HU195657B - Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them - Google Patents
Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195657B HU195657B HU87967A HU96787A HU195657B HU 195657 B HU195657 B HU 195657B HU 87967 A HU87967 A HU 87967A HU 96787 A HU96787 A HU 96787A HU 195657 B HU195657 B HU 195657B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- mmol
- compound
- dissolved
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Description
A találmány tárgya eljárás új karhociklusos parin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás ciklopentán-gyűrú’t tartalmazó nukleozid analógok előállítására, amelyek a biológiai, gyógyászati cs génsebészet területén purin nukleozidok helyettesitesere alkalmazhatók.
Á purin nukleozidoknak a DNS bázisszekvenciájának meghatározására alkalmazható didc/oxi-analógjára példaként említhető az./A/ általános képletű vegyülct, amelyben Y jelentése guanín 9-il-csoport, vagy adenin-9-il-csoport (Proe. Acad. Nat. Sei. USA 77, 4563 /1977/). A purin nukleozidok 2', 3’ didezoxi-analógjai azonban .savra annyira érzékenyek, hogy á glikozil-lánc könnyen hasad, amlttagy nehézségeket okoz a szintézisben.
- Ismert tdyábbá, hogy a purin nukleozidok 2\ 3’-di: dezoxhatialógjai víruseredetű reverz transz kripta/. inhibitorjaKént működnek, és így RNS vírus okozta betegségek ellen a gyógyászatban felhasználhatók. (Chemical and Enginccting News, Január 27, 28. szám /1986/).
Bár a didezoxi-nuklco/.idokat és azok karbocíklusós analógjait már többen vizsgálták, számos kérdés maradt még nyitva, így például szükséges további analógok szintézise cs kifejlesztése. Λ találmány célja, hogy olyan új 2’, 3’-didezoxi-karbociklikiis uuklcozidokat dolgozzon ki, amelyek vírus elleni szerként és más területeken felhasználhatók'.
A találmány .t:iigya· téliét eljárás az M/ általános képletű karhoéiklikús puritmukleozidok előállítására, a képletben
R jelentése adóit esetben 4,4'-diinctoxi-tritil-csoporttal védett hidroxilcsoport,
Y jelentése purin bázis, amely 2-es helyzetben hidrogénatomot, aminocsoportot, a 6-os helyzetben aminocsoportot, benzoil amino-csoportot, hidroxil csoportot tartalmaz, mimellett a 2-cs és ó-os helyzetben egyidcjűlegnem lehet aminocsoport.
Az Y jelen lésébe eső purin-bázisként a nukleozid kémiában általános és szerkezetében puringyűrűt tartalmazó bázis felhasználható. Ilyen bázis például az adenin, a hipoxantin, a guanin, amelyek a puringyűrű 9-hclyzetű nitrogénatomjáh keresztül kapcsolódnak az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületekben.
Á purinbáz.is, vagyis a 2- vagy 6-helyzctű aminoesoport védőcsoportjaként bármely védőcsoport felhasználható, amely ismert a nukleozid kémiában. Példaként nevezhetők az 5-30 szénatomos aril-karbonsav-maradckok, így a benzoilcsoport, például az adenin védőcsoportjaként, valamint a 2 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás karbonsav-maradékok, például a guanin-csoport védőcsoportjaként.
Az /1/ általános képletű vegvülctck előállításához a /11/ általános képletű vegyületek 2’- vagy 3’-heIyzetű hidroxi-csoportjál 0 80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten tiokarbonilez./.ük, majd tributil-ónhidriddel ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott Oí, o-azo-bisz-izobutiio-nitrotil jelenlétében 0-100°C közötti hőmérsékletei: 30 perc és 2 óra közötti reakcióidővel redukáljuk. Λ tiokarbonilez.es előnyösen megvalósítható tiokarbonil-diiniidaz óllal végzett tiokarbonilezés vagy fenil-klór-tiokafbonáttal. végrehajtott fenoxitiokarbonilezés segítségével. Alkalmazható továbbá az S-metil-ditiokarbonilezés is, amelyet karbon-biszulfid és metil-jodid elegyévét végzünk. A redukció után a 6'-hidroxilcsoport védőcsoportját, a 4,4’-dimetoxi-tritilcsopor2 tót savas körülmények között, például ccctsawal vagy In sósavval végrehajtott kezeléssel szobahőmérsékleten könnyen eltávolíthatjuk.
A 41/ általános képletű vegyületek előállíthatok például tz alábbi eljárással:
Az Y helyén adenin-9-il-csoportot tartalmazó /11/ általán ts képletű vegyületek eloállíthatók a 62 992/1975 számán közzétett japán szabadalmi bejelentés, valamint a Chemical and Pharmaecutical Bulletin 24. 2624 /1976/ vagy Nucleic Aeids Symposium Scries 16. szám, 141 /1985/ szerint. így például az Y helyén adcnin-9-il-csoportr t, R| illetve l<2 helyén hidroxilcsoportot, ill. hidrogcna'omot és R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /11/ által; nos képlelű vegyületek aris/tcromicinből előállíthatok a 62 992/1975 számon közzétett japán szabadalmi bejei.mlés, vagy a Chemical and Pharmaecutical Bulletin 24, 2624 /1‘>7ö/ szerint; az Y helyén Nft-bcnzoil-adenin-9-iI- soportot, R helyén 4,4’-dimctoxi-tritiicsüporttaI védeit hidroxilcsoportot, K, helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /11/ általános képletű vegyületek előállíthatok a Nucleic Aeids Symposium Scries fent idézett cikke szerint. Az Y helyén guanin-9-il- vagy hipoxanlin-9-il-csoportoí, R helyén adott esetben védett hidroxilcsoportot, 2‘-heIyzctben hidrogénatomot és 3’4iclyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó 11/ általános kcpletű vegyületek előállíthatok a 236 858/1985 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, vagy az ennek megfelelő 920 116. számú t JSA-be li szabadalmi bejeién tcs szerint.
Az Y helyén 2,6-diaminó-purin-9-il-csoportot, Rt helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /11/ általános kcpletű vegyületek előállíthatok az alábbi módon:
Az Y helyén adcnin-9-il-csoportot tartalmazó vegyület hidroxilcsoportját védőcsoporttal látjuk el.majdhidrogcn-peroxiddal, vagy metaklór-pcrbcnzoesawal N1· -oxidációt hajtunk végre, végül a 6-hclyzetű antinocsoporíot saiétromos sav segítségével, deamináljuk, majd foszfor-oxikloriddal melegítve a megfelelő 2,6 diklór-purin-ö-il-származékot kapjuk /4347/1967 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés/.
A ó-helyzetű klóratomot anűnocsoporttal cseréljük ki, majd nátrium-lutrit segítségével vizes, ccetsavas oldatban deamináljuk, amelynek során 2-klór-6-hidroxil-9-il-szánnazékot kapunk. A kapott vegyületet 2-helyzetben amidáljuk, majd 6-helyz.ctű klórozás után a klóratomot aminocsoportra cseréljük.
Az /1/ általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gén klónozásban. Az. ezekből származó ciklopetún gyűrűt tartalmazó analógok a pttrin-2’, 3’-didezoxi nukleotid karhociklusos analógjai, amelyek könnyen elö iü’thatók, >rovel nem tartalmaznak glikozil-láncot és ezek difoszfát-szártnazékai a DNS szekvencia meghatározásiban a DNS lánc növekedésének megállítására használhatók.
Másrészről az /1/ általános képletű vegyületek DNS vírusok vagy RNS vírusok elleni hatást mutatnak. DNS vírusként említhető a herpesz vírusok csoportja, például herpesz szimplex vírus 1 vagy II, citoniegalo vírus vagy Eprtein-Barr viríts, az adenovírus, például a 111 típusú adenovírus, például a hepatitisz B vírus vagy poxvírus; RNS vírusként említhető az emberi immunhiány vírus (Η V), amely a szerzett immunhiány betegség (AIDS) kórokozója, valamint a veszikuláris sztomatitisz vírus, a macska leukémia vírus, valamint az ckvin fertőzó’ vérsze-21
195 657 gényscg vírus. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak az olyan RNS vírusok ellen, mint pékiául a Hl'LV-3 (3. típusú emberi T-scjt liml’otropikus vírus. /HÍV III LV-111/. amely a HÍV egyik fajtája cs mint ilyen, revcrz transz.kriptáz. egyik lehetséges inhibitora.
Ennek megfelelően az új hatóanyagok vírusos fertőzések kezelésére felhasználhatók. Ilyen vírusos fertőzések lehetnek például a szerzett itninunhiáiiy betegség, a herpesz simplex /1 vagy II típus/, a bárányhimlő, az övsömör, a s/aruhártya gyulladás, a kötőhártya gyulladás vagy akut májgyulladás, továbbá legyengült szervezetet megtámadó fertőzések, valamint vírusos fertőzéssel vagy immujihiánnyal kiváltott rosszindulatú daganatok vagy központi idegrendszeri megbetegedések.
Az /1/ általános kcpletű hatóanyagok cs gyógyászatilag alkalmazható sói vírus elleni szerként felhasználhatók állatok, elsősorban emlős állatok, így laboratóriumi állatok, például nyúl, patkány vagy egér, háziállatok, például kutya, macska, szarvasmarha, ló, juh és sertés, valamint emberek kezelésére.
A hatóanyag aktív dózisa 30 500 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 100—300 mg/kg testsúly naponta. A kívánt dózist általában 2,4 vagy 3 részletben, megfelelő időközökben adagoljuk. Az adagolás történhet bármely megfelelő módon, így orálisan, rcktálisan, orron keresztül vagy helyi adagolással, például szájon keresztül vagy vagy szublinguálisan, valamint vaginálisan vagy parentepéldául szubkután, intrumuszkukír, intravénás mu.ideírnál úton. Az előnyösen alkalmazható mód higg például a beteg állapotától és korától. Az adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához az /1/ általános képletű vegyületet egy vagy több megfelelő hordozóval és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük.
A gyógyszerkészítményt a megfelelő dózisegységek formájában szereljük ki. Orális adagoláshoz például kapszulát, tablettát, port vagy granulátumot, oldatot vagy szuszpenziót, vagy olaj-a-vízben emulziót vagy víz-azolajban emulziót alkalmazunk.
A tabletta előállítása történhet préseléssel vagy öszszekeveréssel. A préseléshez a hatóanyagokat por vagy granulátum formájában, adott esetben kötőanyaggal például hidroxi-propil-cellulózzal, csúsztatóanyaggal például magnézium-sztearáttal, inért hígítóval, például keményítővel, 'stabilizálóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük össze.
Parenterális adagolásra alkalmasak a vizes és nemvizes steril injekciók, amelyek antioxidánsokat,. puffereket vagy bakteriosztatikus anyagokat tartalmaznak, továbbá vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószert és vastagítószert tartalmaznak. A készítmények dózisegységenként vagy a dózis többszörösének megfelelő egységenként lehetnek kiszerelve, például zárt ampullák vagy fiolák formájában, amelyekben a hatóanyagot fagyasztva szárított állapotban tároljuk és a steril folyékony hordozót, például injekciós vizet csak közvetlenül az alkalmazás előtt adjuk ho?zá. Az azonnal alkalmazható injekciós oldatok és szuszpenziók előállíthatok steril porokból, granulátumokból és tablettákból.
Helyi adagolásra alkalmasak például a hatóanyag mellett ízesítőszert, például cukrot, akáciát vagy tragakantot tartalmazó tabletták, a hatóanyag mellett inért anyagot, például zselatint vagy-glicerint, valamint cukrot és akáciát tartalmazó pasztillák, valamint megfelelő folyékony hordozóval kiszerelt szájvizek.
Rektális adagolásra alkalinazliatók például a megfelelő segédanyaggal, például kakaó-vajjal készítet I sztippozitóriumok.
Vaginális alkalmazásra alkalmazhatók például a ha tóanyag mellet ismert gyógyászati segédanylgokal tartalmazó pesszáiiuinok, tamponok, krémek, zselék, paszták, szappanok és aeroszol készítmények.
Az /1, általános képletű vegyületek közül különösen a 2’, 3’-dide/.oxi-ariszleiomieiii (3. példa szerinti vegyület) cs a 9-/( lS,4R)-4-hiilioxi-inctil-eiklopetáii-l-il/-guanin (4. példa szerinti vegyület) gátolja az AIDS vírus fej-, lődését, ami alkalmazhatóságukat tovább fokozza.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. összehasonlító példa
9-/(lR,2S,3R,4)4-metiI-2-hidroxil-3,6- (tclraízopropil-d!sziloxanil)-dioxiciklopentán-l-il/-hipoxantin 10 g /37,5 mmól/ inozin C-analógot (Chemical and
Pharmaceatical Bulletin 24, 2624 /1976/) 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 13 ml (41 nunól) 1,3-diklór-1,1,3,3-tctraizopropiI-disziloxánt és 11,3 g (165 mmól) inudaz.olt, majd a reakejóelegyet 2 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként 2 liter vízhez adagoljuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzé! euvsuz gye z fm.éb/z /'<. ,i;
mossuk, majd szárttiiií, 1 _, , >
kapunk fehci por formaibban. A teltnek egy íesz.et d,klór-metánból átkristályosítottuk, a kristályok olvadáspontja 135-138 °C.
2. összehasonlító példa
9-/(1 R,2S,3R,4R)-4-metil-2- fenoxi -tiokaiboniloxi-3,6-(tetraizopropil-disziloxanii)-dioxi- cikiopentán-l-il/-hipoxantin 11,2 g (22,3 mmól) 1. összehasonlító példa szerinti vegyületet 300 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 15,8 g (53,5 mmól) dimetil-amino-piridint és 5 g (29 mmól) fenoxi-tiokarbonil-kloridot és a reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 250 ml 0,5 mól/1 kálium-dihidrogénfoszfát oldattal, majd ?00 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-sJulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szirupot sziJikagélen CHC13 és CHC13/M;OH 60: 1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 13,0 g cím szerinti terméket kapunk vílágossárga üvegszerű tennék fonuáiában.
NMR (60 MHz, €DC13): 64,0-1,23 -28H, ml, 2,13-2,43' /311, m, H4>, H57, 3,934,10 /211, m, Hé’/. 4,80-5,20 /2H, m, Ht’, H3’/, 6,00-6,20 /H, m, 1I2’/, 7,03-7,50 /5H, m/, 7,87/lH, s/, 8,13/1H, s/.
3. összehasonlító példa
9-/(lR,3S,4R)4-metil-3,6-(tetraizopropil- disziloxanfl)-dioxj-ciklopentán-1-il/-hipoxantin ml vízmentes toluolt adunk 13,0 g /20 mmól/ 2.
összehasonlító példa szerinti vegyidéihez, majd csökken tett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vfementes toluolban oldjuk, majd az oldatba 20 percen keresztül nitrogéngází vezetünk. Ezután 11 ml /40 mmól/tribu3'
195 657 til-ónhidridet adunk hozzá és az oldatot 80 °C hőmérsékletre melegítjük. 15 perces intervallumokban, négy részletben 820 mg a, or’-azo-bisz- izobutironitrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetés közben melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagélen CIIC13 és CHCl3/MeOH 60: 1-30: 1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk. így színtelen üvegszerű termék formájában 10,4 g cím szerinti terméket kapunk. A termék egy részét etanolból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, amelynek olvadáspontja 200 202 °C.
NMR (60 MHz, CDC13) δ ppin: 0,93-1,20/2814, s/ 1,97-2,53 /5H, m, II2’, H4’, Hs’/, 3,804,07 2H. m, H6’/, 4,43-5,27 /2H, m, Η, 113’/, 7,87 /lH, s/. 8,20 /IH, s/.
4. összehasonlító példa
9-/(1 R,3S,4R)4-(monometoxi-tritil-oxi)-metil-3-hidroxil-ciklopentán-1 -il/-( 1 -iné toxi-mc lil-hipoxantin) 9,8 g /19,8 mmól/ 3. összehasonlító példa szerinti vegyületet 240 ml vízmentes dioxánban oldunk és gyorsan 880 mg /21,8 mmól/ nátrium-hidridet adunk az ol-: dathoz jeges hűtés és kevertetés közben, majd az elegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután gyorsan 2 ml /21,8 mmól/ metoxi-metil-kloridot adunk hozzá jeges hűtés közben. A teljes elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Az oldószert ezután csökkentett nyomásoh •Htávolttjuk és az olajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml 0,1 n trietíl-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel /pH = 7,5/ és 200 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot C18 szilikagélen aceton/ • víz 55-80% eluenssel kromatografáljuk. így 8,5 g színtelen üvegszerű termeket kapunk.
8,0 g fenti vegyületet 32 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 10 g tertrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot, majd fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék olajat 100 ml vízben oldjuk. Az. oldatot kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk és a tetrabutil-ammónium-sót Üowex-50 gyantával /piridin fonna,60 ml/ eltávolítjuk. Az oldatot és a mosóvizet /240 ml/ öszszegyűjtjuk és bepároljuk, majd a párlatot három részlet piridinnel azeotrópikusan vízmentesítjük. A maradékot 100 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 5,4 g monometoxi-tritil-kloridot és az elegyet 4 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten keveqük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot 50 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel és 100 ml CHCl3-mal kirázzuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal azeotróp desztillációval vízmentesítjük és így színtelen szirupot kapunk. A 0,1 mólos puffer fázist és a mosóvizet egyesítjük és bepároljuk, amellyel visszanyerjük a monometoxi-tritilezetlen vegyületet. Ezt a vegyületet HP-20 gyantán víz és 30% etanolos víz eluenssel tisztítjuk, majd bepároljuk és piridinnel azeotróp desztilláljuk, végül a fent leírt módon monomé toxi-tritilezzük. A kapott, cím szerinti vegyületeket egyesítjük és szilikagélen CHCl3/MeOH 1Ó0: 1-60: 1-50: 1 eluenssel kromatografáljuk, így 6,1 g színtelen üvegszerű terméket kapunk. A termék egy részét diklőr-metánban oldjuk és cseppenként n-hexánnal elegyítjük. így fehér port kapunk.
NMR (60 MHz, CDC13) δ ppm: 1,87-2,70 /5H, m, H2’. H4’, Hs’/, 3,20-3,40 /211, m, H6’/, 3,43 /3H, s, CH3 OCH2/, 3,80 /3H, s/, 4,304,57 /1H, m H3’/, 4,87-5,10 /111, m, Hj5,47 /2H, s, CH3OCH2-N/, 6,73-6,97 /211, m/, 7,17-7,53 /12H,m/, 7,73 /IH, s/, 7,98/IH, s/.
5. összehasonlító példa
1-/(1 R,3S,4R)4-(monometoxÍ-tritíl-oxi)-nietil-3-hidroxi-ciklopentán-1-il/-(karbamoil-5-amino-imidazoI) 6,1 g /10,7 mmól/ 4. összehasonlító példa szerinti vegyületet 490 ml etanolban oldunk és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz gyorsan 130 ml előmelegite ,t 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Ezután 40 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az olajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, kétszer 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot szilikagélen CHCl3/MeOH 100: 1-20: 1 eluenssel kromatografálva 3,2 g színtelen w egszerű terméket kapunk. A tennék egy részét kloroformban oldjuk és cseppenként kevertetés közben n-pentánnal elegyítjük. így fehér port kapunk.
Elemanalízis a C30ll32N4O4 x 0,5H20 összegképlet alapján:
/mólsúly:521,616/:
számított: C 69,08% 116,38% N 10,74%;
talált: C 69,14%. 116,09% N 10,54%.
NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm: 1,36-2,52 /5H, m/, 3,00-3,40 /311, m, Il6’, ÓH/, 3,77 /3H, s/, 4,124,60/2H. m, Hj ’, H37,4,80-5,28 /2H, bs, NH2/, 5,64-6,44 /2H, bs, NH2/, 6,76-6,94 /311, m/, 7,14-7,48 /12H, m/.
6. összehasonlító példa
-)(1 R,3S,4R)4-(monometoxi-tritil-oxi)-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il/-/4-karbamoil-5-(N- benzoil- S-metil-izotiokarbamoil)-amino-imidazol/
0,88 g /1,7 mmól/ 5. összehasonlító példa szerinti vegyületet 25 ml vízmentes acetonban oldunk és visszafolyatás közben forraljuk. 10 perc alatt 260μ1/1,9πιmól/ benzol-izotiocianát 8 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 50 percen keresztül visszafolyaus közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott világossárga üvegszerű terméket szilikagélen CHCl3/MeOH 50:1-30:1 eluenssel kromatografálva 0,87 g világossárga üvegszerű terméket kapunk. 0,84 g /1,2 mmól/ fenti vegyülethez kis mennyiségű acetont adunk és a kapott szirupot 12,5 ml 0,2 n NaOH h'v’xc4'ísával hang hatására homogenizáljuk. Eztán 130 μ\ /1,4 mmól/ dimetil-szulfátot adunk hozzá keverte tés közben, majd intenzív kevertetés közben 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet kétszer 15 ml CHCl3-mal keverjük, majd a szerves fázist háromszor 15 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogénkarbonát pufferrel, majd 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHCl3/MeOH 100:1-60:1 eluenssel kromatografáljuk, A kapott üvegszerű termékhez kevés diklór-metánt adunk és az elegyet hexánba csepegtetjük. A csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. így 400 mg cím szerinti terméket kapunk por alakban.
195 657
Elemanalízis a C39H39N5OsS összegképlet alapján /mólsúly 689,835/:
számított: C 67,90% H 5,70% N 10,15%; talált: C 67,45% H 5,45% N 9,89%.
NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm: 1,34-2,60 /5Η, m/, 2,52 /3H. s, SCÍl3/, 3,04-3,44 /2H, m, II6’/, 3,79 /3H, s, 0CH3/, 4,084,44 /111, m, H3’/, 4,60-5,00 /111, rn, Hf/, 5,64 /IH, bs, NH2/, 6,72-6,94 /311, m/, 7,12-7,52 /15H, m,/, 7,80-7,96 /211, m/, 11,35 /IH, bs, NH/.
7. összehasonlító példa
9-/( 1 R,3S,4R)4-monometoxi-tritiloxi-metil-3-hidroxi-ciklopen tán-1 -il/guanin
360 mg /0,53 mmól/ 6. összehasonlító példa szerinti vegyületet 18 ml meleg 6 n nátrium-hidroxidhoz adunk es az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A terméket CHCl3-mal extraháljuk és az extraktumot 30 ml 0,1 mól/1 trietfl-ammónium-hidiOgén-karbonát pufferrel, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen CHCl3/MeOH 40:1-6:1 eluenssel kromatografáljuk. A kapott üvegszerű termékhez kevés acetont adunk és az elegyet benzolhoz csepegtetjük. A csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. így 210 mg cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a ϋ31Η3ιΝ5Ο4 x 1,OH2O összegképlet : . /mólsúly 555,633/:
C .67,01% 115,99% N ,2,60%, talált: C 67,01% H 5,69% N 12,42%.
NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ pprn: 1,50-2,60 /511, m/, 3,01 /2H, bs/, .3,984,20 /IH, m/, 4,704,96 /2H, m/, 6,37 /2H, bs, NH2/, 6,82-7,46 /1411. tn/, 7,68 /1H, s, H8/, 10,60/IH, bs, NH/.
8. összehasonlító példa
9-/( 1 R,3S,4R)4-hidroxi-metil-3-hidroxi- ciklopentán
-l-il/-guanin
180 mg /0,33 mmól/ 7. összehasonlító példa szerinti vegyületet 10 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot négy és fél órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot kétszer vízzel azeotróp desztilláljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kétszer 10 ml éterrel mossuk. A vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 41 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 246-248 °C. /Oí.f|jS = +7,7° /C = 0,5, dimetil-formamid/ kmax/nm/: /H2O; 255, 278/sh/ /H*/; 257,282 /OH/; 256/sh/, 273
Elemanalízis a CijH15NjO3 x Ö,5H2O x 0,1C2HSOH összegképlet alapján /mólsúly 278,886/:
számított: C 48,24% H 6,00% N 25,11%; talált: C48,61% Η6,41% N25,40%.
3. példa
N6-benzoil-6’-0-(4,4’-dime toxi-tritil)-3’-0-/(imida?ol-l-il)-tiokarbonil/-2’-dezoxi-ariszteromicin
2,5 g N^-benzoil^6’-Ó-(4,4,-dimetoxi-tritil)-2’-dezoxiaríszteromicint 10 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd 8,0 g tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra párasuk, majd szilikagélen etil-acetát eluenssel kromatografálva tisztítjuk. így 2,2 g viiágossárga üvegszerű terméket kapunk.
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 3,80 /611, s, 2, C1I3-O·/, 8,35/IH, s, Il8/, 8,76/111, s, H2/.
példa
N 6 -benzoü- 6 ’-0-(4,4’-demc toxi ·tritil)-2 ’ ,3 ’-di dez í >x i-íiriszteromicin
2,0 g 1. példa szerinti 3 -tiokarbonil-származékot 20 ml száraz dioxánban oldunk és 4,5 g tributil-ónhidrid 10 ml száraz dioxánban felvett oldatát adjuk hozzá cseppenként visszafolyatás közben. Eközben apró részletekben 500 rag a, α’-azo-bisz-izobutil-nitrilt adunk hozzá kristályos formában. Az adagolást 20 pere alatt befejezzük, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk cs az olajos maradékot szilikagélen C(IC13 eluenssel kromatografálva tisztítjuk. így 1,1 g színtelen por alakú terméket kapunk.
NMR (90 MHz, CDC]3) δ ppm: 3,80 /611, s, 2CH3O-/, 4,80-5,20 /111, m, H,7, 3,15 /211, d, 2H6’/, 8,76 /IH, s, H2/, 9,10/111, s,-NH-C(O)-/.
Λ példa
2’, 3’-didczoxi-ariszteromiein g 2. példa szerinti vegyületet kevés piridinben óidén' , -::2:1 50 hoz./:) e·;, nyero.h.i'KÍ eu...yi«;n r -zn·'· hőmérsékleten melegítjük. Ezután szárazra p rm 100 ml 80%-os ecctsavyal elegyítjük és 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután ismét csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Λ maradékot 100 ml vízben oldjuk és vízzel kétszer mossuk. Λ vizes fázist számzra pároljuk és a maradékot éterben ciporítva 0,23 g 2’, 3’-didczo.xi-ariszteromicint kapunk.
H2O
UVAmax/nm/; 260
Elenanalízis aC.iHijNsOx ll2O összegképletre /251,29 mólsúly/:
számított: C 52,57% 116,82% N 27,87%; · talált: C-52,83% H 6,95% N 27,54%.
A kapott 2’, 3’-didezoxi-ariszteromicsní ekvivalens mennyiségű 1 n sósavban oldjuk, bepároljuk, majd e.tanollal elegyítjük és szárazra pároljuk. Ezt az eljárást néhányszor megismételjük. A maradékot forró etanolból átkristályosítjuk. így hidrokíorid sót kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175 °C.
Elemanalízis a CuHuN50 x HCl x 1/2H2O összegkép·, let alapján /mólsúly 278,73/: számított7 C 47740%-ϊΓ6,15%' N 25,12% Cj Í2?72%; talált: C 47,98% 116.06% N 24,87% Cl 12,71%.
/a/2* =-6,79/c = 0,61, H2O/.
4. példa.
2,5 g 8. összehasonlító példa szerinti vegyületet az 1., 2. és 3. példában leírt módon kezelünk, amelynek során kristályos porként 0,3 g 9-/(lS,4R)4-hidroxi-metű•cilJopetán-l-il/-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 269 °C.
pH2
UVT^^/nm/ :255,280 /váll/;
H2O
UVX^/nm/: 253, 270/váll/;
-5195 657 pH 10
UV λ„,8χ /nm/: 258 /váll/, 270,
Elemanalízis a C, j Η, s O2Ns összegképlet alapján , /mólsúly 249,27/:
·. számított: C 53,00% H6,07% N 28,10%;
talált: C 52,81% H 5,86% N 27,83%.
/o/p51 -4,74 jc = 0,57, dimetil-formamid/.
9-/(lS,4R)4-hidroxi-metil-ciidopentán-l-il/-hipoxantint kapunk, ha az 1. példában N6-benzoil-6’-0-(4,4’-dinietoxi-tritií)-3’-0-/(imidazol-l -il)-tiokarbonü/-2’ -dezoxiariszteromicin'helyett a hipoxantin-származékot kezeljük az 1—3. példában leírt módon.
Elemanalízis a C, 1H14N4O2 összegképlet alapján /mólsúly 234,25/:
számított: C 56,40% H 6,02% N 23,92%;
talált: C 56,81% H 6,33%. N 24,25%.
5. példa (1) 9-/(lR,3S,4R)-4-hidroxi- metil-3- hidroxi-ciklopentán-141/-hipoxanlin
12,4 g /20 mmól/ 3. összehasonlító példa szerinti vegyületet 200 ml toluolban oldunk és 10,46 g/40 mmól/ tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 2 órán keresztül 75 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot 30'g aktív szénnel kezeljük és a terméket metanöl/etii-éterből átkristályosítjok. így 4,6 g színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 170 °C. Elemanalízis a CiiH,4N4O3 x II2O összegképlet alapján /móísúíy 268,27/:
számított: C 49,25% 116,01% N 20,88%;
talált: C 49,08% H 5,86% N 20,81%.
(2) 9-/(lR)3S,4R)4-inonometoxi-tritil-oxi- metil-3-hidroxi-ciklopen tán-1-il'/-hipoxantin
2,3 g /9,2 mmól/ 1. pont szerinti kristályos vegyületet 100 ml piridinben oldunk, majd 3,1 g /10 mmól/ mo· nometoxi-tritil-kloridot adunk hozzá és 5 órán keresztül .szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szilikagélen CHCIj/MeOH 40:1-6:1 eluenssel kromatografálva tisztítjuk és így 4,3 g porszerű cím szerinti terméket kapunk, A termék egy részét kloroform/éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont 244-246 °C.
Elemanalízis a C3iH3oB404 x H2O összegképlet alapján /mólsúly 531,60/:
számított: C 70,04% II 5,88% N 10,54%;
talált; C 70,39% H 5,77% N 10,38%.
(3) 9-/(lS,4R)-4-mónometoxi-tritil-oxi-metil-ciklopentán-1-il/-hipoxantin
4,32 g /8,27 mmól/ 2. pont szerinti vegyületet 70 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 2,2 g /12,4 mmól/ tiokarbonil-diimidazolt és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen CHCl3/MeOH 100:1-60:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során 5,2 g sárga port kapunk. Ezt 90 ml toluolban oldjuk és 3,4 ml /12,4 mmól/ tributiJ-ónhidriddel és 270 mg /1,6 mmól/ a, a’-azo-bisz-izobutílonitrillcl reagáltatjuk a 3. összehasonlító példában leírt módon, majd szilikagélen etil-acetát/meOH = = 9:1 eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,63 g cím szerinti terméket kapunk. A termék egy részét metanol/etil-éter elegyből átkristályosítjuk, olvadáspont 175-177°C.
Elemanalízis a C31H30N4O3 x .1/2 H2O összegképlet alapján /mólsúly 515,60/:
számított: C 72,21% 116,06% N 10,87%;
talált: C 72,69% Ή 5,88% NI 0,92%.
' ·
(4) 9-/(lS3R)-4-hidroxi-metil-ciklopcntán-l-il/-guanin
A 3. pont szerinti vegyületből a 4-8. összehasonlító példák szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet.
6. példa
Orális adagolásra alkalmas tabletta:
200 mg 2’, 3’-didezoxi-ariszteromocin, 300 mg laktóz, 50 mg keményítő és 2 mg magnézium-sztearát.
A komponenseket metanolban összekeverjük, majd melegítéssel a metanolt eltávolítjuk és a maradékot tablettává olvasztjuk.
7. példa
Injekció:
500 mg 2’, 3’-didezoxi-ariszteromicint 10 ml sterilizált vízben oldunk és vizes nátrium-hidroxiddal pH = 6,0 értékre állítjuk. Az oldatot szűrjük, sterilizáljuk és fiolákba zárjuk.
1. hatástani példa
Anyagok és módszerek /Antimicrob. Agents Chemotlier, 30, 6. sz. 933-937 /1986//
Sejtek: I típusú HTLV sejthordozó vonalat MT-4 és
HÍV HTLV-3 termelő sejtvonalat Molt-4/HIV HTLV-IIi alkalmaztunk. A sejteket REMI 1640 közegben tartottuk 37 °C hőmérsékleten CO2 inkubátorban. A kó ·.·.% 10% borjrímagzat szérumot, ml-ként 100 NE pen ici'hní és 100 pg sztreptomicint adtunk.
Vírus és vírusfertőzés: A HÍV HTLV-III-at a Mólt4/H1V HTLV-ΠΙ felülúszó kultúrából /Virology 146, 272 (1985)/ nyertük. A víruskészítmény titere 6 x 104 PFU/ml. Az MT-4 sejteket a HÍV HTLV-III vírussal 0,002 fertőzések sorozatával fertőztük. A sejteket a vírusoldattal összekevertük és 1 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Adszorpció után a fertőzött sejteket mostuk és 3 x 10s sejt/ml koncentrációban friss közeggel szuszpendáltuk. A tenyésztést a fenti koncentrációban végeztük karbociklikus 2’, 3’-didezoxi-nukleozid jelenlétében vagy távollétében CO2 inkubátorban 37 C hőmérsékleten 6 napon keresztül.
A HÍV HTLV-III sejtkárosító hatásának vizsgálata:
A sejtkárosító hatást az életképes sejtek számának csökkenéséből állapítottuk meg. Az életképes sejteket a topán kék kizárásos színezés módszerével számláltuk.
A HÍV HTLV-III antigén kifejeződésének vizsgálata:
A vírusra jellemző antigénnel rendelkező HTLV-III-mai fertőzött MT-4 sejteket közvetett /immunoíluorescens/ idódszéiréí száiíúáltak. Ehhez a metanollal fixáit sejteket hígított anti HIV-HTLV-III pozitív emberi szérummal inkubáltuk 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten. A készítményt ezután 15 percen keresztül foszfát puffer sóoldattal mostuk. A sejteket fluorescensz izo-tiocianáttal konjugált nyúl anti-humán immunoglobulsn G /Dakoppats A/S, Koppenhága, Dánia/ segítségével inkubáltuk 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten, majd ismét foszfáttal pufferált sóoldattal mostuk. Fluorescensz mikroszkóp alatt több mint 500 sejtet számláltunk és az 1F pozitív sejtek százalékos arányát számoltuk. A fenti vizsgálatokból megállapítottuk, hogy , az új hatóanyagok kifejezett anti HÍV HTLV-IH aktivitássá rendelkeznek. A 2’, 3’-didezoxi-ariszte romicin ese-61
195 657 '
lében a hatásos koncentráció 50-100 pmól, a citotoxicitás 500-100 μηιόΐ felett figyelhető meg.
Claims (2)
1. Eljárás az /1/ általános képletű karbociklusos purin nukleozidok előállítására, a képletben R jelentése adott esetben 4,4’-dimetoxi-tritil-csoporttal védett hidroxilcsoport,
V jelentése purin bázis, amely 2-es helyzetben hidrogénatomot, aminocsoportot, a 6-os helyzetben aminocsoportot, benzoilamino-csoportot, hidroxilcsoporíot tartalmaz, mimellett a 2-es és 6-os helyzetben egyidejűleg nem lehet aminocsoport, azzal jellemezve, hogy valamely /li; általános képiéi ű vegyület, a képletben
R és Y jelentése a tárgyi körben megadott, és R2 közül az egyik jelentése bidioxílcsopon, a másik jelentése hidrogénatom,
2’- vagy 3’-helyzetű hidroxilcsoportját tiokarbonik-zzük, majd tritil-ónhidríddcl reagáltatjuk a, cf-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében, majd a védöcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk.
/Elsőbbsége: 1986.03. 06./
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított /1/ ált,dános képletíí karbociklusos purin nukleozídot, a képletben R és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagga! és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
/Elsőbbsége: 1987.02. 05./
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4939586 | 1986-03-06 | ||
JP62025074A JPS6310787A (ja) | 1986-03-06 | 1987-02-05 | ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT43608A HUT43608A (en) | 1987-11-30 |
HU195657B true HU195657B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=26362670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU87967A HU195657B (en) | 1986-03-06 | 1987-03-06 | Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4968674A (hu) |
EP (1) | EP0236935A3 (hu) |
CN (1) | CN87101691A (hu) |
AU (1) | AU596400B2 (hu) |
DK (1) | DK108987A (hu) |
FI (1) | FI870977A (hu) |
HU (1) | HU195657B (hu) |
IL (1) | IL81719A0 (hu) |
IN (1) | IN164556B (hu) |
NO (1) | NO870897L (hu) |
PL (1) | PL148689B1 (hu) |
YU (1) | YU34587A (hu) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1293727C (en) * | 1986-08-26 | 1991-12-31 | Catherine Rose Kostlan | 9-deazaguanines |
US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
US4950758A (en) * | 1988-01-20 | 1990-08-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
CA1339896C (en) * | 1988-01-20 | 1998-06-02 | Robert Vince | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
US4931559A (en) * | 1988-01-20 | 1990-06-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5567703A (en) * | 1988-01-20 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US4916224A (en) * | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
US5015739A (en) * | 1988-04-22 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
GB8822546D0 (en) * | 1988-09-26 | 1988-11-02 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
DE68907013D1 (de) * | 1988-10-24 | 1993-07-15 | Wellcome Found | Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze. |
US5744600A (en) * | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
WO1990006671A2 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-28 | Palese Peter M | Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections |
US4999428A (en) * | 1989-04-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Process for preparing cyclopentyl purine derivatives |
GB8916479D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
JPH03118384A (ja) * | 1989-07-24 | 1991-05-20 | Glaxo Group Ltd | シクロペンタン誘導体 |
US6346627B1 (en) | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US6001840A (en) * | 1990-03-06 | 1999-12-14 | Southern Research Institute | Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs |
EP0471057A4 (en) * | 1990-03-06 | 1992-11-19 | Virachem, Inc. | Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of cytomegalovirus infections |
US5144034A (en) * | 1990-04-06 | 1992-09-01 | Glaxo Inc. | Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines |
US5126452A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives |
CA2051012C (en) * | 1990-09-14 | 2002-04-02 | David R. Borcherding | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants |
US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
US5180824A (en) * | 1990-11-29 | 1993-01-19 | Berlex Biosciences Inc. | 6-azido-2-fluoropurine, useful in the synthesis of nucleosides |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
US5817661A (en) | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
US5817660A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
US5723466A (en) * | 1991-12-06 | 1998-03-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
GB9204015D0 (en) | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5360714A (en) * | 1992-08-28 | 1994-11-01 | Fox Chase Cancer Center | Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof |
US5334525A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Fox Chase Cancer Center | Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof |
KR100337720B1 (ko) | 1993-06-21 | 2002-11-02 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 신규카보사이클릭뉴클레오사이드화합물 |
CN1137274A (zh) * | 1993-11-12 | 1996-12-04 | 默里尔药物公司 | 用作免疫抑制剂的6-氧代-核苷 |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
US5994361A (en) * | 1994-06-22 | 1999-11-30 | Biochem Pharma | Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
WO2002074910A2 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Trustees Of Boston College, The | Selective anti-viral nucleoside chain terminators |
DE102006059678A1 (de) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Bayer Materialscience Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aminen |
DE102009025374A1 (de) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Bayer Materialscience Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aminen |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5062992A (hu) * | 1973-10-08 | 1975-05-29 | ||
US3917837A (en) * | 1974-10-21 | 1975-11-04 | American Cyanamid Co | Method of using trans-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-cyclopentanol |
JPS60215685A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 2’−デオキシアリステロマイシン誘導体およびその用途 |
US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
US4605659A (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
EP0267878A1 (en) * | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
US4782062A (en) * | 1987-05-11 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines |
US4916224A (en) * | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
-
1987
- 1987-02-25 IN IN129/MAS/87A patent/IN164556B/en unknown
- 1987-03-01 IL IL81719A patent/IL81719A0/xx unknown
- 1987-03-03 DK DK108987A patent/DK108987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-04 EP EP87103088A patent/EP0236935A3/en not_active Withdrawn
- 1987-03-04 NO NO870897A patent/NO870897L/no unknown
- 1987-03-04 YU YU00345/87A patent/YU34587A/xx unknown
- 1987-03-05 US US07/022,014 patent/US4968674A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 FI FI870977A patent/FI870977A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 AU AU69721/87A patent/AU596400B2/en not_active Ceased
- 1987-03-05 CN CN198787101691A patent/CN87101691A/zh active Pending
- 1987-03-05 PL PL1987264459A patent/PL148689B1/pl unknown
- 1987-03-06 HU HU87967A patent/HU195657B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO870897D0 (no) | 1987-03-04 |
AU6972187A (en) | 1987-09-10 |
IN164556B (hu) | 1989-04-08 |
HUT43608A (en) | 1987-11-30 |
DK108987D0 (da) | 1987-03-03 |
FI870977A0 (fi) | 1987-03-05 |
IL81719A0 (en) | 1987-10-20 |
NO870897L (no) | 1987-09-07 |
EP0236935A2 (en) | 1987-09-16 |
PL148689B1 (en) | 1989-11-30 |
DK108987A (da) | 1987-09-07 |
FI870977A (fi) | 1987-09-07 |
YU34587A (en) | 1989-02-28 |
CN87101691A (zh) | 1987-10-07 |
EP0236935A3 (en) | 1989-02-22 |
US4968674A (en) | 1990-11-06 |
AU596400B2 (en) | 1990-05-03 |
PL264459A1 (en) | 1988-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU195657B (en) | Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them | |
US5952500A (en) | Nucleoside derivatives | |
EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
EP0369409B1 (en) | Carbocyclic nucleosides and nucleotides | |
AU615681B2 (en) | Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections | |
FI109905B (fi) | Menetelmä antiviraalisten hydroksimetyyli(metyleenisyklopentyyli)puriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi | |
FI90422B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
KR0127137B1 (ko) | 디데옥시디데히드로카르보시클릭 뉴클레오시드 | |
EP0352248A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
JPS63165397A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
JPS63297381A (ja) | 9−〔2−(ヒドロキシメチル)シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
DD255351A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden | |
EP0219838A2 (en) | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use | |
EP0356166A2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
EP0366385A1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
JP3146423B2 (ja) | 置換プリン | |
NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
JPH07126282A (ja) | 新規なチオヌクレオシド誘導体 | |
CA1278517C (en) | Antiviral composition | |
US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
CN1031055C (zh) | 二脱氧二脱氢碳环核苷的制备方法 | |
HU196406B (en) | Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them | |
US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
JP3561272B2 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
JPS62174097A (ja) | ヌクレオシド類縁体およびその製造法、ならびに抗ウイルス剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |