NO861220L

NO861220L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzen/heterocykliske forbindelser.

Info

Publication number: NO861220L
Application number: NO861220A
Authority: NO
Inventors: Ikuo Ueda; Youichi Shiokawa; Takashi Manabe; Yousuke Katsura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1986-09-29
Also published as: FI860997A0; DK109786D0; ZA861733B; ES8800230A1; GB8507782D0; ES553358A0; JPS61233688A; HUT40801A; GR860739B; HU195511B; FI860997A; AU5478286A; EP0196803A2; EP0196803B1; EP0196803A3; CN86101991A; JPH0676414B2; DK109786A; DE3676104D1; ATE59043T1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en hittil ukjent benzenkondensert heterocyklisk forbindelse og farmasøytisk godtagbare salter derav.

Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en hittil ukjent benzenkondensert heterocyklisk forbindelse og farmasøytisk godtagbare salter derav, som har diuretisk aktivitet, urikosurisk aktivitet og vasodilatorisk aktivitet, samt et farmasøytisk preparat omfattende disse.

Den her omtalte benzenkondenserte heterocykliske forbindelse har den almene formel I

hvor R 1 betegner halogen, nitro, amino, hydroksy, lavere alkyl,

lavere alkoksy eller acylamino,

X betegner

n er et helt tall på 1 eller 2, og

A betegner en gruppe med den almene formel

hvor R 2betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkynyl,

karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)-alkyl.

Den fremstilte forbindelse med den almene formel I ifølge oppfinnelsen, omfatter tautomere isomerer. Dette betyr at hvis R 2 i forbindelsen med den almene formel I betegner hydrogen, har forbindelsen med den almene formel I følgende tautomere likevekt:

Den ovenfor anførte type tautomeri er velkjent og det er nærliggende for fagfolk at begge tautomere isomerer lett kan omdannes resiprokt og er omfattet av kategorien av samme forbindelse .

Begge tautomere isomerer ligger følgelig klart innenfor rammene av den fremstilte forbindelse med den almene formel I ifølge den foreliggende oppfinnelse. I nærværende beskrivelse og krav henvises det for enkelhets skyld til forbindelsen med den almene formel I, herunder begge tautomere isomerer, under anvendelse av ett av uttrykkene, nemlig den almene formel I<1>.

Hensiktsmessige farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsen med den almene formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og kan omfatte et metallsalt, så som et alkali-metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) og et jord-alkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), ammoniumsalt, et salt med et organisk amin (f.eks. trimetylamin-salt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc), et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende.

Ifølge oppfinnelsen kan den hittil ukjente benzenkondenserte, heterocykliske forbindelse med den almene formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav, f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter:

Fremgangsmåtevariant 1:

Fremgangsmåtevariant 2:

Fremgangsmåtevariant 3:

Fremgangsmåtevariant 4:

Fremgangsmåtevariant 5:

Fremgangsmåtevariant 6:

i hvilke formler

2

R , R , X, n og A hver har den ovenfor anførte betydning,

R^ betegner nitro,

1

R^ betegner amino,

Rc betegner lavere alkoksy,

i

R^ betegner hydroksy,

R<2>betegner lavere alkyl, lavere alkynyl, karboksy(lavere)-cl

alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)alkyl,

A<1>betegner en gruppe med den almene formel

hvor R 32.har den ovenfor anførte betydning,

A 2betegner en gruppe med den almene formel

hvor<2>betegner beskyttet karboksy(lavere)alkyl, A 3 betegner en gruppe med den almene formel hvor R 2betegner karboksy(lavere)alkyl, 1 X betegner B betegner hydroksy eller en gruppe med den almene formel

3 4

hvor R og R hver betegner lavere alkyl.

Utgangsforbindelsen med den almene formel II eller et salt derav er en hittil ukjent forbindelse, og kan.f.eks. fremstilles ifølge nedenstående fremstilling eller på en lignende måte.

Fremstilling

i hvilke formler R 1, R 3 , R 4, x, n og B hver har den ovenfor anførte betydning, og R 5 og R 6 hver betegner lavere alkyl.

Saltene av forbindelsene med de almene formler Ia, Ib,

Ic, Id, le, If, lg, Ih, li og Ij er de samme som dem som er eksemplifisert for de ovenfor nevnte farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsen med den almene formel I.

Saltene av forbindelsene med de almene formler II, III og IV er de samme syresalter som dem som er eksemplifisert for de ovenfor nevnte farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsen med den almene formel I.

I den foregående og nedenstående av nærværende beskrivelse er hensiktsmessige eksempler og belysninger av de forskjellige definisjoner forklart nærmere.

Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.

"Halogen" kan omfatte fluor, klor, brom og jod.

"Lavere alkyl" i uttrykkene "lavere alkyl", "karboksy-(lavere)alkyl" og "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl og lignende.

"Lavere alkoksy" kan hensiktsmessig omfatte metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende.

"Acyl"-delen i uttrykket "acylamino" kan omfatte en organisk syrerest så som en organisk karboksylsyre, organisk sulfonsyre, organisk karbaminsyre, organisk karbonsyre og lignende.

"Acylamino" omfatter både monoacylamino og diacylamino.

"Acyl" kan hensiktsmessig være lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 3,3-dimetyl-butyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl) og lignende.

"Lavere alkynyl" med 2-6 karbonatomer kan hensiktsmessig omfatte etynyl, propargyl, 2-butynyl, 2-heksynyl og lignende.

"Beskyttet karboksy" i uttrykket "beskyttet karboksy-(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig omfatte forestret karboksy,

så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbony1, isobutoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl) og lignende.

Foretrukne utførelsesformer for den fremstilte forbindelse med den almene formel I er som følger.

Foretrukne utførelsesformer for R 1 er halogen, nitro, amino, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller acylamino (mer foretrukket lavere alkanoylamino);

X betegner

n er et helt tall på

1 eller 2, og

R 2betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkynyl,

karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)-alkyl [mer foretrukket forestret karboksy(lavere)alkyl, mest foretrukket lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl].

De ovenfor viste fremgangsmåtevarianter og fremstilling forklares nærmere i det følgende.

Fremgangsmåtevariant 1

Forbindelsen med den almene formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel II eller et salt derav, med en forbindelse med den almene formel III eller et salt derav.

Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, kloroform, eddiksyre og lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under.temperaturbetingelser varierende fra oppvarming

til avkjøling.

Hvis det ønskes, kan nitrogenatomet i forbindelsen med den almene formel III ved denne omsetning beskyttes med en konvensjonell amino-beskyttelsesgruppe (f.eks. tert.butoksykarbonyl). Dette tilfellet er også omfattet av denne fremgangsmåte.

Fremgangsmåtevariant 2

Forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel Ia eller et salt derav, med et innføringsmiddel for -R 2.2a Et foretrukket innføringsmiddel for -R er en forbindelse 2 2 a

med den almene formel R Y, hvor R har den ovenfor anførte

3. cl

betydning, og Y er en syrerest så som halogen.

Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran og lignende.

Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, så som alkalimetall (f.eks.

natrium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium), alkali- eller jord-alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid, etc), alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc.), alkali- eller jord-alkalimetallkarbonat. eller -hydrogenkarbonatv (f.eks. natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat), alkali-eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, litium-metoksyd, magnesiummetoksyd), trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, en bicyklodiazaforbindelse (f.eks. 1,5-diazabicyklo-[3,4,0]nonen-5, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5, etc) og lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.

Fremgangsmåtevariant 3

Forbindelsen med den almene formel Id eller et salt derav, kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse med den almene formel Ic eller et salt derav.

Oksydasjonen utføres vanligvis under anvendelse av et oksydasjonsmiddel som benyttes til oksydasjon av et svovelatom i en heterocyklisk ring (f.eks. m-klorperbenzosyre, hydrogen-peroksyd, etc.).

Når det anvendes en ekvimolar mengde av oksydasjonsmidlet i forhold til utgangsforbindelsen med den almene formel Ic eller et salt derav, anvendes hovedsakelig et sulfoksyd med den almene formel Id.

Når det anvendes 2 mol eller derover av oksydasjonsmidlet i forhold til utgangsforbindelsen med den almene formel Ic eller et salt derav, anvendes hovedsakelig et sulfon med den almene formel Id.

Omsetningen i denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan og lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra oppvarming til avkjøling.

Fremgangsmåtevariant 4

Forbindelsen med den almene formel If eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den almene formel le eller et salt derav, en reaksjon for fjernelse av karboksy-beskyttelsesgruppen.

Fjernelsesreaksjonen i denne fremgangsmåte kan omfatte hydrolyse, reduksjon og lignende.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av.en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, etc), eller en uorganisk eller organisk base (f.eks. natriumhydroksyd, etc).

Omsetningen i denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, metanol, etanol, propanol, eddiksyre og lignende, under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.

Fremgangsmåtevariant 5

Forbindelsen med den almene formel Ih eller et salt derav, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med den almene formel lg eller.et salt derav.

Reduksjonen utføres på konvensjonell måte, så som ved reduksjon under anvendelse av et reduksjonsmiddel (f.eks. en kombinasjon av jern og ammoniumklorid, etc), katalytisk reduksjon og lignende.

Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, etanol, propanol, isobutylalkohol, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, kloroform og lignende under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.

Fremgangsmåtevariant 6

Forbindelsen med den almene formel Ij eller et salt derav, kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den almene formel li eller et salt derav, en dealkyleringsreaksjon.

Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. bortriklorid, bortribromid, etc), hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre og lignende.

Reaksjonen utføres vanligvis uten et oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som kloroform, metylenklorid, karbontetra-klorid og lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen utføres vanligvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.

Fremstilling

Forbindelsen med den almene formel II eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den almene formel IV eller et salt derav, med en forbindelse med den almene formel V eller et lavere alkylformiat.

Forbindelsen med den almene formel IV omfatter kjente og hittil ukjente forbindelser. De kjente forbindelser, f.eks. 6-klor-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on, kan fremstilles ved den i Yakugakuzasshi 8J_, 1961, s. 1 beskrevne fremgangsmåte, og andre forbindelser kan fremstilles på lignende måte.

Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som benzen, toluen, xylen, kloroform og lignende.

Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som de som er eksemplifisert under beskrivelsen av fremgangsmåtevariant 2 ovenfor.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis under oppvarming.

Sluttforbindelsene fra ovenstående fremgangsraåtevarianter 1-6 og fremstilling kan opprenses og omdannes til de ønskede salter på konvensjonell måte.

Den fremstilte forbindelse med den almene formel I

ifølge oppfinnelsen, og farmasøytisk godtagbare salter derav, har diuretisk aktivitet, urikosurisk aktivitet og vasodilatorisk aktivitet. Forbindelsen med den almene formel I er derfor nyttig som diuretisk middel, urikosurisk middel og antihypertensivt middel.

Til belysning av oppfinnelsen er det i det følgende anført noen farmakologiske data for forbindelsene med den almene formel I.

Test 1 (utskillelse av urin, elektrolytter og urinsyre hos

rotter)

1) Testforbindelse

En forbindelsen med formelen

2) Testmetode

Det ble anvendt 6 uker gamle hannrotter av Jcl:SD-stammen, som hadde fastet i 18 timer. Testforbindelsen ble gitt oralt til rottene (dose: 320 mg/kg). Umiddelbart etter dosering ble det gitt oralt 20 ml/kg fysiologisk saltoppløsning, dyrene ble anbrakt i et metabolismebur og urinen ble oppsamlet med 3 timers intervaller i 6 timer. Forsøkene ble utført i. 3 grupper

(3 rotter pr. gruppe) pr. testforbindelse. Urinen ble målt med en målecylinder; urinelektrolytter (Na+ og K<+>) med et Stat/Iron-system (Technicon); og urinsyre fra urinveiene ved en modifika-sjon av Makinos metode under anvendelse av et kitt (Determiner UA, forhandles av KyowaMedex. Co). Alle parametre ble uttrykt som utskillelsesverdier (%) pr. kg legemsvekt i sammenligning med verdier for kontrollrottene.

3) Testresultat

Den her fremstilte forbindelse med den almene formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, kan vanligvis gis til pattedyr, herunder mennesker, i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat, så som kapsler, mikrokapsler, tabletter, granuler, pulvere, pastiller, siruper, aerosoler, inhalasjons-preparater, oppløsninger, injeksjoner, suspensjoner, emulsjoner, suppositorier, salver eller lignende.

Farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser kan inneholde forskjellige organiske eller uorganiske bære-materialer som konvensjonelt anvendes til farmasøytiske formål, så som excipienser (f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol,laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, etc), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose, stivelse, etc), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumsaltet av karboksymetylcellulose, hydroksy-propylstivelse, natriumglykolstivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumf osf at,. kalsiumcitrat, etc), glattemidler (f. eks. magnesiumstearat, talkum, natriumlaurylsulfat, etc), smaks-stoffer (f.eks. sitronsyre, mentol, glycin, appelsinpulver, etc), konserveringsmidler (natriumbenzoat, natriumbisulfitt, metylparaben, propylparaben, etc), stabilisatorer (sitronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc), suspenderingsmidler (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc), dispergeringsmidler, vandige fortynningsmidler (f.eks. vann), basisk voks (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, hvit vaselin, etc.).

Dosen av den foreliggende aktive bestanddel skal varieres avhengig av forskjellige faktorer så som pasientens vekt og/eller alder og/eller arten av sykdommene og enn videre av administrasjonsmåten. Generelt kan en virksom dose velges i et område på ca. 20-2000 mg/dag ved oral anvendelse og ca. 2,5-250 mg/dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon. Den ovenfor nevnte samlede daglige mende kan gis i oppdelt form til pasienten med et intervall på 6-12 timer pr. dag. En foretrukket enkeltdose av den foreliggende aktive bestanddel kan f.eks. være ca. 10-500 mg pr. tablett eller kapsel, ca. 1,25-250 mg pr. hetteglass eller ampulle, osv.

Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

Eksempel 1

1) En oppløsning av 30 g 6-klor-2,3-dihydro-4H-1-benzotio-pyran-4-on, 80 mlN,N-dimetylformamid-dimetylacetal og 31,4 ml trietylamin i 400 ml benzen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 1 time hvoretter ca. 3/4 av oppløsningsmidlet ble fradestillert ved atmosfærisk trykk i løpet av et tidsrom på ca. 1 time. 300 ml benzen ble satt til reaksjonsblandingen og oppløsningsmidlet ble igjen destillert. Til residuet ble satt 150 ml dietyleter og blandingen ble triturert, hvilket ga 34 g 6-klor-2,3-dihydro-3-dimetylaminometylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 12 6-127°C.

-1

IR-spektrum (Nujol): vma^s= 1630 cm

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 3,16 (6H, s); 4,01 (2H, s); 7,26 (1H, s), 7,27 (1H, d, J=1,5Hz); 7,63 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=1,5Hz).

2) En blanding av 7 g 6-klor-2,3-dihydro-3-dimetylamino-metylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, 2,01 ml hydrazinhydrat og 2,37 ml eddiksyre i 140 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt vandig natriumhydrogenkarbonat og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga 2,85 g 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol, smeltepunkt 205-206°C.

IR-spektrum (Nujol) v = 3155, 3125, 3195 cm<-1.>

IT13.K. S

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 4,03 (2H, s); 7,17 (1H, d, J=1,5Hz); 7,22 (1H, s); 7,35 og 7,57 (1H, singlet hver); 12,90 og 13,25 (1H, bred singlet hver).

Eksempel 2

1) En oppløsning av 1,72 g m-klorperbenzosyre i 30 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2,00 g 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol i en blanding av 60 ml diklormetan og 3 0 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet i vakuum. Residuet ble behandlet med en blanding av 100 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og 40 ml etylacetat og blandingen ble kraftig omrørt i flere minutter. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,90 g 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd i form av svakt gule prismer, smeltepunkt 221-222°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<v>maks = 3150 og 1010 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm) = 4,33 (2H, s);

7,58 (1H, dd, J=8,5Hz og 2Hz); 7,83 (1H, d, J=8,5Hz); 7,90

(1H, s); 7,92 (1H, d, J=2Hz) .

2) 8-klor-1 , 4-dihydro[ 1 ] benzotiopyranot 4 ,.3-c] pyrazol-5, 5-dioksyd ut fra 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]-pyrazol-5-oksyd på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 1), smeltepunkt 259-260°C (omkrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og metanol) .

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3255, 1305 og 1150 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,72 (2H, s); 7,58 (1H, dd, J=8,5Hz og 2,0Hz); 7,85 (1H, s); 7,93 (1H, d, J=8,5Hz); 7,95 (1H, d, J=2,0 Hz).

Eksempel 3

4,03 ml metyljodid ble dråpevis tilsatt til en blanding

av 10,15.g 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd og 8,30 g kaliumkarbonat i 185 ml N,N-dimetylformamid og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble ekstrahert med kloroform etter tilsetning av vann. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble kromatografert på 780 g silikagel.

Det første eluat med en blanding av toluen og etylacetat (1:1) ble inndampet i vakuum og det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og etylacetat, hvilket ga 1,27 g 8-klor-1,4-dihydro-1-metyl[1]benzotiopyrano-[4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

Det annet eluat med etylacetat ble inndampet i vakuum og det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan, etylacetat og kloroform, hvilket ga 6,10 g 8-klor-2,4-dihydro-2-metyl[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

8-klor-1,4-dihydro-1-metyl[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd: smeltepunkt 178-179°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1040 cm<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,14 (3H, s); 4,27 (2H, s); 7,60 (1H, s); 7,69 (1H, dd, J=1,5 og 8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,93 (1H, d, J=1,5Hz).

8-klor-2, 4-dihydro-2-metyl [ 1 ] benzotiopyrano [ 4., 3-c]pyrazol-5-oksyd: Smeltepunkt 180-182°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1040 cm

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,91 (3H, s); 4,14 (1H, d, J=15Hz); 4,43 (1H, d, J=15Hz); 7,54 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,82 (1H, d, J=2Hz); 7,83 (1H, s); 7,83 (1H, d, J=8Hz).

Eksempel 4

Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3: 8-klor-2,4-dihydro-2-propargyl[1]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-5-oksyd: Smeltepunkt 169-171°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3140, 2097 og 1011 cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,59 (1H, t, J=2,5 Hz); 4,00

(1H, d, J=14Hz); 4,30 (1H, d, J=14Hz); 4,98 (2H, d, J=2,5Hz); 7,41 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 7,68 (1H, s); 7,74 (1H, d, J=9Hz); 7,93 (1H, d, J=2Hz).

Eksempel 5

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 1): 2,3-dihydro-3-dimetylaminometylen-6-metoksy-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 115-118°C.

-i

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlclJ, C S<=><1>632 og 1525 cm

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,13 (6H, s); 3,78 (3H, s); 3,95 (2H, s); 6,83 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,12 (1H, d, J=8Hz); 7,52-7,67 (2H, m). 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2) : 8-metoksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol, smeltepunkt 125-127°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,80 (3H, s); 3,98 (2H, s); 6,77 (1H, dd, J=3 og 9Hz); 7,26 (1H, d, J=9Hz); 7,41 (1H, d, J=3Hz); 7,60 (1H, bred s); 12,97 (bred s); og 13,33 (bred s) (begge 1H).

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3150 og 3060 cm-i

Eksempel 6

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 1) : 2,3-dihydro-3-dimetylaminometylen-6-nitro-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 199-200°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v , 1620, 1565 og 1330 cm<-1>.

maK s

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6(ppm) = 3,19 (6H, s);

4,21 (2H, s); 7,57 (1H, d, J=8Hz); 7,63 (1H, s); 8,12 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 8,66 (1H, d, J=2Hz). 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2):

8-nitro-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol,

smeltepunkt 205-206°C (omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol).

IR-spektrum (Nujol): v , = 3100, 1502 og 1335 cm"<1>.

IUclK S

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,18 (2H, s) ;

7,54 (1H, d, J=9Hz); 7,67 (1H, s); 7,96 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 8,50 (1H, d, J=2Hz); 13,22 (1H, bred s).

Eksempel 7

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 1) : 6-acetamido-2,3-dihydro-3-dimetylaminometylen-4H-1-benzotio-pyran-4-on, smeltepunkt 202-204°C (omkrystallisert fra en blanding av metanol og tetrahydrofuran).

IR-spektrum (Nujol): v ,= 3300, 1673 og 1628 cm"<1>.

ITlclX S NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,03 (3H, s) ; 3,15 (6H, s) ; 4,05 (2H, s) ; 7,18 (1H, d,. J=8Hz); 7,48 (1H, s) ;

7,70 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 8,02 (1H, d, J=2Hz); 9,95 (1H, bred s).

2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2): 8-acetamido-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol, smeltepunkt 203-207°C (dekomponering) (omkrystallisert fra vandig etanol).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>3160 og 1660 cm -i.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,05 (3H, s); 3,97 (2H, s); 7,10-7,75 (3H, m); 7,88-8,22 (1H, m); 9,92 (1H, bred s); 12,88 (bred s) og 13,45 (bred s) (begge 1H).

Eksempel 8

1) En oppløsning av 10 g 8-klor-2,3-dihydro-4H-1-benzotio-pyran-4-on i 125 ml benzen ble dråpevis i løpet av 10 minutter under isavkjøling og omrøring tilsatt til en blanding av 7,4 6 g etylformiat og 5,44 g natriummetoksyd i 40 ml benzen. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 10 %ig saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen. Den vandige fase ble skilt fra og ekstrahert med etylacetat. De forenede organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvilket ga 10,13 g 8-klor-2,3-dihydro-3-hydroksymetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 97-99°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1630 og 1575 (bred) cm<-1>.

NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 3,68 (2H, s) ; 7,03-7,63 (2H, m) ; 7,93 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 8,43 (1H, s); 14,68 (1H, bred s). 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2):

6- klor-1 ,.4-dihydro[ 1 ]benzotiopyranot 4 ,3-c]pyrazol,

smeltepunkt 167-170°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3080 (bred) cm-1

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,17 (2H, s); 7,03-7,48 (2H, m); 7,67 (1H, s); 7,83 (1H, dd, J=2 og 7Hz); 13,08 (1H, bred s).

Eksempel 9

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 8 1): 7- klor-2,3-dihydro-3-hydroksymetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 101-103°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

-1

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1580 cm

NMR-spektrum (CDCl-j) : 6 (ppm) = 3,65 (2H, s) ; 7,12 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,42 (1H, d, J=2Hz); 7,83 (1H, d, J=8Hz); 8,28 (1H, s); 14,60 (1H,. bred s) . 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2):

7- klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol,

smeltepunkt 198,5-203°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3125 og 3075 cm" . '

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,08 (2H, s); 7,23 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,40 (1H, d, J=2Hz); 7,60 (1H, s); 7,78 (1H, d, J=8Hz); 13,03 (1H, bred s).

Eksempel 10

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 8 1): 2,3-dihydro-3-hydroksymetylen-6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 88-90°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1600 (bred) cm-i

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,35 (3H, s); 3,63 (2H, s); 7,18 (2H, bred s); 7,80 (1H, s); 8,35 (1H, s); 14,83 (1H, bred s). 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2):

8- metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol,

smeltepunkt 171-174°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3200 og 3170 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,28 (3H, s); 3,88 (2H, s); 6,98 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,21 (1H, d, J=8Hz); 7,40-7,74 (2H, m).; 12,87 (bred s) og 13,27 (bred s) (begge 1H) .

Eksempel 11

1) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 8 1): 7-klor-4-hydroksymetylen-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzotiepin, smeltepunkt 118-120°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujol): v , 1620 cm 1.

IU3.K S

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 2,38 (2H, t, J=6Hz); 3,18 (2H, t, J=6Hz); 7,17-7,73 (3H, m); 7,92-8,28 (1H, bred s); 14,42 (1H, bred s). 2) Følgende forbindelse ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2): 9-klor-4,5-dihydro-lH-[1]-benzotiepinot 5,4-c]pyrazol, smeltepunkt 152-153°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3100 cm-1

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,10 (4H, bred s); 7,13-8,03 (4H, m); 13,09 (1H, bred s).

Eksempel 12

1) En oppløsning av 34,13 g 6-klor-2,3-dihydro-3-dimetylamino-metylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, 59,14 g 1-tert.butoksy-karbonyl-1-metylhydrazin og 23,14 ml eddiksyre i 2 liter metanol og 1 liter tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt vandig natriumhydrogenkarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 61,65 g 3-(2-tert-butoksykarbonyl-2-metylhydrazinometylen)-6-klor-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on, smeltepunkt 121-124°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og benzen). IR-spektrum (Nujol):^maks = 1680 og 1617 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,50 (9H, s); 3,20 (3H, s); 3,60- (2H, s); 7,02 (1H, d, J=6Hz); 7,12-7,35 (2H, m); 7,78-8,02 (1H, m); 11,63 (1H, d,J=6Hz). 2) En oppløsning av 225 ml hydrogenklorid i metanol ble tilsatt til en suspensjon av 54,14 g 3r(2-tert.butoksykarbonyl-2-metylhydrazinmetylen)-6-klor-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on i 550 ml metanol. Etter 8 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen inndampet i vakuum og residuet ble ekstrahert med etylacetat etter tilsetning av vann. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 26,63 g 8-klor-1-metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol.

NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 3,83 (2H, s); 4,12 (3H, s);

7,18 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,36 (1H, s); 7,43 (1H, d, J=9Hz); 7,58 (1H, d, J=2Hz).

Eksempel 13

Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3: 1) 8-klor-2-etoksykarbonylmetyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyrano-[4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 121,5-123°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

-1

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1611 og 1035 cm .

NMR-spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7,5Hz); 4,04 (1H, d, J=15Hz); 4,25 (2H, q, J=7,5Hz); 4,29 (1H, d, J=15Hz); 4,91 (2H, s); 7,42 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,51 (1H, s); 7,74 (1H, d, J=8Hz); 7,91 (1H, d, J=2Hz). 2) 8-klor-2-isopropyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol.

-1

IR-spektrum (film): v maK , s 1670cm

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,53 (6H, d, J=7Hz); 3,90 (2H, s); 4,47 (1H, septet, J=7Hz); 6,87-7,43 (3H, m); 7,77-8,03

(1H, m).

3) 8-klor-1-isopropyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol.

IR-spektrum (film): vmaks= 1666 cm

NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm) = 1,60 (6H, d, J=6Hz); 3,78 (2H,

s); 4,83 (1H, septet, J=6Hz); 6,98-7,70 (4H, m).

Eksempel 14

Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 2: 1) 8-klor-2-isopropyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 111-113°C (omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan).

-1

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1043 cm

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,53 (6H, d, J=6,5Hz); 4,02

(1H, d, J=15Hz); 4,26 (1H, d, J=15Hz); 4,51 (1H, septet, J=6,5Hz); 7,43 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,54 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=8Hz); 7,93 (1H, d, J=2Hz). 2) 6-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 233-235°C (dekomponering) (omkrystallisert fra vandig etanol).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3130, 1580 og 1010 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,03 (1H, d, J=16Hz); 4,58 (1H, d, J=16Hz); 7,35-8,27 (4H, m); 13,30 (1H,

bred s).

3) 7-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 214-215°C (dekomponering) (omkrystallisert fra vandig etanol).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3120 (bred) og 1026 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,33 (2H, s); 7,50-8,08 (4H, m) ; 13,22 (1H, bred s) . 4) 8-metyl-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 222-223°C (dekomponering) (omkrystallisert fra etanol).

IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3080,1582 og 990 cm"<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,42 (3H, s);

4,06 (1H, d, J=15Hz); 4,36 (1H, d, J=15Hz); 7,20-7,48 (1H, m) ; 7,60-7,95 (3H, m); 13,13 (1H, bred s). 5) 8-metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5,5-dioksyd, smeltepunkt 240-242°C (omkrystallisert fra metanol). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3200, 1598, 1297 og 1150 cm"<1.>

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,47 (3H, s); 4,67 (2H, s); 7,25-7,50 (1H, m); 7,65-7.98 (3H, m); 13,32 (1H, bred s). 6) 8-metoksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 217-218°C (omkrystallisert fra en blanding av metanol og tetrahydrofuran).

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3100 (bred) og 1010 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,86 (3H, s); 4,03 (1H, d, J=16Hz); 4,36 (1H, d, J=16Hz); 7,06 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,49 (1H, d, J=2Hz); 7,78 (1H, d, J=8Hz); 7,83 (1H, s); 13,17 (1H, bred s). 7) 8-hydroksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 217°C (dekomponering) (omkrystallisert fra vandig etanol).

IR-spektrum (Nujol): v max, s = 3225, 3090 og 1030 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,94 (1H, d, J=15Hz); 4,34 (1H, d, J=15Hz); 6,85 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,35 (1H, d, J=2Hz); 7,63 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, s); 10,27 (1H, bred s); 13,07 (1H, bred s). 8) 8-nitro-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 206-208°C (dekomponering) (omkrystallisert fra vandig etanol).

IR-spektrum (Nujol): v. maK , s= 3070,1508, 1360 og 1008 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,43 (2H, s,); 7,96 (1H, s); 8,05 (1H, d, J=9Hz); 8,35 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 8,51 (1H, d, J=2Hz); 13,40 (bred s); og 13,94 (bred s)

(begge 1H).

9) 9-klor-4,5-dihydro-1H-[1]benzotiepinot 5,4-c]pyrazol-6-oksyd, smeltepunkt 176-178°C (omkrystallisert fra etanol).

-i

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3150 og 1010 cm

•I

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) = 2,80-3,83 (4H, m) ; 7,64 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,76 (1H, s); 7,80 (1H, d, J=8Hz); 7,94 (1H, d, J=2Hz); 13,27 (1H, bred s). 10) 9-klor-4,5-dihydro-1H-[1]benzotiepino[5,4-c]pyrazol-6,6-dioksyd,smeltepunkt 168-169°C (omkrystallisert fra etanol). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3170, 1280 og 1120 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 3,00-3,50 (2H, m); 3,60-4,03 (2H, m); 7,59 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 7,80 (1H, s); 8,06 (1H, d, J=9Hz); 8,43 (1H, bred s); 13,30 (1H, bred s).

Eksempel 15

En blanding av 3 g 8-klor-2-etoksykarbonylmetyl-2,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd og 9,25 ml 1N vandig natriumhydroksyd i 90 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter inndampet i vakuum. Til residuet ble det tilsatt 1N saltsyre og etylacetat og uopp-løselig materiale ble oppsamlet ved suging og vasket med vann. Det vundne råprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og n-heksan, hvilket ga 0,78 g 2-karboksymetyl-8-klor-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd, smeltepunkt 221,5-224,5°C (dekomponering).

IR-spektrum (Nujol): v = 1700 cm<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,19 (1H, d, J=15Hz); 4,41 (1H, d, J=15Hz); 5,04 (2H, s); 7,40 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,80 (1H, d, J=2Hz); 7,83 (1H, d, J=8Hz); 7,88

(1H, s) .

Eksempel 16

Til en omrørt blanding av 8,53 g jernpulver og 0,85 g ammoniumklorid i 22 ml vann og 66 ml etanol ble det porsjons-vis tilsatt 6,6 g 8-nitro-1,4-dihydro [1 ]benzotiopyrano[ 4,3-c]-pyrazol under tilbakeløpskjøling i løpet av 15 minutter.

Etter 30 minutters omrøring under tilbakeløpskjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Til residuet ble det satt vandig natriumhydrogenkarbonat og etylacetat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og metanol, hvilket ga 3,79 g 8-amino-1 , 4-dihydro[: 1 ] benzotiopyranot 4 ,3-c] pyrazol, smeltepunkt 19 7-199°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3370, 3200, 3080 og 1600 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,87 (2H, s); 5,07 (2H, bred s); 6,43 (1H, dd, J=2 og 9Hz) ; 6,83-7,27 (2H, m) ; 7,33-7,67 (1H, m) ; 12,03-13,47 (1H, bred s) .

Eksempel 17

En blanding av 6,75 g 8-metoksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4 , 3-c] pyrazol og 70,2 ml 47 % hydrogenbromidsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring og fikk avkjøles til romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vann, hvilket ga et salt som ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonat, hvilket ga 4,73 g 8-hydroksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol, smeltepunkt 224-226°C.

IR-spektrum (Nujol) : v maks= 3240 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,93 (2H, s); 6,67 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,17 (1H, d, J=8Hz); 7,28 (1H, d, J=2Hz); 7,53 (1H, s); 9,43 (1H, s); 12,90 (1H, bred s).

Eksempel 18

Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 2): 1) 8-klor-1,4-dihydro-1-metyl[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,14 (3H, s); 4,27 (2H, s); 7,60 (1H, s); 7,69 (1H, dd, J=1,5 og 8Hz); 7,85 (1H, d, J=8Hz); 7,93 (1H, d, J=1,5Hz). 2) 8-klor-2,4-dihydro-2-metylt1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulf oksyd -dg): <$ (ppm) = 3,91 (3H, s) ; 4,14 (1H, d, J=15Hz); 4,43 (1H, d, J=15Hz); 7,54 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,82 (1H, d, J=2Hz); 7,83 (1H, s); 7,83 (1H, d,J=8Hz). 3) 8-klor-2,4-dihydro-2-propargyl[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm) = 2,59 (1H, t, J=2,5Hz); 4,00 (1H, d, J=14Hz); 4,30 (1H, d,J=14Hz); 4,98 (2H, d, J=2,5Hz); 7,41 (1H, dd, J=2 og 9Hz) ; 7,68 (1H, s) ; 7,74 (1H, d, J=9Hz) ; 7,93 (1H, d, J=2Hz). 4) 8-klor-2-etoksykarbonylmetyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7,5Hz); 4,04

(1H, d, J=15Hz); 4,25 (2H, q, J=7,5Hz); 4,29 (1H, d, J=15Hz); 4,91 (2H, s); 7,42 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,51 (1H, s); 7,74

(1H, d, J=8Hz); 7,91 (1H, d, J=2Hz).

5) 8-klor-2-isopropyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c] - pyrazol.

NMR-spektrum (CDC13): <5 (ppm) = 1,53 (6H, d, J=7Hz); 3,90 (2H,s); 4,47 (1H, septet, J=7Hz); 6,87-7,43 (3H, m); 7,77-8,03 (1H, m). 6) 8-klor-1-isopropyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol.

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,60 (6H, d, J=6Hz); 3,78 (2H, s) ; 4,83 (1H, septet, J=6Hz) ; 6,98-7,70 (4H, m) . 7) 2-karboksymetyl-8-klor-2,4-dihydrot1]benzotiopyrano-[4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,19 (1H, d, J=5Hz); 4,41 (1H, d, J=15Hz); 5,04 (2H, s); 7,40 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,80 (1H, d, J=2Hz); 7,83 (1H, d, J=8Hz); 7,88 (1H, s). 8) 8-amino-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,87 (2H, s); 5,07 (2H, bred s); 6,43 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 6,83-7,27 (2H, m); 7,33-7,67 (1H, m); 12,03-13,47 (1H, bred s). 9) 8-hydroksy-1,4-dihydro[1]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =3,93 (2H, s); 6,67 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,17 (1H, d, J=8Hz); 7,28 (1H, d, J=2Hz) ; 7,53 (1H, s) ; 9,43 (1H, s) ; 12,90 (1H, bred s) . 10) 8-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,33 (2H, s); 7,58 (1H, dd, J=8,5 og 2Hz) ; 7,83 (1H, d, J.=8,5Hz); 7,90 (1H, s); 7,92 (1H, d, J=2Hz). 11) 8-klor-1 , 4-dihydro[ 1 ] benzotiopyranot 4 ,.3-c] pyrazol-5,5-dioksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,72 (2H, s); 7,58 (1H, dd, J=8,5 og 2,0Hz); 7,85 (1H, s); 7,93 (1H, d, J=8,5Hz); 7,95 (1H, d, J=2,0Hz). 12) 8-klor-2-isopropyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,53 (6H, d, J=6,5Hz); 4,02

(1H, d, J=1,5Hz); 4,26 (1H, d, J=15Hz); 4,51 (1H, septet, J=6,5Hz); 7,43 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,54 (1H, s); 7,71 (1H,

d, J=8Hz); 7,93 (1H, d, J=2Hz).

13) 6-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,03 (1H, d, J=16Hz); 4,58 (1H, d, J=16Hz); 7,35-8,27 (4H, m); 13,30 (1H, bred s). 14) 7-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol-5-oksyd. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,33 (2H, s); 7,50-8,08 (4H, m); 13,22 (1H ,bred s). 15) 8-metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,42 (3H, s); 4,06 (1H, d, J=15Hz); 4,36 (1H, d, J = 15Hz); 7,20-7,48 (1H, m) ; 7,60-7,95 (3H, m); 13,13 (1H, bred s) . 16) 8-metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5,5-dioksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,47 (3H, s); 4,67 (2H, s); 7,25-7,50 (1H, m); 7,65-7,98 (3H, m); 13,32

(1H, bred s) .

17) 8-metoksy-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,86 (3H, s);

4,03 (1H, d, J=16Hz); 4,36 (1H, d, J=16Hz); 7,06 (1H, dd,

J=2 og 8Hz); 7,49 (1H, d, J=2Hz); 7,78 (1H, d, J=8Hz); 7,83

(1H, s); 13,17 (1H, bred s).

18) 8-hydroksy-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum . (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 3,94 (1H, d, J=15Hz); 4,34 (1H, d, J=15Hz); 6,85 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,35 (1H, d, J=2Hz); 7,63 (1H, d, J=8Hz); 7,78 (1H, s); 10,27 (1H, bred s); 13,07 (1H, bred s). 19) 8-nitro-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol-5-oksyd. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,43 (2H, s); 7,96 (1H, s); 8,05 (1H, d, J=9Hz); 8,35 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 8,51 (1H, d, J=2Hz); 13,40 (bred s) og 13,94 (bred s) (begge 1H). 20) 9-klor-4,5-dihydro-lH-[1]benzotiepinot5,4-c]pyrazol-6-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,80-3,83 (4H, m) ; 7,64 (1H, dd, J=2 og 8Hz); 7,76 (1H, s); 7,80 (1H, d, J=8Hz); 7,94 (1H, d, J=2Hz); 13,27 (1H, bred s). 21) 9-klor-4,5-dihydro-1H-[1]benzotiepinot 5,4-c]pyrazol-6,6-dioksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,00-3,50 (2H, m); 3,60-4,03 (2H, m); 7,59 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 7,80 (1H, s);

8,06 (1H, d, J=9Hz); 8,43 (1H, bred s); 13,30 (1H, bred s).

Eksempel 19

Følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3 1): 1) 8-klor-1-metyl-1,4-dihydrot1]benzotiopyranot4,3-c]pyrazol. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,83 (2H, s); 4,12 (3H, s); 7,18 (1H, dd, J=2 og 9Hz); 7,36 (1H, s); 7,43 (1H, d, J=9Hz); 7,58 (1H, d, J=2Hz). 2) 8-klor-2-metyl-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]pyrazol. NMR-spektrum (CDC13): <S (ppm) = 3,90 (5H, s); 7,12 (1H, dd,

J=2 og 9Hz); 7,19 (1H, s); 7,28 (1H, d, J=9Hz); 7,91 (1H, d, J = 2Hz) . 3) 2-karboksymetyl-8-klor-2,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol-5-oksyd.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 4,19 (1H, d, J=15Hz); 4,41 (1H, d, J=15Hz); 5,04 (2H, s); 7,40 (1H, dd, J=2 og 8Hz) ; 7,80 (1H, d, J=2Hz) ; 7,83 (1H, d, J=8Hz) ; 7,88 (1H, s) .

Eksempel 20

En blanding av 8 g 6-klor-2,3-dihydro-3-dimetylamino-metylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, 2,5 ml metylhydrazin og 2,7 ml eddiksyre i 160 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble nøytra-lisert med vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på 380 g silikagel med toluen som eluerings-middel.

Det første eluatet ble inndampet i vakuum hvilket ga

3,4 g 8-klor-2-metyl-2,4-dihydro[1Jbenzotiopyranot4,3-c]-pyrazol.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,90 (5H, s); 7,12 (1H, dd,

J=2 og 9Hz); 7,19 (1H, s); 7,28,(1H, d, J=9Hz); 7,91 (1H,

d, J=2Hz).

Det annet eluat ble inndampet i vakuum hvilket ga 1,0 g 8-klor-1-metyl-1,4-dihydro[1]benzotiopyranot 4,3-c]-pyrazol. NMR-spektrum (CDCl3): <5 (ppm) = 3,83 (2H, s); 4,12 (3H, s);

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den almene formel I

hvor R 1 betegner halogen, nitro, amino, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller acylamino, X betegner

n er et helt tall på 1 eller 2, og A betegner en gruppe med den almene formel

hvor R 2betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkynyl, karboksy(lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)-alkyl, eller et salt derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den almene formel II hvor R 1, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og B betegner hydroksy eller en gruppe med den almene formel

3 4 hvor R og R hver betegner lavere alkyl, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel III

hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav til dannelse av en forbindelse med den almene formel I

hvor R 1, a, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav,b) en forbindelse med den almene formel Ia

hvor R 1, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, omsettes med et innfø ringsmiddel for -R 2, 3. hvor R a2betegner lavere alkyl, lavere alkynyl, karboksy- (lavere)alkyl eller beskyttet karboksy(lavere)-alkyl, til dannelse av en forbindelse med den almene formel Ib

hvor R "I, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og A<1> betegner en gruppe med den almene formel

hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning, a eller et salt derav,c) en forbindelse med den almene formel Ic

hvor R 1, n og A hver har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, oksyderes for dannelse av en forbindelse med den almene formel Id

hvor R i, n og A hver har den ovenfor anførte betydning,

eller et salt derav,d) en forbindelse med den almene formel le

hvor R , n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og A 2betegner en gruppe med den almene formel

2 hvor R^ betegner beskyttet karboksy(lavere)alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for fjernelse av karboksy-beskyttelsesgruppen til dannelse av en forbindelse med den almene formel If

hvor R 1, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en gruppe med den almene formel

hvor Rc 2betegner karboksy(lavere)alkyl, eller et salt derav,e) en forbindelse med den almene formel lg

hvor A, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og R^ i betegner nitro, a eller et salt derav, reduseres for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ih

hvor A, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og i R^ betegner amino, eller et salt derav, ellerf) en forbindelse med den almene formel li

hvor A, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og Rc betegner lavere alkoksy, eller et salt derav, underkastes en dealkyleringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel Ij

hvor A, n og X hver har den ovenfor anførte betydning, og 1 betegner hydroksy, eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 1, X og A hver har den i krav 1 anførte betydning, og n er 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i, X og n hver har den i krav 2 anførte betydning og R 2 betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkynyl, karboksy(lavere)alkyl eller forestret karboksy(lavere)alkyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor X og n har den i krav 3 anfø rte betydning, R betegner halogen, nitro, amino, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy eller lavere alkanoylamino, og R 2 betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkynyl, karboksy(lavere)alkyl eller lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor X og n hver har den ovenfor anførte betydning, R <1> betegner klor, nitro, amino, hydroksy, metyl,, metoksy eller acetamido, og R 2 betegner hydrogen, metyl, isopropyl, propargyl, karboksymetyl eller etoksykarbonylmetyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den almene formel

hvor R 1 betegner halogen, og R 2betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-1,4-dihydro[1]benzotiopyrano[4,3-c]pyrazol-5-oksyd eller farmasøytisk godtagbare salter derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles 8-klor-1 , 4-dihydro-1.-metyl[ 1 ] benzotiopyranot 4 ,3-c]pyrazol-5-oksyd eller farmasøytisk godtagbare salter derav.