with fungicidal effect - Google Patents

Process for production of medical compounds with fungicidal effect Download PDF

Info

Publication number
HU196554B
HU196554B HU861623A HU162386A HU196554B HU 196554 B HU196554 B HU 196554B HU 861623 A HU861623 A HU 861623A HU 162386 A HU162386 A HU 162386A HU 196554 B HU196554 B HU 196554B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
iodo
chloro
hydroxyquinoline
zinc
compound
Prior art date
Application number
HU861623A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43781A (en
Inventor
Gyula Sebestyen
Istvan Simonyi
Marta Kovacs
Marton Fekete
Istvan Seres
Jenoene Szeli
Gizella Mihalics
Frigyes Goergenyi
Pal Vago
Janos Egri
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU861623A priority Critical patent/HU196554B/hu
Priority to CS872035A priority patent/CS269993B2/cs
Priority to CN87102747A priority patent/CN1021632C/zh
Priority to US07/038,656 priority patent/US4868172A/en
Priority to ES8701110A priority patent/ES2005165A6/es
Priority to CH1467/87A priority patent/CH671880A5/de
Priority to DK200087A priority patent/DK200087A/da
Priority to SE8701592A priority patent/SE8701592L/xx
Priority to GR870617A priority patent/GR870617B/el
Priority to NL8700906A priority patent/NL8700906A/nl
Priority to CA000535026A priority patent/CA1306685C/en
Priority to AU71758/87A priority patent/AU601725B2/en
Priority to FI871703A priority patent/FI871703A/fi
Priority to GB8709166A priority patent/GB2189144B/en
Priority to YU69387A priority patent/YU46313B/sh
Priority to BG79397A priority patent/BG47945A3/xx
Priority to KR870003697A priority patent/KR870010036A/ko
Priority to IL82238A priority patent/IL82238A0/xx
Priority to BE8700426A priority patent/BE1001251A4/fr
Priority to PL1987265249A priority patent/PL265249A1/xx
Priority to IT8720168A priority patent/IT1207583B/it
Priority to JP62093422A priority patent/JPS62294616A/ja
Priority to FR878705504A priority patent/FR2597343B1/fr
Priority to DE19873713372 priority patent/DE3713372A1/de
Publication of HUT43781A publication Critical patent/HUT43781A/hu
Priority to US07/232,162 priority patent/US4871728A/en
Publication of HU196554B publication Critical patent/HU196554B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/30—Metal salts; Chelates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, gombaölő hatású gyógyászati készítmény és a hatóanyag előállítására. Az új készítmény az (I) képletű 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet tartalmazza hatóanyagként.
Ismeretes, hogy az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin antibakteriális hatással rendelkezik, és ezért bakteriális és amőbás dizentéria, enterokolitisz, diszpepeszia és hasmenés kezelésére használatos (Knoll József: Gyógyszertan, 2. kötet, 762. oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1983.)
Az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin cinkionokkal alkotott, (I) képletű kelátkomplexét analitikai meghatározások céljára alkalmazták (Acta Pharm. Hung., 32, 246). Az (1) képletű komplex vegyület oldhatóságát is vizsgálták (Chem. Abstr., 50,652d) és leírták a tömegspektrometriás meghatározását (Chem. Abstr., 83,157288m /1975/).
A Qiem. Abstr., 88, 108h (1978) referátum szerint 14C izotóppal jelzett 5-kíór-7-jód-8-hidroxi-kinolinból “'’Zn-ionokkal kelátkomplexet állítottak elő, és vizsgálták ennek eloszlását nyulak tibiális idegeiben.
összefoglalva megállapítható, hogy egyik anteriori tás sem utal arra, hogy az (I) képletű komplex vegyületnek gyógyászatiig értékesíthető hatása lenne, sőt a vegyület gazdaságos előállítására és elkülönítésére alkalmas eljárást sem ismertet.
Azt találtuk, hogy az (I) képletű komplex vegyület kiemelkedő gombaölő hatással rendelkezik. Ezt az alábbi in vitro vizsgálattal állapítottuk meg, összehasonlítva az (I) képletű komplex vegyület és az 5-kIót-7-jód-8-hidroxi-kinolin gombaölő hatását a következő gombatörzsek alkalmazásával:
Trichophyton mentagrophyte (A)
- n Microsporum canis (B)
Candida albicans (C)
Aspergillus niger (D)
A vizsgálatokat az Amerikai Egyesült Államok XXI, Gyógyszerkönyve előírásainak megfelelően végeztük, 0,04 tömeg% (I) képletű komplex vegyületet, illetve 0,036 tömeg% 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolint tartalmazó kenőccsel. Az aszeptikusán elkészített 50-50 g mennyiségű kenőcsmintákat mesterségesen megfertőztük a megfelelő fenti mikroorganizmusok sejtjeivel, illetve spóráival úgy, hogy a kiindulási csíraszám 5xl05/g körüli értékű legyen. Az egyes min20 iákból 1—1 g alikvot részt távolítottunk el közvetlenül a megfertőzés után (zérus óra), majd 1,2, 3, 4, 5, 6 és 7 nap elteltével, s lemezöntéses módszerrel meghatároztuk a csíraszámot. Mindkét vegyülettel és a négy gömbatörzzsel 3—3 párhuzamos vizsgálatot végeztünk.
A kapott eredmények átlagát az 1. táblázatban tüntetjük fel.
196.554
Gombaölő hatás vizsgálata in vitro
Dw
C cq
Qtí
Λ •O
O ©
G G G G G X 7 Ό- ©-
CM
©
»—
G G G © G X e- -θ-
in
m
m
© ©
CM —1 —M
g —« G © G X X
cm CM
</í
CM © <n O © fc
—I —< ·—< í—M
g X G X G X o- .X
00, CM Tt;
rí in —M
CM CM n >« <n
o © © © ©
— —» T—' —1 —H
g X X X G X •Θ- X
in. G ♦—t
rí n rí rí
* © M»· o . © — CM © •r 2 ΓΜ o ©
g X —í X X X X X
«η. X <N m oo, 00, in cn ©„
m m —f m Tf
'ί- ο © & -T © <n © Έ= Ί © ·&
»—l r—1 —1 —I —1 —1 —* »—<
X X X X X X X X
•“I —í —J. —J, T-H cm CM —1
00 'ú- -M m rí rí TT
v> •n in © «Π
O © *“ m © «Λ © © —( <S •n ©
X X X X X X X X
in G in in r^ oo cm cm. in. ’t,
\o \D rí g g »n ví
X Ί) Ή ε ο «X •á o -8 ’R S £3. E 3 ,2 ’á o 43 3 R £ ·§ E 3^ á o s 'R S 2 o. l| 6 3.2
-X °í> °P Λ °9 °93 °P °?3
tí -o G •o (3 Ό -5 G G x> ej Ό S G G sí
•R o °9 xj Ό 2? y '•á
Ό O
1Λ -T·
7;§
Ά 3
V C u. ^3 Ό O
T>
Ό O in Ί r~ « Λ
Ό O m .
t7 tí Μ Λ Ό O
3|
ΙΛ »Χ ^7 tí
H —i
G O
3^ °?
·§
T <γ c ύ. a Ό o 32 .5
U-)
CQ
Az I. táblázatból jól látható, hogy az 5-klór-7jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex mindegyik vizsgálat mikroorganizmus esetén lényegesen rövidebb idő alatt csökkenti nullára a csíraszámot, mint az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin. Például a Trichophyton metagrophytes törzzsel fertőzött, 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet tartalmazó minták a 2, napon már csíramentesek, míg az ugyanezzel a törzszsel fertőzött, 5-kIór-7-jód-8-hidroxi-kinolint tartalmazó minták csak a 6. napon lettek teljesen csíramentesek. Az (I) képletű vegyület tehát lényegesen gyorsabban kifejti gombaölő hatását, mint a megfelelő 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin, ami a szakember számára meglepő.
Az (1) képletű vegyület dermális toxicitását is vizsgáltuk patkányon. A vizsgálathoz 10—10 darab,CFY törzsből származó patkányból álló csoportokat használtunk, ahol egy-egy állatcsoportban a hím és nőstény állatok aránya 1:1 volt. A vizsgálat kezdetén az állatok súlya 180 g körüli volt.
A patkányok hátbőrének 5x5 cm nagyságú felületét éter narkózisban leborotváltuk, és 10% (I) képletű vegyületet tartalmazó kenőcsből 1 kg testsúlyra számítva 10 g-ot vittünk fel a szőrtelenített felületre.
Az expozíciós idő 24 óra volt. A kezelést követően az állatok 14 napon keresztül megfigyelés alatt álltak. A megfigyelési időszak folyamán sem elhullást, sem káros klinikai tüneteket nem tapasztaltunk. A kezelt állatok szőrnövekedése fajtájuknak megfelelően történ.
Az (1) képletű vegyület 1 mg/kg dózisban tehát nem bizonyult dermálisan toxikusnak.
A fenti vizsgálatokból arra következtethetünk, hogy az (I) képletű 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex felhasználható gombaölő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A gyógyászati készítmény előállításához az (I) képletű vegyületet a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyaggal keverjük össze, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Szilárd vagy folyékony gyógyászati készítményt állítunk elő, például port, hintőport, kenőcsöt, hüvelykúpot, gélt, hidrogélt, szuszpenziót, emulziót stb. Az emulziót, szuszpenziót vagy hintőport hajtógáz segítségével aeroszollá is alakíthatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményben az (I) képletű vegyület koncentrációja általában 0,1—80 tömeg%.
Előnyős gyógyászati készítmény a kenőcs, gél, hidrogél, hüvelykúp, hintőpor, por aeroszol és a szuszpenzió.
A felsorolt példaképpen! gyógyászati készítmények elsősorban helyi kezelsére alkalmasak. Természetesen szisztémás kezelésre alkalmas gyógyászati készítményt is előállíthatunk, például kapszulát, tablettát, drazsét stb.
Az (1) képletű vegyületből a napi dózis többnyire 0,02 mg és 1 g között van, a kezelt állapot súlyosságától, a kezelt személy testsúlyától, az alkalmazott gyógyászati készítmény típusától és az orvos megítélésétől függően.
A gyógyászati készítmények előállításához az erre a célra szokásosan használt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat használhatjuk (lásd például Remington s Parmeceutical Sciences, 16. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980).
Előnyös vivőanyagok például a következők: víz, alkoholok, így egyértékű alkohol mint izopropanol vagy cetilsztearilalkohol, kétértékű alkohol mint polietilénglikol, háromértékű alkohol, mint glicerin, zsiszerű anyagok, például zsírsavak trigliceridjei, zsírsavak vagy fémsóik, így sztearinsav, magnéziumsztearát vagy cinksztearát, cseppfolyós vagy szilárd szénhidrogének, így folyékony paraffin vagy vazelin, szilíciumdioxid vagy szilikátok, mint bentonit, talkum, fémoxidok mint cinkoxid, alginsav, alginsavsók, alginsav-észterek, polí(vinil-pirrolidon), políszaccfrarídok, mint keményítő, cellulóz-éterek, cellulóz-észterek, polimerek, mint polimetakrolát, felületaktív anyagok, mint poljetilénglikol-alkiléterek, vagy szorbitán-zsírsavészterek, pH-beállító és pufferanyagok, például nátriumacetát vagy trietanolamin, tartósítószerek, mint p-hidroxi-benzoesav-metilészter, stb.
Az egyes gyógyászati készítménytípusokat az (I) képletű vegyület és egy vagy több alkalmas vivőanyag összekeverésével, önmagában ismert módon állítjuk elő.
A találmány értelmében a hatóanyagként az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket felhasználhatjuk a bőrfelületen, a nyálkahártyákon vagy a körmön jelentkező gombásodások hatékony kezelésére. Ehhez a gombás felületet az (I) képletű vegyület terápiásán aktív mennyiségével hozzuk érintkezésbe, vagy a gombásodásban szenvedő személynek az (I) képletű vegyület terápiásán aktív mennyiségeit adjuk be.
Az (I) képletű komplex vegyületet 5-kIór-7-jód-8-liÍdroxi-kinolinból lényegében sóképzéssel, vagy 8-hidroxi-kinolin-cink-komplexből klórozással és jódozással, 5-klór-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexből jódozással vagy 7-iód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexből klórozássa] állíthatjuk elő.
Előnyösen úgy járunk el, hogy 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolinalkálifémsójának, előnyösen nátriumvagy káliumsójának oldatát a sztöchimetriás.mennyiséghez képest feleslegben vett szervetlen vagy szerves cinksó vagy az (I) képletű vegyületénél kisebb stabilitási állandójú cinkkomplex oldatával reagál tatjuk, és a kivált (1) képletű vegyületet elkülönítjük.
Szervetlen cinksóként például cinkszulfátot vagy cinkkloridot, szerves cinksóként például cinkacetátot, cinkkomplexként például alkálifém-tetrahidroxo-cinkátrt vagy cink-tetraamin-hidroxidot alkalmazunk, a sztöchimetriás mennyiséghez képest célszerűen 1030%-os feleslegben.
Oldószerként általában vizet, alkanolt, így metanolt vagy etanolt, dimetilformamidot vagy ezek elegyeit használjuk.
\z 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin alkálifémsóját 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolinbóI ekvimoláris mennyiségű alkálifémhidroxiddal állítjuk elő, majd a só oldatához hozzáadjuk a cinkvegyület oldatát. A reakcióközeget célszerűen úgy választjuk meg, hogy abban oldódjon az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoíin alkálifémsója, gyakorlatilag ne oldódjon azonban benne az (I) képletű vegyület. Előnyösnek találtuk erre a célra a metanol és víz elegyeit, Ha szükséges, a képződő (I) képletű vegyület anyalúgját természetesen bepárolhatjuk.
A fenti előnyös találmány szerinti eljárással 85% körüli termeléssel állíthatjuk elő gyógyászati célokra megfelelő tisztaságban az (I) képletű vegyületet.
Az (I) képletű vegyületet kationcserélő gyanta segítségével is előállíthatjuk 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin oldatából. Ehhez a kationcserélő gyantán cinkionokat kötünk meg cinkionokat tartalmazó oldat, például vizes cinkklorid-oldat átvezetésével, majd a kationcserélő gyantát az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin oldatával, például híg dimetiformamidos oldatával eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk.
Jóllehet az (I) képletű vegyidet előállítása a 8 hidroxi-kinolin és az aromás gyűrűkön helyettesített származékai fémkomplexeinek előállítására ismert módszerekkel történhet, a fentebb ismertetett anterioritások nem adnak kitanítást az (I) képletű vegyület gazdaságos termelésére.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
163,0 g (0,53 mól) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin 1500 ml metanollal készült szuszpenziójához 22,0 g (0,55 mól) nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatát adagoljuk gyors ütemben, miközben a reakcióelegyet 30 alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet tovább keverjük, s 2—2,5 óra elteltével sötétzöld színű oldatot kapunk. Az így nyert 5-kIór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-nátrium metanolos oldatához 9,50 g (0,33 mól) cink-szulfát-heptahidrát 250 ml vizes oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten. Sárga, tömör csapadék válik ki, amelyet 3 órán át keverünk, szűrünk és 200 ml vízzel alaposan átmosunk. A csapadékot 600 ml dimetilformamid és 50 ml víz elegyében forrásponton oldjuk, az oldatot 10 g aktívszénnel derítjük, szüljük, 300 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót a metanol forráspontján 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A terméket szüljük, 80 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.
138,0 g (82%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 280 °C.
Analízis a Ci8H8Cl2I2N2O2Zn képlet alapján: Számított: C 32,05%, H 1,20%, N 4,15%, 1 37,63%,
Zn 9,69%,
Talált: C 32,70%, H 1,30%, N 4,04%, I 37,03%,
Zn 9,97%.
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a módosítással, hogy cink-szulfát-heptahidrát vizes oldata helyett 60,0 g (0,33 mól) 25% kristályvíz-tartalmú cink-klorid 250 ml vizes oldatát adagoljuk az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin-nátrium metanolos oldatához, majd a kapott terméket az 1. példában leírtak szerint különítjük el és tisztítjuk. 145,5 g (86,5%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 280 °C.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy cink-szulfát-heptahidrát vizes oldata helyett 72,4 g (0,33 mól) cink-acetát-dihidrát 250 ml vízzel készült oldatát alkalmazzuk. 123,0 g (73%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 282 °C.
4. példa
Az 1. példában megadott módon járunk el, azzal a módosítással, hogy cinkszulfát-heptahidrát vizes oldata helyett nátriumtetrahidroxo-cinkát (Na2(Zn/OH)4] vizes oldatát használjuk. 108,2 g (64%), 5-k!ór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 282 °C.
A nátrium-tetrahidroxo-cinkát vizes oldatát oly módon készítjük, hogy 125 ml vízben 93,7 g (0,33 mól) cink-szulfát-heptahidrátot oldunk, majd az így nyert oldatot 28,0 g (0,7 mól) nátriumhidroxid 125 ml vizes oldatához öntjük, és ezt az oldatot használjuk tovább a fenti komplex-képzéshez.
5. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a módosítással, hogy a cinkszulfát-heptahidrát vizes oldata helyett cink-tetraamin-hidroxi [Zn(NH3)4OH)2 ] vizes oldatát alkalmazzuk.
114.0 g (67%) 5-klór-7-jód-8-hidroxj-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 281 °C.
cink-tetraamin-hidroxid vizes oldatát oly módon készítjük, hogy 93, 7 g (0,33 mól) cinkszulfát-heptahidrát 150 ml vizes oldatához 100 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot öntünk, majd az így kapott oldatot a fenti komplex-képzéshez felhasználjuk.
6. példa
Kenőcs (hidrofil jellegű)
Az íábbi összetételű kenőcsöt állítjuk elő:
5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 10g
sztearín 2,7 g
paraffinolaj 12,6 g
cetil-sztearilalkohol 4,5 g
viaiz (cera alba) 0,9 g
vazelin (fehér) 4,5 g
Brij 58 (polietilénglikol-cetiléter, polímeri-
zációs fok 20, gyártó: Atlas) l,8g
Span 60 (szorbitán-monosztearát,
gyártó: Atlas) 2,25 g
p-l idroxi-benzoesav-metilészter 0,18g
desztillált víz ad 100 g
A sztearint, paraffinolajat, cetil-sztearilalkoholt, vazelint és Span 60-at 80 °C körüli hőmérsékleten összeolvasztjuk, és szüljük. A p-hidroxi-benzoesav-metilésztert cs a Brij 58-at forralás közben oldjuk a desztillált vízben, az oldatot szűrjük, és a 70 °C körüli hőmérsékletű oldatot részletekben hozzákeverjük a 65 °C-os zsírfázishoz, majd a kapott olaj/víz típusú emulziót kihűlésig keverjük. Ezután kis részletekben hozzákeverjük az 5-klór-7-jód-8-bídroxi-kinolin-cink-komplexet és 15 percig homogenizáljuk, majd a homogén kenőcsöt tubusokba töltjük.
7. példa
Kenőcs (lipofil jellegű)
Az alábbi összetételű kenőcsöt állítjuk elő:
5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-kompIex 8g
vazelin (fehér) 20 g
paraffinolaj 52 g
koleszterin 1,4 g
Miglyol 812 (telített növényi zsírsavak tri-
gÜceridjeinek keveréke,
gyártó: Dynamit-Nobel) 2,5 g
Span 60 (szorbitán-monosztearát, gyártó:
Atlas) 2,6 g
Desztillált víz ad 100 g
A kenőcsöt hasonló módon készítjük el, mint a 6. példában. Először a vazelint, paraffinolajat, koleszterint, Miglyolt és Spant összeolvasztjuk, hozzákeverjük a vizet, majd a kapott víz/olaj típusú emulzióban szuszpendáljuk a hatóanyagot.
8. példa
Hidrogél
Az alábbi összetételű hidrogélt állítjuk elő;
5-klór-7-jód-8-hidroxt-kinolin-cink-komplex 6 g
Carbopol 934 (nagymolekulájú, kolloid karboxi-vinil-polímer, gyártó: Biesterfeld) 0,9 g trietanolamin 1 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g izopropanol 32 g desztillált víz ad 100 g
A desztillált víz egy részében feloldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metílésztert, a kapott oldatban duzzaszt juk a Carbopol 934-et, utána a trietanolamin hozzáadásával semlegesítjük, majd hozzáadjuk a hatóanyag jzopropanolos szuszpenzióját, és beállítjuk a végső tömeget desztillált vízzel.
9. példa
Műanyag alapú gél
Az alábbi összetételű gélt állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 8 g
Carbowax 6000 (polietilénglikol-monoalkiléter, polimerizációs fok 6000) 15 g
Carbowax 300 (polietilénglikol-monoalkiléter, polimerizációs fok 300) 30 g
Carbowax 400 (polietilénglikol-monoalkiléter, polimerizációs fok 400) 27 g glicerin 18 g
Brij 35 (polietilénglikol-lauriléter, polimerizációs fok 23, gyártó: Atlas) 2 g
Az alkotórészek a hatóanyag kivételével 70 °C-on Összeolvasztjuk, majd a hatóanyagot kis részletekben hozzákeverjük és homogenizáljuk.
10. példa
Hüvelyküp (préselt)
Az alábbi összetételű hüvelykúpot állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 0,4000 g polietilénglikol (polimerizációs fok 35000) 0,0087 g talkum 0,0086 g magnézium-sztearát 0,0100 g
Aerosil R-200 (aktív szilíciumdioxid, gyártó: Degusa) 0,0030 g
Norwilith DH, 100%-os (vinílacetát polimer, gyártó: Hoechst) 0,0200 g burgonyakeményítő 0,0240 g ultraamilopektin 0,0087 g
Avicel PH 101 (mikrokristályos cellulóz) 0,0170 g 0,5000 g
A komponenseket fluidizációs berendezésben homogenizáljuk. Az alkalmazott műveleti paraméterek: bemenő levegő hőmérséklete: 55—50 °C kimenő levegő hőmérséklete: 26 °C porlasztónyomás: 3 bar levegő áramlási sebessége:3-4000 m3 /óra adagolási sebesség: 800 ml/perc granulátum nedvességtartalma: 0,5—1,5% granulátum szétesést ideje: mintegy 10 perc A granulátumot a szokásos módon hüvelykúppá préseljük.
11. példa
Hüvelykúp (öntött)
Az alábbi összetételű hüvelykúpot állítjuk elő: 5-kIór-7-jód-8-hidroxi-kínoIin-cink-komplex 0,4 g
Tween 61 (polioxíetilén-szorbitán-monoszteaiát, gyártó: Atlas) 0,6 g
Miglyol 812 (telített növényi zsírsavak trigliccridjelnek keveréke, gyártó; Dynamit-Nobel) 0,8 g
Witepsol W 25 (kókusz- és pálmaolajból készült mesterséges trigltcerid, gyártó: Dynamit-Nobel) ad 2,5 g
Az öntést 38-41 °C-on végezzük, állandó keverés közben.
12. példa
Hintőpor
Az alábbi összetételű porkeveréket állítjuk elő; 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin-cink-komplex 14 g cink-sztearát 5 g cinkoxid 4,5 g
Aerosil R-200 (aktív szilíciumdioxid, gyártó: Degusa) 3,8 g
Talkum ad 100 g
A komponenseket gondosan homogenizáljuk.
13. példa
Szuszpenzió
Az alábbi összetételű szuszpenziót állítjuk elő: 5-klőr-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-kompIex 0,1 g Brij (30 (polietilénglikol-lauriléter, polimerizációs fok 4, gyártó: Atlas) 1,7 g nátiium-citrát 2,5 g p-hidroxi-benzoesav-etilészter 0,1 g
Keltről (fermentációs úton nyert, nagymolekulasúlyú poliszaccharid) 4,2 g desztillált víz adlOO.Og
A desztillált víz egy részletében oldjuk a p-hidroxi-benzoesav-etilésztert, majd a kapott oldatban duzzasztjuk a Kletrolt. A desztillált víz másik részletében a nátriumcitrátot és a Brij 30-at oldjuk. A hatóanyagot az utóbbi oldathoz adagoljuk állandó keverés közben, majd a duzzasztott Keltrollal egészítjük ki. A terméket véghomogenizálás céljából kolloid malmon engedjük át.
Keltről helyett alginsavat, nátrium-alginájot, alginsav-észtereket, poli(vinil-pirrolidon)-t, cellulóz-származékokat, polimetakrílátokat vagy bentonitot is használhatunk.
14. példa
Por aeroszol (puderspray)
Az alábbi összetételű por aeroszolt állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 8,0 g
Talkum 2,0 g
Mirisztinsav-izopropil-észter 5,0 g
Freon 113 (1,1,2-triklór-fluor-etán 40,0 g
Freon 12 (diklór-difluor-metán) ad 100,0 g
Az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet, a talkumot és a mirisztinsav-izopropil-észtert homogenizáljuk, aeroszolos palackba töltjük, majd betöltjük a hajtógázokat és a palackokat alkalmas szeleppel ellátjuk.
15. példa
Hintőpor
Az alábbi összetételű porkeveréket állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin-cink-komplex 45,0 g cink-sztearát 4,0 g cinkoxid 4,2 g
Aerosil R-200 3,6 g
Talkum adlOO.Og
A komponenseket gondosan homogenizáljuk.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, a z zal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) képletű 5-klór-7-jód-8-hidroxl-kinolin-ciiik-61
    196.554
    -komplexet a gyógyszerkészítésnól szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük és a keveréket a hatóanyagot 0,1 -80 tömeg% koncentrációban tartalmazó gombaölő hatású gyógyászati készítménnyé, előnyö sen kenőccsé, géllé, hidrogéllé, hüvelykúppá, szusz
    5 penzióvá, hintőporrá vagy por aeroszollá alakítjuk
    1 db rajz
    Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.
HU861623A 1986-04-18 1986-04-18 Process for production of medical compounds with fungicidal effect HU196554B (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861623A HU196554B (en) 1986-04-18 1986-04-18 Process for production of medical compounds with fungicidal effect
CS872035A CS269993B2 (en) 1986-04-18 1987-03-25 Method of 5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline's pharmaceutically pure zinc complex preparation
CN87102747A CN1021632C (zh) 1986-04-18 1987-04-14 制备含有有机锌螯合物的药用组合物的方法
US07/038,656 US4868172A (en) 1986-04-18 1987-04-15 Pharmaceutical composition comprising an organic zinc complex and a process for preparing the active substance
ES8701110A ES2005165A6 (es) 1986-04-18 1987-04-15 Procedimiento de preparacion del complejo de cincl de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxi-quinolina
CH1467/87A CH671880A5 (hu) 1986-04-18 1987-04-15
DK200087A DK200087A (da) 1986-04-18 1987-04-15 Zinkkompleks
GB8709166A GB2189144B (en) 1986-04-18 1987-04-16 Zinc complex of 5-chloro-7-iodo-8hydroxyquinoline having antimycotic activity and therapeutic use thereof.
GR870617A GR870617B (en) 1986-04-18 1987-04-16 Process for preparing a pharmaceutical composition comprising an organic zinc complex and a process for preparing the active substance
NL8700906A NL8700906A (nl) 1986-04-18 1987-04-16 Farmaceutisch preparaat met een organisch zinkcomplex erin en een werkwijze voor de bereiding van de werkzame stof.
CA000535026A CA1306685C (en) 1986-04-18 1987-04-16 Pharmaceutical composition containing zinc complex of halo-substituted hydroxyquinoline
AU71758/87A AU601725B2 (en) 1986-04-18 1987-04-16 An organic zinc complex and its use as an antimycotic
FI871703A FI871703A (fi) 1986-04-18 1987-04-16 Foerfarande foer framstaellning av organiskt zinkkomplex.
SE8701592A SE8701592L (sv) 1986-04-18 1987-04-16 Farmaceutisk komposition som innehaller ett organiskt zinkkomplex samt forfarande for framstellning av den aktiva substansen
YU69387A YU46313B (sh) 1986-04-18 1987-04-16 Postupak za dobivanje cinkovog komplek-sa-5-hloro-7-jodo-8-hidroksihinolina
KR870003697A KR870010036A (ko) 1986-04-18 1987-04-17 유기 아연 착화합물의 제조방법 및 활성 성분으로서 그를 함유하는 약학 조성물
BG79397A BG47945A3 (en) 1986-04-18 1987-04-17 Method for preparing of organic zinc complexes
IL82238A IL82238A0 (en) 1986-04-18 1987-04-17 Pharmaceutical compositions comprising an organic zinc complex and their preparation
BE8700426A BE1001251A4 (fr) 1986-04-18 1987-04-17 Composition pharmaceutique comprenant un complexe de zinc organique et procede pour preparer le produit actif.
PL1987265249A PL265249A1 (en) 1986-04-18 1987-04-17 A method of a pharmaceutical agent and its active matter production
IT8720168A IT1207583B (it) 1986-04-18 1987-04-17 Composizione farmaceutica comprendente un complesso organico dello zinco e procedimento per preparate la sostanza attiva.
JP62093422A JPS62294616A (ja) 1986-04-18 1987-04-17 抗真菌用薬剤
FR878705504A FR2597343B1 (fr) 1986-04-18 1987-04-17 Composition pharmaceutique comprenant un complexe de zinc organique et procede pour preparer le produit actif.
DE19873713372 DE3713372A1 (de) 1986-04-18 1987-04-21 Arzneimittel, verfahren zur herstellung des in ihnen enthaltenen wirkstoffes und ihre verwendung
US07/232,162 US4871728A (en) 1986-04-18 1988-08-12 Pharmaceutical composition comprising an organic zinc complex and a process for preparing the active substance

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861623A HU196554B (en) 1986-04-18 1986-04-18 Process for production of medical compounds with fungicidal effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43781A HUT43781A (en) 1987-12-28
HU196554B true HU196554B (en) 1988-12-28

Family

ID=10955373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861623A HU196554B (en) 1986-04-18 1986-04-18 Process for production of medical compounds with fungicidal effect

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4868172A (hu)
JP (1) JPS62294616A (hu)
KR (1) KR870010036A (hu)
CN (1) CN1021632C (hu)
AU (1) AU601725B2 (hu)
BE (1) BE1001251A4 (hu)
BG (1) BG47945A3 (hu)
CA (1) CA1306685C (hu)
CH (1) CH671880A5 (hu)
CS (1) CS269993B2 (hu)
DE (1) DE3713372A1 (hu)
DK (1) DK200087A (hu)
ES (1) ES2005165A6 (hu)
FI (1) FI871703A (hu)
FR (1) FR2597343B1 (hu)
GB (1) GB2189144B (hu)
GR (1) GR870617B (hu)
HU (1) HU196554B (hu)
IL (1) IL82238A0 (hu)
IT (1) IT1207583B (hu)
NL (1) NL8700906A (hu)
PL (1) PL265249A1 (hu)
SE (1) SE8701592L (hu)
YU (1) YU46313B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0355383A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-28 Ciba-Geigy Ag Solubilisierungsverfahren
US5219847A (en) * 1989-06-12 1993-06-15 Shiseido Company, Ltd. Antipruritic composition
CA2033335A1 (en) * 1989-06-12 1990-12-13 Chuji Yanagawa Antipruritic composition
US7846919B2 (en) * 1998-02-10 2010-12-07 Dermex Pharmaceuticals, Llc Chelated 8-hydroxyquinoline and use thereof in a method of treating epithelial lesions
EP2643060A4 (en) * 2010-11-25 2018-03-07 Zza Key Technologies Ltd Biodegradable fire-fighting formulation
CN111937886A (zh) * 2019-05-16 2020-11-17 兰州大学 一种8-羟基喹啉配合物的制备及其在防治植物病害中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH494760A (de) * 1962-11-30 1970-08-15 Metalsalts Corp Verfahren zur Herstellung von Metall-8-chinolinolaten mit Ausnahme der Alkalimetallderivate
US3886277A (en) * 1967-02-14 1975-05-27 Schwarzkopf Gmbh Hans Methods of controlling dandruff using 5,7-dichloro-8-hydroxy quinoline
BE755584A (fr) * 1969-09-19 1971-03-01 Ugine Kuhlmann Nouveaux medicaments a activite amoebicide
DE2154020A1 (de) * 1971-10-29 1973-05-03 Hoechst Ag Metallkomplexe von substituierten benzimidazolen
NO156672C (no) * 1975-10-24 1987-11-04 Chapman Chem Co Preparat med antimikrobiell og eventuelt insekticid virkning og anvendelse av et slikt preparat som tre- og vekstbeskyttelsesmiddel.
ZA786259B (en) * 1977-11-09 1979-10-31 Procter & Gamble Therapeutic composition
DE3129685C2 (de) * 1981-07-28 1986-11-06 geb. Stoffel Annemarie Dr. 7802 Merzhausen Buck Antiseptische Lösung

Also Published As

Publication number Publication date
DK200087A (da) 1987-10-19
ES2005165A6 (es) 1989-03-01
AU601725B2 (en) 1990-09-20
DK200087D0 (da) 1987-04-15
GB8709166D0 (en) 1987-05-20
FI871703A0 (fi) 1987-04-16
YU69387A (en) 1988-12-31
KR870010036A (ko) 1987-11-30
US4868172A (en) 1989-09-19
JPH0525858B2 (hu) 1993-04-14
HUT43781A (en) 1987-12-28
DE3713372C2 (hu) 1991-12-19
IL82238A0 (en) 1987-10-30
SE8701592D0 (sv) 1987-04-16
AU7175887A (en) 1987-10-22
CS269993B2 (en) 1990-05-14
YU46313B (sh) 1993-05-28
CS203587A2 (en) 1989-04-14
GR870617B (en) 1987-08-18
FI871703A (fi) 1987-10-19
CH671880A5 (hu) 1989-10-13
FR2597343B1 (fr) 1991-11-29
BG47945A3 (en) 1990-10-15
DE3713372A1 (de) 1987-10-22
SE8701592L (sv) 1987-10-19
GB2189144A (en) 1987-10-21
BE1001251A4 (fr) 1989-09-05
JPS62294616A (ja) 1987-12-22
IT8720168A0 (it) 1987-04-17
CN1021632C (zh) 1993-07-21
PL265249A1 (en) 1988-07-21
NL8700906A (nl) 1987-11-16
FR2597343A1 (fr) 1987-10-23
CA1306685C (en) 1992-08-25
CN87102747A (zh) 1987-12-09
IT1207583B (it) 1989-05-25
US4871728A (en) 1989-10-03
GB2189144B (en) 1990-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870001960B1 (ko) 피록시캄 착물의 제조 방법
US5395615A (en) Free amine benzophenanthridine alkaloid compositions
CA2083683C (en) Stable formulation of analapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof
DK162840B (da) Zink(ii)-komplekser af substituerede 3-hydroxypyroner eller 3-hydroxypyridoner, anvendelse af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
KR20000052687A (ko) 마그네슘 (-)히드록시시트레이트, 그의 제조 방법, 용도 및 그를함유하는 특정 제약 조성물
EP0032556A1 (en) Rosmarinic acid-phospholipid complexes, process for their preparation and medicines containing them.
DK160986B (da) Ferrikomplekser, deres anvendelse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
HU196554B (en) Process for production of medical compounds with fungicidal effect
US6881744B2 (en) Carbinoxamine tannate
US10722491B2 (en) Phenol compound and combination of same with a benzodiazepine fused to 1,4-dihydropyridine for treating diseases of the central nervous and vascular systems
DD263762A5 (de) Verfahren zur herstellung eines zinkchelatkomplexes des s-chlor-7-jod-8-hydroxychinolin
US4113744A (en) Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) and methods of making
US8865227B2 (en) Metal carbonate particles and methods of making thereof
JP2811331B2 (ja) 骨形成促進剤
US4826872A (en) Pharmaceutical composition for treatment of cataract
US6281251B1 (en) Iodo-nonoxynol-9-derivatives and methods for their use
US6455727B1 (en) Process for preparing carbetapentane tannate
US7001886B2 (en) Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate
KR100344099B1 (ko) 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법
DE2706841A1 (de) Arzneipraeparat fuer die orale verabreichung und verfahren zur herstellung des wirkstoffs
CA1301776C (en) Compound of choline, a process for its preparation and therapeutic composition containing it
CS276842B6 (en) Pharmaceutical
JPH0769883A (ja) アロマターゼ阻害剤
NO145790B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat
JPH0352855A (ja) アクリル酸塩、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物および医学におけるそれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee