CN1533391A

CN1533391A - 三环化合物和它们的应用

Info

Publication number: CN1533391A
Application number: CNA018197531A
Authority: CN
Inventors: B; B·龚; J·P·克莱恩; M·库恩
Original assignee: Cell Therapeutics Inc
Current assignee: CTI Biopharma Corp
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2004-09-29
Also published as: US7247630B2; WO2002068421A2; US20020103211A1; JP2004519480A; CA2426538A1; US20030162801A1; EP1690864A3; MXPA03004450A; DE60133149D1; EP1690864A2; US6586429B2; EP1347976A2; DE60133149T2; ES2302108T3; ATE388151T1; JP4275947B2; AU2001297649A1; EP1690864B1; WO2002068421A3

Abstract

发现了可用于治疗或预防与由细胞因子胞内信号传导引起的疾病或功能障碍相关的症状或临床表现的新的三环化合物。

Description

三环化合物和它们的应用

发明领域

本发明整体上涉及新的三环化合物，含有这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的方法和使用这些化合物的方法，单独或联合运用其它药剂，用于治疗或预防由细胞因子胞内信号传导引起的疾病或功能障碍的症状或临床表现。

发明背景

炎症反应是许多脊椎动物功能障碍/疾病，包括人类功能障碍/疾病的发病机制的一部分。广义上说，术语“炎症”指局部及全身性的反应、血流增加、血管扩张、血管通透性增加、组织中白细胞浸润，以及在一些严重病例中，血管内血栓形成、血管壁受损、血液渗出表征局部炎症。全身性炎症反应，也被称为急性期反应，以各种不同的反应包括例如发热、白细胞增多和急性期反应物释放入血清为特征。在严重病例中，可能发生休克和死亡。见Heremans等人，LymphokineResearch 8(3)：329-333(1989)。涉及炎症的疾病在影响到呼吸系统时尤为有害，可以导致阻塞性呼吸、低氧血症、高碳酸血症和肺组织损害。呼吸道阻塞性疾病的特征是气流受限(即，气流受阻或变窄)，这是由于气道平滑肌缩窄、水肿和粘液分泌过多导致呼吸费力、呼吸困难、低氧血症和高碳酸血症。虽然在阻塞性呼吸时肺功能机制的特点可能在不同类型的阻塞性气道疾病中有共同之处，但其病理生理过程可能不同。炎症反应被认为是由许多种细胞事件所控制，以一定的细胞类型和介质的汇集为特征，这些事件的发生可导致组织损伤、有时甚至是死亡。细胞因子被认为是调节炎症反应的一系列生化反应过程中的主要因素。

细胞因子是一类由各种细胞对许多不同的诱导性刺激，包括环境的、机械的、以及病理性压力产生应答而分泌的可溶性蛋白质。淋巴细胞、炎症细胞和造血细胞分泌多种细胞因子，其通过控制细胞增殖、分化和效应器功能来调节免疫应答。例如，在免疫应答过程中应答T细胞的刺激而产生的调节细胞因子有免疫抑制或免疫刺激作用。可能发生伴有细胞因子水平改变的免疫应答和急性期反应，例如，废用性去适应、器官受损如与移植有关的器官受损、癌症治疗、败血症性休克、以及其它细菌相关的病理反应、药物的不良反应、一氧化氮介导的组织损伤和糖尿病。有些细胞因子诱导或释放其他已知的炎症介质。这些系统由相关的反馈机制控制。因此，一般认为炎症反应不是单个细胞因子大量释放的结果，而是通过细胞内信号传导网络的一系列细胞因子的集体活化引发的炎症反应。

细胞因子在本领域众所周知，包括，但并不局限于，肿瘤坏死因子(TNFs)、集落刺激因子(CSFs)、干扰素(INFs)、白细胞介素(IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-14，和IL-15)、转化生长因子(TGFs)、制瘤素M(OSM)、白细胞抑制因子(LIF)、血小板活化因子(PAF)和其它可溶性的免疫调节肽，其介导宿主防御反应、细胞调节和细胞分化。见例如Kuby，Immunology第2版(W.H.Freeman and Co.1994)。细胞因子通常在组织中以非常低的浓度存在，它们的作用是通过与特异性细胞上高亲和性受体的结合来介导。各种各样的细胞因子，例如，白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)在免疫、炎症、修复和急性期反应过程中产生，并且它们控制这些反应的各个方面。随着这些免疫、炎症、修复或急性期反应的诱导，各种细胞因子的浓度在不同的时期会增加或减少。例如，细胞因子水平的增加与多种状况有关，例如空中飞行、制动、脊索损伤和卧床休息，这些导致废用性去适应病变。例如在太空飞行时，TNF、IL-6和IL-2水平在刚暴露于失重状态时及从太空返回时会升高。细胞因子水平的改变也和异常的骨骼代谢及快速的脱钙有关，这发生于制动、脊索损伤和长时间的卧床休息时。相似的，细胞因子水平在慢性条件下也会改变，例如，受损器官的修复和发生自身免疫应答、与给予移植患者环孢霉素有关的中毒性肾损害、癌症化疗、以及对于过度肥胖或遭受糖尿病、败血症性(内毒素性)休克或肾小球肾炎的个体。

细胞因子，包括TNFs、CSFs、干扰素和白细胞介素，介导宿主防御反应、细胞调节和细胞分化。例如，这些细胞因子能引起患者发热，能导致T细胞、B细胞和巨噬细胞的活化，并且能影响其它细胞因子的水平，这产生一系列效应，其它细胞因子借此介导最初的细胞因子的生物学水平和作用。

细胞因子可以通过免疫刺激或免疫抑制作用来调节免疫应答。例如，IL-10能阻断许多炎症因子的活性，包括TNF、IL-1和IL-6，同时上调抗炎细胞因子，例如IL-4。由巨噬细胞和其它细胞类型产生IL-10也刺激的肥大细胞和胸腺细胞的增殖，并抑制单核细胞和巨噬细胞的多种功能。作为这种单核细胞和巨噬细胞抑制的结果，T细胞的活性也受到影响。IL-10在免疫系统中的作用的全部范围才刚刚开始被认识到。

细胞因子有多种生物活性，可与不止一种细胞类型有相互作用。因此，不可能以一种特定的细胞因子或细胞类型作为靶点来防止治疗的损害性副作用。防止由不必要的和失控的对细胞因子活性的过度抑制或过度刺激而引起损害的较好的方法，是调节涉及免疫应答的相关的或控制的细胞因子或细胞因子群的表达，而不消灭或过度表达任何一种细胞因子。这样的治疗不会建立或恶化一个病理性的或正在进行的免疫应答。在这种方式下，能预防病理性免疫介导的效应，例如免疫抑制或自身免疫应答，同时能维持内环境稳定。

皮质类固醇已用来调节细胞因子的表达。然而，它们能引起彻底的免疫抑制并有其它的不良副反应，例如导致“消耗性”综合征，糖尿病和骨质疏松。例如，甾类激素治疗是治疗MS的常用疗法，因为一般认为类固醇改变了细胞进入脑的通透性或减少了炎症区域炎症细胞细胞因子的分泌。虽然众所周知它们对逆转自身免疫性疾病如MS的一些急性症状有作用，但是它们的副作用使其不能长期使用。类似的，非甾体抗炎药(NSAID)，对于治疗炎症和疼痛是有效的。然而，NSAIDs通过抑制前列腺素的生成也引起不需要的副作用，这可引起包括胃溃疡、出血和肾功能衰竭等潜在的严重并发症。

一种特殊的细胞因子，IL-12，也被称为自然杀伤细胞刺激因子(“NKSF”)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子(“CLMF”)，是一种有效的免疫调节分子，其在很多疾病中起作用。具体来说，IL-12是一种异二聚体细胞因子，其由吞噬细胞如单核/巨噬细胞、B细胞和其它的抗原传递细胞(“APC”)产生，被认为是一种促炎细胞因子。它有以下几个作用包括1)增强T细胞和NK细胞的增殖，2)增加T细胞、NK细胞和巨噬细胞的细胞溶解活性，3)诱导IFN-γ和较低程度TNF-α和GM-CSF的产生，和4)TH-1细胞的活化。见Trinchieri，G.等人，Blood，84：4008～4027(1994)。IL-12被认为是在Th1克隆增殖中重要的共同刺激因子(Kennedy等人，Eur.J.Immunol.，24：2271-2278，1994)并导致血清中IgG2a抗体的生成增加(Morris，S.C.等人，J.Immunol.，152：1047(1994)。给予IL-12也减少了IgG1抗体的生成(Morris，S.C.等人，J.Immunol.，152：1047(1994)；McKnight，A.J.，J.Immunol.152：2172(1994))，表明Th2反应受到抑制。一般也认为IL-12在表现出炎症成分的疾病，即表现出细胞介导的炎症反应的疾病如多发性硬化症、糖尿病、慢性炎症性肠病等等疾病中发挥特殊的作用。

IL-12影响自然杀伤细胞(“NK细胞”)和T-淋巴细胞(“T细胞”)，并通过这两种细胞类型刺激IFN-γ的产生。例如，在NK细胞中，IL-12可刺激：NK细胞增殖、细胞膜表面抗原的上调、LAK细胞的产生和NK细胞活性的升高；诱导IFN-γ和TNF-α的产生和静止的或活化的NK细胞的生长和增殖；并增加可溶性的p55和可溶性的p75TNF受体的产生和NK细胞的细胞毒性。见R&D Systems Catalog，67-69页(1995)。T细胞通过异二聚体(α/β，或γ/δ)受体与短肽抗原决定簇的相互作用识别抗原，短肽抗原决定簇与主要组织相容性复合物(“MHC”)分子有关。通过它们细胞表面两类相互排斥的抗原，CD4(辅助)和CD8(细胞毒)，成熟T细胞可被大致分成两大功能性类型。CD4和CD8抗原调节T细胞和MHC的相互作用且它们的相互排斥的表达源于对MHC的严格特异性。II型MHC-限制的T细胞主要是CD4+(也称作“辅助细胞”)和I型MHC-限制的T细胞是CD8+(也称作“细胞毒细胞”)。成熟T细胞通过它们的效应器的显型可以进一步区分，例如，促炎/抗炎或抑制性细胞。

如上所述，IL-12也影响T细胞，包括应答抗原时刺激T细胞产生IFN-γ。CD8+T细胞与细胞毒作用有关，CD4+T细胞与辅助作用有关且分泌各种调节和调整免疫应答的细胞因子。根据它们分泌的细胞因子的情况，CD4+T细胞可被进一步细分成T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。因此，Th1细胞产生绝大多数的炎症细胞因子，包括IL-2、TNF-α和IFN-γ，而Th2细胞产生与B细胞的生长和分化有关的抗炎细胞因子，如IL-4、IL-5、 IL-10和IL-13等和细胞因子。

Th1和Th2 CD4+T细胞亚型从被称为Th0细胞的普通祖细胞衍生而来。在初次接触抗原时，向Th1和Th2的分化由两个关键的细胞因子的相对作用所控制，即IL-12和IL-4，其分别诱导Th0细胞向Th1和Th2细胞分化。在免疫应答的初期，Th1和Th2细胞的发展主要受周围细胞因子的影响，其间IL-12和IL-4分别扮演决定性的角色。每一种Th-细胞显型产生的细胞因子抑制相反的显型。例如，Th1细胞因子提高细胞介导的免疫并抑制体液免疫。Th2细胞因子提高体液免疫并抑制细胞介导的免疫。见Trembleau等人，Immunology Today 16(8)：383-386(1995)。

由免疫系统的影响产生的某些人类功能障碍/疾病，均是由抗炎反应包括特异性变态反应介导的。因为由抗炎效应器T细胞、IL-4和IL-10释放的这些细胞因子的作用是抑制免疫应答的发展，所以这种T细胞介导的免疫应答称为抗炎反应。特异性变态反应是由遗传决定的对环境过敏原的超敏状态。1-型过敏反应与IgE抗体的产生、嗜酸性细胞增多症和一系列疾病，包括但不限于哮喘、枯草热和遗传过敏性皮炎有关。抗炎反应也由感染外界病原例如细菌和蠕虫引起。抗炎反应由分化的T细胞介导，并称为T2反应。T2(不论是Th2还是Tc2)反应是从活化的T和B细胞中细胞因子IL-4的释放开始，它们引导和控制B细胞对感染的反应。T2反应也刺激IgE、组胺和其它过敏效应器分子的释放。

此外，CD4+Th1细胞在免疫功能障碍的发病机制中起作用。这些细胞主要分泌和感染相关的细胞因子例如IFN-γ、TNF-α、TNF-β和IL-2。IFN-γ是炎症反应的重要组分和那些表现为炎症反应性疾病的病理结果。Heremans等人。除在炎症反应中的作用外，IFN-γ也对吞噬细胞的活化(例如，巨噬细胞的活化)有作用，并上调抗原传递细胞(“APC”)和其它细胞表面MHC的表达。此外，这种细胞因子通常和炎症免疫应答及特别是自身免疫疾病如多发性硬化症(“MS”)相关联。见Owens等人，Neurologic Clinics，13(1)：51-73(1995)。而且，甾类激素治疗可明显减少细胞因子的产生，但并不能选择性的调节细胞因子的产生，如，仅仅是Th0、Th1或Th2通路。

IL-12在诱导Th1细胞介导的自身免疫中也起作用。研究指出IL-12在啮齿类动物模型中由Th1介导的自身免疫疾病，例如，1型糖尿病、多发性硬化症、类分湿性关节炎、炎症性肠病和急性移植物抗宿主病的发病机制中有重要作用。因而，Th1细胞被认为涉及实验性自身免疫疾病的诱导，如在证实产生Th1型淋巴因子的CD4+细胞在过继性移植实验中被证实能移植疾病那样，就如同在实验性自身免疫病的模型中表现的，例如实验性的过敏脑脊髓炎(“EAE”)(也认为是实验性过敏性脑炎)和胰岛素依赖型糖尿病(“IDDM”)。见Trinchieri，Annu.Rev.Immunol.13(1)：251-276(1995)。例如，EAE是炎症T细胞介导的，麻痹、脱髓鞘、自身免疫病，其能在许多啮齿类动物以及灵长类动物模型中被诱。Owens等人。能诱导出EAE的方法之一是通过用髓磷脂碱性蛋白(“MBP”)来免疫动物。同样，给予IL-12可诱导100％的NOD雌性鼠的IDDM快速发作。因此，免疫性治疗研究和发展的一个目的是限制炎症反应同时原封不动的保持免疫系统的特异性，它被认为对宿主保护是必要的。

以免疫系统组成为靶点的其它治疗包括淋巴细胞细胞毒性药物例如环磷酰胺和硫唑嘌呤。这些药物像“大锤”，这是由于它们抑制整个免疫系统，并产生广谱免疫抑制性治疗的问题。同样的问题也可能出现在更新的治疗方案如环磷酰胺、抗CD+单克隆抗体和其它方案中。对于IL-12介导的疾病，包括MS的其它治疗，可包括给予抗IL-12拮抗剂，例如抗体。抗IL-12抗体已显示出可抑制IDDM和EAE的发展。见Trinichieri。然而，基于免疫治疗的抗体会导致免疫复合物的形成和沉淀，因此导致肾小球肾炎、血管炎和关节炎。

此外，使用β激动剂，抗胆碱药和甲基黄嘌呤的对症治疗对于缓解不适有临床益处，但不能阻止导致疾病的根本的炎症进程。经常使用全身性糖皮质激素有许多副作用，包括但不限于体重增加、糖尿病、高血压、骨质疏松、白内障、动脉粥样硬化、对感染的易感性上升、脂肪和胆固醇增加、并容易挫伤。气雾型的糖皮质激素副作用少些，但作用力不强并有副作用，例如，鹅口疮。

因为它们的副作用或不能攻击引起炎症反应的根本原因，抗炎和缓解症状的药剂的使用是一个严重的问题。其它的抗炎药剂，例如色氨酸和奈多罗米效力更低副作用也较少。主要用作免疫抑制剂的抗炎剂和抗癌药(例如，环磷酰胺，氨甲喋呤，和Immuran)也被用于治疗炎症。然而，这些制剂有潜在的严重副作用，包括但不限于，感染的易感性上升、肝毒性、药物引起的肺毒性和骨髓抑制。这些药物在临床的应用，例如在大多数的气道高反应肺病的治疗中已经受到限制。

为了预防上述细胞因子过度表达引起的病理状况或正常免疫介导功能的紊乱，如果细胞因子水平能被操纵和有效控制将是有利的。因此，需要有一种药剂能调节患者的细胞因子活性而不会引起不必要的副作用。而且，需要有一种确定的药剂能用于治疗与细胞因子水平改变有关的病理和状况。具体来说，依然需要新的治疗性化合物和方法来缓解或抑制由特异细胞因子例如IL-12或IL-4介导的反应的有害影响，不会相反的影响被认为对保护宿主必要的免疫系统中的其它组成，且没有通常使用的化合物和方法的附带副作用。

发明概述

本发明的目的是提供新的治疗化合物，它们包括其药物组合物和用于抑制细胞因子信号传导，例如IL-4或IL-12的方法。

本发明的另一目的是提供新的治疗化合物，其药物组合物和能限制患者炎症或抗炎反应的方法，而不相反地影响被认为保护患者必要的免疫系统的特异性。

本发明的又一个目的是提供新的治疗化合物，其药物组合物和能治疗或预防疾病或状态，如哮喘和糖尿病(IDDM和NIDDM)的方法。

上述和其它目的通过如通式I或II所示的化合物，其药理学可接受的衍生物(例如，其外消旋混合物，拆分的光学对映异构体，非对映异构体，互变异构体，盐和溶剂化物)或其前体药物得以实现。

或

其中：

R₁是非必要取代的，选自氢，甲基，C_(1-20)的烷基，C_(1-20)的烯基，C_(1-20)炔基，C_(1-20)羟基烷基，C_(1-20)氰基烷基，C_(1-20)烷氧基，C_(1-20)烷氧烷基；

R₂和R₃连起来形成非必要取代的杂环，R₂和R₃中每一个独立的选自氢，卤素，硫代，氧代，C_(1-20)的烷基，C_(1-20)的羟基烷基，C_(1-20)的硫代烷基，C_(1-20)的烷基硫代，C_(1-20)的烷基氨基，C_(1-20)的烷基氨基烷基，C_(1-20)的氨基烷基，C_(1-20)的氨基烷氧基烯基，C_(1-20)的氨基烷氧基炔基，C_(1-20)二氨基烷基，C_(1-20)的三氨基烷基，C_(1-20)的四氨基烷基，C_(1-20)的氨基三烷氧基氨基，C_(1-20)的烷基酰胺基，C_(1-20)的烷基酰胺基烷基，C_(1-20)的酰胺基烷基，C_(1-20)的酰胺基烷基，C_(1-20)的烯基，C_(1-20)炔基，C_(1-20)烷氧基，C_(1-20)烷氧烷基，和C_(1-20)二烷氧烷基。

上述本发明的新化合物作为，尤其是，细胞因子调节剂来调节可发生于各种状况下的一种或多种细胞因子表达的异常或改变，这些状况包括，例如，病理，免疫应答和炎症反应。为了本发明的目的，一起考虑这些状况，这是由于它们部分地以改变的或异常的细胞因子活性为特征，从而，可以被一种或多种细胞因子调节剂调节。这里所用的术语“以…为特征”意思是其作用或影响，至少部分的。虽然细胞因子的贡献可以是，但不是必须是本发明化合物能治疗状况的唯一的，基本的，或甚至主要的因素或原因。例如，本领域公知的是感染改变了细胞因子的水平，从而，是以细胞因子的活性为特征的状况，但是该细胞因子的活性仅仅是感染状况的一部分。这里所用的术语，“以改变的或异常的细胞因子活性为特征的状况”包括所有细胞因子调节或改变的病理或损伤，包括免疫，炎症和伴随损伤的愈合过程。熟练的技术人员能识别这种状况，通过检测具体细胞因子活性升高或降低的水平，和认为在健康个体身上发现的细胞因子的正常水平相比较。检测这种正常水平的方法在本领域是公知的。

本发明特别提供了新的有三环结构为核心的治疗化合物和使用这种治疗化合物影响，预防，治疗，尤其是，伴有Th1或Th2细胞介导疾病的细胞反应的方法，而不影响免疫系统的其它组成，它们被认为对保护宿主是必要的。本发明的化合物和方法尤其以抑制IL-12或IL-4信号传导的能力为特征。不限于理论，可以相信本发明的治疗化合物缩短了由Th1，T2，Th2或T2细胞发展的炎症级串，通过抑制在炎症和抗炎疾病中细胞因子的信号传导，强调了本发明在疾病治疗中的重要性。特别是本发明的三环化合物可以阻止诱导T细胞向Th1或Th2细胞分化的信号传导。例如，分化的Th-1细胞产生高水平的IFN-γ，其引起炎症，为本发明化合物和方法的靶点的许多疾病状况的组成部分。此外，本发明的三环化合物用于改善在2-型糖尿病脊髓炎(NIDDM)中发现的胰岛素分泌缺陷，一般认为它伴有通过影响胰岛素的分泌和糖耐受的脂肪酸代谢缺陷。

本发明也达到了上述的和别的目的，具体来说，提供了新的治疗化合物和治疗或预防以细胞活性的改变或异常为特征的疾病的方法。这些疾病的例子包括但不限定于：(1)炎症疾病或功能障碍例，例如，关节炎，哮喘，慢性炎症疾病，慢性肠炎，牛皮癣，肠性休克，败血病，过敏性接触皮炎，强直性脊髓炎和成年人呼吸窘迫症；(2)自身免疫病或功能障碍或其它的病理免疫原性疾病或反应，例如，过敏反应或过敏反应，例如，过敏反应即过敏症；过敏性脑脊髓炎，肌萎缩侧索硬化，大疱性类天疱疮，乳糜泻，慢性活动性肝炎，慢性甲状腺炎，胃炎，肺-肾血管炎综合征，移植物抗宿主病(急性和/或慢性)，肾小球肾炎；溶血性贫血，免疫性血小板减少性紫癜，炎症性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)，特发行血小板减少性紫癜，幼年型关节炎，狼疮性疾病(如系统性红斑狼疮)，男性不育症(自身免疫性)，多发性硬化，重症肌无力，中性粒细胞减少症，寻常性天疱疮，寄生虫介导的免疫功能障碍(如，南美洲锥虫病)，寻常性天疱疮，恶性贫血，结节性多动脉炎，原发性抗磷脂综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性干燥综合征，赖特病，风湿热，风湿性关节炎，类肉瘤病，硬皮病，血小板减少症，干燥综合征，交感性眼炎，甲状腺疾病(如，格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)，1型(IDDM)和2型(NIDDM)糖尿病，色素层炎，和病毒性心肌炎(柯萨奇B病毒反应)；(3)神经变性疾病如，阿尔茨海默病，帕金森病，和原发性侧索硬化；(4)慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，毛细胞白血病，幼淋巴细胞白血病，高分化淋巴细胞淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，人免疫缺陷病毒；(5)与肿瘤化疗相关的副作用；(6)一些被认为由自由基和一氧化氮活性介导的疾病如动脉粥样硬化和糖尿病；(7)细菌内毒素败血症和相关的休克；(8)疼痛；(9)1型超敏反应如哮喘，枯草热，湿疹，风疹，食物过敏和特应性皮炎；(10)恶病质；以及(11)血管生成，包括瘤形成；转移；等等。使用本发明化合物的方法对治疗自身免疫性疾病，恶性神经鞘瘤，糖尿病(1型或2型)或哮喘尤其有效。本发明化合物可能可以常规方式用于上述疾病的治疗。这些治疗方法，剂量的水平和要求用本领域的技能来选择，这些可用的方法和技术下面将进一步描述，这些在本领域是众所周知的或已经可由常规试验容易决定的。

本发明也包含了抑制由细胞因子介导的细胞程序或活性的方法，这种方法包括：

(a)用如权利要求1定义的化合物接触细胞因子敏感的细胞；和

(b)确定由细胞因子介导的细胞程序或活性被抑制。

其中所述的活性是细胞因子的分泌，细胞因子选自肿瘤坏死因子，集落刺激因子，干扰素，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，转化生长因子，制瘤素M，白血病抑制因子，和血小板活化因子。

本发明进一步包括一种治疗在需要这种治疗的哺乳动物上的由T1或T2细胞介导的反应的方法，这种方法包括：给予哺乳动物治疗学上有效剂量的权利要求1化合物，其中所述的化合物能够抑制IL-12介导的细胞程序或活性，因此抑制这种反应。

另外的方面，本发明的具体技术方案及其优点将部分在下面的描述中实现，或从本发明的实践或使用中学习到。这些目标和优点是可以实现并获得，借助于这篇书面说明书和所附权利要求书中显著指出的特点和结合。可以理解前面的概述性描述和下面的详细描述只是举例和解释并不能看作是如权利要求那样对本发明的限制。

优选实施例的详细描述

在本说明书中引用的所有专利、专利申请和公开都在此完整引入作为参考。

这里所用的“酰基″表示从一个有机酸上除去羟基的剩余物获得的自由基，这种自由基的例子包括但不限定于，烷酰基和芳酰基。低级烷酰基的例子包括但不限定于，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，三氟乙酰基。

“酰胺基”表示N-取代的胺基，例如，RC(O)-NH和RC(O)-NR’-。一个非限制性的例子是乙酰胺。

“酰氧基”是指1到大约4个碳原子。适合的例子包括但不限定于，烷酰氧基和苯酰氧基及其类似物。

“脂环族烃基”是指有3-10个碳原子的环状脂肪族自由基，优选是有3到6个碳原子。合适的脂环族自由基的例子包括，但不限定于，环丙基，环丙烯，环丁基，环戊基，环己基，2-环己-1-烯基，环己基及其类似物。

“烯烃”规定为包括直链或直链构型的烃基链并且有一个或多个位于链的任意稳定点的不饱和的碳-碳键。例如，烯基是指不饱和的无环烃基其含有一个或多个双键。这种自由基含有大约2到大约40个碳原子，优选是大约2个到大约10个碳原子，更优选的是大约2到大约6个碳原子。适宜的烯基的非限制性的例子包括丙烯基，丁烯-1-基，异丁烯基，戊烯-1-基，2-2-甲基丁烯-1-基，3-甲基丁烯-1-基，己烯-1-基，庚烯-1-基，和辛烯-1-基，及其类似物。

“烃氧基”或“烷氧基”包括直链或支链的含氧自由基，每一个含有1到10个碳原子的烷基部分。优选的烷氧基是含有1到6个碳原子的“低级烷氧基”。这些自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。

“烷氧基烷基”包括在烷基上连接有一个或多个烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以进一步被一个或多个卤素原子取代，例如氟，氯或溴，以形成卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是含有1到6个碳原子和一个或多个卤素自由基的“低级卤烷氧”自由基。这种自由基的例子包括但不限定于，氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，氟乙氧基和氟丙氧基。进一步讲，“烷氧羰基”是指含有烷氧基的自由基，如这里所定义的，通过氧原子连接至羰基。更优选的是烷基部分含有1到6个碳原子的“低级烷氧基羰基”。这样低级烷氧羰基(酯)自由基的例子，包括，但不限定于，取代或未取代的甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，和己氧羰基。

“烷氧羰基”自由基的意思是含有烷氧基的，这里所定义的，通过氧原子连接至羰基的自由基。更优选的是含有1到6个碳原子烷基部分的“低级烷氧基羰基”。这样低级烷氧羰基(酯)自由基的例子，包括，但不限定于，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，和己氧羰基。

“烷氧羰基烯基”包含在这里定义的被烷氧羰基取代的烯基。更优选的是有1到6个碳原子的烯烃部分的“低级烷氧羰基烯基”自由基。这种低级烷氧酰基烯基的例子包括取代或非取代的甲氧羰甲基，乙氧羰甲基，甲氧羰乙基和乙氧羰乙基。

“烷氧基”代表的烷基表明有一定数量的碳原子通过氧桥相连。“烷氧基”包括直链或支链的含氧基，每一个含有1到大约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是含有1到6个碳原子的“低级烷氧基”。这种自由基的例子，包括但不限定于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和叔丁氧基。

“烷基”或“低级烷基”规定为包括不管是直链还是支链的有一定碳原子数目的饱和脂肪烃自由基/基团。具体来说，“烷基”是指单取代的支链或非支链的饱和烃链，优选的含有1到40个碳原子，更优选的含有1到10个碳原子，再更优选含有1到6个碳原子，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正辛基，正癸基，正十二烷基，2-乙基十二烷基，十四烷基，及其类似物，除非另外指明。“取代的烷基”指这里所定义的烷基有1到5个自由基，其选自，但不限定于，烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，胺酰基，胺酰氧基，氧胺酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫酮，羧基，羧基烷基，硫代芳氧基，硫杂芳环氧基，硫杂脂环氧基，巯基，巯基烷氧基，取代的巯基烷氧基，芳基，芳氧基，杂环基，杂芳环氧基，杂环基，杂环氧基，羟氨基，烷氧氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO₂-烷基，-SO₂-芳基，-SO₂-杂芳基，和NR_aR_b，其中R_a和R_b可以是相同的或不同的，选自氢，任意取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基。

“烷胺基”是指被一个或两个烷基自由基取代的胺基。优选的是烷基部分含有1到6个碳原子的“低级N-烷胺基”，适宜的低级烷胺基可以是单取代或双取代的，例如，N-甲基胺基，N-乙基氨基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基或类似物。

“烷氨烷基”包括的自由基有一个或多个烷基的连在胺基烷上。

“烷基胺基羰基”是指在胺氮原子上有一个或两个烷基取代的的胺基羰基。优选的是“N-烷基胺基羰基”“N，N-二烷基胺基羰基”自由基。更优选的是含有这里所定义的低级烷基部分的“低级N-烷基胺基羰基”“低级N，N-二烷基胺基羰基”。

“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括有烷基，芳基和芳基烷基的自由基，如这里所定义，通过氧原子连接至羰基。这种自由基的例子包括，但不限定于，取代或非取代的甲基羰基，乙基羰基，苯羰基，和苯甲羰基。“烷羰基”包括有烷基的自由基，如这里所定义，连接至羰基。这种自由基的例子包括，但不限定于，取代或非取代的甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，丁基羰基，和戊基羰基。

“烷羰胺基”包括被烷基羰基取代的胺基。更优选的烷基羰基胺基自由基是有这里所定义的低级烷基羰基连接至胺基的“低级烷基羰基胺基”。

“亚烷基”是指二取代的支链或非支链的饱和的烃链，优选含有1到40个碳原子，更优选含有1到10个碳原子，再更优选1到6个碳原子。这个术语通过下列自由基示例，例如，亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚丙基的异构体(例如-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)及其类似物。“取代的亚烷基”指(1)这里定义的亚烷基，有1到5个自由基，选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，胺酰基，胺酰氧基，氧胺酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫酮，羧基，羧基烷基，巯基，巯基烷氧基，取代的巯基烷氧基，芳基，芳氧基，巯基芳氧基，杂芳环基，杂芳环氧基，巯基芳氧基，杂环基，杂环氧基，巯基杂环氧基，硝基和NR_aR_b，其中R_a和R_b可以是相同的或不同的，选自氢，任意取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基。另外，这种取代的亚烷基包括，但不限定于，在亚烷基上的2个取代基相连接形成一个或多个环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，炔基，芳基，杂环基或杂芳基，与亚烷基相连；(2)这里所定义的亚烷基是可以被1-20个原子中断，其独立的选自氧，硫和NRa，其中Ra选自氢，非必要取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基，或选自羰基，羧酯基，羧胺基，和磺酰基的基团；或(3)这里定义的亚烷基不但含有这里定义的1到5个自由基而且也被这里定义的1-20个原子中断。取代的亚烷基的例子有，氯亚甲基CH(Cl)-，胺亚乙基(-CH(NH₂)CH₂-)，2-羧基亚丙基异构体(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-)，乙氧乙基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-)，乙基甲基胺基乙基(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-)和1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-)，及其类似物。

“烷亚磺酰基”包括含有直链和支链烷基自由基的自由基，含有1到10个碳原子，和二价的-S(＝O)-自由基相连。更优选的烷亚磺酰自由基是有1到6个碳原子的“低级烷亚磺酰”自由基。低级烷亚磺酰自由基的例子包括甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，丁亚磺酰基，和己亚磺酰基。

“烷磺酰基”包括和磺酰基相连的烷基自由基，其中烷基如上所定义。更优选的烷磺酰自由基是有1到6个碳原子的“低级烷磺酰”自由基。低级烷亚磺酰自由基的例子包括，但不限定于，甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基。“烷磺酰”自由基可以进一步被一个或多个卤素取代，例如氟，氯，或溴，得到卤烷基磺酰自由基。

“烷磺酰基”包括和磺酰基相连的烷基自由基，其中烷基如上所定义。更优选的烷磺酰自由基是有1到6个碳原子的“低级烷磺酰”自由基。低级烷亚磺酰自由基的例子包括，甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基。“烷磺酰”自由基可以进一步被一个或多个卤素取代，例如氟，氯，或溴，得到卤烷基磺酰自由基。

“烷基硫代”包括的自由基，含有直链或支链烷基自由基，其有1到大约10个碳原子和二价的硫原子相连。更优选的烷基硫自由基是有1到6个碳原子的“低级烷基硫”自由基。这种低级烷基硫自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基和己基硫基。

“烷基硫代亚烷基”包含有烷硫基的自由基，烷硫基通过二价的硫原子和有1到大约10个碳原子的烷基相连。更优选的烷基硫烷基自由基是有1到6个碳原子的“低级烷基硫烷基”自由基。这种低级烷基硫烷基自由基的例子包括，但不限定于，甲基硫基甲基。

“烷基硫烯基”包含有烷硫基的自由基，烷硫基通过二价的硫原子和有1到大约10个碳原子的烷基相连。更优选的烷基硫烷基自由基是有1到6个碳原子的“低级烷基硫烷基”自由基。这种低级烷基硫烷基自由基的例子包括，但不限定于，甲基硫基甲基。

“炔基”规定为包括直链或支链构型的烃链，有一个或多个碳-碳三键可以在链的任何稳定点，例如乙烯，丙烯及其类似物。例如，炔基指不饱和的无环烃自由基，含有一个或多个三键，这种自由基含有大约2到大约40个碳原子，优选的含有大约2到大约10个碳原子和更优选的含有2到大约6个碳原子。适宜的炔自由基的非限定性的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，戊炔-2-基，3-甲基丁炔-1-基，己炔-1-基，己炔-2-基，己炔-3-基，3，3-二甲基丁炔-1-基自由基及其类似物。

“烷氧烷基”包括有一个或多个烷氧基和烷基自由基相连形成的烷基自由基，例如，单烷氧烷基，和二烷氧烷基。“烷氧基”可以进一步被一个或多个卤素取代，例如，氟，氯或溴，得到“卤烷氧”自由基。

“胺基烷基”包括有胺基取代的烷基自由基。更优选的是“低级胺基烷基”自由基。这类自由基的例子包括，但不限定于，胺基甲基，胺基乙基及其类似物。

“胺酰基”是指结构-C(＝O)NH₂胺基。

“芳氧基”包括通过氧原子和其它的自由基相连的芳烷基。

“芳氧烷基”包含通过氧原子和烷基自由基相连的芳氧基。

“芳烷基”包含芳基自由基的烷基，例如苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，和二苯乙基。所述的芳烷基中的芳基可以被卤素，烷基，烷氧基，卤烷基和卤烷氧基另外取代。优选的是“低级芳基”自由基有支链或非支链的含有1到6个碳原子的低级烷基部分。例子包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，和二苯乙基。在所述的芳烷基中的芳基可以被卤素，烷基，烷氧基，卤烷基和卤烷氧基另外取代。

“芳烷基胺基”包含通过氮原子和其它的自由基相连的芳烷基。

“芳烷硫基”包含和硫原子相联的芳烷自由基。

“芳烷硫代烷基”包含通过硫原子和烷基自由基相连的芳烷基。

“芳香烃自由基”意思是4到大约16个碳原子，优选6到大约12个碳原子，更优选6到大约10个碳原子。适宜的芳香烃自由基的例子包括，但不限定于，苯基，萘基，及其类似物。

“芳酰基”包含这里所定义的带有酰基的芳基。芳酰基的例子包括，但不限定于，苯甲酰基，萘酰基，及其类似物并且在所述芳酰基中的芳基可以另外被取代。

“芳基”指含有5到20个碳原子的不饱和芳香碳环基，有单环(例如，苯)或多缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)。“芳基”包含的芳自由基例如苯基，萘基，四氢萘基，1，2-二氢茚基和二苯基。如果没有芳基自由基的定义的其它限制，这种芳基自由基可以任意的被1到5个自由基取代，自由基选自，酰氧基，羟基，巯基，酰基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，自由基的烷基，自由基的烷氧基，取代的烯基，自由基的炔基，取代的环烷基，自由基的环烯基，胺酰基，酰胺基，烷芳基，芳基，芳氧基，叠氮基，酰基烷基，氰基，卤素，硝基，芳杂环基，杂环基，杂环氧基，胺酰氧基，氧酰胺基，巯基烷氧基，取代的巯基烷氧基，巯基芳环氧基，巯基芳杂环氧基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-芳杂环基，-SO₂-烷基，-SO₂-取代的烷基，-SO₂-芳基，-SO₂-芳杂环基，三卤甲基，NR_aR_b，其中R_a和R_b可以是相同的或不同的，选自氢，非必要取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳杂基和杂环基。优选的芳基自由基包括，但不限定于，烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤甲基，和巯烷基(例如，-S-烷基)。更优选的芳基包括6-12个原子的芳基。这种自由基的例子包括，但不限定于，酰基，烯氧基，烯基，烯胺基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧酰基，烷氧酰烷基，烷基，烷胺基，烷氨烷基，烷酰基，烷酰胺基，烷亚磺酰基，烷磺酰基，烷硫基，炔氧基，炔基，炔胺基，胺基，胺烷基，胺酰基，胺酰基烷基，芳烷氧基，芳烷氧酰基，芳基，芳胺基，芳酰基，芳酰胺基，芳氧基，芳氧酰基，芳亚磺酰基，芳磺酰基，芳硫基，二苯基，酰基，酰基烷基，氰基，甲酰基，卤素，卤烷基，卤烷亚磺酰基，卤烷磺酰基，杂环基，杂环胺基，杂环酰基，杂环氧酰基，杂环氧基，羟基烷基，羟基，1，2-二氢茚基，萘基，硝基，硝烷基，苯基，和四氢萘基。芳基部分也可以在任何一个位置被自由基取代。这种自由基的非限制性的例子包括，酰基，烯氧基，烯基，烯胺基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧酰基，烷氧酰烷基，烷基，烷胺基，烷氨烷基，烷酰基，烷酰胺基，烷亚磺酰基，烷磺酰基，烷硫基，炔氧基，炔基，炔胺基，胺基，胺烷基，胺酰基，胺酰基烷基，芳烷氧基，芳烷氧酰基，芳基，芳胺基，芳酰基，芳酰胺基，芳氧基，芳氧酰基，芳亚磺酰基，芳磺酰基，芳硫基，酰基，酰基烷基，氰基，甲酰基，卤素，卤烷基，卤烷亚磺酰基，卤烷磺酰基，杂环基，杂环胺基，杂环酰基，杂环氧基，杂环氧酰基，羟基烷基，羟基，硝基和硝烷基。

“芳胺基”是指被一个或两个芳基取代的胺基，例如N-苯胺基。“芳胺”自由基可以进一步在自由基的芳环部分经一步取代。

“芳氧基”包含通过氧原子和其它自由基相连的芳基自由基。

“芳氧基烷基”包含的是芳基自由基通过二价氧原子和烷基相连的自由基。

“苄基”和“苯甲基”是能互换的。

“碳环”或“碳环基”规定的意思是任何稳定的3到7元单环或双环，或7到14元的双环或三环，或高至26元环多环碳链，其中任何一个可以是饱和的，部分不饱和的，或芳香化的。“取代的碳环”或“取代的碳环基”指的是有1到5个自由基的碳环基，自由基选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰胺基，酰氧基，胺基，胺酰基，胺酰氧基，氧胺酰基，叠氮基，氰基，氢，羟基，酮，硫酮，羧基，羧基烷基，硫基芳氧基，硫杂芳氧基，硫杂环氧基，巯基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟胺基，烷氧胺基，硝基，，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-芳杂环基，-SO₂-烷基，-SO₂-取代的烷基，-SO₂-芳基，-SO₂-芳杂环基和NR_aR_b，其中R_a和R_b可以是相同的或不同的，选自氢，非必要取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳杂基和杂环基。优选的碳环基的例子包括，但不限定于，选自，金刚烷，蒽基，苯胺基，苄基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.1]己基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.0]庚基，二环[4.3.0]壬基，二环[4.4.0]癸基，二苯基，双环辛基，环丁烷基(环丁基)，环丁烯基，环庚烷基(环庚基)，环庚烯基，环己烷二氧基，环己烯基，环己基，环辛烷基，环戊二烯基，环戊烷二氧基，环戊烯基，环戊基，环丙基，萘烷基，1，2-二苯乙烷，二氢茚基，二氢-1-茚酮基，茚基，萘基，萘烯基，苯基，间二羟基，均二苯乙烯基，四氢化萘基(四氢萘基)，1，2，3，4-四氢萘基，四氢萘酮基，三环基十二烷基，及其类似物。

“酰基”单独或与其它的术语使用，例如“烷氧酰基”指-(C＝O)-。

“羧基”单独或与其它的术语使用，例如“羧烷基”指-CO₂H。

“羧烷基”包含被羧基取代的烷基。更优选的是“低级羧烷基”自由基，它包含羧基取代的如这里所定义的低级烷基自由基。这种低级羧烷自由基的例子包括羧甲基，羧乙基，和羧丙基。

“被IL-12介导的细胞程序或活性”和“IL-12介导的程序或活性”，如这里所用，包括IL-12引起的细胞程序和活性。例如，通过刺激T细胞和NK细胞而直接刺激IFN-γ产生。这个术语也包括正在进行程序和活性的IL-12的改变，例如，抗-CD3诱导的IFN-γ分泌的上升。各种其它的IL-12介导的程序和活性规定为被这个术语包括，例如，原始T细胞向Th1细胞的分化，Th1显型的维持，(例如，高IFN-γ产量，低的IL-4产量)；T细胞胚细胞的增殖，NK细胞的和CTL细胞溶解型活性的升高，及其类似物。另外的例子，见Trinchieri，Annu.Rev.Immunol.13：251-76(1995)。

“环烷烯基”包含部分不饱和的有3到12个碳原子的碳环自由基。更优选的环烯基是有4到大约8个碳原子的“低级环烯基”自由基。这种自由基的例子包括，但不限定于，环丁烯，环戊烯，和环己烯。

“环烷基”包含饱和的有3到12个碳原子的碳环自由基。更优选的环烷自由基是有3到大约8个碳原子的“低级环烷基”自由基。这种自由基的例子包括，但不限定于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和金刚烷基。“二环烷基”规定为包括饱和二环基，例如，不限定于，[3.3.0]二环辛基，[4.3.0]二环壬基，[4.4.0]二环癸基(萘烷基)，[2.2.2]二环辛基，等。

“环烷基亚烷基”包含被环烷基取代的亚烷基。更优选的环烷基亚烷基是“低级环烷基亚烷基”，包含低级烷基被在这里定义的低级环烷基取代。这种自由基的例子包括，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基和环己基亚甲基。

“细胞因子介导的功能障碍”或“细胞因子调节的功能障碍”指任何和所有的功能障碍和疾病状态其中，细胞因子扮演了角色，被功能障碍自身控制或有导致其它细胞因子的释放，例如，不限定于，IL-1，IL-6或IL-8。疾病状态其中，举例来说，IL-12是主要的组成，并且它的产生或活化，是在促炎刺激应答时恶化或分泌由此被认为是细胞因子介导的功能障碍。

“细胞因子调节剂”的意思是通过增加，限制，约束，调整或缓和细胞因子的生物活性，来控制细胞因子的活性的的药剂，包括但不限定于，细胞因子受体和通路。应该认识到，然而，细胞因子调节剂通常能调节细胞因子，活化的非特异性机理目的是以一个细胞因子调节剂如何影响以细胞因子活性的改变和异常为特征的状况有效。

在这里所用的“卤代”或“卤素”指氟，氯，溴和碘；“负离子”用于代表小的，负电荷的种类，例如，氯，溴，羟基，乙酰基，磺酰基及其类似物。

“卤代烷”规定包括支链和直链的有一定数量碳原子的饱和脂肪烃自由基，被一个或多个卤素取代。卤代烷包含的自由基是至少的烷基碳原子被这里定义的卤素取代。特别包含的是单卤代烷基，二卤代烷基，和多卤代自由基。单卤代自由基，举一个例子，在自由基中可以有碘，溴，氯和氟。二卤代和多卤代烷烃自由基可以有两个或更多个同样的卤原子或不同卤素自由基的联合。“低级卤代烷”包含有1-6个碳原子。卤代烷自由基的非限制性的例子包括，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基，和二氯丙基。

“卤磺酰基”包含卤自由基连接至磺酰基。这种卤磺酰自由基包括氯磺酰基，和溴磺酰基。

“杂芳基”包含不饱和的杂环基。杂芳自由基的例子包括不饱和的3到6元的杂单环基，含有1到4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，(例如，4H-1，2，4，三唑基，1H-1，2，3，三唑基，2H-1，2，3，三唑基等等。)四唑基(例如，1H-四唑，2H-四唑，等等)，等；不饱和的稠合的杂环基含有1到5个氮原子，例如吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基(例如，四唑[1，5-b]哒嗪基，等)，等；不饱和的3到6元杂单环含有氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等；不饱和的3到6元杂单环含有硫原子，例如，噻吩甲基等；不饱和的3到6元杂单环含有1到2个氧原子和1到3个氮原子，例如，噁唑，异噁唑，噁二唑，(例如，1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，等)，等；不饱和的稠合的杂环基含有1到2个氧原子和含有1到3个氮原子，例如，(苯并噁唑，苯并二噁唑，等)；不饱和的3到6元杂单环含有1到2个硫原子和1到3个氮原子，例如，噻唑，噻二唑(例如，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，等)等；不饱和的稠合的杂环基含有1到2个硫原子和含有1到3个氮原子，例如，(苯并噻唑，苯并噻二唑，等)及其类似物。“杂芳基和杂环基”也包含自由基其中杂环基和芳自由基稠合。这种稠合二环自由基的包括苯并呋喃，苯并噻吩，及其类似物。所述的异环基可以有1到3个自由基，例如，烷基，羟基，卤素，烷氧基，氧，胺基和烷胺基。

“杂环”或“杂环基″指有单环，多稠合环或多共价连接环的饱和或不饱和自由基，含有1到40个碳原子和1到10个杂环原子，优选的含有1到4个杂环原子，选自氮原子，硫原子，磷原子，和/或氧原子。优选的，“杂环”或“杂环基”的意思是稳定的5到7元单环或二环或7到10元的二环的杂环，它们可以是饱和的；部分不饱和的，芳香的，含有碳原子和1到4个杂原子，独立的选自氮原子，氧原子，和硫原子并且其中氮和硫杂原子是任意被氧化的，氮杂原子可以任意的被季铵化，包括任何二环基，其中，上述定义的杂环基融合苯环。杂环基可以在碳原子上，或氮，硫，磷，和/或氧杂原子上取代，只要得到的化合物是稳定的。

这种杂环基的适宜的例子包括，但不限定于，优选的杂环基包括，但不限定于，吖啶基，吖啶酮基，腺嘌呤基，烷基吡啶基，四氧嘧啶基，咯嗪基，蒽基，苯邻甲内酰胺基，蒽二酚基，蒽烯基，维生素基，氮杂奥基，氮杂苯蒽，氮杂苯蒽烯基，氮杂苯并萘基，氮杂苯并菲基，氮杂屈基，氮杂环嗪基，氮杂吲哚基，氮杂并四苯基，氮杂萘基，氮杂吩噁嗪基，氮杂哌基，氮杂嘌呤基，氮杂芘基，氮杂三苯烯基，氮杂哌基，氮杂环丁二醇基，氮杂环丁酮基，氮杂环丁烷基，连氮吲哚基，连氮吡咯基，吖嗪基，氮杂环丙酮基，氮杂环丙烯基，氮杂环基，吖辛基，吡咯并吖嗪基，吡咯基，巴比妥酸基，苯并吖啶，苯并氮杂哌基，苯并吖嗪，苯并咪唑巯基，苯并咪唑啉酮基，苯并咪唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并噌啉基，苯并二氮芳辛基，苯并二噁烷基，苯并间二氧杂环戊二烯酮基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并糠基，苯并糠酰基，苯并萘，苯并吡喃，苯并哒嗪基，苯并吡咯基，苯并喹啉基，苯并喹嗪基，苯并噻二嗪基，苯并噻氮杂哌基，苯并噻嗪基，苯并噻唑基，苯并噻哌基，苯并硫苯基，苯并三唑哌酮基，苯并三唑基，苯并噁二嗪基，苯并噁嗪基，苯并噁唑啉酮基，苯并噁唑基，苯基异喹啉基，β-咔啉，维生素H基，二吡啶基，丁烯羟酸内酯基，丁内酯基，己内酰胺基，咔巴唑基，4a H-咔巴唑基，苯酚基，儿萘素基，苯并二氢吡喃基，色烯并吡咯基，色酮酚并吡喃，铬氮烯基，噌啉基，香豆素基，苯并呋喃基，十氢喹啉基，十氢喹诺酮基，缩酚羧酸基，二氮杂蒽基，二氮杂菲基，二氮杂哌基，二嗪基，二氮杂环丙酮基，二氮杂环丙烯基，二氮杂环丙基，二吖辛基，二苯并氮杂哌基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，二苯并噁唑哌基，二铬氮烯基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并噻嗪基，二氢呋喃基，二氢异香豆秦基，二氢异喹啉基，二氢噁唑基，二氢吡喃基，二氢哒嗪基，二氢吡啶，二氢吡啶酮，二氢苯次甲基，二甲氧苯次甲基，二甲黄质基，二噁哒嗪基，二噁蒽基，二噁烷基，二噁烯基，二噁哌基，二噁环丁基，二噁酮基，二噁酮基，二噁酮基，二噁喃基，二氧戊环基，二氧杂环戊二烯酮基，间二氧杂环戊烯基，二氧吡哌喃嗪基，二pryl烯基，二咪唑并吡嗪基，二噻哒唑基，二噻唑，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二噻环丁基，二硫代杂环戊基，二硫杂环戊烯基，二硫基，庚内酰胺基，表磺酰基，黄烷基，黄烷基，黄素基，黄酮基，荧烷基，荧光秦。呋喃二酮基，呋喃并苯并二氢吡喃基，呋喃酮基，呋喃并喹啉基，吡喃基，呋咱基，糠基，糠酰吡喃基，糠酰嘧啶基，糠酰吡咯基，糠酰基，戊二酰亚胺基，胍基乙酸基，鸟嘌呤基，杂奥基，十六氢吡嗪并异喹啉基，十六氢哒嗪基，高邻苯二甲酰亚胺，脲基，氢化呋喃基，氢化呋喃酮基，氢化咪唑基，氢化吲哚基，氢化吡喃基，氢化吡嗪基，氢化吡唑基，氢化哒嗪基，氢化吡啶基，氢化嘧啶基，氢化吡咯基，氢化喹啉基，氢化噻色烯基，氢化噻吩，氢化三唑，羟基三嗪，咪唑硫基，咪唑啉啶基，咪唑啉基，咪唑酮基，咪唑基，咪唑并喹唑啉基，咪唑并噻唑基，吲唑并苯并吡喃唑基，吲唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚啶基，中氮茚基，吲哚酮基，吲哚酚基，3H-吲哚基，吲哚噁唑烯基，肌苷基，靛红基，靛红原酸基，异咯嗪基，异苯并呋喃二酮基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异黄酮基，异吲哚基，异吲哚并苯氮杂哌基，异喹啉基，异奎宁环基，异噻唑基，异噁唑啉啶基，异噁唑啉酮基，异噁唑啉基，异噁唑酮基，异噁唑基，丙酰胺基，内酯基，二氧四氢喋啶基，顺丁烯二酰亚胺基，甲基苯胺基，甲基苯亚脲基，甲基二氢尿嘧啶基，甲基二氧四氢喋啶基，甲基嘌啉基，甲基胸腺嘧啶基，甲基胸腺嘧啶基，甲基尿嘧啶基，甲基黄嘌呤基，单氮杂苯并萘基，吗啉基(吗啉代)，并四苯基，萘基，萘并咪唑基，萘基咪唑并吡啶二酮基，萘基并吲哚嗪二酮基，萘并二氢吡喃基，萘并呋喃基，萘并噻吩基，萘吡啶基，1，5-二氮杂萘基，十八氢异喹啉基，辛羧氧咪哚并苯基，乳清基，噁哒啉基，噁二唑基，氧硫杂环己烷基，氧硫嗪酮基，噁噻烷基，氧硫杂环己二烯基，噁噻烷基，噁三唑基，噁嗪酮基，噁嗪烷基，噁吖丙啶基，噁唑啉啶基，噁唑啉啶酮基，噁唑啉酮基，噁唑酮基，噁唑并嘧啶基，噁唑基，环氧哌基，噁环丁喃酮基，噁环丁通基，噁环丁基，羟吲哚基，环氧烷基，环氧烯基，五嗪基，五唑基，全氢化吡咯并吡啶基，全氢化噌啉基，全氢化吲哚基，全氢化吡咯并嗪基，全氢化吡咯并噁嗪基，全氢化吡咯并噻嗪基，全氢化噻嗪酮基，白啶基，petrazinyl，菲并喹啉基，菲吖啶基，菲啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻啉基，吩黄嘌呤基，吩噁嗪基，吩噁唑基，2，3-二氮杂萘基，2-苯并呋喃酮异喹啉基，苯邻二甲酰亚胺基，酞基，吡哌嗪二酮，吡哌嗪酮二酮基，吡哌嗪基，吡哌吖啶基，吡哌吖啶酮基，4-吡啶酮基，聚二噁唑基，聚喹喔啉基，脯氨酸基，prylenyl，喋啶基，喋呤基，嘌呤基，pyradinyl，吡喃嗪基，吡喃唑基，吡喃基，吡喃并吡喃啶基，吡喃并吡喃二酮基，吡喃并吡啶基，吡喃并喹诺啉基，吡喃基，吡喃嗪基，吡喃唑啉啶基，吡喃唑啉啶酮基，吡喃唑啉酮基，吡唑啉基，吡喃唑并苯并二氮杂哌基，吡喃唑酮基，吡喃并吡啶基，吡唑并咪啶基，吡唑并三唑基，吡唑基，芘基，哒嗪基，哒酮基，吡啶硫基，吡啶并萘基，吡啶并吡啶基，吡啶并可啉基，吡啶并吲哚基，吡啶并吡喃嗪基，吡唑并吡啶基，吡啶并嘧啶基，吡唑并吡咯基，吡啶并喔啉基，吡啶基，嘧啶硫基，嘧啶基，嘧啶二酮基，嘧啶并氮杂哌基，嘧啶并喋啶基，吡咯基，吡咯并可啉基，吡咯烷基，2-吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯啉嗪啶基，吡咯啉嗪基，吡咯并苯二氮哌基，吡咯并哒嗪基，吡咯酮基，吡咯并吡啶基，吡咯并喹喔啉基，吡咯基，2H-吡咯基，喹吖酮基，喹唑啉基，喹唑啉酮基，呤啶啉基，喹啉基，喹嗪啶基，喹嗪基，4H-喹啉基，喹诺酮基，醌基，喹喔啉基，奎丁环基，奎丁环基，若丹明基，螺香豆秦基，琥珀酰亚胺基，环丁砜基，环丁砜烯基，磺内酰胺基，磺内烷基，磺内酯基，斯德酮基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢噁唑基，四氢吡喃基，四氢吡喃嗪基，四氢哒嗪基，四氢吡啶基，四氢喹啉基，四氢喹喔啉基，四氢噻吡喃基，四氢噻唑基，，四氢噻吩基，四氢噻吩酮基，四氢噻吡喃基，四氢噁烷基，四氮哌基，四嗪基，四唑基，四酮基，噻苯亚甲基，噻苯并二氢吡喃基，噻萘烷基，噎二嗪基，6H-1，2，5噻二嗪基，噻哒唑啉基，噻哒唑基，噻二噁嗪基，噻萘基，噻蒽基，噻吡喃基，噻吡咯基，噻三嗪基，噻三唑基，噻氮杂哌基，噻氮杂基，噻嗪基，噻吖啶基，噻唑烷酮基，噻唑啉啶基，噻唑啉酮基，噻唑啉基，噻唑苯并咪唑基，噻唑吡啶基，噻唑基，噻吩并吡啶基，噻酚并嘧啶基，噻吩并吡咯基，噻吩并噻吩基，硫苯基，噻哌基，噻环丁基，硫杂丙环基，1，2-苯并硫吡喃基，硫代香豆秦基，噻烷基，噻烯基，硫基，噻吩基，噻喃基，胸腺基，三唑蒽基，三唑吡咯基，三唑哌基，三唑并吲哚基，三嗪基，三吡啉二酮基，三唑啉基，三唑并吡啶基，三唑并嘧啶基，三唑基，三噁烷基，三酚二噁嗪基，三酚二噻嗪基，三噻二氮杂哌基，三噻烷基，三嗪基，莨菪烷基，尿嘧啶基，占吨基，黄嘌呤基，黄烷基，占吨氢醇基，木糠醇基，和如N-烷氧基含氮的杂环基。更优选的杂环己包括，但不限于，选自如下：吖啶基，氮杂环丙酮基，吖辛基，氮杂哌基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔巴唑基，4a-H咔巴唑基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃烯基，噌啉基，八氢喹诺啉基，二氧吲哚基，呋咱烷基，呋喃基，糠基，咪唑啉啶基，咪唑啉基，咪唑基，1H-咪唑基，吲哚烯基，吲哚啉基，吲哚啉嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘基，1，5二氮杂萘基，降冰烷基，降蒎烷基，十八氢异喹啉基，噁唑啉啶基，噁唑基，环氧烷基，白啶基，菲吖啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩黄嘌呤基，吩噁唑基，酚基，2，3-二氢杂萘基，吡哌嗪基，吡哌吖啶基，4-吡哌吖啶酮基，吡咯基，喋啶基，嘌啉基，吡喃基，吡嗪基，吡唑啉啶基，吡唑啉基，吡唑基，芘基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯酮基，吡咯基，2H-吡咯基，喹唑啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹宁环基，β-卡伯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，硫苯基，三嗪基，占吨基，黄嘌呤基，及其类似物。

如果没有杂环自由基定义的其它限制，杂环基可以任意的由1-5个，优选1到3取代基取代。术语“取代的杂环”意思是上述描述的杂环自由基。例如，一个或多个，更优选1个或2个可以相同不同的自由基取代，该自由基可以是(二取代的)胺基酰胺基，(单取代的)胺基，酰基，酰氨基，酰氧基，烷氧氨基，烷氧基，胺基，胺基酰基，胺基酰氧基，芳基，芳氧基，C₁到C₆的烷基，C₁到C₇的酰基，C₁到C₇酰氧基，C₁到C₇烷氧基，羧基，羧基，羧烷基，羧甲基，氰基，环烯基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环基，杂环氧基，羟基，羟胺基，羟基，羟基甲基，酮，N-((C₁到C₆的烷基)磺酰基)胺基，N-(苯磺酰基)胺基，N-(C₁到C₆的烷基)酰胺基，N，N-二(C₁到C₆的烷基)，硝基，氧胺乙酰基，保护的(单取代的)胺基，保护的胺基，保护的酰胺基，保护的羧基，保护的羧甲基，保护的羟基，保护的羟甲基，保护的(C₁到C₆的烷基)酰胺基，-SO，-SO₂-烷基，-SO₂-芳基，-SO₂-取代的烷基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO-取代的烷基，取代的烷氧基，取代的环烯基，取代的环烷基，取代的硫代烷氧基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫杂芳氧基，硫杂环氧基，硫酮，硫醇，三氟甲基，和NR_aR_b，其中R_a和R_b可以相同或不同，且选自氢，非必要取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，和杂环基。术语“胺取代的杂环”是被一个或多个胺基取代的杂环，术语“取代的胺基取代的杂环”是一个胺取代的杂环，其被一个或多个上述认定的用于取代杂环的自由基取代。

“杂环亚烷基”包含饱和的，部分不饱和与不饱和的杂环取代的烷基。更优选的杂环亚烷自由基是有1到6个碳原子和杂环基的“低级杂环亚烷基”自由基。这种自由基的包括吡咯甲基，吡啶甲基，喹啉甲基，噻嗯甲基，呋喃乙基和喹啉乙基。所述的杂芳烷基中的杂芳烷氧基可以另外的被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷，和卤代烷氧基取代。

“氢基”是指单个的氢(H)。这个氢基可以连接至，例如，氧原子形成羟基或两个氢基可以连接至碳原子形成亚甲基(-CH₂-)自由基。

“羟基烷基”包含直链或支链的烷基自由基，有大约1到10个碳原子，其中任何一个可以被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基是“低级羟基烷基”自由基有1到6个碳原子和一个或多个羟基。这种自由基的例子包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基和羟基己基。

“N-芳基胺基烷基”和“N-芳基-N-烷基胺基烷基”指被一个芳基取代或一个芳基和一个烷基取代分别取代的胺基，并且胺基连接在烷基上。这种自由基的包括，但不限定于，N-苯胺胺基甲基和N-苯甲基胺基甲基。

“任意的”和“任意地”意思是接着描述的事件或情形会或不会发生，并且该说明书包括，但不限定于，所说的事件和情形发生的情况和不发生的情况。例如，非必要取代的烷基意思是烷基可以被或可以不被在取代烷基中定义中列举的那些自由基取代。

“氧代”通常是指与两个另外的碳原子相连的碳原子被一个氧原子取代，以双键和它相连从而形成酮部分。

“药理学可接受的衍生物”或“前体药物”意思是任何药理学可接受的盐，酯和酯的盐，或本发明化合物的其它衍生物，在给予受者时，能(直接或间接地)提供本发明的化合物。尤其感兴趣的衍生物和前体药物是当这种化合物给予哺乳动物时，增加本发明化合物生物利用度的那些(例如，使口服给药的化合物更易于吸收入血)或增加母体化合物向相关于母体物种的生物隔室(例如，脑或淋巴腺)的传输。前体药物被认为是任何共价结合的载体，当这种前体药物给予哺乳动物患者时，其在体内释放如通式I或II的活性母体药物。优选的前体药物包括，但不限定于，增加水溶性或通过生物膜的活性透过性的基团连接至如通式I或II的结构而形成的衍生物。如通式I或II化合物的前体药物是通过修饰在化合物中存在的功能团进行制备的，用这样的方法，使得这种修饰对于母体化合物是能分离的，无论是常规处理还是在体内。前体药物包括如通式I或II的化合物，其中羟基，胺基，巯基，或羧基连接至任何的自由基，当给予哺乳动物患者时，其分离以分别形成自由的羟基，胺基，巯基，或羧基。前体药物的实例包括，但不限定于，如通式I或II化合物中醇和胺功能团的乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物，及其类似物。

“药理学可接受的盐”指公开化合物的衍生物，其中，如通式I或II所示的母体化合物通过制备通式I或II化合物的酸性或碱性的盐来修饰。药理学可接受的盐的例子包括，但不限定于，碱基部分如胺基的无机或有机酸的盐；酸基部分如羧酸的碱性或有机盐；及其类似物。如通式I或II所示的化合物的药理学可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的如通式I或II所示的化合物的传统的无毒的盐或季铵盐。具体来说，如通式I所示的化合物的适宜的药理学可接受的酸的加成盐可以由无机酸或由有机酸来制备。例如，这种传统的无毒的盐包括，不限定于，那些来自无机酸的衍生物，例如，乙酸，2-乙酰氧基安息香酸，2-萘磺酸，脂肪酸。更优选的金属盐包括，但不限定于，适宜的碱金属(Ia族)盐，碱土金属(IIa)盐，和其它的生理上可接受的金属。这种盐可以由铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌制备。更优选的有机盐可以从叔胺和季铵的制备，部分地包括，三羟甲基氨基甲烷，二乙基胺基，N，N’-二苯乙二胺，氯化普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺(N-甲基葡胺)，和普鲁卡因。所有这些盐可以用常规的方式由如通式I和II所示的相应化合物，例如，通过适宜的酸或碱与通式I和II所示的化合物的反应进行制备。本发明的药理学可接受的盐能从含有碱或酸部分的如通式I和II所示的化合物，通过常规的化学反应合成，例如，通过游离的碱或酸分别与化学当量的适宜的碱或酸反应，在水中或有机溶剂中，或在两者的混合物总(非水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙氰是优选的)，或通过游离的碱或酸和过量的所需要的成盐的无机或有机酸或碱反应，在适宜的溶剂中或各种混合溶剂中。适宜的盐的列表可以在Remington′sPharmaceutical Sciences，17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985，1418页等中找到，其完整内容在此引用作为参考。

本发明化合物的“药学上有效的”或“治疗学上有效的”量是足够引起治疗作用的量，如这里所定义，当给所需治疗的哺乳动物服用时。依据患者和治疗的疾病状态，患者的体重和年龄，疾病状况的严重程度，给药的方式，及其类似物，剂量可以改变，这些可以容易地由本领域的技术人员来决定。

这里所用的“调节”或“调节作用”的意思是通过增加，限制，约束，抑制，调整或缓解来控制。这种调节包括对由生物剂例如细胞因子的活性引起的多向性的，多余的，协同的或拮抗的作用，其能直接或间接的通过串联或生物反馈机制影响各种生物功能。

这里所用的“稳定的化合物”是足够牢固的化合物，能从反应混合物中达到分离达到可以使用的纯度，并形成有效的治疗剂，即具有的稳定性足够允许制造，并在足够的时期内，维持化合物的完整性以用于这里描述的目的(例如，治疗性的或预防性的对哺乳动物的给药和在亲合色谱中的应用)。典型的，这种化合物在40℃或更低的温度下是，在不存在水或其它化学反应的环境下，可以稳定一个或多个星期。“代谢稳定化合物”指化合物在哺乳动物的口服吸收时维持生物有效性。

这里所用的“取代的”，无论表达或暗示，无论前面是否有任意的或没有，意思是在指定的原子(C，N，等)上的一个或多个氢被从指明的基团中的一个成分代替，条件是不超过指定的原子的化合价，并且取代得到稳定的化合物。举例说明，当CH₂被酮自由基(＝O)取代时，原子上就有2个氢被替代。应当注意，当列出自由基而没有指出该自由基所连接的原子时，认为这种自由基可通过自由基上的任何一个原子连接。例如，当自由基是吡哌唑基，吡哌啶基，四唑基时，如果不另外特别说明，吡哌唑基，吡哌啶基，四唑基可以连接至如通式I和II所示的化合物的其余部位，如同R₂和R₃基团在其上面取代一样，通过吡哌唑基，吡哌啶基，四唑基上的任何原子。自由基的结合和/或变化，只有在这种取代得到稳定的化合物时才允许。进一步而言，当在给定的结构上有超过一个位置可以被选自指定的基团的自由基取代时，这些自由基在每一个位置可以是相同的或不同的。典型的，当一个结构可以任意取代时，0-15取代是优选的，0-5取代是更优选的，0-1取代是最优选的。

“取代烷烃，”“取代烯烃，”“取代炔烃，”指上述的烷烃，烯烃，炔烃基被一个或多个，优选1或2个取代，自由基选自卤素，羟基，保护的羟基，氧代，保护的氧代，环己基，萘基，胺基，保护的胺基，(单取代的)胺基，保护的(单取代的)胺基，(二取代)胺基，胍基，杂环基，取代的杂环基，咪唑基，吲哚基，吡咯烷基，C_(1-7)的烷氧基，C_(1-7)酰基，C_(1-7)酰氧基，硝基，C_(1-7)烷酯基，羧基，保护的羧基，氨基甲酰，羧胺基，保护的羧胺基，N-(C_(1-6)烷基)羧胺基，保护的N-(C_(1-6)烷基)羧胺基，N，N-二(C_(1-6)烷基)羧胺基，氰基，甲磺酰胺基，硫代，C_(1-4)烷基硫代或C_(1-4)烷基磺酰基。取代的烷基可被取代一次或多次，优选一次或两次，利用相同或不同的自由基。“取代烷基”的例子包括2-氧代-丙-1-基，3-氧代-丁-1-基，氰基甲基，硝基甲基，氯甲基，羟基甲基，四氢吡喃氧甲基，三唑氧甲基，丙酸基甲基，胺基，甲胺基，胺基甲基，二甲基胺基，羧甲基，烯丙氧基羰基甲基，烯丙氧基羰胺基甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，叔丁氧甲基，乙酰氧甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，三氟甲基，6-羟基己基，2，4-二氯(正丁基)，2-胺基丙基，氯乙基，溴乙基，氟乙基，碘乙基，氯丙基，溴丙基，氟丙基，碘丙基，及其类似物。“取代烯基”的适宜的例子包括苯乙烯基，3-氯-丙烯-1-基，3-氯-丁烯-1-基，3-甲氧基-丙烯-2-基，3-苯基-丁烯-2-基，1-氰基-丁烯-3-基，及其类似物。立体异构体不是关键的，可以使用给定的取代烯基立体异构体。“取代”炔基的适宜的实例包括苯乙炔-1-基，1-苯基-2-丙炔-1-基，及其类似物。

“取代苯基”适宜的实例包括被一个或多个，优选一到二个部分取代的苯基，部分选自，卤素，羟基，保护的羟基，氰基，硝基，C_(1-6)的烷基，C_(1-7)的烷氧基，C_(1-7)的酰基，C_(1-7)的酰氧基，羧基，保护的羧基，羧甲基，保护的羧甲基，羟基甲基，保护的羟基甲基，胺基，保护的胺基，(单取代的)胺基，保护的(单取代的)胺基，(二取代)胺基，羧胺基，保护的羧胺基，N-(C_(1-6)烷基)羧胺基，保护的N-(C_(1-6)烷基)羧胺基，N，N-二(C_(1-6)烷基)羧胺基，三氟甲基，N-((C_(1-6)烷基)磺酰基)胺基，N-(苯磺酰基)胺基或苯基，取代或非取代的，如此，例如，得到二苯基。实例包括单或二(卤)苯基，例如，2，3或4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3或4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2，3或4-氟苯基，及其类似物；单或二(羟基)苯基，例如，2，3或4-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，其保护的羟基衍生物，及其类似物；硝基苯基，例如，2，3或4-硝基苯基；氰基苯基，例如，2，3或4-氰基苯基；单或二(烷基)苯基，例如，2，3或4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，3或4-(异丙基)苯基，2，3或4-乙基苯基，2，3或4-(正丙基)苯基及其类似物；单或二(烷氧基)苯基，例如，2，6-二甲氧基苯基，2，3或4-甲氧基苯基，2，3或4-乙氧基苯基，2，3或4-(异丙基)苯基，2，3或4-(叔丁氧基)苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基及其类似物；2，3或4-三氟甲基苯基；单或双羧基苯基或(保护羧基)苯基，例如，2，3或4-羧基苯基或2，4-二(保护羧基)苯基；单或双(羟甲基)苯基或(保护羟甲基)苯基，例如，2，3或4-(保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；单或双(胺甲基)苯基或(保护胺甲基)苯基，例如，2，3或4-(胺甲基)苯基或2，4-(保护的胺甲基)苯基；或单或双(N-(甲基磺酰胺基))苯基例如，2，3或4-(N-(甲基磺酰胺基))苯基。同样，术语“取代的苯基”代表二取代的苯基，其中自由基是不同的，例如，3-甲基-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基及其类似物。

“磺胺基”，“胺基磺酰基”和“磺酰氨基”代表NH₂O₂S-。

“磺酰基”无论单独使用还是和其它术语相连例如烷基磺酰基，分别指二价的自由基-SO₂-。

“治疗”指对哺乳动物特别是人，IL-12介导的疾病或状态的任何治疗，并且包括但不限于：(i)预防发生在患者身上的疾病或状况，可以预测，但还没有诊断这种状况，且由此的治疗方案对疾病状况制定的预防性治疗；(ii)抑制疾病或状况，即遏制它的发展；(iii)缓解疾病或状况，即引起疾病或状况的消退；或(iv)缓解疾病或状况引起的症状，例如，缓解炎症反应而不针对于的疾病和状况。

纵观上述的非限定性的定义，本发明涉及从嘌呤为起始物衍生的一类新型的三环化合物。具体来说，本发明提供了三环化合物，药理学可接受的延生物，(例如，其消旋混合物，拆分的对映异构体，非对映异构体，互变异构体，盐和它的溶剂化物)或其前体药物，具有如下的通式I或II：

或

其中：

优选的，R₁可以被如下自由基取代：N-OH，酰胺基，氰基，磺酰基，次磺酰基，亚磺酰基，硫氢基(巯基)，硫基，磺胺酰基，胺磺酰，磺胺基，和膦基，氧膦基，次氧膦基，膦酰基和NR_aR_b，R_a和R_b可以是相同或不同的，任意一个可以选自氢和任意的自由基：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，和杂环基。

优选的R₂和R₃独立的选自氢，卤素，硫代，氧代，C_(1-10)的烷基，C_(1-10)的羟基烷基，C_(1-10)的硫代烷基，C_(1-10)的烷基硫代，C_(1-10)的烷基胺基，C_(1-10)的烷基胺基烷基，C_(1-10)的胺基烷基，C_(1-10)的胺基烷氧基烯基，C_(1-10)的胺基烷氧基炔基，C_(1-10)二胺基烷基，C_(1-10)的三胺基烷基，C_(1-10)的四胺基烷基，C_(1-10)的胺基三烷氧基烷基，C_(1-10)的烷基酰胺基，C_(1-10)的烷基酰胺基烷基，C_(1-10)酰胺基烷基，C_(1-10)的乙酰胺烷基，C_(1-10)的烯基，C_(1-10)炔基，C_(1-10)烷氧基，C_(1-10)烷氧烷基，C_(1-10)二烷氧烷基。

具体来说，R₂和R₃独立的选自甲基，乙基，氧代，异丙基，正丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，3-羟基正丁基，2-甲氧乙基，4-甲氧正丁基，5-羟基己基，2-溴丙基，3-二甲胺基丁基，4-氯戊基，甲基胺基，胺基甲基和甲苯基。

在优选的实施方案中，R₂和R₃非必要地由下列成分取代：羟基，甲基，羧基，呋喃基，糠基，维生素基，苯基，萘基，胺基，胺基，氨基甲酰，氰基，磺基，磺酰基，亚磺酰基，硫氢基(巯基)，硫基，对氨基苯磺酰，胺磺酰，磺酰基，和膦基，氧膦基，次氧膦基，膦酰基，N-OH，-Si(CH₃)₃，C_(1-3)的烷基，C_(1-3)的羟基烷基，C_(1-3)的硫代烷基，C_(1-3)的烷基胺基，苯基二氢肉桂酰基，苯甲酰二氢肉桂酰胺基，非必要取代的杂环基和非必要取代的碳环基。

优选的杂环基包括，但不限定于，吖啶基，氮杂环丙酮基，吖辛基，氮杂哌基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔巴唑基，4a-H咔巴唑基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃烯基，噌啉基，八氢喹诺啉基，二氧吲哚基，呋咱烷基，呋喃基，糠基，咪唑啉啶基，咪唑啉基，咪唑基，1H-咪唑基，吲哚烯基，吲哚啉基，吲哚啉嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘基，1，5二氮杂萘基，降冰烷基，降蒎烷基，十八氢异喹啉基，噁唑啉啶基，噁唑基，环氧烷基，白啶基，菲吖啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩黄嘌呤基，吩噁唑基，酚基，2，3-二氢杂萘基，吡哌嗪基，吡哌吖啶基，4-吡哌吖啶酮基，吡咯基，喋啶基，嘌啉基，吡喃基，吡嗪基，吡唑啉啶基，吡唑啉基，吡唑基，芘基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯酮基，吡咯基，2H-吡咯基，喹唑啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹宁环基，β-卡伯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H-，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，硫苯基，三嗪基，占吨基，和黄嘌呤基。

优选的碳环基包括，但不限定于，金刚烷，蒽基，苯胺基，苄基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.1]己基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.0]庚基，二环[4.3.0]壬基，二环[4.4.0]癸基，二苯基，双环辛基，环丁基，环丁烯基，环庚基，环庚烯基，环己烷二氧基，环己烯基，环己基，环辛烷基，环戊二烯基，环戊烷二酮基，环戊烯基，环戊基，环丙基，萘烷基，1，2-二苯乙烷，二氢茚基，二氢-1-茚酮基，茚基，萘基，萘烯基，苯基，间二羟苯基，均二苯乙烯基，四氢萘基，1，2，3，4-四氢化萘基，四氢萘酮基，和三环基十二烷基。

如果是取代的，杂环基或碳环基的可以被一个或多个自由基取代，自由基选自卤素，羟基，硝基，SO₂NH₂，C_(1-6)的烷基，C_(1-6)的卤素烷基，C_(1-6)的烷氧基，C_(1-11)的烷氧烷基，C_(1-6)的烷基胺基，C_(1-6)的胺基烷基。

根据本发明的原理，这里公开的治疗化合物含有一个或多个不对称取代的碳原子，因此，可有外消旋体和外消旋体混合物，单独的互变异构体，非对映异构体混合物和单个的非对映异构体。每一个立体构型的碳可以是R或S构型。许多烯烃，C-N双键及其类似物的许多立体异构体，也可以存在于这里描述的化合物中，所有这些稳定的异构体包含在本发明之中。如何制备光活的形式在本领域是公知的，例如通过外消旋体的拆分或通过光活起始物的合成。一个结构的所有手性，非对映异构体的，外消旋的形式和所有立体构型规定为包含在本发明中，除非特别指出特定的立体化学或异构体。形成本发明一部分的化合物的立体异构体可，通过在任何可能的条件下，在工艺中使用它们的单个的光学异构体反应物进行制备，或通过有它们单个的光学异构体形式的试剂或催化剂存在条件下进行反应，或用传统的方法拆分立体异构体的混合物。一些优选的方法包括微生物溶液的使用，拆分非对映异构体的盐，和手性酸形成，例如，扁桃酸，樟脑磺酸，酒石酸，乳酸，及其类似物，或和手性碱形成，例如，金鸡纳生物碱，和它们的衍生物及其类似物。

如通式I或II所示的化合物的各种多晶型物构成本发明的部分并且可以通过在不同的条件下的化合物结晶制备。例如，使用不同的常用溶剂或它们的混合物来结晶；在不同的温度下结晶；各种冷却模式；在结晶过程中，从非常快到非常慢的范围。多晶形物还可以通过加热或熔融化合物接着渐进的或快速的冷却获得。多晶形物的存在可以用固体探针NMR波谱，IR波谱，热差扫描，X-光粉末衍射或这种其它的技术进行测定。

本发明的化合物可以修饰通过连接至合适的功能团进行修整来增加选择性生物性能。这种修饰在本领域是公知的，包括但不限定于，那些增加穿透进入特定的生物隔室(例如，血，淋巴系统，中枢神经系统)，增加口服或静脉内的生物利用度，增加溶解性允许通过注射给药，改变代谢，改变排泄的速率，等等。本发明也包括通式I和II化合物的互变异构体形式。

本发明也预料了这里公开化合物的任何碱性含氮基团的的季铵化作用。碱性的氮可以使用本领域的普通技术人员的公知的任何试剂进行季铵化，包括但不限定于，低级烷烃卤化物，例如，甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物，和碘化物；二烷基磺酸盐包括二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基磺酸盐；长链的卤化物例如癸基，月桂醇，肉豆蔻基，十八烷基的氯化物，溴化物，和碘化物；芳烷卤化物包括苯甲基和苯乙基的溴化物。水或油可溶的或可分散的产品可以通过这种季胺化获得。

除它们的结构特征外，本发明的新的三环化合物能调节在各种状况下一种或多种细胞因子的异常或表达，包括，例如，病理的，免疫应答和炎症反应，其特征是，部分的，细胞因子活性的异常或改变，因此，能通过一种或多种细胞因子调节剂来调节。一个熟练的技术人员或科学家用常规的方案或化验，例如在下面的实施例或在文献中公开的化验，可以容易的确认这里公开的化合物的效用。

不限制于上述通式结构的说明/定义，根据本发明，本发明优选的化合物作为细胞调节剂是有效的，包括，但不限定于下列化合物。如上所述，可以理解的是，其中R或S对映异构体是用于表明每一个特定的化合物，分别是相应的S或R对映异构体，这也被规定，尽管它不能具体的显示如下。

使用方法

本发明也涉及抑制例如有炎症或抗炎反应的哺乳动物的细胞因子信号传导的方法。本发明的用法通常包括提供给遭受由一个或多个细胞因子介导的疾病或状态的病人药理学上或治疗学上有效剂量的在此所述的化合物。这个病人可能是人类。例如，当处于由Th1，T1，Th2或T2细胞介导的疾病状态的过程中呈现出有害反应的时侯，病人将需要治疗。这些需求由医药领域有经验的临床医生或研究者决定。除了对人类的治疗有用以外，这些化合物对伴随动物，外来动物和饲养动物，包括哺乳动物，啮齿类动物，及类似动物的兽医治疗同样有用。更优选的动物包括马，狗，以及猫。

以改变或异常的细胞因子活性为特征的，并且进一步认为可用本发明化合物治疗的更优选的疾病状态，包括，但不限定于：(1)炎症性疾病或功能障碍，例如，关节炎，哮喘，慢性炎症性疾病，慢性肠道炎症，银屑病，败血病休克，败血症，过敏性接触性皮炎，强直性脊柱炎和成人呼吸窘迫综合征；(2)自身免疫性疾病或功能障碍或其他病理性-免疫原性疾病或反应，例如，过敏反应即过敏症；过敏性脑脊髓炎，肌萎缩侧索硬化，大疱性类天疱疮，乳糜泻，慢性活动性肝炎，慢性甲状腺炎，胃炎，肺-肾血管炎综合征，移植物抗宿主病(急性和/或慢性)，肾小球肾炎；溶血性贫血，免疫性血小板减少性紫癜，炎症性肠病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)，特发性血小板减少性紫癜，幼年型关节炎，狼疮性疾病(如全身性红斑狼疮)，男性不育(自身免疫性)，多发性硬化症，重症肌无力，中性粒细胞减少症，寻常性天疱疮，寄生虫介导的免疫功能障碍(如，南美洲锥虫病)，寻常性天疱疮，恶性贫血，结节性多动脉炎，原发性抗磷脂综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性干燥综合征，赖特病，风湿热，风湿性关节炎，类肉瘤病，硬皮病，血小板减少症，干燥综合征，交感性眼炎，甲状腺疾病(如，格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)，1型(IDDM)和2型(NIDDM)糖尿病，色素层炎，和病毒性心肌炎(柯萨奇B病毒反应)；(3)神经变性疾病如，阿尔茨海默病，帕金森病，和原发性侧索硬化；(4)慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，毛细胞白血病，幼淋巴细胞白血病，高分化淋巴细胞淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，人免疫缺陷病毒；(5)与肿瘤化疗相关的副作用；(6)一些被认为由自由基和一氧化氮活性介导的疾病如动脉粥样硬化和糖尿病；(7)细菌内毒素败血症和相关的休克；(8)疼痛；(9)1型超敏反应如哮喘，枯草热，湿疹，风疹，食物过敏和特应性皮炎；(10)恶病质；以及(11)血管生成，包括瘤形成和；转移；等等。本发明化合物的应用方法对治疗自身免疫性疾病，MS，糖尿病(1型或2型)或哮喘尤其有效。

又一方面，本发明可用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物上的由Th1或Th2细胞介导的反应，该方法包括：给予哺乳动物本发明化合物的有效治疗剂量，其中本化合物能够抑制白细胞介素-12或白细胞介素-4介导的细胞程序或活性，因此抑制其反应。

在另一个优选的技术实施方案中，本发明包括用于预防或治疗1型或2型糖尿病的方法。糖尿病是世界性最常见的慢性疾病，需要花费患者及其家庭以及社会的大量人力和物力。糖尿病的特点是大范围的生理性和解剖性异常，例如，葡萄糖分布改变，高血压，视网膜病变，血小板活性异常，大、中、小血管畸变，以及发生在糖尿病患者的其他问题。糖尿病通常分为两类。依赖于胰岛素预防酮症酸中毒的患者为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或1型糖尿病。不依赖于胰岛素来避免酮症酸中毒的患者患有非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病。NIDDM主要发生于成人，它们自身的胰岛素足够使用，但存在胰岛素利用和外周组织糖代谢的缺陷。显性NIDDM以三大代谢异常为特点：胰岛素介导的葡萄糖代谢异常，营养物质刺激的胰岛素分泌异常，以及肝糖原的过度合成。已经显示一些有糖尿病遗传易感性的人们存在编码胰岛素和/或胰岛素受体和/或胰岛素介导的信号传导因子的基因的突变，因此导致无效的胰岛素或胰岛素介导的效应，从而使得葡萄糖的利用和代谢异常。

报道表明胰岛素分泌通常早期增强，推测可能是为了代偿胰岛素抵抗。事实上发展NIDDM的患者有上述表现是因为其胰腺β细胞最终不能保持足够的胰岛素分泌来代偿胰岛素抵抗。β细胞衰竭的机制尚未明确，但可能与外周胰岛素抵抗对β细胞的慢性作用和/或高血糖症的效应使β细胞功能异常有关。β细胞衰竭也可能作为一个独立的、本身固有的缺陷发生在糖尿病前期个体。

此外，有报道认为在肥胖和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)之间存在有联系(Hotamisligil and Spiegelman，Diabetes 43：1271-1278(1994a))。这样，本发明对减轻肥胖者的体重有用，目的是预防或缓解与NIDDM有关的症状。已经在肥胖者的脂肪组织中发现了增加的肿瘤坏死因子(TNF)表达，并认为在这些个体发生NIDDM中起一定作用(Hotamisligil等人，J.Clin.Invest，95：2409-2415(1995))。然而，应用与TNF受体结合的抗体来中和TNF活性的努力并没有使大鼠肥胖/糖尿病模型产生显著的体重下降(Hotamisligil等人，J.Clin.Invest，94：1543-1549(1994b))。因为至少其有细胞因子调节活性，本发明化合物对治疗糖尿病和相关的肥胖尤其有效。而且，INDDM的胰岛素分泌缺陷可能与脂肪酸代谢缺陷有关。本发明化合物是脂肪酸代谢的调节物，因此通过影响胰岛素的分泌和葡萄糖耐受在改善NIDDM中发挥作用。因此本发明涉及如通式I或II所示的新的抗糖尿病化合物，它们的互变异构体，它们的衍生物，它们的立体异构体，它们的多晶形物，它们的药理学可接受的盐，它们的药理学可接受的溶剂化物，和含有它们的药理学可接受的组和物，也涉及预防或治疗糖尿病，1型或2型，的方法，它包括给予这种治疗的患者治疗学上有效量的如通式I或II的化合物的步骤。

本发明还包含一种用来筛选加强或抑制细胞因子的细胞活性物质(如，蛋白质，多肽，小分子化合物)的方法。具体而言，本发明包括抑制由细胞因子介导或调节的细胞程序或活性的方法，例如，白细胞介素-12(Th1或T1细胞分化)或白细胞介素-4(Th2或T2细胞分化)，方法包括：

(a)如上所述，将本发明化合物接触细胞因子反应性细胞；和

(b)确定有细胞因子介导或调节的细胞程序或活性受到抑制。

本发明的化合物在其他应用中对抑制细胞因子介导的信号传导也有用，如离体系统和在体动物模型的细胞因子介导的疾病。象这样，本发明进一步包括筛选增强或抑制细胞因子的细胞活性的物质(如，蛋白质，多肽，小分子化合物)。因此，本发明包含了含有本发明化合物的制剂，如这里描述，用于这样的应用。

药物组合物和剂量

同时包含在本发明中的是一类药物组合物，含有本发明活性物质伴有一种或多种无毒的，药理学可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂(这里通称为载体物质)和，如果需要其它的活性成分。本发明的化合物能这种口服剂型的服用，例如，片剂，胶囊，(每一种包含持续的释放或随时间的释放形式)，药丸，粉末剂，颗粒剂，酏剂，酊剂，混悬剂，糖浆剂，和乳剂。同样的，它们也可以静脉(推注或.输注)，腹腔，皮下，或肌肉内的形式给药，所有使用的剂型是药学领域的普通技术人员公知的。

本发明的化合物能通过任何方式给药，产生活性制剂和在哺乳动物体内活性的剂型位点的联系。它们能通过任何可以使用的和药品相关的常规的方式给药，或作为单独的治疗剂，或联合治疗剂，容易由熟练的技术人员决定。它们可以单独给药，但通常和药学载体一起给药，载体的选择基于选择的给药途径和标准的药物常例。适宜的药学上的载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述。

本发明化合物的剂量服法，将当然，依据公知的因素变化，例如，特定药剂，剂型，和给药途径的的药代动力学特性；物种，年龄，性别，健康状况，医疗状况，和受者的体重；症状的本质和范围；协作治疗的种类；治疗的频率；给药的途径，病人的肾和肝的功能，和期望的效果。普通的熟练的医师和兽医能容易的决定和开出预防，对抗，遏制状况进程的药物的有效剂量。适于服用的剂量形式(药物组合物)每个剂量单位可以含有从大约1毫克到大约100毫克的活性成份。在这些药物组合物中活性成份通常是以大约0.5-95％重量比的量存在，基于组合物的总重量。作为一个总的指导，每一种活性成分的每日口服剂量，当用于指定的作用时，是从大约0.001到1000mg/kg体重的范围，优选是从大约0.01到大约100mg/kg体重每天，最优选是大约1.0到20mg/kg/天。静脉注射，最优选的剂量是从大约1到大约10mg/kg/分钟的范围，在恒定速率的注射时。方便的，本发明的化合物可以以每天一次的剂量给药，或每天的总的剂量可以以每天两次，三次，或四次的分开剂量给药。

本发明的化合物能通过鼻内的形式给药，通过经典的鼻内载体，或通过透皮途径，使用那些本领域技术人员公知的透皮途径的形式。以透皮分散系统的形式给药，药量的给予，当然，和完全间歇的剂量服法相比是持续的。

本发明的方法，发明化合物能形成活性的成分，并且通常的给药是混合油和合适的药物稀释剂，赋形剂，或载体(全部在这里称为载体物质)适当的选择，考虑给药的预计形式，如，口服剂，胶囊，酏剂，糖浆剂及其类似物，并符合药物实践。例如，用于口服的片剂或胶囊形式，活性药物成分能混合口服的，无毒的，药理学可接受的，惰性的载体，例如，乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇及其类似物；用于口服给药的液体剂型，口服药物成分能含有混合任何口服的，无毒的，药理学可接受的惰性载体，例如乙醇，甘油，水，及其类似物。此外，当需要和必要时，适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂也可以加入混合物中。适宜的粘合剂包括，不限定于，淀粉，凝胶，天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖，谷物甜味剂，天然和合成的例如，阿拉伯胶，黄芪胶，或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯醇，石蜡，及其类似物。在这些剂型中使用的润滑剂包括，但不限定于，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，安息香酸钠，乙酸钠，氯化钠，及其类似物。崩解剂，包括，但不限定于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，皂土，黄原胶，及其类似物。

本发明的化合物也能以脂质体分散系统的形式给药，例如小的，大的。脂质体能从各种磷脂形成，例如，胆固醇，十八烷胺，或卵磷脂。

本发明的化合物也可以和可溶性的聚合物相连作为目标药物的载体。这种聚合物包括，但不限定于，聚乙烯吡咯啉，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯胺苯酚，聚羟基乙基天(门)冬氨苯酚，或被棕榈酰基取代的聚乙烯氧聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以结合一类生物降解的聚合物用于获得药物的控释，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚己酸戊内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚乙缩醛，聚二氢吡喃，聚氰酰，和交连的或两性嵌段的水凝胶共聚物。

凝胶胶囊可以含有活性的成分和粉末载体，例如，乳酸，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，及其类似物。相似的稀释剂可以用来压成片剂。无论是片剂还是胶囊可以含有持续释放的产品在一定小时的时期内提供药物的连续的释放。压缩的片剂能包糖衣或包薄膜来掩盖不良的气味并保护片剂不接触大气，或包肠溶衣使在为肠道内选择性的崩解。

用于口服给药的液体剂型可含有色素和芳香剂来增加病人的接受度。

通常，水，适宜的油，盐水，葡萄糖水溶液(葡萄糖)，和相关的糖溶液和乙二醇例如丙烯乙二醇，或聚乙烯乙二醇对于不经肠道的溶液而言是合适的载体。不经肠道肠道给药的溶液优选的是含有活性成分的水溶性盐，适宜的稳定剂，如果有必要，缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，无论是单独还是联合，是合适的稳定剂。也使用枸橼酸和它的盐和EDTA钠。另外，不经肠道肠道给药的溶液能含有防腐剂，例如，氯化洁而灭，甲基或丙基-paraben，和氯化丁醇。

使用的本发明化合物的服用的药物剂型可以举例但不限于，如下：

胶囊。大量的单个胶囊的制备是通过填装标准的两片型硬胶囊，每个100毫克的粉末状的活性成分，150毫克的乳酸，50毫克的纤维素，和6毫克的硬脂酸镁。

软胶囊。制备活性成分在可消化的油中的混合物例如，大豆油，棉籽油，或橄榄油，通过正替代泵的方式注入胶囊，形成含有100毫克的活性成分的软胶囊。胶囊洗涤干燥。

片剂。大量片剂的制备通过常规的工艺，由此剂量单位是100毫克的活性化合物，0.2毫克的二氧化硅胶，5毫克的硬脂酸镁，275毫克的微晶纤维素，11毫克的淀粉和98.8毫克的乳酸。合适的包衣可以用于增加适口度或延缓吸收。

注射剂。适于用注射方式给药的不经肠道的组合物，通过将1.5重量％的活性成分，在10体积％的丙烯乙二醇和水中搅拌进行制备。溶液用氯化纳等渗并灭菌。

混悬剂。水性的混悬剂是为口服给药制备，使每5ml含有100mg细分的活性成分，200mg的羧甲基纤维素钠，5mg的苯甲酸钠，1.0g的山梨醇溶液，U.S.P.和0.025ml的凡士林。

本发明的化合物可以联合第二治疗剂给药，例如，皮质激素，止痛药等。本发明的化合物和这些第二治疗剂能分开服用或在单独的制剂单位中作物理混合，在任何的剂型中和通过各种给药的途径，如上所述。本发明的化合物可在单独的制剂中和第二治疗剂公共成型(例如在一个胶囊，片剂，粉末，或液体等中联合在一起)。当本发明的化合物和第二治疗剂不在单独的剂型单位中一起成型，它们可以实质上共同服用，或以任何的顺序；例如，本发明的化合物可以先服用，随后服用第二治疗剂。当不是同时服用时，优选的本发明的化合物和第二治疗剂的服用少于一小时的间隔，更优选的少于5到30分钟的间隔。优选的服用途径是口服。虽然，优选的本发明化合物和第二治疗剂以同样的给药途径给药，(例如，都是口服)，如果需要，它们可以分别以不同的给药途径和不同的剂型给药(例如，联合用药的一个组分口服，另一个组分静脉给药)。该化合物可以部分的或完全的代替其它常规的抗炎剂，例如和类固醇，环氧酶-2抑制剂，NSAIDs，DMARDS，免疫抑制剂，5-脂肪氧化酶，LTB4拮抗剂，LTA4氢化酶抑制剂及其类似物一起。

当单独或联合第二治疗剂给药时的剂量根据各种因素变化，例如特定药剂，剂型，和给药途径的的药代动力学特性；年龄，健康状况，和受者的体重；症状的本质和范围；协作治疗的种类；治疗的频率；给药的途径如上所描述。本发明化合物适当的剂量，当和第二治疗剂联合给药时，本领域熟练的医药工作者一旦使用这份公开就容易的确定。

依据病人状况的改善，化合物的维持剂量，本发明的成分和联合用药可以服用，如果必要。随后，给药的剂量或频率，或两者共同，可以减少，随着症状的功能，减到改善的水平能够维持，当症状缓解到希望的水平，治疗应该停止。病人可以，然而，在疾病症状要复发时可以要求长期的间歇的治疗。

合成

本发明的化合物用下面实施例描述的方法合成，它们是优选的，如同有机化学合成领域公知的合成方法相同，或在上面作变化是易于理解的和易于实现的。在这里描述的各种合成步骤可以改变顺序来制备所需的化合物。另外，这里描述的合成实施例没有规定包含所有方式的全部列举，通过其在本专利申请中描述的和权利要求的化合物可以合成。

本领域熟练的技术人员可以理解的，在下面实施例中描述的优选的合成路线，并不包括说明和权利要求的化合物的可以合成的所有方式。易于理解的详细说明的材料和条件对于实现本发明是重要的，未详细说明的的材料和条件没有排除，只要它们不影响本发明利益的实现。其它的适宜的方法和起始材料对于本领域的技术人员是显而易见的。另外，描述的各种合成步骤可以改变顺序或次序实现所需化合物的制备。

实施例

本发明将在下面用非限定性的实施例进一步说明。实施例只是例证性的，并不在此处引用的材料，条件，工艺参数及其类似物方面限制本发明。

实施例1

(R)-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑[2，1-f]-

嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-13430)

和

(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-咪唑[1，2-e]-

嘌啉-2，4(3H)-二酮(CT-30268)的合成

向3-甲基黄嘌呤(7.9g，47.6mmol)和乙酸钠(7.81g，95.2mmol)在冰醋酸(120ml)的搅拌悬浮液中加入溴(9.14g，57.1mmol)。混合物在65℃下搅拌2小时。冷却到室温后过滤沉淀物，用醋酸(2×15ml)，水(3×50ml)洗涤并且真空干燥，得到8-溴-3-甲基黄嘌呤(10.5g，收率90％)，为浅褐色粉末。

向8-溴-3-甲基黄嘌呤(7.06g，28.8mmol)和碳酸钾(3.98g，28.8mmol)在二甲亚砜(DMF)(150ml)的搅拌悬浮液中加入氯甲基乙基醚(2.72g，28.8mmol)。室温下搅拌过夜，反应混合物倾入用冰冷却的水(650ml)中。0-5℃搅拌1小时后，过滤固体，用水(3×15ml)洗涤，真空干燥制得8-溴-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(6.15g，收率70％)，为白色固体。

向8-溴-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(1.52g，5.0mmol)无水二甲亚砜(20ml)的搅拌悬浮液中加入氢化钠(144mg，6.0mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入(R)-5-乙酰基-1-氯己烷(983mg，5.5mmol)，混合物在70-75℃下搅拌。(R)-5-乙酰基-1-氯己烷根据Klein，J.P.，Leigh，A.J.，Michnick，J.Kumar，A.M.，Underiner，G.E.在1997年5月13日的美国专利5,629,423中描述的方法制备，在此引入作为参考。12小时后，混合物冷却到室温，用饱和的氯化钠水溶液(100ml)停止反应并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的提取液，用水(2×25ml)，饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤，硫酸钠干燥。提取减压蒸除溶剂后，产品通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(1.83g，收率82％)，为浅褐色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(4.45g，10.0mmol)、碳酸钾(2.76g，20.0mmol)和乙醇胺(1.22g，20.0mmol)溶于二甲亚砜(30ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却到室温，通过饱和的氯化铵水溶液(100ml)的加入骤冷反应混合物，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗，水洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-乙氧基甲基-8-(2-羟基乙基胺基)-3-甲基黄嘌呤(3.95g，收率93％)，为浅褐色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-乙氧基甲基-8-(2-羟基乙基胺基)-3-甲基黄嘌呤(3.95g，9.3mmol)和亚硫酰氯(25ml)的混合物室温搅拌3小时。减压浓缩除去未反应的亚硫酰氯后，加入乙醇(100ml)和1.0M的盐酸乙醚溶液(10.0ml)。混合物在75-80℃下搅拌16小时，减压浓缩制得(R)-1-(5-羟基己基)-8-(2-氯乙基胺基)-3-甲基黄嘌呤(2.2g，收率69％)，为白色粉末。

向(R)-8-(2-氯乙基胺基)-1-(5-羟基己基)-3-甲基黄嘌呤(2.2g，6.4mmol)，三乙胺(1.94g，19.2mmol)和4-二胺基吡啶(0.39g，3.2mmol)溶于氯仿(50ml)的搅拌混合物中，在0-5℃下，加入乙酸酐(1.30g，12.8mmol)。混合物加热到室温，搅拌过夜，减压浓缩。剩余物用色谱柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(7∶1)洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰己基)-8-(2-氯乙基胺基)-3-甲基黄嘌呤(2.2g，收率89％)，为白色粉末。

(R)-1-(5-乙酰己基)-8-(2-氯乙基胺基)-3-甲基黄嘌呤(2.2g，5.7mmol)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)溶于乙腈(50ml)的混合物，在80℃下搅拌过夜，减压浓缩。剩余物用水(50ml)处理，乙酸乙酯(8×25ml)提取。减压浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化，先用乙酸乙酯-甲醇(7∶1)再用乙酸乙酯-甲醇(2∶1)洗脱，先制得(R)-3-(5-乙酰己基)-7，8-二氢-1，3-二甲基-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(700mg，收率35％)再得(R)-3-(5-乙酰己基)-1-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-咪唑[1，2-e]-嘌啉-2，4(3H)-二酮(200mg，收率10％)。

(R)-3-(5-乙酰己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(700mg，2.0mmol)和1.0M的盐酸乙醚溶液(5ml，5.0mmol)混合物在甲醇(100ml)中室温下搅拌过夜。减压浓缩后，剩余固体用乙酸乙酯(20ml)处理，室温搅拌2小时。过滤制得(R)-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-13430)(400mg，收率65％)，为白色粉末。

(R)-3-(5-乙酰己基)-1-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-咪唑[1，2-e]-嘌啉-2，4(3H)-二酮(100mg，0.286mmol)和1.0M的盐酸乙醚溶液(1ml，1.0mmol)混合物在甲醇(25ml)中室温下搅拌过夜。减压浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯-甲醇-氯仿(4∶2∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1，6，7，8-四氢-2H-咪唑[1，2-e]-嘌啉-2，4(3H)-二酮(CT-30268)(40mg，收率46％)，为白色粉末。

实施例2

(R)-6，7-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-噻唑并[2，3-f]-

嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-13421)的合成

向(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-7-乙氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(如为CT13430制备)(1.77g，4.0mmol)溶于乙醇(100ml)的溶液中加入硫化钠(4.48g，80mmol)。反应混合物在90℃下搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，粗产品通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(7∶1)洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-乙氧基甲基-8-巯基-3-甲基黄嘌呤。此产品溶于甲醇(100ml)中。加入盐酸的乙醚溶液(1.0M，1.0ml)并在室温下搅拌24小时。减压蒸除溶剂后。粗产品通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)洗脱，制得(R)-7-乙氧基甲基-1-(5-乙酰基己基)-8-巯基-3-甲基黄嘌呤(0.61g，收率51％)，为白色固体。

(R)-7-乙氧基甲基-1-(5-羟基己基)-8-巯基-3-甲基黄嘌呤(0.19g，0.533mmol，)、碳酸钾(0.15g，10.7mmol)和1-溴-2-氯乙烷(114mg，0.80mmol)溶于乙腈(10ml)的混合物，在65℃下搅拌1.5小时。减压浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，制得(R)-7-乙氧基甲基-8-(2-氯乙基巯基)-1-(5-羟基己基)-3-甲基黄嘌呤(150mg，收率67％)，为白色粉末。

向(R)-7-乙氧基甲基-8-(2-氯乙基巯基)-1-(5-羟基己基)-3-甲基黄嘌呤(150mg，0.322mmol)溶于乙醇(9.0ml)的搅拌浆状物中加入浓盐酸(1.0ml)。在80℃下搅拌3小时并减压浓缩后，获得(R)-8-(2-氯乙基巯基)-1-(5-羟基己基)-3-甲基黄嘌呤(100mg，收率86％)，为浅褐色粉末。

(R)-8-(2-氯乙基巯基)-1-(5-羟基己基)-3-甲基黄嘌呤(76mg，0.21mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)的混合物的乙腈(15ml)溶液在80℃下搅拌2小时。减压浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，制得(R)-6，7-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-噻唑并[2，3-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-13421)(22mg，收率32％)，为白色粉末。

实施例3

(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-

嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-30099)的合成

8-溴-3-甲基黄嘌呤(如为CT13430制备)(12.25g，50.0mmol)和碳酸钾(6.91g，50.0mmol)和在二甲基甲酰胺(400ml)中的搅拌悬浮液中加入溴化苯(9.24g，54.0mmol)。搅拌12小时后，混合物倾入冷水中(680ml)。过滤沉淀，用水(3×50ml)，乙醚(3×50ml)洗并且真空干燥，制得7-苯-8-溴-3-甲基黄嘌呤(14.92g，收率89％)，为白色粉末。

向7-苯-8-溴-3-甲基黄嘌呤(10.06g，30.0mmol)在无水二甲亚砜的搅拌悬浮液中加入氢化钠(864mg，36.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入(R)-5-乙酰基-1-氯己烷(5.9g，33.0mmol)。在70-75℃下搅拌12小时后，混合物冷却到室温，用水(600ml)停止反应并在室温下搅拌4小时。过滤沉淀制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-8-溴-3-甲基黄嘌呤(12.31g，收率86％)，为浅褐色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-8-溴-3-甲基黄嘌呤(9.55g，20.0mmol)的无水二甲亚砜溶液中加入氰化钾(1.43g，20.0mmol)。在70-80℃下搅拌4.5小时，混合物冷却到室温，用水(500ml)停止反应并用乙酸乙酯(4×150ml)提取。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液(45ml)洗涤，硫酸钠干燥并且减压蒸发。粗产品通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-8-氰基-3-甲基黄嘌呤(7.60g，收率90％)，为浅褐色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-8-氰基-3-甲基黄嘌呤(850mg，2.0mmol)和10％的钯碳(300mg)的冰醋酸(60ml)悬浮液在Parr振摇器中用氢气(80psi)处理3小时。通过硅藻土垫过滤后滤液减压浓缩制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-胺基甲基-7-苯-3-甲基黄嘌呤的醋酸盐。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-胺基甲基-7-苯-3-甲基黄嘌呤溶于氯仿(30ml)的搅拌溶液中用三氟乙酸酐(1.0g，4.76mmol)处理并搅拌3小时。减压浓缩制得的剩余物通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-3-甲基-8-(N-(三氟乙酰基)胺基甲基)黄嘌呤(1.0g，收率95％)，为白色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-3-甲基-8-(N-(三氟乙酰基)胺基甲基黄嘌呤(1.0g，1.9mmol)和10％的钯碳(50％水，300mg)的冰醋酸(50ml)悬浮液在Parr振摇器中室温下用氢气(80psi)处理18小时。通过硅藻土垫过滤后，滤液减压浓缩制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-3-甲基-8-(N-(三氟乙酰基)胺基甲基)黄嘌呤(700mg，收率85％)，为白色粉末。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-3-甲基-8-(N-(三氟乙酰基)胺基甲基)黄嘌呤(216mg，0.55mmol)，碳酸钾(83mg，0.60mmol)和2-溴-氯乙烷(79mg，0.55mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(5.0ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。冷却到室温，反应混合物用饱和氯化钠水溶液处理并用乙酸乙酯(4×10ml)提取。合并的提取液减压浓缩，剩余物用2.0M的溶液(10ml)处理。室温搅拌2小时，溶剂和多余的试剂减压蒸除。剩余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-2.0M(1∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-乙酰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(120mg，收率66％)，为浅棕色油。

(R)-3-(5-乙酰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(80mg，0.22mmol)和1.0M的盐酸乙醚溶液(1ml，1.0mmol)混合物在甲醇(20ml)中室温下搅拌16小时。减压浓缩后，剩余物用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯-(3∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-30099)(60mg，收率90％)，为白色粉末。

实施例4

(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-

嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-13431)的合成

10％的氢氧化钠水溶液(10ml)加入到3-甲基黄嘌呤(4.15g)在甲醇(25ml)的悬浮液中，混合物70℃下搅拌1小时。溴化苯(4.275g，2.97ml)70℃下滴加进去，混合物再在70-80℃下搅拌5小时。冷却到室温，混合物用水(50ml)处理。过滤沉淀，溶于1N的氢氧化钠水溶液，用浓盐酸把溶液酸化到PH值4-5。过滤沉淀，用水(3×20ml)洗涤，得7-苯基-3-甲基黄嘌呤(4.45g)。

7-苯-3-甲基黄嘌呤(11.1g，43.2mmol)的二甲亚砜(100ml)的搅拌的悬浮液一次性加入95％的氢化钠。搅拌30分钟后，(R)-5-乙酰基-1-溴己烷(8.1g，45.3ml)纯品加入。(R)-(5-乙酰基-1-溴己烷根据美国专利No.6,075,029(Klein，J.P.，Kumar，A.M.，和Woodson，P，613，2000公开)描述的方法制备，在这里引入作为参考。在80℃搅拌16小时后冷却到室温，加入水(350ml)使反应停止，乙酸乙酯(5×50ml)提取。合并的提取液用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，饱和的碳氯化钠水溶液(50ml)洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得剩余物，通过硅胶闪柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-3-甲基-黄嘌呤(13.0g，收率76％)。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-7-苯-3-甲基黄嘌呤(13.0g，32.6mmol)和10％的钯碳(50％水，3.6g)的冰醋酸(160ml)悬浮液在Parr振摇器中用氢气(50psi)处理16小时。通过硅藻土过滤后，滤液减压浓缩制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-3-甲基黄嘌呤(9.6g，收率96％)，为白色固体。

向(R)-1-(5-乙酰基己基)-3-甲基黄嘌呤(9.3g，30.2mmol)和醋酸钠(4.92g，60.0mmol)在醋酸(200ml)中的搅拌悬浮物在60℃下滴加溴(5.76g，36.0mmol)。在60℃下再搅拌2小时，反应混合物减压浓缩。混合物用水(100ml)处理，室温搅拌1小时。过滤后，固体用水(3×15ml)洗涤，真空干燥制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-3-甲基黄嘌呤(8.8g，收率75％)，为褐色粉末。

向3-胺基-1-丙醇(7.5g，100mmol)和三乙胺(12.1g，120mmol)溶于甲醇(150ml)的搅拌溶液中在室温下加入二叔丁基碳酸氢盐(24.4g，112mmol)。混合物室温搅拌16小时，减压浓缩。剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，制得3-(叔丁氧酰基胺基)-1-丙醇(12.8g，收率80％)，无色油状物。

向(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-3-甲基黄嘌呤(5.10g，13.2mmol)，三苯基磷酸(5.24g，20.0mmol)和3-(叔丁氧酰基胺基)-1-丙醇(3.2g，20.0mmol)的无水1，2二氯乙烷(100ml)搅拌悬浮物室温下滴加二乙基偶氮碳酸氢盐(3.48g，20.0mmol)。混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，制得(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-7-(2-(N-叔丁氧酰胺基)乙基)-3-甲基黄嘌呤(6.10g，收率85％)，为褐色油。

(R)-1-(5-乙酰基己基)-8-溴-7-(2-(N-叔丁氧酰胺基)乙基)-3-甲基黄嘌呤(6.10g，11.2mmol)加入三氟乙酸(50ml)的和二氯甲烷(50ml)的溶液，室温搅拌3小时。减压浓缩制得的油中加入乙氰(30ml)再加入碳酸钾(13.8g，100mmol)。混合物在65℃下搅拌3小时，过滤除去固体。滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-乙酰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(3.58g，收率88％)，为白色粉末。

(R)-3-(5-乙酰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(100mg，0.276mmol)和1.0M的盐酸乙醚溶液(1ml，1.0mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。减压浓缩后制得(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-13431)(71mg，收率80％)，为白色粉末。

实施例5

(R)-3-(5-氰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-

嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-30146)的合成

(S)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮根据CT-13431(实施例4)的合成描述的方法制备，但是用(S)-5-乙酰基-1-溴己烷代替(R)-5-乙酰基-1-溴己烷。(S)-5-乙酰基-1-溴己烷的合成在美国专利No.5,629,423(Klein，J.P.，Leigh，A.J.，Michnick，J.Kumar，A.M.，Underiner，G.E.，513，1997公开)中描述。

向(S)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(100mg，0.311mmol)和二甲胺基吡啶(98mg，0.8mmol)的氯仿搅拌混合物中加入甲磺酸酐(87mg，0.5mmol)。混合物室温搅拌16小时，反应混合物用甲醇(1.0ml)处理，减压浓缩。剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-洗脱，制得(S)-3-(5-甲磺酸氧基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(100mg，收率80％)，为白色粉末。

(S)-3-(5-甲磺酸氧基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(100mg，0.25mmol)和氰化钾(81mg，1.25mmol)在二甲亚砜(3ml)的混合物在60℃下搅拌16小时。冷却到室温后，用1M的氯化铵水溶液(500ml)处理并用乙酸乙酯(5×5ml)提取。合并的提取液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇-氯仿(3∶1∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-氰基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(40mg，收率48％)，为白色粉末。

实施例6

(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7-二氢-2，4-二酮-8-N-乙酰基-

1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-二酮(CT-30260)的合成

(R)-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-13430)(200mg，0.65mmol)和咪唑(68mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)的搅拌溶液中加入氯化叔丁基二甲基硅(127mg，1.30mmol)。室温搅拌16小时后，反应物用水处理并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。合并的提取液用水(2×5ml)，饱和的氯化钠水溶液(5ml)洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩制得(R)-7，8-二氢-1-甲基-3-(5-叔丁基二甲基硅氧己基)-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(280mg，收率100％)，为白色固体。

(R)-7，8-二氢-1-甲基-3-(5-叔丁基二甲基硅氧己基)-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(280mg，0.65mmol)和对-二甲胺基吡啶(0.160mg，1.30mmol)溶于二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中加入乙酸酐(100mg，0.98mmol)。混合物室温下搅拌2小时反应混合物用甲醇处理。减压浓缩，剩余物用色谱柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，制得(R)-8-乙酰基-7，8-二氢-1-甲基-3-(5-叔丁基二甲基硅氧己基)-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(200mg，收率67％)，为白色固体。

向(R)-8-乙酰基-7，8-二氢-1-甲基-3-(5-叔丁基二甲基硅氧己基)-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(200mg，0.43mmol)的搅拌溶液中加入1.0M的盐酸乙醚溶液(0.4ml，0.40mmol)。室温搅拌30分钟后，反应混合物用三乙胺(0.1ml)处理。减压浓缩制得的白色固体用水(20ml)处理，搅拌1小时。固体过滤，用水洗涤，真空干燥，制得(R)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(CT-30260)(135mg，收率90％)，为白色粉末。

实施例7

(R)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-(N，N-二甲胺基)己基)-1-甲基-1H-

咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-30261)的合成

(S)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮根据(CT-30260)合成描述的方法制备，但用(S)-5-乙酰基-1-氯己烷代替(R)-5-乙酰基-1-氯己烷。

(S)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(500mg，1.28mmol)和二甲胺基吡啶(625mg，5.12mmol)的二氯甲烷搅拌溶液中加入甲磺酸酐(445mg，2.56mmol)。室温搅拌16小时后，反应混合物用水处理，用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并的提取液用0.5M的盐酸(2×25ml)，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。减压浓缩，制得(S)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-甲磺酰氧基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(560mg，收率100％)，为油状物。

(S)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-甲磺酰氧基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(560mg，1.28mmol)和叠氮化钠(416mg，6.4mmol)在二甲亚砜(5ml)在65℃下搅拌7小时。冷却到室温后，反应混合物用水处理。搅拌1小时，过滤固体，用水洗涤，真空干燥制得(R)-8-乙酰基-3-(5-甲磺酰氧基己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(395mg，收率84％)，为白色粉末。

(R)-8-乙酰基-3-(5-叠氮己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(200mg，0.534mmol)和10％的钯碳(50％水，150mg)的乙醇(50ml)和甲醇(10ml)的溶剂在Parr振摇器中室温下用氢气(50psi)处理18小时。通过硅藻土垫过滤后，滤液减压浓缩制得(R)-8-乙酰基-3-(5-胺基己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮，为白色粉末。

(R)-8-乙酰基-3-(5-胺基己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮在甲醇(20ml)中的搅拌溶液用甲醛(37％在水中，0.5ml)处理，再用硼氢化氰(49mg，0.75mmol)。室温搅拌1小时后，反应物减压浓缩。剩余物溶于甲醇(10ml)加入37％的氢氧化铵水溶液(10ml)。室温搅拌3小时后，混合物减压浓缩。剩余物通过硅胶柱纯化，用甲醇-二氯甲烷-37％的氢氧化氨水溶液(10∶2∶1)洗脱，制得(R)-8-乙酰基-7，8-二氢-3-(5-(N，N-二甲胺基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4-(3H，4H)-二酮(CT-30261)(84mg，收率42％)，为白色粉末。

实施例8

(R)-7，8-二氢-1，8-二甲基-3-(5-羟基己基)-1H-咪唑并[2，1-f]-

嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-31878)的合成

向(R)-3-(5-乙酰氧基己基)-7，8-二氢1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(3.5g，10.0mmol)和二异丙基乙胺(10.32g，80mmol)在氯仿(100ml)中的搅拌溶液中加入氯甲基乙基醚(3.78g，40mmol)。室温搅拌16小时后，减压浓缩。剩余物色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(R)-3-(5-乙酰氧基己基)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(2.0g，收率49％)，为白色粉末。

(R)-3-(5-乙酰氧基己基)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(100mg，0.245mmol)和碳酸钾(51mg，0.368mmol)在甲醇(12ml)中的混合物室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物用1.0M的氯化铵水溶液处理并搅拌1小时。固体过滤，用水洗涤，真空干燥制得(R)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(60mg，收率67％)，为白色粉末。

(R)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(60mg，0.164mmol)和10％的钯碳(50％水，100mg)的冰醋酸(25ml)的混合物在Parr振摇器中室温下用氢气(50psi)处理18小时。通过硅藻土垫过滤后，滤液减压浓缩制得(R)-7，8-二氢-1，8-二甲基-3-(5-羟基己基)-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-31878)，为白色粉末。

实施例9

(R)-3-(5-氰基己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-

嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-30255)的合成

(S)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮根据(R)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮的合成描述的方法制备，但用(S)-5-乙酰基-1-氯己烷代替(R)-5-乙酰基-1-氯己烷。

(S)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(140mg，0.383mmol)和二甲胺基吡啶(102mg，0.834mmol)的氯仿搅拌混合物中加入甲磺酸酐(109mg，0.626mmol)。混合物室温搅拌16小时，反应混合物用甲醇(1.0ml)处理。减压浓缩，剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-洗脱，制得(S)-7，8-二氢-8-乙氧基-3-(5-甲磺酰基氧己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(160mg，收率94％)，为白色粉末。

(S)-7，8-二氢-8-乙氧基-3-(5-甲磺酰基氧己基)-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(160mg，0.361mmol)和氰化钾(156mg，2.4mmol)在二甲亚砜(2ml)的混合物在60℃下搅拌16小时。冷却到室温后，用1M的氯化铵水溶液处理并用乙酸乙酯(4×10ml)提取。合并的提取液减压浓缩，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，制得(R)-3-(5-氰基己基)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)。

(R)-3-(5-氰基己基)-7，8-二氢-8-乙氧基甲基-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮和浓盐酸(1.0ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物减压浓缩，剩余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(3∶1)洗脱，制得(R)-3-(5-氰基己基)-7，8-二氢-1-甲基-1H-咪唑并[2，1-f]-嘌啉-2，4(3H，6H)-二酮(CT-30255)(61mg，收率50％)，为白色粉末。

实施例10

本实施例取例说明本发明化合物的在体外通过抑制IL-12的信号传导抑制Th1的分化的能力。每一个化合物(从A到Y)都在IL-12依赖的体外T-辅助细胞的分化实验中测试，如LeGross et al.，J.Exp.Med.，172：921-929(1990).中描述。重组IL-12用来诱导Th1的分化。特异性T细胞用RA3-3A116.1(抗-B220)抗体纯化，用J11d和MAR18.5(抗鼠卡帕链)通过磁珠分离除去B细胞，如在中Coon et al，J.Immune.，163：6567-6574(1989).描述。特异性T细胞的在5×15ml的可溶性抗-CD3中单独(145-2C11，Pharmingen，San Diego，CA)，或抗-CD3和55U/ml的IL-12，和或不和本发明的化合物刺激。几天后，相等的数量的活细胞在没有本发明化合物下用抗-CD3抗24小时，上清液收集并分析IFN-γ的产量。IFN-γ和Il-4的水平用对IFN-γ和Il-4特异的ELISA试验测定。结果在下面的表2中说明。

Th1的分化是在外源性的IL-12存在的条件下通过培养抗-CD3刺激T细胞诱导。Th1的分化和抗-CD3单独刺激的T细胞相比是一直升高的。可以观察到在T细胞活化过程中，测试化合物的存在抑制了Th1的分化，这种分化是已经被外源性的IL-12的升高的。″IC5O uM″栏中通过测量IL-12诱导的Th1分化的抑制率确定的，这是通过和单独用抗-CD3的第二刺激相比较的IFN-γ的产量来定义的。在一周的培养以后化合物中没有一个影响T细胞的存活和恢复。

表1

实施例11

(R)-7，8-二氢-3-(5-羟基己基)-1-甲基-1H-咪唑[2，1-f]-嘌啉-

2，4(3H，6H)-二酮(CT-13430)(见实施例1)和

(R)-3-(5-羟基己基)-1-甲基-6，7，8，9-四氢-吡嗪并[2，1-f]-嘌啉-2，4(1H，3H)-二酮(CT-13431)(见实施例4)用来试验确定它们阻止T0细胞向T2效应器的分化的能力，通过它们相关的用这化合物处理后，不能分泌经典的T2效应器细胞因子，IL-4来判断。实验的顺序和实施例10的T1分化试验是相似的(其中T0细胞通过在IL-12存在下的多系刺激被诱导变成T1效应器)，上面的化合物在T2分化试验中是有效的，试验中T0在IL-4存在的条件下被刺激，这影响了T2细胞的分化。得到的效应器细胞可以观察到Il-4产生不足，虽然它们表现出活化的迹象并正常增殖。CT13430和CT13431表现出的T2/IC50(uM)值分别是14(9)和13(9)。

本领域熟练的技术人员会认识到，或能仅仅用常规的试验来确定，许多和本发明的特定实施方式的等同方式在这里特别描述。这些等同的实施方式包括在下面的权利要求的范围内。

Claims

1.一种治疗化合物，包括如通式I或II所示的化合物，及其相关的对映异构体，非对映异构体，互变异构体，盐和溶剂化物：

或

其中：

R₂和R₃连起来形成非必要取代的杂环，R₂和R₃中每一个独立的选自卤素，硫代，氧代，C_(1-20)的烷基，C_(1-20)的羟基烷基，C_(1-20)的硫代烷基，C_(1-20)的烷基硫代，C_(1-20)的烷基氨基，C_(1-20)的烷基氨基烷基，C_(1-20)的氨基烷基，C_(1-20)的氨基烷氧基烯基，C_(1-20)的氨基烷氧基炔基，C_(1-20)二氨基烷基，C_(1-20)的三氨基烷基，C_(1-20)的四氨基烷基，C_(1-20)的氨基三烷氧基氨基，C_(1-20)的烷基酰胺基，C_(1-20)的烷基酰胺基烷基，C_(1-20)的酰胺基烷基，C_(1-20)的酰胺基烷基，C_(1-20)的烯基，C_(1-20)炔基，C_(1-20)烷氧基，C_(1-20)烷氧烷基，和C_(1-20)二烷氧烷基。

2.如权利要求1的治疗化合物，其中R₁被如下自由基取代：N-OH，酰胺基，氰基，磺基，磺酰基，亚磺酰基，硫氢基(巯基)，硫基，对氨基苯磺酰，胺磺酰，磺酰基，和膦基，氧膦基，次氧膦基，膦酰基和NR_aR_b，其中R_a和R_b可以相同或不同，每一个选自氢和任意取代的自由基：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，和杂环基。

3.如权利要求1的治疗化合物，其中R₂和R₃独立的选自氢，卤素，硫代，氧代，C_(1-10)的烷基，C_(1-10)的羟基烷基，C_(1-10)的硫代烷基，C_(1-10)的烷基硫代，C_(1-10)的烷基胺基，C_(1-10)的烷基胺基烷基，C_(1-10)的胺基烷基，C_(1-10)的胺基烷氧基烯基，C_(1-10)的胺基烷氧基炔基，C_(1-10)二胺基烷基，C_(1-10)的三胺基烷基，C_(1-10)的四胺基烷基，C_(1-10)的胺基三烷氧基烷基，C_(1-10)的烷基酰胺基，C_(1-10)的烷基酰胺基烷基，C_(1-10)酰胺基烷基，C_(1-10)的乙酰胺烷基，C_(1-10)的烯基，C_(1-10)炔基，C_(1-10)烷氧基，C_(1-10)烷氧烷基，和C_(1-10)二烷氧烷基。

4.如权利要求1的治疗化合物，其中R₂和R₃独立的选自甲基，乙基，氧代，异丙基，正丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，3-羟基正丁基，2-甲氧乙基，4-甲氧正丁基，5-羟基己基，2-溴丙基，3-二甲胺基丁基，4-氯戊基，甲基胺基，胺基甲基和甲苯基。

5.如权利要求1的治疗化合物，其中R₂和R₃的每一个选自一个或多个下面成分：羟基，甲基，羧基，呋喃基，糠基，维生素基，苯基，萘基，胺基，酰胺基，氨基甲酰，氰基，磺基，磺酰基，亚磺酰基，硫氢基，硫基，对氨基苯磺酰，胺磺酰，磺酰基，和膦基，氧膦基，次氧膦基，膦酰基，N-OH，-Si(CH₃)₃，C_(1-3)的烷基，C_(1-3)的羟基烷基，C_(1-3)的硫代烷基，C_(1-3)的烷基胺基，苯基二氢肉桂酰基，苯甲酰二氢肉桂酰胺基，非必要取代的杂环基和非必要取代的碳环基。

6.如权利要求5的治疗化合物，其中杂环基和碳环基由一个或多个选自卤素，羟基，硝基，SO₂NH₂，C_(1-6)的烷基，C_(1-6)的卤素烷基，C_(1-6)的烷氧基，C_(1-11)的烷氧烷基，C_(1-6)的烷基胺基，C_(1-6)的胺基烷基的成分取代。

7.如权利要求5的治疗化合物，其中杂环基选自吖啶基，氮杂环丙酮基，吖辛基，氮杂哌基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔巴唑基，4a-H咔巴唑基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃烯基，噌啉基，八氢喹诺啉基，二氧吲哚基，呋咱烷基，呋喃基，糠基，咪唑啉啶基，咪唑啉基，咪唑基，1H-咪唑基，吲哚烯基，吲哚啉基，吲哚啉嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘基，1，5二氮杂萘基，降冰烷基，降蒎烷基，十八氢异喹啉基，噁唑啉啶基，噁唑基，环氧烷基，白啶基，菲吖啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩黄嘌呤基，吩噁唑基，酚基，2，3-二氢杂萘基，吡哌嗪基，吡哌吖啶基，4-吡哌吖啶酮基，吡咯基，喋啶基，嘌啉基，吡喃基，吡嗪基，吡唑啉啶基，吡唑啉基，吡唑基，芘基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯酮基，吡咯基，2H-吡咯基，喹唑啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹宁环基，β-卡伯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，硫苯基，三嗪基，占吨基，和黄嘌呤基。

8.如权利要求5的治疗化合物，其中碳环基选自金刚烷，蒽基，苯胺基，苄基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.1]己基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.0]庚基，二环[4.3.0]壬基，二环[4.4.0]癸基，二苯基，双环辛基，环丁烷基(环丁基)，环丁烯基，环庚烷基(环庚基)，环庚烯基，环己烷二氧基，环己烯基，环己基，环辛烷基，环戊二烯基，环戊烷二酮基，环戊烯基，环戊基，环丙基，萘烷基，1，2-二苯乙烷，二氢茚基，二氢-1-茚酮基，茚基，萘基，萘烯基，苯基，间二羟苯基，均二苯乙烯基，四氢萘基，1，2，3，4-四氢化萘基，四氢萘酮基，和三环基十二烷基。

9.一种化合物，包括其相关的对映异构体，非对映异构体，互变异构体，盐和溶剂化物，选自下面：

和

10.一种有如下结构的化合物：

或其可接受的盐的形式。

11.一种药物组合物，含有如权利要求1的化合物与药理学上可接受的载体，辅剂或赋形剂的混合物。

12.一种抑制细胞程序或细胞因子介导的活性，其包括：

(a)将如权利要求1所述的化合物接触细胞因子应答细胞；和

(b)确定细胞程序或抑制细胞因子介导的活性受抑制。

13.如权利要求12的方法，其中步骤(a)是在体外进行。

14.如权利要求12的方法，其中所述的细胞程序是原始的T细胞向Th1或T1细胞的分化。

15.如权利要求12的方法，其中所述的细胞程序是原始的T细胞向Th2或T2细胞的分化。

16.如权利要求12的方法，其中所述的活性是促炎细胞因子的分泌。

17.如权利要求12的方法，其中所述的活性是抗炎症细胞因子的分泌。

18.如权利要求12的方法，其中所述的活性是细胞因子的分泌，细胞因子选自肿瘤坏死因子，集落刺激因子，干扰素，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，转化生长因子，制瘤素M，白细胞抑制因子，和血小板活化因子。

19.如权利要求18的方法，其中所述的细胞因子是IL-12。

20.如权利要求18的方法，其中所述的细胞因子是IL-4。

21.一种治疗需要治疗的哺乳动物的T1细胞介导的炎症反应的方法，该方法包括给予哺乳动物药学上有效剂量的如权利要求1的化合物，其中所述的化合物能抑制IL-12介导的细胞程序或活性，由此抑制炎症反应。

22.如权利要求21的方法，其中炎症反应伴随着的疾病或状况，选自慢性炎症疾病，慢性肠道炎症，关节炎，牛皮癣，哮喘和自身免疫疾病。

23.如权利要求22的方法，其中所述的自身免疫疾病选自1型IDDM，多发性硬化症，内风湿性关节炎，色素层炎，炎症性肠病，狼疮病和急性或慢性移植物抗宿主病。

23.如权利要求21所述方法，其中所述的哺乳动物是人。

24.一种治疗所需治疗的人的T2细胞介导的抗感染反应的方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的如权利要求1的化合物，其中所述的化合物能抑制IL-4介导的细胞程序或活性，由此抑制炎症反应。

25.如权利要求24的方法，其中所述的抗炎症反应伴随的疾病或状况伴随着哮喘，特异反应性皮炎，枯草热，湿疹，荨麻疹和食物过敏。

26.如权利要求24的方法，其中所述的疾病是哮喘。

27.如权利要求24的方法，其中所述的哺乳动物是人。

28.一种预防或治疗NIDDM的方法，包括给予需要治疗的患者治疗学上有效剂量的如权利要求1的化合物的步骤。