HU195511B

HU195511B - Process for preparing benzo-thiopyrano- and benzthieno-pyrazolov and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU195511B
Application number: HU861232A
Authority: HU
Inventors: Ikuo Ueda; Youchi Shiokawa; Takashi Manabe; Yousuko Katsura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1988-05-30
Also published as: ES8800230A1; US4692444A; ATE59043T1; FI860997A; GR860739B; EP0196803A3; FI860997A0; DK109786A; CN86101991A; GB8507782D0; EP0196803B1; HUT40801A; JPH0676414B2; DE3676104D1; DK109786D0; AU5478286A; EP0196803A2; JPS61233688A; ES553358A0; ZA861733B

Description

A találmány tárgya eljárás benzotiopiráno- és benztiepino-pirazolok előállítására.

Részletesebben a találmány tárgya eljárás új tiopiráno- és benztiepino-pirazolok előállítására, amelyek vizelethajtó, a vizelet emelkedett húgysavtarlalmát csökkentő (uricosuric) és értágító hatással rendelkeznek, valamint eljárás ezeket az anyagokat aktív hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, bcnzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentése halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxiesoport vagy kis szénatomszámú alkanoilamino-csoporl;

X jelentése kénatom, szulfinilcsoport, vagy szulfonilcsoport;

n jelentése 1 vagy 2;

A jelentése a (VI) vagy (VII) általános képié Ki csoport, ahol R² jelentése hidrogénatom, kis szénatopiszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, karboxi- (kis . Szénatomszámú) alkil-csoport vagy (kis szénatomszámú) alkoxi-karbonil- (kis szénatomszámú alkil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület alatt ennek minden tautoiner izomer formáját értjük. Ennek megfelelően, amennyiben az (I) általános képletben az R² csoport jelentése hidrogénatom, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet pontosabban az (í) és (l) tautoiner formák keverékeként írhatjuk le.

A fent leírt tautomer izOinerizáció jól ismert, és a szakirodalomban jártas szakember számára beleértett, hogy a két tautomer forma könnyen egymásba alakul és ugyanazon vegyületet reprezentálja.

A fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás mindkét tautoiner (1) általános képletű forma előállítására.

A találmány szerinti eljárás leírásában és a szabadalmi igénypontokban az (I) általános képletű vegyületet, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, és amely tautomer izomerek keveréke az egyszerűség kedvéért az (í) tautoiner izomer formával adjuk meg.

A találmány szerint az új (I) általános kcpletű, benzollal kondenzált heterociklusos vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő (az 1—6. ábra szerint):

egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R¹, n és X jelentése a fent megadott,

B jelentése hidroxilcsoport, vagy egy (XIV) általános képletű csoport, amelyben R³ és R⁴ mindegyikének jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben — az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹, X és na fenti és

A¹ (Vili) vagy (IX) általános képletű csoport, ahol Ra kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkinil-, katboxi-(kis szénatomszámú)-alkilvagy (kis szénatomszáimi)alkoxi-karbonil(kis szénatomszámú) alkilcsoport, valamely kapott (la) általános képletű vegyületet az R² szubsztituens bevezetésére alkalmas alkilező reagenssel reagáltatunk, és/vagy

- az (Id) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, n és A a fenti és

X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoport, agy kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol

R*. n és A a fenti, oxidálunk, és/vagy

- az (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, n és X a fenti és

A³ (XII) vagy (XIII) általános képletű csoport, ahol R£ karboxi-(kis szénntomszámú)-alkilcsoporl, egy kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R¹, n és X a fenti és

Λ² (X) vagy (XI) általános képletű csoport, ahol R_b (kis szénatoiiiszámú)a]koxi-karboiiil-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, hidrolizálunk, és/vagy

- az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására, íihol Λ, n és X a fenti és R_b aminocsoport, egy kapott (lg) állalános képletű vegyületet, ahol A, n és X a fenti és Rj nitrocsoport, redukálunk, vagy — az (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Λ, n cs X a fenti és Rj hidroxiesoport, egy kapott (li) általános képletű vegyületet, ahol A, n és X a fenti és R’ kis szénatomszámú alkoxiesoport, dezalkilezünk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyület és sói új anyagok és például a 7. ábrán ismertetett vagy hasonló eljárás szerint állíthatók elő, ahol az általános képletben R¹, R³, R⁴, X, n és B jelentése a fent megadott és R^sés R⁶ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.

A fenti és további leírásban alkalmazott rövidítések és elnevezések definícióit az alábbiakban adjuk meg.

A „kis szénatomszámú” csoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek, hacsak másképp nem jelezzük 1 -6 szénatomot tartalmaznak.

A „halogénatoin elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatontot és jódatomot értünk.

Alkalmas ,,kis szénatomszámú alkilcsoportok” a „kis szénatomszámú alkilcsoport” és ,,karboxi-(kis szénatomszámú atkil)-csoport” elnevezésekben például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutil-csoport, t-butil-csoport, pentilcsoport, hexil-csoport és hasonlók lehetnek.

Alkalmas „kis szénatomszámú alkoxiesoportok” például a metoxiesoport, etoxiesoport, propoxiesoport, izapropoxi-csoport, butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, t-butoxi-csoport, pentiloxi-csoport, hexiloxi-csoport és hasonló csoportok lehetnek.

A „kis szénatomszámú alkanoit-csoport” a formilcsoport, acetilcsoport, propionil-csoport, butiril-csoport, izobutirilcsoport, 3,3-dimetil-butiril-csoport, valeril-csopert, izovaleril-csoport, pivaloil-csoport és hasonló csoportok.

Alkalmas „kis szénatomszámú alkinil-csoport”, amely 2- 6 szénatomot tartalmaz, lehet például az ctinilcsoport, propargil-csoport, 2-butinil-csoport, 2-hexiniicsoport és hasonló csoportok.

A „kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport” a metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxikarbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxikadronil-csoport, iz.obuloxi-karbonit-csoport, t-butoxikarbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, hexiloxikai bonil-csoport és hasonló csoportok.

195 511

A találmány szerinti eljárásnak, azaz az (I) általános képletíí vegyületek előállítására szolgáló eljárásnak az előnyös foganatosítási módját az alábbiakban részletesen ismertetjük.

1. ábra szerinti eljárás:

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vpgyület vagy sója és a (III) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatásával állítjuk elő.

A reakciót általában olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétesen a reakciót. így például végezhetjük metanol, etanol, propapol, tetrahidrofurán, kloroform, ccclsav és hasonló oldószerekben.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és melegítés vagy hűtés mellett is végezhető.

A reakcióban adott esetben a (III) általános képletű vegyületben található nitrogénatomot a szokásosan alkalmazott aminocsoport-védőcsoporttal (például t-butoxikarbonil-csoporttal) láthatjuk el. Ez az eljárás is a találmány tárgyát képezi.

2. ábra szerinti lépés:

Az (Ib) általános képletű vegyületet az (la) általános képletű vegyületnek R„ csoport bevezetésére alkalmas reagenssel történő reakciójával állíthatjuk elő.

Az előnyösen alkalmazható, Rg képletű csoport bevezetésére alkalmas reaktáns a (XV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R₃ jelentése a fent megadott és Y jelentése savmaradék csoport, mint például halogénatom.

A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószerek lehetnek például az Ν,Ν-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrahidrofurán és hasonlók.

A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém (például nátrium), alkáliföldfénr (például kálcium), alkálifém- vagy alkálíföldfémhidrid (például nátriumhidrid, kálciumhidrid stb.), alkálifém- vagy alkáliföldféni-hidroxid (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kálciumhidroxid stb.), alkálifém- vagy alkáliföl dfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát (például nátriumkarbonát, káliunjkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát stb.), alkálifém- vagy alkálifóldfém-alkoxid (például nátrium-etoxid, lítium-metoxid, magnézium-metoxid), trialkil-amin (például trietilamin), piridin, biciklo-diaza-vegyület (például 1,5-diaza-biciklo[3,4,0]nonén-5,l,5-diaza-biciklo[5,4,Ö]undecán-5, stb.), és hasonlók jelenlétében végezzük.

A reakcióhőmérséklet nem döntő befolyású és a reakciót hűtés vagy melegítés közben is végezhetjük.

3. ábra szerinti lépés:

Az (Id) általános képletű vegyületet az (Ic) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő.

Az oxidációt általában heterociklusos gyűrűkben található kénatom oxidálására alkalmazott oxidálószer (például m-klór-perbenzoesav, hidrogénperoxid stb.) alkalmazásával hajtjuk végre.

Amennyiben az (1c) általános képletű kiindulási vegyületre számítva egy ekvivalens mennyiségű oxidálószert alkalmazunk, főtermékként az (Id) általános képIctrí szull'oxidot kapjuk.

Amennyiben az (le) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva két ekvivalens oxidálószert alkalmazunk, főtermékként az (Id) általános képletű szulfont kapjuk.

A reakciót általában olyan oldószerben végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a metanol, az ctanol, a propánok a tetrahidrofurán, a kloroform, a diklónnctán és hasonló oldószerek.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakció, hűtés vagy melegítés mellett is végezhető.

4. ábra szerinti lépés:

Az (If) általános képletű vegyületet az (le) általános képletű vegyületből a karboxi-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.

Az e lépésben alkalmazott védőcsoport-eltávolítási eljárás a hidrolízis.

A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen sav (például sósav, kénsav, ccetsav, trilluor-ecetsav stb.), illetve szerves vagy szervetlen bázis (például nátriumhicroxid stb.) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a víz, a metanol, az ctanol, a propánok az ecetsav és hasonló oldószerek. A reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük.

5. ábra szerinti lépés:

Az (Ih) általános képletű vegyületet az (lg) általános képletíí vegyület redukciójával állíthatjuk elő.

A redukciót a szokásos eljárásoknak megfelelően, például redukálószert (például vas és ammóniumklorid kombinációt alkalmazva, stb.), katalitikus hidrogénezést és hasonló módszereket alkalmazva végezhetjük.

A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely azt nem befolyásolja cllcnlétes irányban. Ilyen oldószerek lehetnek például a víz, az etanol, a propauol, az izobutanol, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a tetrahidrofurán, a kloroform, és hasonlók. A redukciót melegítés vagy hűtés közben végezzük.

6. ábra szerinti lépés:

Az (Ij) általános képletű vegyületet az (II) általános képletű vegyület alkilezési reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen Lewis-sav (például bórtrifluorid, bórtribroinid stb.), hidrogénbromid, hidrogénjodid és hasonlók jelenlétében végezzük.

Λ reakciói általában oldószer alkalmazása nélkül végezzük, vagy olyan oldószert alkalmazhatunk, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a kloroform, a diklórmetán, a széntetraklorid és hasonló oldószerek.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.

Kiindulási anyag előállítása a 7. ábra szerint:

A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) 3

-3195 511 általános képletű vegyület vagy sója és (V) általános képletű vegyület vagy egy kis szénatomszámú alkilformiát reakciójával állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületek között vannak ismert és új vegyületek. Az ismert vegyületeket, mint például a 6-klór-2,3-dihidro4H-l-benzotiopirán-4-on-t, a Yakugakuzasshi 81, 1 (1961) folyóiratban leírt eljárással állíthatjuk elő, és más (IV) általános képletű vegyületek ezzel analóg eljárással készíthetők el.

A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószerek például a benzol, a toluol, a xilol, a kloroform és hasonlók.

A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis, amely lehet a 2. ábra szerinti lépés leírásában megadott bázis, jeleidé tében végezzük.

A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót előnyösen melegítés közben végezzük.

A fenti 1—7. ábrák szerint előállított vegyületeket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal tisztíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek vizelethajtó, a vizelet húgysavtartalmat csökkentő (uricosuric) és értágító hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek vizelethajtőként, a vizelet húgysavtartalmát csökkentő szerként és magas vérnyomás ellenes szerként alkalmazhatók.

Példaként bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület néhány farmakológiái adatát.

1. Tesztvizsgálat (Vizeletkiválasztás, ionlarlalom és húgysavtartalom, patkányok esetében).

(1) Vizsgált vegyület: a (XVI) képletű anyag.

(1. számú teszt anyag).

(2) Vizsgálati eljárás.

hetes, hím, JcL :SD törzsből származó patkányokat 18 óráig éheztetünk. A vizsgált vegyületet orálisan adagoljuk a vizsgált állatoknak (dózis 320 mg/kg). A vegyidet beadagolása után közvetlenül 20 ml/kg mennyiségű fiziológiás sóoldatot adunk a metabolizmus-ketrecben elhelyezett állatoknak, és a kiválasztott vizeletet hat órán keresztül három óránként gyűjtjük. A kísérletet három állatcsoporton (3 patkány csoportonként) végezzük minden vizsgált vegyület esetében. A kiválasztott vizelet térfogatát mérőhengerben méqük. Meghatározzuk a vizelet Na⁺ és K⁺ ion tartalmát Stat/Iron-rendszer (Technicon) segítségével. Meghatározzuk a húgysavtartalmat módosított Makino módszer és berendezés segítségével (Determiner, UA, a Kyowa Medey. Co. forgalmazza). Minden adatot a kontroll patkányokra számítolt kiválasztási érlek %/testsúly egységben adunk meg.

(3) A tesztvizsgálat eredményei:

Adagolt vizsgált vegyület	Vizelet térfogat (%)	Na* K⁺ Húgysav kiválasz- kiválasz- kiválasz- . .
tás tás tás (%) (%) (%)	Na /K
(kontroll)	100	100 100 100	1.00
1	276	480 383 206	1.24

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket emlősöknek, az embert is beleértve, rendszerint szokásos gyógyszerészeti formált alakban, mint például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum por, pasztilla, szirup, aeroszol, inhalátum, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs vagy hasonló formában adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak számos szerves vagy szervetlen, általában gyógyszerészeti célra alkalmazott hordozóanyagot, mint például tablettainasszát (például szukrózt, keményítőt, inannitot, szorbitot, laktózt, glükózt, cellulózt, taíkumot, kalciumfoszfátot, kalciuinkarbonátot stb.), kötőanyagot (például cellulózt, mctil-cellulózt, hidroxipiopil-cellulózt, polipropil-pirrolidont, zselatint, arabmézgát, policlilénglikoll, szukrózt, keményítőt stb.), dezintegrátort (például keményítőt, karboxi-metil-celluIczt, karboxi-inetil-cellulóz-kálciuni-sót, hidroxi-propilkeményítőt, nátriumglikol-keményítőt, nátriumhidrogénkarbonátot, kalciunifoszrátot, katciumcitrátot stb.), kenőanyagot (például magnézimnsztearátot, taíkumot, nátrium-laurilszulfátot stb.), íze sí tő anyagot (például citromsavat, mentolt, glicint, narancsport stb.), védőanyagot (nátrium-benzoátot, nálriunihidrogénszúlfitot, rnetil-parabént, stb.), stabilizálószert (cintromsavat, nátrium-citrátot, ecetsavat stb.), szuszpendálószert (például mctil-cellulózt, poiivinilpirrolidont, alumínium•ztcarátol stb.), diszpergálószert, vizes hígítóanyagot !például vizet), alapviaszt (például kakaóvajat, poliitilénglikolt, fehér petróleumot stb.) tartalmazhat.

A találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag dózisa különféle faktorok, mint például a beteg súlya és/vagy kora, és/vagy a betegség típusa, továbbá az adagolás módjának függvénye. Általában orális adagolás esetén a hatásos dózis körülbelül 20-2000 mg/nap, intramuszkuláris, vagy intravénás adagolás esetén körülbelül 2,5-250 mgínap. Az említett napi adagolt dózist a betegnek 6-12 óránként megosztva is adagolhatjuk. Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag egyszeres dózisa például 10-500 mg/tabletta vagy kapszula és körülbelül 1,25—250 mg/fiola vagy ampulla és így tovább.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk:

1. példa (1) 30 g 6-klór-2,3-dihidro4Hl-benzotiopirán-4-on, 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-diinetil-acetál és 31,4 ml trietilainin 400 ml benzolban készült oldatát keverés közben 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd atmoszférikus nyomáson körülbelül 1 óra alatt az oldószer háromnegyed részét lassan ledcsztilláljuk. A reakcióelegyhez ismét 300 ml benzolt adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml dietilétert adunk és ezzel eldolgozzuk, 34 g 6-klór-2.3-dihidro-3{(dimctil-amÍno)-metilén] 411-l-bcnzotiopirán-4-ont kapunk. Op.: 126-127 °C.

IR (Ntijol): 1630 cm^-1.

NMR (CDC1₃, delta): 3,16 (6H, s), 4,01 (2H, s),

7,26 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = l,5Hz), 7,63 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = l,5Hz).

195 511 (2) 7 g 6-klór-2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)-metilén]4H-l-benzotiopirán-4-on, 2,01 ml hidrazin-hidrát és 2,37 ml ecetsav 140 ml metanolban készült elegyét 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátriumhidrogénkarbonátot adunk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktuinot vízzel mossuk, maguéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk és 2,85 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazolf kapunk.

Op.: 205—206 C.

IR(Nujol): 3155, 3125, 3195 cm^-1.

NMR (DMSO-df,, delta): 4,03 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = l,5Hz), 7,22 (III, s), 7,35 és 7,57 (1H, két s), 12,90 és 13,25 (1H, két széles s).

2. példa (1) 2,00 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno(4.3-c]pirazol 60 ml diklórmetán és 30 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 1,72 g m-klór-perbenzoesav 30 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 40 ml etilacetát keverékével eldolgozzuk, és az elegyet hosszabb ideig erősen keveijük. A kivált port leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 0,90 g gyengén sárgás, prizmás, kristályos 8-klór-1,4-dihidro-( 1)benzotiopiráiio]4,3-c]pirazol-5-oxidot kapunk.

Op.: 221-222 °C.

IR (Nujol): 3150, 1010 cm¹.

NMR (DMSO-dg, delta): 4,33 (2H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,5Hz és 2Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,90 (111, s), és 7,92 (111, d, J = 2Hz).

(2) A 2. példa (1) eljárása szerint 8-klór-l,4-dihidro(l)-benzotíopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxidból 8-klór-1,4-dihidro-(l)-benzotiopiránoÍ4,3-c]pirazol-5-dioxidot állítunk elő.

Op.: 259—260 °C (tetrahidrofuráp-metanol-oldószerelegyből átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3255,1305, 1 150 cm'¹.

NMR (DMSO-d₆, delta): 4,72 (2H, s), 7,58 (1H, d, d, J = 8,5Hz és 2,0Hz), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d. J = . = 8,5Hz), és 7,95 (III, d, J = 2,0Ilz).

3. példa

10,15 g 8-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid és 8,30 g káliunikarbonat 185 ml N,N-diinetilformamidban készült elegyéhez 4,03 ml niclil-jodidot csepegtetünk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. Az extraktuipot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 780 g szitikagélen kromatografáljuk.

Az első eluátumot, amelyet toluol-etilacetát (1:1) eluens alkalmazásával kapunk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán-etilacetát-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,27 g 8-klór-l,4-dihidro-l-metil-(l)-benzotiop iráno[4,3-c] pirazol-5-oxidot kapunk.

Λ második ehiáluinot, amelyet clilacclát-cluens alkalmazásával kapunk, vákuumban bcpároljuk, és a maradékot hexán-etilacetát-kloroform-oldószerelegyből átkristályosítjuk. 6,10 g 8-klór-2,4-dihidro-2-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxidot kapunk.

A 8-klói-1,4-diliidro-1-nietil-(l)-bcnzotiopiráno[4,3-c]plrazol-5-oxid adatai:

Op.: 178 179 °C (etilacetát-hcxáu-oldószerelegyből ítkrístályosítva).

ÍR (Nujol): 1040 cm^-’.

NMR (DMSO-d₆, delta): 4,14 (311, s), 4,27 (2H, s),

7,60 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J= 1,5Hz, 8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8Hz), és 7,93 (1H, d, J = 1,51 íz).

A 8-k)ór-2,4-dihidro-2-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid adatai:

Op..: 180—182 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 1040 cin-¹.

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,91 (3H, s), 4,14 (1H, d, J=15Hz), 4,43 (1H, d, J = = 15Hz), 7,54 (1H, dd, J = = 2Hz, 8Hz), 7,82 (1H, d, J = 2Hz), 7,83 (1H, s), és

7,83 (1H, d, J = 8Hz).

4. példa

A 3. példa eljárása szerint az alábbi vegyüietet állítjuk elő:

8-klór-2_>4-díhidiO-2-propargil-(l)-bcnzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxid:

Op.: 169-171 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3140, 2097, 1011 cm¹.

NMR (CDC1₃, delta): 2,59 (1H, t, J = 2,5Hz), 4,00 (1H, d, J = 14Hz), 4,30 (1H, d, J = 14IIz), 4,98 (2H, d, J =2,511z), 7,41 (III, dd, J = = 2Hz, 9Hz), 7,68 (1H, s),

7,74 (1H, d, J = 9Hz) és 7,93 (1H, d, J = 2Hz).

5. példa (1) Az 1. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)-metiIén]-6-metoxi-4Hl-benzotiopirún-4-on:

Op.: 115 118 °C.

ÍR (Nujol): 1632, 1525 em¹.

NMR (CDCI3, delta): 3,13 (6H, s), 3,78 (3H, s),

3,95 (2H, s), 6,83 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52-7,67 (2H, m).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

-5195 511

8-metoxi-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol. Op.: 125-127 °C (etilacetábhexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3150, 3060 cm^-1.

NMR (DMSO-d_e, delta). 3,80 (3H, s). 3,98 (3H, s).

6,77(111, dd, J = 3Ilz, 9llz),

7,26 (III, d, J =91 Íz), 7,41 (1H, d, J = 3Hz), 7,60 (JH, széles s),

12,97 (széles s) 1 .....

13,33 (széles s) I

6. példa (1) Az 1. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

2,3-dihidro-3-[(dimetil-ainino)-nieíilén]-6-nitro-4H-lbenzotiopirán-4-on

Op.: 199-200 °C.

IR (Nujol): 1620, 1565, 1330 cm¹.

NMR (DMS0-d_e, delta): 3,19 (6H, s), 4,21 (211, s),

7,57 (1H, d, J = 8Hz), 7,63 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = = 2Hz, 8Hz), 8,66 (111, d, J = 2Ilz).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

8-nitro-l,4-dihi.dro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol. Op.: 205—206 °C (kloroform-metanol-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3100, 1502,1335 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, delta). 4,18 (2H, s), 7,54 (111, d,

J = 9Hz), 7,67(111, s), 7,96 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz),

8,50 (1H, d, J = 2Hz), 13,22 (1H, széles s).

7. példa ' (1) Az 1. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

6-acetamido-2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)-metilén]4H-l-benzotiopirán-4-on.

Op.: 202—204 °C (metanol-tetrahidrofurán-oldószerelegyböl átkristályosítva).

IR (Nujol): 3300, 1673, 1628 cm¹.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,03 (3H, s), 3,15 (6H, s),

4,05 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,48 (1H, s), 7,70 (III, dd, J = 2IIz, 81 íz), 8,02 (III, d, J = 2Ilz), 9,95 (1H, széles s).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

8-acetamido-l,4-dihidro(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol.

Op.: 203—207 °C (bomlik) (vizes etanolból átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3160, 1660 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,05 (3H, s), 3,97 (2H, s),

7,10-7,75 (3H, m), 7,888,22 (111, m), 9,92 (1H, széles s),

12,88 (széles s) ι ,

13,45 (széles s) M

8. példa (1) 7,46 g etil-foriniát és 5,44 g nátrium-metoxid 40 ml benzolban készült jéggel hűtött és kevert elegyéhez 10 perc alatt 10 g 8-klór-2,3-dihidro-4H-l-benzoliopirán-4-on 125 ml benzolban készült oldatát csepegtetjük. Λ rcakcióelcgycl 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, ésetilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszül ltjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot etilacctát-bcxán-oldószciclegyből átkristályosítjuk és

10,13 g 8-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-metilén)-4H-l-benzotiopirán-4-ont kapunk.

Op.: 97-99 °C.

IR (Nujol): 1630, 1575 (széles) cm *.

NMR (CDC1₃, delta): 3,68 (2H, s), 7,03-7,63 (2H, in), 7,93 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8,43 (III, s), 14,68 (1H, széles s).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

- klór -1,4 - dihidro -(1)- benzotiopirán o [4,3-c]pirazol. Op.: 167—170 °C (ctilacctát-hcxán-oldószerclcgyből átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3080 (széles cm¹.

NMR (DMS0-d₆, delta): 4,17 (2H, s), 7,03-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2Hz, 7Hz), 13,05 (1H, széles s).

9..példa (1) A 8. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

7-klór-2,3-dihidro-3-(liidroxi-inctilén)-4H-l-benzotiopir;in-4-on.

Op.: 101-103 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből. átkristályosítva).

JR (Nujol): 1580 cm^-1.

NMR (CDClj, delta): 3,65 (2H, s), 7,12 (1H, dd, j = 21Iz, 8Hz), 7,42 (1H, d, J = 2Hz), 7,83 (1H, d, J = = 8Hz), 8,28 (III, s), 14,60 (1H, széles s).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

7-klór-l,4-dihidro(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol. Op.: 198,5 203 °C (ctilacctát-bcxán-oldószcrelcgyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3125, 3075 cm^-1.

NMR(DMSO-d₆, delta): 4,08 (2H, s), 7,23 (1H, dd,

J = 2Hz, 8Hz). 7,40 (1H, d, J = 2Hz), 7,60 (1H, s), 7,78 (lH,d, J = 8Hz), 13,03(111, széles s).

10. példa (1) A 8. példa (1) eljárás szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

2.3-dihidro-3-(hidroxi-nietiién)-6-metil-4H-l-benzotioplrán-4-on.

-6195 511

Ορ.: 88—90 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 1600 (széles) cm^-'.

NMR (CDC1₃, delta): 2,35 (3H, s), 3,63 (2H, s),

7,18 (2H, széles s), 7,80 (1H, s), 8,35 (1H, s), 14,83 (1H, széles s).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő:

8-metil-1,4-dihidro (l)-benzotiopiráno [4,3-c] pirazol. Op.: 171 — 174 °C (etilaectát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 32Ö0, 3170 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,28 (3H, s), 3,88 (2H, s),

6,98 (III, dd, J = 2(Iz, 8Hz),

7,21 (Hl, d, J = 811/.),7,40 7,74 (2H, ni),

12,87 (széles s) 1 ₍ .

13,27 (széles s)/^UM;·

77. példa (1) A 8. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő: 25

7-klór-4-(hidroxi-metilén)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lbenzotiepin.

Op.: 118-120 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 1620 cin^-1. -₀

NMR (CDC1₃, delta): 2,38 (2H, t, J = 6Hz), 3,18 ^J (2H, t, J = 6Hz), 7,17-7,73 (3H, m), 7,92-8,28 (1H, széles s), 14,42 (1H, széles s).

(2) Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyü- _3gletet állítjuk elő:

9-klór-4,5-dihidro-lH(l)-benzotiepino[5,4-c] pirazol. Op.: 152—153 °C (etilacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3100 cm^-1. ,θ

NMR (DMSO d₆, delta): 3,10 (4H, széles s), 7,138,03 (411, in), 13,09 (III, széles s).

72. példa 45 (1) 34,13 g 6-klór-2,3-dihidro-3-[(dimetil-amino)metilén]-4H-l-benzotiopirán-4-on, 59,14 g l-(t-butoxikarbonil)-l-metil-hidrazin és 23,14 ml ecetsav 21 metanol és 1 1 tetrahidrofurán elegyében készült oldatát 6 óráig 50 szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuunjban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátriumhidrpgénkarbonátoldatot adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az ex Paktumot vízzel mossuk, inagiiéziumsziiiráton megszárítjuk, és bepároljuk. 61,65 g 3-l[2-(l-butoxi-karbonil)-2- 55 metíI-hidrazino]-metiIén]-6-klór-2,3-díhidro-4H-l-benzotiopirán-4-ont kapunk.

Op.: 121-124 °C (etilacetát-benzol-oldószerelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 1680, 1617 cm^-1. θθ

NMR (COC1₃, delta): 1,50 (9H, s), 3,20 (3H, s),

3,60 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = = 6 Hz), 7,12-7,35 (2H, m), 7,78-8,02 (lH,m), 11,63 (1H, d, J = 6Hz). ⁶⁵ (2) 54,14 g 3-[[2-(t-butoxi-karbonil)-2-metil-hidrazino]-i!ietilén]-6-klór-2,3-dÍbidro-4II-l-ben7.otiopirán-4-on 550 ml metanolban készült szuszpcnziójálioz 225 ml méta lolos sósavoldatot adunk, és 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz hozzáadása után etilacetáttal extraháljuk. Az extiaktumot vizes nátriumbidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 26,63 g 8-klór-l-metil-l,4-dihidro-(l)-benzotioplráno[4,3-c] pirazolt kapunk.

NMR (CDC1₃, delta): 3,83 (211, s), 4,12 (3H, s), 7,18 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,36 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = = 9Hz), 7,58 (1H, d, J = 2Hz).

13. példa

A 3. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állíljük elő:

(1) 8-klór-2-l(eloxi-karbonil)-metil]-2,4-dihidro-( 1)benzoliopiráno[4,3-c]piiazol-5-oxid.

Op.: 121,5-123 °C (etiíacetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 1611, 1035 cm^-1.

NMR (CDC1₃, delta): 1,29 (3H, t, J = 7,5Hz), 4,04 (1H, d, J=15Hz), 4,25 (2H, q, .1 = 7,511/.), 4,29 (1H, d, J= 15Hz), 4,91 (211, s), 7,42 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz).

(2) 8-klór-2-izopropil-2,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3 c] pirazol.

ÍR (film): 1670 cm^-1.

NMR (CDC1₃, delta): 1,53 (6H, d, J = 7Hz), 3,90 (2H, s), 4,47 (1H, szeptett, J = 7Hz), 6,87-7,43 (3H, m), 7,77-8,03 (1H, m).

(3) 8-klór-l -izopropil-2,4-dihidro( l)-benzotiopiráno[4,3 c] pirazol.

ÍR (film): 1666 cm^-1.

NMR (CDC1₃, delta). 1,60 (6H, d, J = 6Hz), 3,78 (2H, s), 4,83 (1H, szeptett, J = 6Hz), 6,98-7,70 (4H, m).

14. példa

A 2. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(1) 8-klór-2-izopropil-2,4-dihidro(l)-benzotiopiráno(4,3 c]pirazol-5-oxid.

Op.: Ili 113 °C (etilacctál-liexán-oldószcrclcgyből krisl ályosí tva).

ÍR (Nujol): 1043 cm^-1.

NMR (CDC1₃, delta): 1,53 (6H, d, J = 6Hz), 4,02 (1H. d, J = 15Hz), 4,26 (1H, d, J = 15Hz), 4,51 (III, szeptett J =6,5Hz), 7,43 (III, dd, J = = 2Hz, 8Hz), 7,54 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8Hz), 7,93 (1H, d,J = 2Hz).

(2) 6-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazol 5-oxid.

-7195 511

Op.: 233—235 °C (bomlik) (vizes etanolból átkristályosítva).

IR (Nujol): 3130, 1580, 1010 cm^-'.

NMR (DMS0-d₆, delta). 4,03 (Ili, d, J = 16 Hz),

4,58 (1H, d, J=16Hz), 7,35-8,27 (4H, m), 13,30 (1H, széles s).

(3) 7-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid.

Op.: 214—215 °C (bomlik) (vizes etanolból átkristályosítva).

IR (Nujol): 3120 (széles), 1026 cm^-'.

NMR (DMS0-d₆, delta): 4,33 (2H, s), 7,50-8,08 (4H, m), 13,22 (1H, széles s).

(4) 8-metil-1,4-dihidro-( l)-benzoliopiráno|4,3-e|-pirazol-5-oxid.

Op.: 222—223 °C (bomlik) (etanolból átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3080, 1582, 990 cm^-1.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,42 (311, s), 4,06 (1H, d,

J = 15Hz), 4,36 (1H, d, J = = J5Hz), 7,20-7,48 (1H, in), 7,60-7,95 (3H, m),

13,13 (1Η, széles s).

(5) 8-metil-l,4-diliidro(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5,5-dioxid.

Op.: 240—242 °C (metanolból álkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3200, 1598, 1279, 1150 cm'.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,47 (3H, s), 4,67 (2H, s),

7,25-7,50 (1H, m), 7,657,98 (3H, m), 13,32 (1H, széles s).

(6) 8-mctoxi-l ,4-diliidiO-(l)-bcnzotiopiráiio[4,3-cjpirazol-5-oxid.

Op.: 217-218 °C (nic.tanol-tctrahidrofurán-oldószcrelegyből átkristályosítva).

IR (Nujol): 3100 (széles), 1010 cm^-1.

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,86 (3H, s), 4,03 (1H, d,

J = 16Hz), 4,36 (1H, d, J=16Hz), 7,06 (111, dd. J = 2Hz, 8Hz), 7,49 (111, d, J = 2Hz), 7,78 (1H, d, J = = 8Hz), 7,83 (1H, s), 13,17 (1H, széles s).

(7) 8-liidroxi-l,4-diludro-(l)-benzotiopiráno[4,3-cjpirazol-5-oxid.

Op.: 217 °C (bomlik) (vizes etanolból átkristályosítva).

IR (Nujol): 3225, 3090, 1030 cin^-'.

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,94 (1H, d, J = 15Hz),

4.34 (1H, d, J = 15Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),

7.35 (III, d, .1 = 2Ilz), 7,63 (III, d, 1 = 81 íz), 7,78 (111, s), 10,27 (1H, széles s), 13,07 (1H, széles s).

(8) 8-nitro-1,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno [4,3-c]-pirazol-5-oxid. *

Op.: 206—208 °C (boprlik) (vizes etanolból átkristályosítva).

IR (Nujol): 3070, 1508, 1360, 1008 cm^-1.

NMR (DMS0-d₆, delta): 4,43 (2H, s), 7,96 (1H, s),

8,05 (1H, d, J = 9Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz),

8,51 (1H, d,J = 2Hz),

13,40 (széles s)l _ílin13,94 (széles s)7 ' '' (9) 9 - kló r - 4,5 - dihidro-1 H-( 1 )-benzotiepino [ 5,4-c]pinzol-6-oxid.

Op.: 176-178 °C (etanolból átkristályosítva).

ÍR (Nujol): 3150, 1010 cm¹.

NMR (DMS0-d₆, delta): 2,80-3,83 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),

7,76 (III, s), 7,80 (Hl, d,

J = 81lz), 7,94 (1H, d, J = = 2Hz), 13,27 (1H, széless).

(10) 9-klór-4,5-diliidro-1H-1(l)-btfnzotiepino[5,4-c]pirizol-6.6-dioxid.

Op.: 168 -169 °C (etanolból átkristályosítva).

IR (Nujol). 317-, 1280, ll20cm'. I

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,00 3,50 (211, m), 3,604,03 (2H, m), 7,59 (1H, dd,

J = 2Hz, 9Hz), 7,80 (111, s),

8,06 (111, d,J = 9Hz), 8,43 (111, széles s), 13,30 (1H, széles s).

75. példa g 8-klór-2-(etoxi-karbonil-metil)-2,4-dihidro-(l)benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-öxid és 9,25 ml 1 n vizes nátriumlridroxid 90 ml metanolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 n sósav és etilacetát elegyéhez adjuk, az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott nyersterméket etanol-hexán-oldószerelcgyből átkristályosítjuk és 0,78 g 2-(karboxi-metil)-8klór-2,4-dihidro-(l)-benzótÍopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxidoi kapunk.

Op.:221,5-224,5 °C (bomlik).

IR (Nujol): 1700 cm'.

NMR (DMSO-d₆, delta). 4,19 (1H, d, J = 15Hz), 4,41 (1H, d, J= 15Hz), 5,04 (2H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2Hz,

8Hz), 7,80 (1H, d,J = 2Hz),

7,83 (1H, d, J=8Hz), 7,88 (lH,s).

76. példa

8,53 g vaspor, 0,85 g ammóniumklorid és 22 ml víz, valamint 66 ml etanol kevert elegyéliez visszafolyatás melletti hőmérsékleten adagonként 6,6 g 8-nitro-1,4-dihidro-l(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazolt adunk 15 perc alatt. Ezután az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük, majd leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és etilacetátot adunk, és az clcgyct szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és tetrahidrofurán-metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,79 g 8-amino-l,4-dihidro(l)-benzotiopiráno[4,3-cjpirazolt kapunk.

Op.: 197-199 °C.

IR (Nujol). 3370,3200,3080, 1600 cm¹.

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,87 (2H, s), 5.07 (2H, széles s), 6,43 (1H, dd, J = = 2Hz, 9Hz), 6,83-7,27 (2H, m), 7,33-7,67 (1H, m), 12,03-13,47 (1H, széles s).

195 511

17. példa

6,75 g 8-metoxi-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazöl és 70,2 ml 47%-os hidrogénbropiid elegyet 3 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Λ kivált csapadékot leszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. Sót kapunk, amelyet vizes nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk, és 4,73 g 8-hídroxi-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiránol4,3-c]pirazolt kapunk.

Op.: 224-226 °C.

IR (Nujol): 3240 cm^-1.

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,93 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J = = 2Hz), 7,53 (111, s), 9,43 (1H, s), 12,90(1H, széless).

18. példa

Az 1. példa (2) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(1) 8-klór-l,4-dihidro-l-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c}pirazol-5-oxid,

NMR (DMSO d₆, delta): 4,14 (3H, s), 4,27 (2H, s),

7,60 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J.= l,5Hz, 8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8Hz), és 7,93 (1H, d, J = l,5Hz).

(2) 8 - klór -2,4 - dihidro -2 - me til -(1)- benzotiopiráno[4,3-cJpirazol-5-oxid,

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,91 (311, s), 4,14 (III, d, J = 15Hz), 4,43 (1H, d, J = 15Hz), 7,54 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,82 (1H, d, J = 2Hz), 7,83 (111, s), 7,83 (NI, d, J=81lz).

(3) 8-klór-2,4-dihidro-2-propargil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxid.

NMR (CDClj, delta): 2,59 (1H, t, J = 2,5Hz), 4,00 (1H, d, J = 14Hz), 4,30 (1H, d, J —14Hz), 4,98 (2H, d, J = = 2,5Hz), 7,41 (1H, dd, J = = 2Hz, 9Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (11< d, I=9Hz), 7,93 (1H, d, J==2Ilz).

(4) 8-klór-2-(etoxi-karbonil-metií)-2,4-diliidro-(l)-benzotiopiráno [4,3-c] pirazol-5-oxid.

NMR (CDCIj, delta): 1,29 (3H, t, J = 7,65Hz), 4,04 (111, d, J = 15Ilz), 4,25 (2Π, q, J = 7,5Hz), 4,29 (1H, d, J = = J5Hz), 4,91 (2H, s), 7,42 (1H, dd, J = 2Ilz, 8Hz), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz).

(5) 8-klór-2-lzopropil-2,4-dihidrp-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol.

NMR (CDC1₃, delta): 1,53 (6H, d, J =7Hz), 3,90 (2H, s), 4,47 (1H, szept., J = 7Hz), (6,87-7,43 (3H, m), 7,77-8,03 (1H, m).

(6) 8-klór-l-izopropil-l,4-dihidro-(l)-benzotiopÍráno[4,3-c]pirazol.

NMR (CDC1₃, delta): 1,60 (6H, d, J = 6Hz), 3,78 (2H, s), 4,83 (1H, szeptett,

J = 6Hz), 6,98-7,70 (4H, m).

(7) 7-(karboxi-metil)-8-klór-2,4-dihidro-(l)-benzotiopiáno[4,3-c]pirazol-5-oxid.

NMR (DMS0-d₆, delta): 4,19 (III, d, J = 5Hz), 4,41 (III, d,J = 1511z), 5,04(211, s), 7,40 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,80 (1H, d,J = 2Hz),

7,83 (1H, d, J = 8Hz), 7,88 (1H, s).

(8) 8-amino-l ,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pi rázol.

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,87 (211, s), 5,07 (2H, széles s), 6,43 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 6,83-7,27 (2H, m), 7,33-7,67 (1H, m), 12,0313,47 (1H, széles s).

(9) 8-bidroxi-l ,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno [4,3-c]piiazol.

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,93 (2H, s), 6,67 (1H, dd,

J = 2Hz, 8Hz), 7,17 (1H, d, = 8Hz), 7,28 (11-1, d, J = = 2Hz), 7,53 (1H, s), 9,43 (1H, s), 12,90(111, széles s).

(10) 8-klór-1,4- dihidro-( 1)- benzotiopiráno [4,3-c]-pirazo'í-5-oxid.

NMR(DMS0-d₆, delta): 4,33 (2H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,5Hz, 2Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,90 (1H, s), 7,92(111, d,J = 2Hz).

(11) 8-klór-1,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazol-5,5-dioxid.

NMR(DMS0-d₆, delta): 4,72 (211, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,5Hz, 2Hz), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,95 (1H, d, 1 = 2Hz).

(12) 8-klór-2-izopropil-2,4-dihidro-(l)-bcnzotiopiráno(4,3-c] pirazol-5-oxid.

NMR (CDC1₃, delta): 1,53 (6H, d, J = 6,5Hz), 4,02 (1H, d, J= 15Hz), 4,26 (1H, d, J = 15HZ), 4,51 (1H, szept., J=6,5Hz), 7,43 (1H, dd, J= = 2Hz, 8Hz, 7,54 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8Hz), 7,93 (1H, d, J = 2llz).

(13) 6-klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazo!-5-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 4,03 (1H, d, J = 16Hz), 4,58 (1Π, d, l=I6Hz), 7,35—

8,27 (4H, m), 13,30 (III, széles s).

(14) 7-klór-l ,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]-pirazoi-5-oxid.

NMR (DMSO-d_e, delta): 4,33 (2H, s), 7,50-8,08 (4H, m), 13,22 (1H, széles s).

(15) 8-inetil-l ,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno [4,3-c]pirazol-5-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,42 (3H, s), 4,06 (1H, d, J=15Hz), 4,36 (1H, d, J = 15Hz), 7,20-7,48 (1H, irt), 7,60-7,95 (3H, m),

13,13 (1H, széles s).

1.5 511 (16) 8-inetil-1,4-dihidro-(l)-beuzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5,5-dioxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,47 (3H, s), 4,67 (211, s), 7,25 7,50 (1H, m), 7,657,98 (3H, m), 13,32 (1H, széles s).

(17) 8-metoxi-I,4-diliidro-(,l)-benzotiopiráno[4,3-cl· pirazol-5-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,86 (3H, s), 4,03 (1H, d, J=16IIz), 4,36 (1H, d, J= 16 Hz), 7,06 (IH, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,49(111. d, J = 2Hz), 7,78 (1H, d, J = = 8Hz), 7,83 (111, s), 13.17 (1H, szeles s).

(18) 8-hidroxi-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-cJpirazol-5-oxid.

NMR (DMSO-d_e, delta): 3,94 (1H, d, J = 15Hz), 4,34 (lH,d,J = 15Hz), 6,85(111, dd, J = 2llz, 81lz), 7,35 (III, d, J = 2Hz), 7,63 (III, d, J = 8Hz), 7,78 (lH,s), 10,27 (1H, széles s), 13,07 (1H, széles s).

(19) 8-nitro-l,4-dihidro-(l)-benzoliopiráno[4,3-c]pirazo!-5-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 4,43 (211, s), 7,96 (1H, s), 8,05 (III, d, J = 9Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz),

8,51 (1H, d,J = 2Hz), 13,40 (széles s), 13,94 (széles s) (IH).

(20) 9-klór-4,5-dihidro-111 -(I)-bcnzolipeino[5,4-c|pirazol-6-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,80-3,83 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),

7,76 (1H, s), 7,80 (1H, d, 1 = 8Hz), 7,94 (III, d, J = = 2Hz), 13,27 (1H, széles s).

(21) 9-klór-4,5-dihidro-lH-(l)-benzoticpino(5,4-c]pirazoI-6,6-dioxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,00-3,50 (2H, in), 3,604,03 (2H, in), 7,59(lH,dd, J = 2Hz, 9Hz), 7,80 (1H, s), 8,06 (111, d, J=9Hz), 8.43 (111, széles s). 13,30 (IH. széles s).

19. példa

A 3. példa (1) eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(1) 8-klór- 1-metil-1,4-dihidro-(1)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol.

NMR (CDClj, delta): 3,83 (2H, s), 4,12 (3H, s), 7.18 (IH, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7,36 (III, s), 7,43 (IH, d, J=9Hz). 7,58(111, d,J = 2Ilz).

(2) 8-klór-2-inetil-2,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol.

NMR (CDClj, delta): 3,90' (5H, s), 7,12 (IH, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7,19 (IH, s),

7,28 (IH, d, J = 9Hz), 7,91 (IH, d,J = 2Hz).

(3) 2-(karboxi-iuetil)-8-klór-2,4-dihidro-(l)-benzotlopir;íno[4,3-c]pirazoí-5-oxid.

NMR (DMSO-d₆, delta): 4,19 (IH, d, J = 15Hz), 4,41 (IH, d, J= 15Hz), 5,04 (2H, s), 7,40 (IH, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7,80(IH, d,J = 2Hz),

7,83 (111, d, ,l = 8Hz), 7,88 (Hl, s).

20. példa g 6-klór-2,3-dihidro-3-(dimctil-ainino-metilén)-411-1benzotiopirán-4-on, 2,5 ml mctil-hidrazin és 2,7 ml ecetsav 160 ml metanolban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát segítségével semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton inegszáritjuk és vákuumban hcpároljuk. Az olajos maradékot szilikagélcn (380 g) toluol clucns alkalmazásával kromatogiutáljuk Az első eluátumot vákuumban bepároljuk és 3,4 g 8-k)ór-2-metil-2,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[403-c]pirazoll kapunk.

NMR (CDClj, delta): 3,90 (5H, s), 7,12 (IH, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7,19 (IH, s),

7,28 (IH, d, J = 9Hz), 7,91 (IH, d, ,l = 2Hz).

A második eluátumot vákuumban bepároljuk és 1,0 g 8-klór-l-metil-l,4-dihidro-(l)-henzotiopiráno[4,3-c]pirazolt kapunk.

NMR (CDCI₃, delta): 3,83 (211, s),4,12(3H, s), Λ18 (111, dd, .1 = 2Hz, 8Hz), 7,36 (111, s), 7,43 (IH, d, J = 9Hz),

7,58 (IH, d, J=2Hz).

21. példa

Granulátumok vagy kis granulátumok előállítása 8-klór-l,4-dihidro-(l)-bcnzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5oxid 5000 (g)

Szacharóz 9250

Hidroxi-propil-cellulóz 200

Keményítő 50

A fenti alkotóelemeket őröljük, és a granulátumok, vagy kis granulátumok előállítására szokásosan alkalmazott módszerrel granuláljuk.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R¹ jelentése halogénatoin, nitrocsoport, aminocsoporf, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxiesoport, vagy kis szénatomszámú alkanoilamino-csoport;

X jelentése kénatoin.szulfinilcsoportvagy szulfonilcsoporl;

n jelentése 1 vagy 2;

A jelentése a (VI) vagy (VII) általános képletű csoport, ahol R² jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, karboxi- (kis szénatomszámú) alkU-csoport vagy (kis szén-101

195 51 1 atomszámú)alkoxi-karbonil- (kis szénatomszámú) alkll-csoport;

azzal jellemezve, hogy egy (IQ általános képlett! vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben 5

R¹, n és X jelentése a fent megadott,

B jelentése hidroxilcsoport vagy egy (XIV) általános képletű csoport, amelyben R³ és R⁴ mindegyikének jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, 10 egy — adott esetben N- védett — (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol az általános képletben R²jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, majd kívánt esetben valamely kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol 15 R', n és X a fenti - az R² szubszlitucns bevezetésére alkalmas alkilező reagenssel - ahol R₈ jelentése azonos R² jelentésével, kivéve a hidrogént, reagáltatunk, és/vagy — az (Id) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, n és A a fenti és 20

X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoport, egy kapott (Ic) általános képletű vegyületet, ahol R¹, n és A a fenti, oxidálunk, és/vagy — az (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, n és X a fenti, és 25

A³ (XII) vagy (XIII) általános képlett) csoport, ahol

R² karboxi-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, egy kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R¹, n és X a fenti, és

A² (X) vagy (XI) általános képletű csoport, ahol Rb 30 (kis szénatomszámú)alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú)-alkilcsoport, hidrolizálunk, és/vagy — az (Ih) általános képletíí · vegyületek előállítására, ahol A, n és X a fenti és Rj aniinocsoport, egy kapott (lg) általános képletű vegyületet, ahol A, n 35 és X a fenti és Rj nilrocsoport, redukálpnk, vagy — az (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A,n és X a fenti és Rd hidroxiesoport, egy kapott (Ii) általános képletű vegyületet, ahol A, n és X a fenti és R* kis szénatomszámú alkoxicsoport, 40 dezalkilezünk.

(Elsőbbsége: 1986. 03. 25)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, 45

R¹ halogénatom,

X kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, és

A jelentése (VI) vagy (VII) általános képletű csoport, ahol

R² hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- ⁵⁰vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R¹, X és n a fenti és B jelentése (XIV) általános képletű csoport, ahol

R³ és R⁴ kis szénatoinszámú alkilcsoport, 55 egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol R² a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben — olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, X és π a fenti és A¹ jelentése (VIII) vagy (IX) általános képletíí csoport, ahol 60 kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport, egy kapott (la) általános képletű vegyületet ahol R¹, X és n a fenti az R² fenti jelentésű csoport bevitelére alkalmas alkilező reagenssel reagállalunk, és/vagy - olyan (ld) általános képletíí vegyületek előállítására, ahol R¹, A és n a fenti és

X¹ szulfinil- vagy szulfonilcsoport, egy kapott (Ic) általános képletű vegyületet ahol R¹, A és n a fenti, oxidálunk.

(Elsőbbsége: 1985.03. 26.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n érteke 1,

Xés A, s A jelentésén belül R² az 1. igénypontban megadott, és

R¹ jelentése halogcnatom, nitrocsoport, aminocsoporl, vagy acclamido-hidroxilcsoporl, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. _{(Elsőbbségc;} 1986. 03. 25.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, ahol

X n

R¹

A

R² a 3. igénypontban megadott, értéke 1, jelentése klóratom, nitrocsoport, aniinocsoport, hidroxilcsoport, metilcsoport, metoxiesoport, vagy acetamido-csoport;

jelentése a 3. igénypontban megadott, azon belül jelentése hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, propargilcsoport, karboxi-metil-csoport vagy etoxi-karbonil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.03. 25.)

5. A 3. igénypont szerinti eljárás a (XVI!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentése halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. _{(Elsőbbsége;} 1985. 03. 26.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (XVI) képletű 8klór-l,4-dihidro-(l)-benzotiopiráno[4,3-c]pirazol-5-oxld előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituált anyagokból indulunk ki. _(E,_söbbsége. _{1985 03}. ₂₆.-,

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás a 8-klór-l,4-dihidro-l-metil-(l)-benzotiopiráno[4,3-c] pirazol-5-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztltuált anyagokból Indnlnnkkl. _{(E|sebbség0: 1985 26} ,

8. Eljárás gyógyszerészeti Készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹, X, n és A az 1. igénypontban megadott, mint aktív hatóanyagot és egy vagy több gyógyszcrésze(iteg elfogadható hordozóanyagot összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.