CN1137274A - 用作免疫抑制剂的6-氧代-核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的用作免疫遏制剂的6-氧化核苷以及制备这种化合物的方法。

Description

用作免疫抑制剂的6-氧代-核苷
本发明涉及一些新的用作免疫抑制剂的6-氧代-核苷以及其制备方法。
免疫性与识别和处理存在于体内的外源抗原物质有关。典型地，抗原为具体物质(即细胞，细菌等)或大蛋白或多糖分子，其作为“非我”可被免疫系统识别，即可察觉的与动物本身组成不同或外来的物质。潜在抗原可是各种物质，经常是最常位于细胞外表面的蛋白质，例如，可在花粉颗粒，组织移植物，动物寄生虫，病毒，和细菌上发现潜在抗原。一旦抗原物质被免疫系统识别为“非我”，自然(非特异)和/或适应免疫应答就会起动并通过特异免疫细胞，抗体和补体系统的作用而保持。在一些状态下，包括一些疾病状态，动物免疫系统将其自身组成识别为“非我”，并对“自身”物质起动免疫应答。
免疫应答可通过利用自然或适应机理的免疫系统进行，每一免疫系统均由细胞介导和体液成分两者组成。免疫应答的自然机理指包括在非特异免疫反应的那些机理中，非特异免疫反应包括补体系统和骨骼细胞如巨噬细胞，乳突细胞和多形核白细胞(PMN)，与一些细菌，病毒，组织损伤和其它抗原的反应。这些自然机理提供被认为自然免疫性的免疫。免疫应答的适应机理指由淋巴细胞(T和B细胞)和抗体介导的那些机理。它们能选择性应答被认为是“非我”的上千种不同物质。这些适应机理提供被认为是适应免疫性的并导致在动物自身环境适应中特定记忆和持久的应答变化模式的免疫。适应免疫可由淋巴细胞和抗体单独提供，更常见的是由淋巴细胞和抗体与自然机理免疫的补体系统和骨髓细胞相互作用而提供。抗体提供了适应免疫应答的体液成分，而T-细胞提供了适应免疫应答的细胞介导成分。
免疫应答的自然机理包括巨噬细胞和PMN的吞噬作用，从而外源物质或抗原被这些细胞吞食和除掉。另外，巨噬细胞通过其细胞毒性作用可杀死一些外源细胞。也包括在自然免疫中的补体系统由各种肽和酶组成，它们能与外源物质或抗原接触，从而促进巨噬细胞和PMN的吞噬作用，或使细胞溶解或炎性作用发生。
免疫应答适应机理包括对由B淋巴细胞(或B-细胞)分泌的抗体的特异抗原的作用以及各种T-淋巴细胞(或T-细胞)对特异抗原，B-细胞，其它T-细胞和巨噬细胞的作用。
对适应免疫体液方面应答负责的抗体是由B-细胞分泌的血清球蛋白，其对不同抗原具有广泛的特异性。在应答中分泌的抗体可识别特异抗原并提供各种保护应答。抗体可与细菌毒素结合并中和细菌毒素，并可与被识别为“非我”的病毒、细菌，或其它细胞的表面结合，从而促进PMN和巨噬细胞的吞噬作用。另外，抗体能激活补体系统，其进一步加强抗特异抗原的免疫应答。
淋巴细胞是在血液中发现的小细胞，其通过淋巴系统由血液，通过组织再回到血液中循环。有两种主要的淋巴亚群称为B-细胞和T-细胞。B-细胞和T-细胞都由相同淋巴系统核心集团细胞衍生，其中B-细胞在骨髓中分化而T-细胞在胸腺中分化。淋巴细胞具有某些限制受体，其允许每一细胞应答特异抗原。这就提供了适应免疫应答特异性的基础。另外淋巴细胞有相对长的寿命，并且接到合适信号后具有克隆的增殖的能力。这一性质为适应免疫应答的记忆方面提供了基础。
B-细胞是负责适应免疫的体液方面的淋巴细胞。在对特异外来抗原识别的应答中，B-细胞将分泌与特异抗原结合的特异抗体。在毒素情况下，抗体中和抗原，或在其它抗原情况下，抗体促进吞噬作用。抗体也参与进一步对入侵抗原的免疫应答逐步升级的补体系统的激活作用中。
T-细胞是负责适应免疫性细胞介导方面的淋巴细胞。有三种主要类型T-细胞，即细胞毒素T-细胞，协助T-细胞和抑制T-细胞。毒素T-细胞识别并破坏被特异病毒抗原感染的细胞，协助T-细胞有各种调节功能。鉴别特异抗原的协助T-细胞能促进或加强由合适B-细胞的抗体对抗原的应答，而且其能促进或增强巨噬细胞对抗原的吞噬作用。抑制T-细胞具有抑制对特殊抗原为目标的免疫应答。T细胞通过唯一膜受体：T细胞抗原受体(TCR)，识别抗原。TCR可识别只与已知为主要组织相容性复合体(MHC)分子的细胞表面蛋白质相联系的抗原。在应答MHC II类分子所代表的抗原中，T协助细胞分泌各种可溶因子，统称作淋巴因子。淋巴因子在免疫应答所有细胞的活化，分化和扩展中起着重要的作用。与T协助细胞相反，T细胞毒素细胞应答MHC I类分子中的抗原。细胞毒素淋巴细胞一旦被激活，能排除细胞，该细胞代表由病毒，肿瘤细胞或外源组织移植衍生的特异抗原。
细胞介导免疫应答被T-细胞通过骨髓细胞和淋巴细胞分泌的各种调节信使化合物控制和检验。通过这些调节信使化合物的分泌作用，T-细胞能调节其它免疫细胞如B-细胞，巨噬细胞，PMN和其它T-细胞的繁殖和激活。例如，通过与外源抗原结合，巨噬细胞或其它抗原传递细胞能分泌激活协助T-细胞的白介素-1(IL-1)。T-细胞反过来可分泌一些淋巴因子，包括白介素-2(IL-2)和γ-干扰素，它们各自在细胞介导免疫应答中有各种调节作用。淋巴因子是T-细胞(有时是B-细胞)产生的一大家族分子，其包括
IL-2，其促进T-细胞的克隆繁殖；
MAF或巨噬细胞激活因子，其增加了很多巨噬细胞的功能，包括吞噬作用，细胞内杀伤和各种细胞毒素因子的分泌作用；
NAF或中性白细胞激活因子，其增加了很多PMN的功能，包括吞噬作用，氧游离基产生，细菌杀伤，增强趋化性和增强细胞因子的产生；
MIF或巨噬细胞迁移因子，通过限定巨噬细胞的运动，在T-细胞周围将其集中；
γ-干扰素，其由激活的T-细胞产生并能对很多细胞产生广泛的作用，包括病毒复制的抑制，诱导II类组织相容性分子的表达，让这些细胞在抗原结合和传递中活化，巨噬细胞的激活作用，细胞生长的抑制，诱导一些骨髓细胞系的分化作用。
单核吞噬细胞的巨噬细胞广泛分布于体内并显示很大的结构和功能异质性。巨噬细胞由迁移到血管外组织的循环单核细胞衍生。外周血单核细胞的迁移作用包括与内皮的粘连，内皮细胞间的迁移，并且接着通过内皮下结构的运动。单核细胞与内皮的粘连包括高分子量糖蛋白，如淋巴细胞功能相关抗原、(LFA-1；CD IIa/CD18)，其与存在于血管内皮细胞上的细胞内粘连分子-1(ICAM-1；CD 54)相互作用。单核细胞和巨噬细胞生产大量的原炎症介体(细胞因子)，如白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)。这些细胞因子对免疫系统内和外的很多细胞有许多作用，如促进激活，分化，扩展或细胞程序死亡。另外，细胞因子如IL-1增强了粘连分子I(AM-1的表达并且大大有利于单核细胞向炎症位点的迁移作用。而且，单核细胞/巨噬细胞是T协助细胞激活作用需要的抗原传递细胞的一个主要类型。
提供作为部分细胞介导的适应免疫的增强免疫应答的激活的巨噬细胞和PMNs的特征在于具有增加反应活性氧中间体的产生作用。这种反应活性氧中间体的产生增加，或呼吸爆发作用，已知称为“起动”。一些淋巴因子，如γ-干扰素，激发这种巨噬细胞和PMNs中活性氧中间体的呼吸爆发作用。因此，T-细胞分泌的淋巴因子如γ-干扰素提供导致增强细胞介导免疫应答的这些巨噬细胞和PMNs的激活作用。
免疫应答能提供一种立即或延迟类型的应答。延迟类型高灵敏性是与抗原螯合后24至48小时内发生在免疫反应患者体中的炎症反应，并且主要产生细胞介导免疫应答。相反，立即类型高灵敏性，如在过敏性或阿图斯反应中所见到的，是与抗原螯合后几分钟或几小时内发生在免疫反应患者体内的炎症反应，并且主要产生体液或抗体传递的免疫应答。
免疫系统，特别是细胞介导免疫系统鉴别“自我”和“非我”抗原的能力对于作为抗侵入微生物特异防御的免疫系统的功能是重要的。“非我”抗原是体内可测得的与动物自身组成不同或外源的那些抗原或物质。“自我”抗原是不能测得与动物自身组成不同或外源的那些抗原。尽管免疫应答是对能引起疾病的外源物质的主要防御，但它不能区别有助和有害的外源物质而是杀灭两者。
在过去的十年间，作为调节免疫系统细胞和其它非免疫组织和细胞如内皮细胞，纤维细胞和脂肪细胞间的细胞间相互作用的细胞因子和白介素的特征，已大大解决了对免疫病理学反应的理解。在广谱生理和免疫功能中的主要细胞因子日益被认作中心介体，其是巨噬细胞衍生的肿瘤坏死因子-α，也已知为TNF-α，或恶液质素。已发现TNF-α传递种种不同的作用如肿瘤杀伤活性，慢性疾病相关的消瘦和体重减轻，软骨侵蚀的促进作用和类风湿性关节炎中关节的作用，和为更有效地参与对侵入剂的宿主应答的细胞募集。另外，越来越多的事实证明TNF-α是败血性休克进展中的邻近介体。
TNF-α生物功能远超出其作为肿瘤坏死介体的最初发现。人们越来越认识到定位并系统地存在的宿主细胞因子的相互作用环境是支配很多免疫和炎症疾病发病机理的非常重要的网络。在这一方面，TNF-α显然起着十分重要的作用，因为它具有为促进生产几种关键细胞因子(如IL-±β，IL-±α和IL-6)，生物活性二十烷类和血小板激活因子(PAF)而激活广泛细胞类型的能力。
在许多急性和慢性炎症发生过程中已发现细胞因子增强的合成和释放，越来越认识到在很多情况下，TNF-α的过量产生是炎症，细胞损伤，和与各种免疫基础疾病相关的细胞死亡的主要促成者。
有一些情况，如同种移植或“移植物抗宿主”疾病中，为防止排斥有用的外来组织或器官而抑制免疫应答是十分有用的。同种组织和器官是来自相同物种遗传上不同成员的组织和器官。“移植物抗宿主”疾病发生被移植组织，例如在骨髓移植中，含有对受者自身组织可引起免疫应答的供者的同种(异体)T-细胞。尽管体液和细胞介导的免疫应答两者在同种组织和器官的排斥中起作用，但所包含的主要机理是细胞介导免疫应答。因此免疫应答的抑制作用，特别是细胞介导免疫应答的抑制作用在防止这种同种移植组织和器官的排斥中是有用的。例如，环孢菌素A目前在接受同种移植和有“移植物抗宿主”疾病患者的治疗中用作免疫抑制剂。
有时个体免疫应答常会引起比侵入微生或外来物质更大的损伤和不舒适，如在过敏反应情况下。在这些情况下免疫应答的抑制作用是需要的。
偶而地，免疫学机理对个体自身的某部分敏感，干扰甚至破坏那部分。区别“自我”和“非我”的能力减弱，机体开始损伤自身。这能导致自身免疫疾病如类风湿性关节炎，胰岛素依赖型糖尿病(包括应答胰岛素分泌的朗格尔汉斯岛的β-细胞的自身免疫损伤)，某些溶血性贫血，风湿性发热，甲状腺炎，溃疡性结肠炎，myesthenia gravis，肾小球性肾炎，变应性脑脊髓炎，有时病毒性肝炎，多发性硬化和全身性红斑狼疮之后持续的神经和肝损伤。一些自身免疫形式以损伤结果出现在通常不暴露于淋巴细胞的区域，如神经组织或眼的晶状体。当这些区域的组织变成暴露于淋巴细胞时，其表面蛋白质能作为抗原并能触发抗体的产生和开始损伤这些组织的细胞免疫应答。个体暴露于与个体自身组织抗原相似，即与其交叉反应的抗原后，自身免疫疾病发生了。风湿性发热，是这种类型疾病的一个例子，其中引起风湿性发热的链球菌细菌的抗原与人心脏部分交叉反应。抗体不能区分细菌抗原和心肌抗原，具有这些抗原之一的细胞被杀伤。在这些自身免疫疾病中免疫系统的抑制作用在减小或降低疾病作用中是有用的。一些自身免疫疾病，例如胰岛素依赖糖尿病，多发性硬化和类风湿性关节炎以作为细胞介导自身免疫应答结果为特征，并且显然是由于T-细胞的作用〔参见Sinha等，Science 248，1380(1990)〕。其它的，如myesthenia grais和全身性细斑狼疮以作为体液自身免疫应答结果为特征〔Id〕。
因此在治疗患有自身免疫疾病患者中，免疫应答的抑制作用是有用的。特别地，在患有T-细胞作用自身免疫疾病如胰岛素依赖型糖尿病，多发性硬化和类风湿性关节炎患者的治疗中，细胞介导免疫应答的抑制作用是有用的。在患有T-细胞非依赖性自身免疫疾病如myesthenia gravis和全身性红斑狼疮病患者的治疗中，体液免疫应答的抑制作用是有用的。
本发明提供了具有式(I)的化合物(I)或其药用盐：
Figure A9419446300191
其中
X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR，其中R是C1-C4烷基或氢；Z是氢或NH2；和
n是1或2整数；
另外，本发明提供了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9419446300192
其中
X1和X2各自独立地为氢或OH。
本发明进一步提供了制备式III化合物的方法其中X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；且Z是氢或NH2，包括式(IV)化合物与合适的AMP脱氨酶反应
Figure A9419446300211
其中Q是NH2，卤原子或OR1，其中R1是C1-C4烷基；X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或卤原子；且Z是氢或NH2。
另外本发明提供了式(III)化合物对映体的富集方法，包括使式(IV)化合物外消旋混合物与合适的AMP脱氨酶反应。
本发明也提供了一种使需要治疗的患者体内免疫抑制起作用的方法，包括给所述患者施用有效免疫抑制量的式(I)或(II)化合物。
本发明的也提供了一种在需要治疗的患者体内抑制适应免疫性的方法，包括给所述患者施用有效免疫抑制量的式(I)或式(II)化合物。
这里所用术语“C1-C4烷基”指有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃基。在这一术语范围内包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。术语“卤原子”或“卤素”指氯、溴或碘原子。
术语“Pg”指一保护基团如乙异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苄基，对-甲氧苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-氯代苄基，三苯基甲基，甲氧甲基，2-甲氧乙氧甲基，乙酸酯和苯甲酸酯。术语“Lg”指离去基因，如甲磺酸酯，三氟甲烷磺酸酯，对甲苯磺酸酯，2-硝基苯磺酸酯，3-硝基苯碘酸酯，4-硝基苯磺酸酯或4-溴代苯磺酸酯等。本领域公知保护基团能作为离去基团起作用而离去基团能作为保护基团起作用，决定于所用的反应条件。
术语“Ms”或“甲横酰酯”指下式甲磺酸酯官能团：
Figure A9419446300221
术语“Ts”，“Tos”或“甲苯磺酸酯”指下式对甲苯磺酸酯官能团：
术语“立体异构体”指由相同键键合的相同原子组成的但具有不能互变的不同三维结构的化合物。三维空间结构称作构型。
术语“对映体”指两个立体异构体，其中一个分子是另一个的不能重叠的镜像。
术语“外消旋混合物”或“外消旋修饰”指等份对映体的混合物。
术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体过量”或“ee”指一种对映体E1在两种对映体混合物E1加E2中过量的百分比，因此： ( E 1 - E 2 ) ( E 1 + E 2 ) × 100 % = ee
术语“合适的脱氨酶”指在大约10至30℃温度下在大约40分钟至7.5天将式(IV)化合物转化为式(IV)外消旋混合物或对映体富集的6-氧代-核苷。优选合适的AMP脱氨酶是由曲霉属分离的腺苷-磷酸脱氨酶(AM PDA；EC3、5、4、6)，曲霉属由Sigma和Amano购得(为Deamizyme 5000)。
术语“药学上可接受的盐”指在施用实现希望效果的剂量时实质上无毒性的那结盐，而其不单独具有明显的药物活性。该术语范围内的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乙二醇盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，氧代戊二酸盐，谷氨酸盐，天冬氨酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙酮酸盐，苯基乙酸盐，苯甲酸盐，对氨基苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸盐，对-羟基苯甲酸盐，水杨酸盐，羟基乙烷磺酸盐，亚乙基磺酸盐，卤代苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，亚萘基磺酸盐，甲磺酸盐，对氨基苯磺酸盐等。这些盐可以水合形式或基本上无水的形式存在。盐酸盐优选作为式(I)和(II)化合物药学上可接受的盐。
应明白式(I)，(II)，(III)和(IV)化合物可以以各种立体异构构型存在。还应该进一步明白这些化合物可以以互变异构形式之一存在。例如式(I)化合物也能作为式(I’)描述的互变异构体存在。
Figure A9419446300241
式(I)，(II)，(III)和(IV)化合物的立体异构构型和互变异构体也包括在本发明范围内。
应该进一步明白相对构型固定，每一化合物可能的对映体的最大数目等于2n，其中n代表化合物中手性中心总数。式(I)，(II)，(III)和(IV)的对映体包括在本发明范围内。
能根据路线I描述的制备用来制备其中X是N3，NHR，N(R)2，CN，SH或SR的式(I)化合物的起始原料。其中Q是NH2，C1-C4烷氧基或卤原子且所有其它取代基如前定义由结构(1)定义的用于方案I中的最初起始原料可通过现有技术已知的类似化学反应制得，如Borcherding等在1992年3月18日公开的欧洲专利申请公开No.0475411，1992年3月18日公开的欧洲专利申请公开No.0475413和1993年6月9日公开的欧洲专利申请公开No.0545413中所公开的。另外其中Z是NH2和Q是氯原子的式(1)化合物可按照Halazy，S.，等Nucleosides andNucleotides，11(9)，1595(1992)中描述的方法制备。所有其它取代基，除另有说明，如前所定义。试剂和起始物对本领域普通熟练技术人员是易得的。
路线I
路线I中，用合适的磺酰氯处理步骤A式(1)的3’-羟基衍生物得到式(2)说明的磺酸酯衍生物。
例如，式(1)的3’-羟基衍生物如(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-羟基环戊烷被溶解于合适的有机溶剂混合物中，如二氯甲烷和四氢呋喃(5∶3)。加入过量合适的磺酰氯。合适磺酰氯的例子是甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，2-硝基苯磺酰氯，3-硝基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯，或4-溴代苯磺酰氯。优选的磺酰氯是甲磺酰氯。加入三乙胺并使反应搅拌30分钟至3小时。然后用水使反应骤停并用合适的有机溶剂萃取，如二氯甲烷。合并的有机萃取物用合适的干燥剂如无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩得式(2)描述的磺酸酯衍生物。
在路线I中，通过用合适的亲核试剂处理，步骤B式(2)磺酸酯衍生物能进行亲核取代，得到式(3)化合物。
例如，式(2)磺酸酯衍生物如(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰环戊烷溶解在合适有机溶剂如乙醇，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，并用过量的合适的亲核试剂处理。合适亲核试剂的例子包括钠的叠氮化物，氰化钠，氰化钾，氰化锂，甲胺，二甲胺，甲硫醇，氢硫化钠，2-二甲氨基-1-乙氧化钠，苯邻二甲酰亚胺钾，硫代乙酸钾等。反应在室温下搅拌大约24小时，然后加热回流2至6小时。或者反应可直接加热回流2至6小时。然后在真空下浓缩反应物，用本领域熟练技术人员公知的技术纯化残余物。例如，残余物溶解在合适有机溶剂混合物中，如二氯甲烷∶甲醇(9∶1)，并通过一硅胶塞。然后在真空下浓缩滤液得式(3)描述的亲核取代产物。
制备其中X是CH2NH2，CO2H，CONH2和CH2OH和n＝1的式(I)化合物的起始物可按照图II的描述制备。除另外说明，所有其它取代基如前定义。试剂和起始原料对于本领域普通熟练技术人员是易得的。
                   路线II
在路线II中，式(4)描述的可选择步骤A氰化合物(方案I中制备，其中X为CN)被还原为式(5)描述的被合适取代的氨基甲基化合物。
例如式(4)描述的氰基化合物如1R，3R-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在合适溶剂如四氢呋喃中，并用过量合适还原剂如2M氢化铝的四氢呋喃溶液处理。反应回流2至6小时。过量还原剂用丙酮处理小心地分解，然后酸化至pH7。然后过滤混合物，滤液在真空下浓缩。残余物用本领域熟练技术人员公知的技术纯化。例如残余物通过在硅胶上闪式层析，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)为洗脱剂纯化，得式(5)描述的(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基环戊烷。
在路线II中，式(4)描述的任意步骤B氰基化合物被水解成式(6)描述的合适的被取代酰胺
例如，式(4)描述的氰基化合物如(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶解在合适溶剂如甲醇中，并用当量合适的碱处理，如氢氧化钾。反应在回流下加热1至5小时，然后在真空下浓缩。残余物用本领域公知的技术纯化。例如残余物能通过硅胶上闪式层析纯化，用合适的洗脱剂，如二氯甲烷∶甲醇，得纯化的酰胺(6)。
在路线II中，式(4)描述的任意步骤C氰基化合物被水解成合适的被取代的式(7)描述的酸。
例如，式(4)描述的氰基化合物，如(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷被溶解在合适有机溶剂如四氢呋喃中。加入过量合适的碱，如氢氧化钾，反应在回流下加热大约6小时。冷却后，用合适的酸，如6N盐酸中和反应，产物用本领域熟练技术人员公知的技术纯化。例如产物可用离子交换色谱分离得结构(7)描述的(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊基-3-羧酸。
在路线II中，式(7)描述的步骤D羧酸被还原为式(8)描述的合适的被取代醇。
例如，式(7)描述的羧酸，如(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸溶解在合适溶剂如四氢呋喃中。向反应中滴加过量合适的还原剂，如2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。反应在回流下加热2至6小时。冷却后，用丙酮处理分解过量的还原剂，接着用稀盐酸调至pH7。然后过滤混合物，滤液真空浓缩。残余物用本领域熟练技术人员公知的技术纯化，例如残余物通过闪式层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(17∶3)为洗脱剂，得结构(8)描述的(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲基环戊烷。
如路线III所述能制备用来制备其中n＝1且X是NH2式(I)化合物的起始原料。除另有说明，所有其它取代基如上定义。试剂和起始物对本领域一般熟练技术人员是易得的。
                 路线III
Figure A9419446300311
在路线III中，式(9)描述的叠氮化物(在路线I中制得，步骤B，其中X是N3)被还原为式(10)描述的伯胺。
例如，式(9)描述的叠氮化物，如(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷溶解在合适有机溶剂如四氢呋喃中，并用过量合适还原剂处理，如2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。反应在回流下加热2至6小时，冷却后，用水分解过量还原剂，过滤混合物，滤液真空浓缩。然后残余物用本领域熟练技术人员公知的技术纯化。例如残余物用硅胶进行闪式层析，用合适有机洗脱液如二氯甲烷∶甲醇(17∶3)，得式(10)描述的(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基环戊烷。
能如路线IV描述制备式(III)化合物。除另有说明，所有取代基如上定义。制备式(III)化合物所需的起始物用式(IV)定义。式(IV)化合物的制备一般性描述在路线(I)，(II)和(III)中，包括式(B)至(10)。加入的试剂和起始物对本领域普通技术人员是易得的。
                    路线IV
在路线IV中，用AMPDA处理式(IV)化合物，得式(III)描述的6-氧代-核苷。
例如，将式(IV)化合物加入到合适溶剂如0.1M磷酸缓冲液(pH 6.5)中，接着加入0.5至1.0当量重量AMPDA(AMP脱氨酶来自曲霉属，0.096单位/mg固体)。然后反应在大约10至30℃温度下搅拌大约40分钟至7.5天。然后分离产物，并用本领域公知的技术纯化。例如粗反应混合物冻干，且残余物用闪式层析纯化(15％甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得式(I)6-氧代-核苷。
除路线IV描述的方法外，式(I)化合物也能如路线V中所描述的制备，一般按照Halazy，S.等，Nucleosides andNucleotides，11(9)，1595(1992)中描述的方法。起始物和试剂如前所述或对本领域普通技术人员是易得的。
                    路线V
Figure A9419446300331
例如，式(II)化合物与1N盐酸水溶液和一合适的有机溶剂如四氢呋喃以大约4∶1(V∶V)的比例混合。混合物在大约80℃加热大约10小时。然后用本领域公知的技术分离产物。例如反应物在真空下浓缩，残余物溶解在合适溶剂如热水中。冷却后，过滤收集产物得式(I)的6-氧代-核苷。
能以类似于路线V描述的方式，按照Halazy，S.等，Nucleosides and Nucleotides，11(9)，1595(1992)的方法，用结构(12)6-氯代核苷为起始物，制备其中n＝2的式(I)化合物。
Figure A9419446300341
能按照类似于路线I，II，III和V描述的方法制备结构(12)化合物，其中2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环己基)嘌呤〔按照Halazy，S.等，Nucleosides and Nucleotides，11(9)，1595(1992)的方法制备〕的顺或反异构体开始被取代得路线I中的式(1)。
式(II)化合物的起始物能如路线VI的描述制备。让产物(16)，(17)和(18)处于类似于先前方案V描述的条件，得到式(II)化合物。除另有说明，所有取代基如前所述。试剂和起始物对本领域普通技术人员是易得的。
                  路线VI
Figure A9419446300351
在路线VI步骤中，2-氨基-6氯代嘌呤(13)在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺中，用合适的碱如氰化钠处理。加入溶解在二甲基甲酰胺中当量的甲苯磺酸酯(14)〔参见Wolff-Kugel，D等，Tetrahedron Lett.，32，6341(1991)〕，反应在大约50℃搅拌大约23小时。偶联产物(15)用本领域公知的技术分离。例如反应在真空下浓缩，残余物在硅胶上闪式层析纯化，用合适的洗脱液，如甲醇/氯仿，得偶联产物(15)。
在路线VI步骤B中，让偶联产物(15)进行硼氢化-氧化反应，得到反-羟基化合物(16)。例如偶联产物(15)溶解在合适溶剂如四氢呋喃中，并在惰性气体如氩气保护下冷却至0℃。加入硼烷二甲基硫化物四氢呋喃溶液。让反应在大约20℃搅拌大约18小时。然后分批加入过量的N-甲基吗啉-N-氧化物，反应在大约40℃搅拌大约4.5小时。然后用本领域公知技术分离产物。例如，在真空下浓缩反应，残余物在硅胶上进行闪式层析纯化，用合适的洗脱剂如甲醇/氰仿，得反-羟基化合物(16)。
在路线VI步骤C中，让偶联产物(15)进行环氧化作用-环氧化物开环反应，得反-二羟基化合物(17)。例如，偶联产物(15)在大约0℃悬浮在水中并在搅拌下向反应中分批加入过量环氧化作用试剂，如间氯过苯甲酸(MCPBA)。然后反应在大约20℃搅拌1小时，并加入合适的酸，如10％硫酸。然后反应搅拌大约5小时。用本领域公知的技术分离产物。例如用合适的碱如碳酸氢钠使反应骤停，真空浓缩，并在硅胶上通过闪式层析纯化，使用合适洗脱液，如甲醇/氯仿，得反-二羟基化合物(17)。
在路线VI步骤D中，让偶联产物(15)进行二羟基化反应得顺-二羟基化合物(18)。例如，偶联产物(15)悬浮在合适溶剂混合物如水/丙酮中。向反应中加入N-甲基吗啉-N-氧化物和合适的羟基化试剂，如四氧化锇。反应在大约70℃搅拌大约2小时。冷却后，产物用本领域公知技术分离。例如反应在真空下浓缩，残余物在硅胶上进行闪式层析纯化，用合适的洗脱液如甲醇/氯仿，由合适溶剂如甲醇重结晶后得到顺-二羟基化合物(18)。
用相似于前面路线V描述的方法处理路线VI的产物，化合物(16)，(17)和(18)，得式II化合物。
式(I)和(II)所包括的各种立体异构体可由本领域熟练技术人员容易制备。除用合适的脱氨酶AMP进行式III化合物的酶促离析外，式(I)和(II)对映体能用本领域公知技术解析，如描述于Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates，andResolutions，John Wiley和Sons，Inc.，1981中的结晶技术，或通过手性柱层析。
下面实施例代表方案I至VI描述的典型的合成。这些例子只为详细理解而不是要在任何方面限制本发明的范围。在下面实施例中所用的下面术语具有指明的意义：“eq.”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“℃”指摄氏度，“TLC”指薄层色谱法，“δ”指来自四甲基硅烷低磁场百万分之份数。
实施例1
制备1R，3S-顺-1(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷
路线I，步骤A；(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟基环戊烷(150mg，0.7mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(9mL)中。加入过量的甲磺酰氯和三乙胺，并搅拌30分钟。加水(50mL)分层。用二氯甲烷(50mL)萃取水相，合并有机相并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得白色固体(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(190mg)。
实施例2
Figure A9419446300382
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基嘌呤-9-基)-3-叠氮环戊烷
路线I，步骤B；(1R，3S)-顺-6-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(170mg，0.6mmol)和锂叠氮化物(60mg，1.2mmol)溶解在乙醇(10mL)中。室温下搅拌过夜，然后回流3小时。真空浓缩反应。残余物通过将其溶解在二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物中，然后使溶液通过硅胶塞。真空浓缩滤液，得白色固体(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷(120mg)，mp 109.5-110℃。IR(偶氮化物，2100.61cm-1)；[α]D＝-16.8°(c＝0.519，甲醇)；UV＝261nm(H2O)；CI/MS(CH4)245(M+1)，202(碱)；13C NMR(DMSO-d6)δ156，152，149，139，119，61，53，38，30，29；1HNMR(DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，7.2(bs，2H，exch.D2O)，5.02(p，1H)，4.48(m，1H)，2.56-2.0(m，5H)，1.75(m，1H).
路线IV；搅拌下混合(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷(100mg)和0.1M磷酸缓冲液(30mL)。加入AMPDA(100mg，来自由霉必的AMP脱氨酶；0.096单位/mg固体)并在室温下搅拌直到TLC或HPLC表明没有起始物存在。冻干反应并用闪式层析纯化残余物(15％用醇/二氯甲烷，硅胶)，得标题化合物。
实施例3
Figure A9419446300401
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-氰基环戊烷
路线I，步骤B；(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(0.6mmol)和氰化钾(1.2mmol)溶解于二甲亚砜中。反应在75℃加热6小时，然后真空浓缩。用类似于实施例2a的方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷。
路线IV；用类似于实施例2路线IV的方法，由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷和AMPDA能制备标题化合物。
实施例4
Figure A9419446300411
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)环戊烷-3-硫醇
路线I，步骤B；(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(0.6mmol)和硫氢化钠(1.2mmol)溶于乙醇。反应回流3小时，然后真空浓缩。用类似于实施例2的方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-硫醇。
路线IV；用类似于实施例2路线IV的方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-硫醇制备标题化合物。
实施例5
Figure A9419446300421
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-N-甲基氨基环戊烷
路线I，步骤B；(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(0.6mmol)和甲胺(1.2mmol)溶于乙醇。反应回流3小时后真空浓缩。用实施例2类似方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-N-甲基氨基环戊烷。
路线IV：用类似实施例2方案IV方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3N-甲氨基环戊烷和AMPDA制得标题化合物。
实施例6
Figure A9419446300431
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-N，N-二甲基氨基环戊烷
路线I，步骤B：(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲烷磺酰氧环戊烷(0.6mmol)和二甲烷(1.2mmol)溶于乙醇。反应回流3小时后真空浓缩。用类似实施例2的方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-N，N-二甲基氨基环戊烷。
路线IV：用类似实施例2路线IV的方法，由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-N，N-二甲基氨基环戊烷和AMPDA能制得标题化合物
实施例7
Figure A9419446300432
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-甲基巯基环戊烷
路线I，步骤B：在甲醇中化合(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲磺酰氧环戊烷(0.6mmol)和氢氧化钾(1.2mmol)。甲硫醇中产生气泡直到溶液饱和，然后回流三小时。真空浓缩反应，用类似实施例2的方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲基氨基环戊烷。
路线IV：用实施例2路线IV的方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-甲巯基环戊烷和AMPDA制备标题化合物。
实施例8
Figure A9419446300441
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-氨基甲基环戊烷
路线I，步骤B：(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶于四氢呋喃中，并滴加过量2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。回流2至6小时。分解过量氢化铝锂，过滤并真空浓缩。以二氯甲烷∶甲醇(17∶3)为洗脱液进行急骤层析(硅胶)纯化残余物，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基环戊烷。
路线IV：用实施例2方案IV的类似方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基甲基环戊烷和AMPDA制备标题化合物。
实施例9
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)环戊烷-3-酰胺
路线I，步骤B：1R，3S-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷(1mmol)溶于甲醇中并用氢氧化钾(1mmol)处理。反应加氢回流2小时。冷却后真空浓缩，并用闪式层析(二氯甲烷/甲醇，17∶3，硅胶)纯化残余物，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-酰胺。
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-酰胺和AMPDA制备标题化合物。
实施例10
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)环戊烷-3-羧酸
路线I，步骤C：(1R，3S)-顺-1-(9-腺嘌呤基)-3-氰基环戊烷溶于四氧呋喃中并加入过量氢氧化钾。回流大约6小时。用6N盐酸中和反应，并用离子交换色谱纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸。
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸和AMPDA制备标题化合物。
实施例11
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-羟基甲基环戊烷
路线I，步骤B：(1R，3S)-反-1-(9-腺嘌呤基)环戊烷-3-羧酸溶于四氢呋喃中，并滴加过量2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。回流2至6小时。分解过量氢化铝锂，过滤，真空浓缩，并用类似于实施例9的方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲基环戊烷。
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-羟甲基环戊烷和AMPDA制备标题化合物。
实施例12
Figure A9419446300481
制备(1R，3R)-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-氨基环戊烷
路线I：(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-叠氮环戊烷溶于四氢呋喃中，并滴加过量2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。回流2至6小时。分解过量氢化铝锂，过滤，真空浓缩，并用实施例9的类似方法纯化，得(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基环戊烷。
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，能由(1R，3R)-反-1-(9-腺嘌呤基)-3-氨基环戊烷和AMPDA制备标题化合物。
实施例13
Figure A9419446300491
制备(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷
(1R，3R)-1-〔9(2，6-二氨基嘌呤)〕-3-羟基环戊烷起始物用已知先有技术制备。例如，在无水二甲基甲酰胺(150mL)中悬浮二氨基嘌呤硫酸盐水合物(16g，60mmol)，并加入氢化钠(60％分散体，5.7g，180mmol)。反应在60℃搅拌2小时。然后加入(1S，3R)-3-乙酰氧基-1-甲烷磺酰氧基环戊烷(4.4g，20mmol于50mL二甲基甲酰胺中)。反应在60℃搅拌48小时。蒸馏溶剂，残余物用二氯甲烷萃取。用水，盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用闪式层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，9∶1)纯化，得(1R，3R)-1-〔9(2，6-二氨基嘌呤)〕-3-乙酰氧基环戊烷(2.3g)。将(1R，3R)-1-〔9(2.6-二氨基嘌呤)〕-3-乙酰氧基环戊烷(1.8g)溶于甲醇/水(44∶1)中，加入碳酸钾并在室温下搅拌1小时。然后过滤反应，真空浓缩滤液，残余物用闪式层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇，9∶1)纯化，得(1R，3R)-1-〔9(2.6-二氨基嘌呤)〕-3-羟基环戊烷(1.3g)，mp 193.5℃。
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，能由(1R，3R)-1-〔9(2，6-二氨基嘌呤)〕-3-羟基环戊烷和AMPDA制备标题化合物：〔α〕D＝-7.31(C＝0.471，甲醇)。
实施例14
上面2-氨基-6-氯代-9-(3-羟基环戊基嘌呤可按照Halazy，S，等，Nucleosides and Nucleotides，11(9)，1595(1992)的方法制备。2-氨基-6-氯代-嘌呤(5g，29.5mmol)和环戊烯-2-酮(10g，119mmol)在氩气保护下悬浮于无水DMF(50mL)中。将反应冷却至20℃并在搅拌下加入1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一-7-烯(250mg，DBU)。48小时后真空浓缩反应。残余物悬浮于乙醇(100mL)并冷却至-15℃。分批加入硼氢化钠(1.5g，40mmol)，反应在20℃搅拌20小时。加入过量含乙酸的丙酮使反应骤停。真空浓缩混合物，闪式层析(硅胶，氯仿/甲醇)纯化残余物，得到(±)-反-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环戊基)-嘌呤(1.4g，a)和(I)(±)-顺-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环戊基)嘌呤(3.6g，b)。
实施例15
Figure A9419446300511
制备(±)-反-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，由反-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环戊基)嘌呤(在实施例14中制得)和AMPDA能制备标题化合物。
制备(±)-反-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷的另一方法。
路线V：(±)-反-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环戊基)嘌呤(5.7mmol，实施例14制得)溶解于1N盐酸水溶液(10mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，溶液在80℃加热10小时后真空浓缩。残余物溶于热水后冷却。过滤收集固体，得标题化合物：
                                     1H NMR(D2O)δ8.8(s，8H)，5.1(m，1H)，4.65(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(m，2H)，2.05(m，1H)，1.8(m，1H).
实施例16
Figure A9419446300521
制备(±)-顺-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷
路线IV：用实施例2路线IV的类似方法，由(±)-顺-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷(实施例14制得)和AMPDA制备标题化合物。
制备(±)-顺-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷的别种方法。
路线V：(±)-顺-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环戊基)嘌呤(5.7mmol，实施例14制得)溶于1N盐酸水溶液(10mL)和四氢呋喃(2.5mL)中。溶液在80℃加热10小时后真空浓缩。残余物溶于热水后冷却。过滤收集固体，得标题化合物：
                                     1H NMR(D2O)δ8.85(s，8H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，2.6(m，1H)，2.45(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，2H).
实施例17
制备(±)-反-9-〔(3-羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷
路线VI步骤A：在20℃氩气下将2-氨基-6-氯代嘌呤(10g，59mmol，分批加入到剧烈搅拌的氢化钠(1.36g，用己烷洗的60％分散作用)的二甲基甲酰基(100mL)悬浮液中。搅拌30分钟并加入溶于二甲基甲酰胺(20mL)的甲苯磺酸酯(14)〔14.86g，59mmol；参见Wolff-Kugel，D等，Tetrabedron Lett.，32，6341(1991)〕。反应在50℃搅拌23小时。然后真空浓缩反应，并进行闪式层析(硅胶，甲醇/氯仿)纯化残余物，得8.14g偶联产物(15)。
路线VI步骤B：氩气下将偶联产物(15)(2.49g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中。将溶液冷却至0℃并缓慢加入2mL四氢呋喃中的10N甲硼烷二甲硫溶液。反应在20℃搅拌18小时后分批加入N-甲基吗啉-N-氧化物(4.05g，30mmol)。反应在40℃搅拌4.5小时。然后真空浓缩反应，并用闪式层析(硅胶，甲醇/氯仿)纯化残余物，得反-羟基化合物(16)。
路线V的一般方法：将反-羟基化合物(16)(1.52g，5.7mmol)溶于1N盐酸水溶液(10mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，并在80℃加热反应10小时。冷却后真空浓缩反应并将残余物溶于热水。冷却后过滤收集产物，得标题化合物(1.15g)：
                                                1H NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，9.35(s，8H)，7.5(m，2H)，4.3(m，1H)，4.1(d，2H)，2.8(m，1H)，1.25-1.95(m，6H).
实施例18
制备(±)-(顺，反)-9-〔(3，4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷(17)
路线VI步骤C：将偶联产物(15)(0.747g，3mmol，实施例17制得，步骤A)，悬浮于水(20mL)中。将悬浮液冷却至大约0℃并分批加入间氯过苯甲酸(1.14g，3.3mmol，MCPBA)。反应在20℃搅拌1小时，加入10％硫酸(0.5mL)，反应在20℃搅拌5小时后冷却至0℃，用碳酸氢钠使反应却骤停。真空浓缩反应并用闪式层析(硅胶，甲醇/氯仿)纯化，得0.33g反-羟基化合物(17)。
路线V的一般方法：用实施例16的类似方法由反-羟基化合物(17)得标题化合物，产率70％。1H NMR(D2O)δ7.85(s，8H)，4.1(d，2H)，4.05(m，2H)，2.7(m，1H)，2.2(m，1H)，1.8(m，1H)，1.7(m，1H)，1.3(m，1H).
实施例19
制备(±)-(反，反)-9-〔(3.4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷
路线VI步骤D：偶联产物(15)(1g，4mmol，实施例17步骤A制得)悬浮于水(5mL)和丙酮(15mL)中。加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.6g，4.4mmol)和四氧化锇(12mg)。反应在70℃搅拌2小时。真空浓缩反应并用闪式层析(硅胶，甲醇/氯仿)纯化残余后，得1.0g顺-羟基化合物(18)。
路线V的一般方法：用实施例17的类似方法由反-羟基化合物(18)是标题化合物，产率为80％：1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，7.85(s，8H)，6.55(s，2H)，4.45(s，2H)，4.0(m，2H)，3.9(d，2H)，2.75(m，1H)，1.4-1.8(m，4H).
实施例20
Figure A9419446300571
制备(±)-顺-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷
(1α，3α)-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环己基)嘌呤(3.35g)用实施例14描述方法的类似方法，由DBU(150mg)，2-氨基-6-氯代嘌呤(3g，17.72mmol)，环己烷酮(4g)和硼氢化钠(1g)制备。
路线V的一般方法：用实施例17描述的方法的类似方法，由(±)-顺-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环己基)嘌呤得产率为72％的标题化合物，如Halazy，S.等，Nucleosides andNucleotides，11(9)，1595(1992)所描述的。
                                                1H NMR(D2O)δ8.85(s，8H)，4.5(m，1H)，3.85(m，1H)，2.5(d，1H)，1.3-2.2(m，7H).
实施例21
Figure A9419446300581
制备(±)-反-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷
(±)-反-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环己基)嘌呤用实施例14描述的类似方法，由DBU(150mg)，2-氨基-6-氯代嘌呤(3g，17.75mmol)，环己烷酮(4g)和硼氢化钠(1g)制备。
路线V的一般方法：用实施例17描述的类似方法，由(±)-反-2-氨基-6-氯-9-(3-羟基环己基)嘌呤制得标题化合物，由Halazy，s.等，Nucleosides and Nucleotides，11(9)，1595(1992)所描述的。
本发明进一步提供了一种在需要治疗的患者体内实现免疫抑制的方法，特别是，一种抑制适应免疫性的方法，包括给所述患者施用有效免疫抑制量的式(I)或(II)化合物。
这里所用术语“患者”指患有疾病，如自身免疫疾病或“移植物抗宿主”疾病，或有排斥移植同源组织或器官危险的热血动物和哺乳动物。应明白人，小鼠、鼠包括在术语“患者”的范围中。
对患者给药式(I)或(II)化合物导致患者体内免疫抑制作用。更特别是，对患者给药式(I)或(II)化合物导致患者体内适应免疫性的抑制作用。换句话说，用式(I)或(II)化合物治疗患者，患者适应免疫应答是被抑制或抑制的，而未治疗的患者则存在适应免疫应答。
患有自身免疫疾病，“移植物抗宿主”疾病，或为了防止对被移植同源组织或器官的排斥作用的患者需要用免疫抑制剂如式(I)或(II)治疗。术语“自身免疫疾病”指患者免疫应答抗患者自身组成而导致不希望的且经常是可怕的衰弱疾病的那些疾病症状和疾病。
患有自身免疫疾病如类风湿关节炎，胰岛素依赖型糖尿病，某些溶血性贫血，风湿性发热，甲状腺炎，败血症休克综合症，溃疡性结肠炎，myestheniagavis，肾小球性肾炎，变应性脑逃脱脊髓炎，有时在患病毒性肝炎之后持续的神经和肝损伤，多发性硬化和全身性红斑狼疮的患者需要用免疫抑制剂如式(I)或(II)化合物治疗。类风湿性关节炎，胰岛素依赖型糖尿病，和多发性硬化以作为细胞介导自身免疫应答的结果为特征并且明显是由于T-细胞的作用。Mythstheniagravis和全身性红斑狼疮是以作为体液自身免疫应答的结果为特征。这样，通过施用式(I)或(II)化合物患有这些疾病的患者在防止患者疾病进一步恶化或严重是特别有效的。对早期自身免疫疾病患者的治疗，如类风湿性关节炎，胰岛素依赖型糖尿病，多发性硬化，myestheniagravis或全身性红斑狼疮，将特别有效地防止这种疾病症状进一步恶化至更严重的疾病。例如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是一种自身免疫疾病，其被确信是产生于定向抗分泌胰岛素的郎格尔汉斯岛的β-细胞的自身免疫应答。在郎格尔汉斯岛的β-细胞的完全损伤之前对IDDM早期患者进行治疗能特别有效地防止疾病进一步发展，因为这将防止或抑制剩余的胰岛素分泌β-细胞的进一步损伤。应该理解对患有早期其它自身免疫疾病患者的治疗也将特别有用地防止或抑制疾病症状进一步自发发展到更严重阶段。
已接受或准备接受同种异体组织或器官移植，如同种异体肾，肝，心脏，皮肤，骨髓的患者也是需要用免疫抑制剂如式(I)或(II)化合物进行预防治疗的患者。免疫抑制剂将防止受体适应免疫应答排斥供者同种异体组织或器官。类似地，患有“移植物抗宿主”疾病的患者是需要用免疫抑制剂如式(I)或(II)化合物治疗的患者，免疫抑制剂将防止被移植组织或抗原的适应免疫应答排斥受体的同种异体组织或器官。
以标准临床和实验室试验和方法为基础，作为本领域熟练技术人员的参加的诊断医师能容易地判断需要用免疫抑制剂如式(I)或(II)化合物进行治疗的那些患者。
式(I)或(II)化合物的有效免疫抑制量是单剂或多剂量给药于患者，有效提供免疫抑制效果或更特别地提供适应免疫应答的抑制作用的量。免疫抑制效果指缓慢，干扰，抑制或防止适应免疫应答的进一步表达。
式(I)或(II)化合物的有效免疫抑制量能由本领域熟练技术人员参加的诊断医师通过应用现有技术和类似环境下获得的结果而容易地确定。在确定有效量或剂量时，参加的诊断医师要考虑几个因素，包括但不限于：哺乳动物的种类，其大小，年龄和一般健康情况，所涉及的特殊的病，疾病发生的的程度或严重性；个体患者的应答；给药的特别化合物；给药方式；给药制剂的生物药效率性质；给药剂量的治疗方案，伴发投药法使使用；和其它相关情况。
式(I)或(II)化合物有效免疫抑制量期望由每千克体重每天大约0.1毫克(mg/kg/天)至大约500mg/kg/天变化。优选量期望由大约1至大约50mg/kg/天变化。
在对患者进行有效治疗时，式(I)或(II)化合物能以使化合物在有效量内有生物药效率的任何形式或方式给药，包括口服和肠胃外途径。例如，式(I)或(II)化合物能口服，皮下，肌内，静脉内，经皮的，鼻腔内，直肠等形式给药。口服给药一般是优选的。制剂领域熟练技术人员根据所选择的化合物的特殊性质，要治疗症状，疾病的发展阶段和其它相关情况而容易地选择给药的合适形式和方式。
这些化合物可单独给药，或以与药学上可接受载体或赋形剂组合的药物组合物形式给药，其性质和本质可通过所选择化合物的溶解性和化学性质，选择的给药途径，和标准的药物实践而确定。本发明化合物其自身有效的同时，也可以为了结晶的稳定性和方便，增加的溶解度等目的而以其药学上可接受酸加成盐的形式制剂和给药。
在另一实例中，本发明提供了含有或者与一种或几种惰定载体混合的组合物，这些组合物例如作为测试标准，大量装运的方便方法或作为药物组合物是有用的。式(I)或(II)化合物的可测量指通过本领域熟练技术人员公知公用的标准测试方法和技术能容易测得的量。式(I)或(II)化合物可测试量一般在大约组合物重量的0.001％至大约75％变化。惰性载体可以是任何不降解或者不与式(I)或(II)化合物共价反应的物质。合适惰性载体的例子是水，含水缓冲液，如通常在高效液相色谱(HPLC)分析中的那些缓冲液，有机溶剂，如乙腈，乙酸乙酯，己烷等等；和药学上可接受载体或赋形剂。
更特别地，本发明提供了含有混合的或与一种或几种药学上可接受载体或赋形剂相关的有效免疫抑制量的式(I)或(II)化合物的药学组合物。
药物组合物用药物领域公知的方法制备。载体或赋形剂可以是能作为活性成分载体或基质的固体，半固体，或液体材料。合适的载体或赋形剂是本领域的公知的。药物组合物可采用口服或肠胃外使用，包括表皮使用，可以以片剂，胶囊，栓剂，溶液，悬浮液或类似形式对患者给药。
本发明化合物可以例如与惰性载体或与可食性载体一起口服给药。它们可以包在明胶胶囊中或压制成片。为了口服治疗给药的目的，化合物可以和赋形剂组合，并在片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆，干胶片，咀嚼胶的形式中使用。这些制剂应含有至少4％本发明化合物活性成份，但可以根据特殊形式变化，且一般在一个单位重量的4％至大约70％间变化。这种量的化合物存在于组合物中，得到合适的剂量。制备优选的本发明组合物和制剂，使一个口服剂量单位形式含有0.5-300毫克之间的本发明的化合物。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可以含有一种或几种下面的辅剂：粘合剂如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻胶酸，淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉；滑润剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；和甜味剂如蔗糖或可以加入糖精或调味剂如薄荷，水扬酸甲酯或橙调味剂。当剂量单位形式是胶束时，除加入上述类型材料外，其可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂量形式可以含有其它各种改变剂量单位物理形态的物质，例如包衣。因此片剂或丸剂可用糖，虫胶或其它肠溶衣剂。糖浆除含有本发明化合物外，可以含有蔗糖为香化剂和一些保鲜剂，染料，颜料和调味剂，用于制备这些不同组合物的材料应该是药学纯的和在使用量内无毒性的。
为肠胃外治疗给药目的，包括表皮给药，本发明化合物可以掺和到溶剂或悬浮液中。这些制剂应该含有至少其重量的0.1％本发明化合物，但可以在其重量的0.1至大约50％间变化。这种组合物中存在有如此量的本发明化合物将得到合适剂量，制备本发明优选组合物和制剂，使肠胃外剂量单位含有0.5至100毫克本发明化合物。
溶液或悬浮液也可以含有一种或几种下列辅剂：无菌稀释剂如注射用水，盐水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如亚乙基二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐张度调节剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以密封在安瓿，可处理的注射器或玻璃或塑料制成的多份剂量小瓶中。
在具有特殊通用性结构相关化合物任何基团中，一些基团和构型对于式(I)化合物其最终用途应用是优选的。其中Z是NH2的式(I)化合物一般是优选的。
下表详细说明了本发明化合物：
1)(1R，3R)-(反)-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-叠氮环戊烷；
2)(1R，3R)-(反)-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷；
3)(±)-(反)-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷；
4)(±)-(顺)-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷；
5)(±)-(反)-9-〔(3-羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷；
6)(±)-(顺，反)-9-〔(3.4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷；
7)(±)-(反，反)-9-〔(3.4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷；
8)(±)-顺-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷；
9)(±)-反-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷；
下面的研究详细说明了式(I)化合物的用途。这些研究应理解为只是详细说明而不在任何方面限定本发明范围。这里所用的下面术语具有指明的意义：“μM”指微摩尔浓度；“单位”指国际上接受的蛋白质测定；“S、D、”指标准离差；“nmol”指毫微摩尔；“ng”指毫微克；“μg”指微克。
对脂多糖诱导人巨噬细胞中肿瘤坏死因子产生的抑制作用
体外细胞免疫基础测试中应用人外周血液并随后纯化单细胞衍生的巨噬细胞(根据Edwards等J.Cellular Biochemistry 1993，19E：35的方法)，(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷显示抑制促炎细胞因子的活性。用致死量(1.0μg/ml)细菌脂多糖(LPS)激发单细胞衍生巨噬细胞，在培养18小时内产生高浓度TNF-α(14.9ng/mL)。与只用LPS处理的阳性对照相比，(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷在500μM至0.001μM范围内剂量应答浓度内对抑制TNF-α水平是有效的。结果见表1。
                   表1
(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊烷)鸟嘌呤核苷浓度     抑制百分比
    500μg     57.4
    100μg     31.6
    10μg     17.5
    5μg     4.8
    1μg     0
    0.1μg     12.1
    0.01μg     0
    0.001μg     9.67
对脂多糖诱导人巨噬细胞白介素-1β产生的抑制作用
体外细胞免疫基础测试中应用人外周血液并随后纯化单细胞衍生巨噬细胞(根据Edwards等J.Cellular Biochemistry 1993，19E：35的方法)，(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷显示抑制促炎细胞因子的活性。用致死量(1.0μg/ml)细菌脂多糖(LPS)激发单细胞衍生巨噬细胞，测定在培养18小时内产生的高浓度白介素-1β(14.7ng/mL)。与只用LPS处理的阳性对照相比，(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷在500μM至0.001μM的浓度范围内对抑制对IL-1β水平是有效的。结果见表2。
                   表2
(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊烷)鸟嘌呤核苷浓度     抑制百分比
    500μg     -
    100μg     31.0
    10μg     22.3
    5μg     18.6
    1μg     5.5
    0.1μg     33.8
    0.01μg     28.9
    0.001μg     27.6
脂多糖诱导死亡活性的体内保护作用
应用败血症休克D-半乳糖胺动物模型体内免疫基础测试(根据Parmely等，EuroDean Cytokine Network，3(2)：249(1992)的方法)，(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊烷)鸟嘌呤核苷对LPS致死作用在小鼠上显示提高的保护活性。在给予18mgD-半乳糖胺和25ng LPS腹膜内(i.p)之前大约1小时用载体Hanks Balanced Salt Solution(HBSS)处理小鼠，9小时后，小鼠死于疾病(例如6只鼠的全部死亡)。但是用(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊烷)鸟嘌呤核苷处理(100mg/kg i.p，时间＝～1小时)处理的小鼠显示有明显增强的保护作用(6只鼠中的两只死亡，66％的保护作用)。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.一种下式化合物其中
X是OH，N3，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；和
n是1或2整数。或其药学上可接受的盐。前提是当n是1，Z是H或NH2时，X不是OH或CH2OH。
2.一种下式化合物
Figure A9419446300701
其中
X1和X2各自独立地为氢或OH或其药学上可接受的盐，前提是X1或X2中至少一个不是OH。
3.权利要求1的化合物，其中n是整数1。
4.权利要求3的化合的，其中Z是氢。
5.权利要求4的化合物，其中X是N3
6.权利要求1的化合物，其中化合物是1R，3R-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-叠氮环戊烷。
7.权利要求1的化合物，其中化合物是(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤。
8.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-反-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤。
9.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-顺-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-顺-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤。
11.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-反-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤。
12.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-反-9-〔(3-羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤。
13.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-(顺，反)-9-〔(3，4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤。
14.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-(反，反)-9-〔(3，4-二羟基环戊基)甲基)〕鸟嘌呤。
15.一种制备下式化合物的方法
Figure A9419446300711
其中X是OH，N3，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，或SR；R是C1-C4烷基或氢；且Z是氢或NH2；前提是当n是1，Z是H或NH2时，X不是OH或CH2OH；包括使一种下式化合物其中
Q是NH2，卤原子或OR，其中R1是C1-C4烷基；
X是OH，N3，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，或SR；R是C1-C4烷基或氢；且
Z是氢或NH2；与一种合适的AMP脱氨酶反应。
16.权利要求15的方法，其中Z是氢。
17.权利要求16的方法，其中X是N3。
18.一种在需要治疗患者体内产生免疫抑制的方法，包括给患者施用有效免疫抑制量选自式(1)的一种化合物
Figure A9419446300731
其中
X是OH，N3，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；且
n是1或2整数；前提是当n是1，Z是H或NH2时，X不是OH或CH2OH；或选自式(2)的一种化合物其中
X1和X2各自独立地为氢或OH；
或其药学上可接受的盐，
前提是X1或X2中至少一个不是OH。
19.一种在患者体抑制继承免疫性的方法，包括给需要治疗的患者施用有效免疫抑制量选自式(1)的一种化合物其中
X是OH，N3，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；且
n是1或2整数。前提是当n是1，Z是H或NH2时，X不是OH或CH2OH；或选自式(2)的一种化合物其中
X1和X2各自独立地为氢或OH；或其药学上可接受的盐，前提是X1或X2中至少一个不是OH。
20.权利要求19的方法，其中化合物是(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷。
21.权利要求19的方法，其中患者需要治疗同种异体移植排斥作用。
22.权利要求19的方法，其中患者需要治疗自身免疫疾病。
23.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是胰岛素依赖型糖尿病。
24.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
25.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
26.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是myesthenia gravis。
27.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是全身性红斑狼疮。
28.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是败血症休克综合症。

Claims (28)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐其中
X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；和
n是1或2整数。
2.下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9419446300031
其中
X1和X2各自独立地为氢或OH
3.权利要求1的化合物，其中n是整数1。
4.权利要求3的化合的，其中Z是氢。
5.权利要求4的化合物，其中X是N3
6.权利要求1的化合物，其中化合物是1R，3R-反-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-叠氮环戊烷。
7.权利要求1的化合物，其中化合物是(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷。
8.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-反-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷。
9.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-顺-9-(3-羟基环戊基)鸟嘌呤核苷。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-顺-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷。
11.权利要求1的化合物，其中化合物是(±)-反-9-(3-羟基环己基)鸟嘌呤核苷。
12.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-反-9-〔(3-羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷。
13.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-(顺，反)-9-〔(3，4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷。
14.权利要求2的化合物，其中化合物是(±)-(反，反)-9-〔(3，4-二羟基环戊基)甲基〕鸟嘌呤核苷。
15.制备下式化合物的方法
Figure A9419446300041
其中X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；且Z是氢或NH2；包括使一种下式化合物
Figure A9419446300051
其中
Q是NH2，卤原子或OR1，其中R1是C1-C4烷基；
X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；且
Z是氢或NH2；与一种合适的AMP脱酶反应。
16.权利要求15的方法，其中Z是氢。
17.权利要求16的方法，其中X是N3。
18.在需要治疗患者体内产生免疫抑制的方法，包括给患者施用有效免疫抑制量选自式(1)的一种化合物
Figure A9419446300061
其中
X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；且
n是1或2整数。或选自式(2)的一种化合物或其药学上可接受的盐。其中
X1和X2各自独立地为氢或OH
19.一种在患者体内抑制继承免疫性的方法，包括给需要治疗的患者施用有效免疫抑制量选自式(1)的一种化合物其中
X是OH，N3，NH2，NHR，N(R)2，CN，CH2NH2，CONH2，CO2H，CH2OH，SH或SR；R是C1-C4烷基或氢；
Z是氢或NH2；且
n是1或2整数，或选自式(2)的一种化合物或其药学上可接受的盐。
Figure A9419446300091
其中
X1和X2各自独立地为氢或OH。
20.权利要求19的方法，其中化合物是(1R，3R)-反-9-(3-羟基环戊基)-鸟嘌呤核苷。
21.权利要求19的方法，其中患者需要治疗同种异体移植排斥作用。
22.权利要求19的方法，其中患者需要治疗自身免疫疾病。
23.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是胰岛素依赖型糖尿病。
24.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
25.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
26.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是myestheniagravis。
27.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是全身性红斑狼疮。
28.权利要求22的方法，其中自身免疫疾病是败血症休克综合症。
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