HU191520B

HU191520B - Process for the production of phenyl-alkyl-ethyl-salicil-amide

Info

Publication number: HU191520B
Application number: HU831418A
Authority: HU
Inventors: Elijah H Gold; Esther Babad; Lydia Peer; Wei K Chang
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1982-04-26
Filing date: 1983-04-25
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS58194847A; CY1470A; US4658060A; CA1248967A; SG78288G; DE3365572D1; EP0092787B1; ES521692A0; DK174383D0; IE830920L; HK36289A; DK174383A; EP0092787A1; IE54861B1; ES8501736A1

Description

A labetalol néven ismert 5-{l-hidroxi-2-[(l-metil3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid jól ismert vérnyomáscsökkentő szer, melyet a 4 012 444 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertettek. A labetalol a négy lehetséges optikailag aktív sztereoizomer elegye, melyek a Cahn-Ingold-Prelog konvenció szerint R,R-, R,S-, S,R- és S,S-izomerek. A (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(í-metil-3fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid, melyet a továbbiakban egyszerűség kedvéért az R,R-sztereoizomernek nevezünk, különösen értékes. A többi izomerekhez, az R,R-S,S- és R,S-S,R-diasztereomerekhez, valamint a labetalolhoz viszonyítva egyedülálló tulajdonságokat mutat, melyek lehetővé teszik a 79 103 473 9 számú európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozatali száma 9702) ismertetett módon magas vérnyomás kezelésére való alkalmazását. A lényegében a többi izomertől mentes R,R-sztereoizomer többlépéses eljárással állítható elő, és a diasztereomer elegyek kromatográfiás elválasztására is szükség van a kívánt, sztereokémiailag tiszta végtermék előállításához.

így a 79 103 473 9 számú európai szabadalmi bejelentés az R,R-szteroizomer és sói, különösen a hidrogén-klorid sztereoszelektív szintézisét írja le, mely eljárásban a kívánt izomernek a diasztereomer elegyből való kromatográfiás elválasztása is szerepel.

Azt találtuk, hogy bizonyos sztereospecifikus köztitermék alkalmazásával az R,R-sztereoizomer könnyen előállítható olyan eljárással, melyben a közbenső termékeket a kromatográfiás elválasztás helyett sóképzéssel rezolváljuk.

A találmány olyan eljárással teszi lehetővé az R,R-sztereoizomer előállítását, melyhez nem szükséges kromatográfiás elválasztás és amely előnyös körülmények között magas hozamot eredményez. A találmány szerinti eljárás új, többlépéses eljárás, melynek bizonyos lépései újak és bizonyos közbenső termékei szintén újak.

Azt találtuk, hogy az R,R-sztereoizomer speciális prekurzorok, nevezetesen a 2-(hidroxi- vagy védett O)-5-{védett (R)-N-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil}-benzamidok redukciójakor az újonnan kialakult hidroxi-metil királis centrumnál a kívánt R-konfigurációjú közbenső termékből több keletkezik mint a korábbi módszerekkel. A védőcsoport eltávolítása után főként a kívánt R,Rizomert és nagyon kevés S,R-diasztereoizomert tartalmazó elegyet kapunk. Ezt az elegyet sóképzéssel rezolválva a kívánt vegyület könnyen előállítható. A találmány szerinti eljárásban nincs szükség egyes közbenső termékek kromatográfiás elválasztására sem.

Az N-(R)-védőcsoport (a) általános képletű csoport - ebben a képletben Ar jelentése arilcsoport, különösen egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó, különösen fenilcsoport és Y 1-4 szénatomos alkilcsoport, például etil- vagy - különösen - metilcsoport. Az előnyös védőcsoport az (R)-a-metil-benzilcsoport.

Ezek az N-(R)-védőcsoportok hidrogenolízissel, például hidrogénnel enyhe katalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében eltávolíthatók. Az olyan O-védőcsoport előnyös, mely hidrogeno2 lízissel az N-(R)-védőcsoportokkal egyidejűleg eltávolítható, például benzhidril-, benzil-oxi-karbonil- vagy - különösen - benzilcsoport.

A 2-(védett O)-5-{[_VIÍdett N-(R)]-N-[(R)-l-metil3-fenil-propil]-glicil}-benzamidok két közbenső termékből keletkezhetnek, melyek egyike optikailag aktív vegyület. Ez az optikailag aktív vegyület egy diasztereomer elegyből, melynek ez a fő komponense, egyszerűen kapható nem-kromatográfiás elválasztással.

így az eljárás új és nem kézenfekvő módszerrel teszi lehetővé a (~)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(lmetil-3-fenil-propil)-arnino]-etil}-szalicilamid előállítását.

A következőkben ismertetett előnyös foganatosítási mód szerint a labetalol R,R-sztereoizomerjét az [A] reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.

A reakcióvázlaton jelentése helyettesítetlen fenilcsoport (C₆H₅-);

x aszimmetriásan helyettesített szénatom,

Pg hidroxil-védőcscport, például benzhidril-, benzil-oxi-karbonil- vagy - különösen - benzilcsoport, a IV, VI és VII általános képletű vegyületek újak.

Az A-F lépéseket általánosan a következőképpen ismertethetjük:

A: Kondenzáció és redukció, mely az R,R- és R,S-aminok diasztereomer elegyéhez vezet, kívánt esetben két külön lépésben, de előnyösen egy lépésben reduktív kondenzáció formájában végezzük;

B: A kívánt R,R-amin frakcionált kristályosítása, például savaddíciós só formájában való kicsapással ;

C: A tiszta R,R-amin regenerálása;

D: Az R,R-tercier aminhoz vezető kondenzáció szerves iners oldószer és nem-bázikus savmegkötő jelenlétében, előnyösen melegítés közben (mivel a IV általános képletű amin sztérikusan gátolt);

E: Redukció, előnyösen enyhe körülmények között, például bórhidriddel, szerves oldószerben végezve ;

F: Az O- és N-védcicsoportok eltávolítása, előnyösen egyidejűleg és hidrogenolízissel;

G: A VIII diasztereomer elegy rezolválása és az R,R-sztereoizomer szabad bázis vagy savaddíciós só formájában való elkülönítése.

A találmány ily módon lehetővé teszi a ( — )-5{(R)-1 -hidroxi-2-[(R)-1 -metil-fenil-propilj-aminoetil}-szalicilamid vagy savaddíciós sójának előállítását olyan eljárással, mely magába foglalja a 2(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{védett-N-N-[(R)1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamid glicilkarbonil-csoportjának redukcióját, mely vegyületben az N-védőcsoport (a) általános képletű - ebben a képletben Ar és Y jelentése a fenti

Ez az eljárás előnyösen a következő lépésekből áll:

i) egy 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5{védett-N-N-f(R)-1 -rnetil-3-fenil-propil]-glicil}benzamid glicil-karbonil-csoportjának redukciója;

ii) a 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{(R,S)-lhidroxi-2-[védett-N-N(R)-(l-metil-3-fenil-propil)amino]-etil}-benzamid védőcsoportjainak eltávolítása és

191 520 iii) a (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamid vagy savaddíciós sójának elkülönítése.

Az ii) lépésben a védőcsoportok eltávolítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, és az iii) lépés szerinti elkülönítés előnyösen (- )-dibenzoil-dborkősawal végzett rezolválással történik.

Ebben az eljárásban a 2-(védett hidroxi)-5{védett-N-N-[(R)-( 1 -metil-3-feni l-propil)]-glicil}benzamidot kényelmesen előállíthatjuk egy [(R)védett N]-(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amin és 4-védett-O-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon reakciójával nem-bázikus savmegkötő, előnyösen propilénoxid jelenlétében.

Az [(R)-védett N-]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamin sztereoszelektíven állítható elő

a) D-(+)-a-metíl-benzil-amin és benzil-aceton reakciójával, egyidejű vagy azt követő redukcióval,

b) majd a diasztereomer elegy szelektív kicsapással való elválasztásával, előnyösen az R,R-aminhidroklorid só szelektív kicsapásával, és

c) a szabad R,R-amin regenerálásával.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja a következő lépésekből áll;

1. egy [(R)-védett N]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamint 4-védett-O-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatunk nem-bázikus savmegkötőszer jelenlétében, így 2-(védett-O-5-{[(R)-védett N]-N[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]-gIicil}-benzamidot kapunk;

2. az 1. lépésben kapott vegyület glicil-karbonilcsoportját hidroxil-csoporttá redukáljuk, így az első diasztereomer elegyet kapjuk;

3. a 2. lépésben kapott termékből az O- és Nvédőcsoportokat eltávolítjuk, igy egy második diasztereoizomer elegyet kapunk;

4. a 3. lépésben kapott második diasztereoizomer elegyet egy savas rezolválószerrel reagáltatjuk és szelektíven kicsapjuk az R,R-szterecizomer savaddíciós só formájában, mely lényegében mentes a megfelelő S,R-sztereoizomertől; és kívánt esetben az R,R-sztereoizomer savaddiciós sóját másik savaddíciós sóvá vagy szabad bázissá alakítjuk; az N-védőcsoport jelentése a fenti.

Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja a következő:

1. N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-1 -metil-3-fenilpropil-amint propilén-oxid jelenlétében 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatunk és így 2-benzil-oxi-5-{N-(R)-a-metil-benzÍl[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot kapunk;

2. az 1. lépésben kapott termék glicil-karbonilcsoportját nátrium-bórhidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk;

3. a 2. lépés szerint kapott vegyület O- és N-védő-. csoportjait hidrogenolízissel eltávolítjuk, és

4. a 3. lépésben kapott szabad vegyületet (-)-dibenzoil-d-borkősawal rezolváljuk, így az R,Rsztereoizomert dibenzoil-borkősavas sója formájában szelektíven kicsapjuk, e só lényegében a megfelelő S,R-izomertől mentes; ezután kívánt esetben a dibenzoil-d-tartarát sót hidroklorid sóvá vagy szabad bázissá alakítjuk.

Az N-[(R)-a-metil-benzi l]-(R)-1 -metil-3-fenilpropil-amint sztereoszelektíven

a) a D-( + )-a-metil-benzil-a.min és benzil-aceton kondenzációjával, majd

b) a diasztereomer rezol válásával, azaz az R,Ramin-hidroklorid szelektív kicsapásával és az a szabad R,R-amin szabaddá tételével állíthatjuk elő.

A XI általános képletű vegyületek - ebben a képletben Ar és Y jelentése a fenti és Z hidrogénatom vagy (b) általános képletű csoport, melyben Pg valamely fentebb meghatározott O-védőcsoport és X karbonilcsoport vagy egy R,S-hidroxi-metiléricsoport - új köztitermék. Előnyös XI általános képletű vegyületekben az Ar fenilcsoportot és az Y metilcsoportot jelent, különösen előnyösek a 2-benzil-oxi-5-{N-[(R)-a-metil-benzil]-N-[(R)-1 -metiI-3-fenil-propil]-gliciIj-benzamid (a reakciósorban VI általános képletű vegyület), 2-benzil-oxi-5-{(R,S)-l-hidroxi-2-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-(R)-(a-metil-benzil)-amino]-etil}-benzamid (reakciósorban VII általános képletű vegyület) és az

N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-l-metil-3-fenil-propilamin (a reakciósorban IV képletű vegyület).

A reakcióvázlat lépéseit részleteiben ismertetjük az előnyös jellemzőkre utalással:

A) lépés

D-( + )-a-metil-benzil-amint benzil-acetonnal reagáltatunk, és a kapott Schiff-bázist III képletű aminná redukáljuk. A reakciót előnyösen reduktív körülmények között, például Raney-nikkel jelenlétében végezzük, így a Schiff-bázis közbenső termék elkülönítése nem szükséges. Általában a reakciót iners szerves oldószerben, például izopropanolban végezzük. A későbbiekben a példákban leírt reakcióban a redukció eredményeként körülbelül 75 s%ban kívánt N-[(R)-a-metil-benzil]-(R)-(l-metil-3fenil-propil)-amint (azaz az R,R-sztereoizomert) tartalmazó R,R- és R,S-diasztereomer elegyet kapjuk.

AJ lépés

Az N-[(R)-a-metil-benziI]-(R,S)-(l-metil-3-fenilpropil)-amint úgy is előállíthatjuk, hogy először a Sí hiff-bázist alakítjuk ki, majd a következő lépésben ezt a Schiff-bázist redukáljuk. Ugyanazokat a kiindulási anyagokat alkalmazhatjuk, mint az A) lépésben. A Schiff-bázist D-( + )-a-metil-benzilamin és benzil-aceton kondenzálásával állíthatjuk elő toluolban vagy xilólban toluolszulfonsawal és a reakcióban képződött víz azeotropos eltávolításával. Az oldószer eltávolítása után a nyers imint alkalmas oldószerben, például jégecetben oldjuk és Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. Ezáltal a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a (naradékot desztillálva a kí vánt terméket kapjuk R,R- és R,S-izomerelegy formájában.

191 520

B) lépés

Az A) vagy Aj) lépésben kapott diasztereomer elegyet könnyen elválaszthatjuk hagyományos módszerekkel végzett savaddíciós só-képzéssel. Például az R,R-sztereoizomer hidrogén-kloridját szelektíven kicsaphatjuk a diasztereomer elegy szerves oldószeres oldatából hidrogén-klorid gáz átbuborékolta tásával vagy előnyösen hidrogén-klorid gázt tartalmazó izopropanol hozzáadásával.

C) lépés

A B) lépésben kapott R,R-amin-hidrogén-kloridot ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk, például vizes nátrium-hidroxid oldattal, például szerves oldószerben, így toluolban reagáltatjuk, általában iners atmoszférában, például nitrogéngáz alatt, majd az elegyet szokásos módon feldolgozzuk.

D) lépés

A C) lépésben kapott R,R-amin szabad bázist egy 4-védett-O-a-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal reagáltatjuk, így 2-(védett-O)-5-{N-[(R)-ametil-benzil]-N-[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot (VI általános képlet) kapunk, A reakciót nem-bázikus savmegkötő, előnyösen propilénoxid jelenlétében végezzük. A reakciót kényelmesen melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forrásának hőmérsékletén, iners oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. Kívánatos, hogy jobb eredmények elérése érdekében, a reakciót és az azt követő feldolgozást fény kizárása mellett végezzük. A Pg védőcsoport lehet bármely könnyen eltávolítható hagyományos hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport.

E) lépés

A D) lépésben kapott VI általános képletű vegyület ketocsoportját ideális esetben olyan enyhe körülmények között redukáljuk, hogy a Pg védő·: csoport vagy a nitrogénatomhoz kapcsolódó és azt védő α-metil-benzilcsoport ne változzon, így 2-benzil-oxi-5-{(R,S)-1 -hidroxi-2-[(R)-1 -metil-3-fenilpropil]-(R)-(a-metil-benzil)-amino]-etil}-benzamid (VII) diasztereomer elegyét kapjuk. Általában az alkalmas redukciós körülmények a szakember számára ismertek. Nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-cianobórhidriddel, szerves oldószerben, különösen alkanolban, például etanolban vagy metanolban kényelmesen végezhetjük el a redukciót. Lítium-bórhidridet vagy alkáli-fém-alkil-bórhidridet, például lítium- vagy kálium-tri(szek-butil)bórhidridet vagy lítium- vagy kálium-tri(3-metil-2butil)-bórhidridet is használhatunk, ilyenkor szerves oldószerként például tetrahidrofurán is alkalmazható.

F) lépés

Az E) lépésben kapott termék (VII) az R,R,R- és S,R,R-izomerek elegye, mely a kívánt R,R,Rizomert körülbelül 90 s% mennyiségben tartalmazza. Erről a vegyületről a Pg hidroxivédőcsoportot és a nitrogénatomot védő a-metil-benzilcsoportot eltávolítjuk, így az 5-{(R,S)-l-hidroxi-2-[(R)-(lmetil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamidot (VIII) diasztereomer élegyként kapjuk. Az alkalmas reakciókörülmények a szakember számára ismertek. Előnyösen szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezést.

<7) lépés

Gj Az F) lépésben kapott és védőcsoportot már nem tartalmazó termék (VIII) rezolválását általában szerves oldószerben, például etanolban, alkalmas rezolválószerrel, például dibenzoil-borkősavmonohidráttal végezzük és az elegyet kristályosodni hagyjuk, általában szobahőmérsékleten. Áz első kristály kiválás a labetalol kívánt R,R-izomerjét tartalmazza sója, például dibenzoil-d-borkősavas savanyú sója formájában, mely az R,R-izomert és a dibenzoil-d-borkősavat ekvimoláris mennyiségben tartalmazza. Általában kívánatos, hogy a kiindulási oldatot előzőleg készített R,R-sztereoizomer dibenzoil-d-tartarátjá val beol tsuk.

G₂ A hidroklorid-sót hagyományos módon készíthetjük úgy, hogy a. G, lépésben kapott savaddíciós só oldatához vagy szuszpenziójához hidrogénklorid gázt tartalmazó szerves oldószert, például etanolt adunk. Miután a reakció végbemeneteléhez szükséges idő eltelt, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és szokásos módon feldolgozzuk, így a labetalol kívánt R,R-izomerjét kapjuk hidrokloridsó formájában.

Ha kívánatos, akár a dibenzoil-d-tartarátot, akár a hidroklorid sót szokásos módon a szabad R,R-amin bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakíthatjuk.

Példa

A) Paar hidrogénező lombikba 121,2 g (1,00 mól) D-( + )-a-metil-benzil-amint, 173,4 g (1,17 mól, 17% felesleg) benzil-acetont, 60,1 g (1,00 mól) jégecetet és 600 ml izopropanolt adunk. 80 g (nedves súly) Raney-nikkelt (Grace No. 28) vízzel semlegesre és azután izopropanollal vízmentesre mosunk. Az elegyet 4 · 1()⁵ Pa (60 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük.

A kapott elegyet rövid Celite ágyon keresztül szűrjük. A katalizátort és a Celite-t 3 ízben 100 ml izopropanollal mossuk. Az izopropanolos oldatokat egyesítjük és további 660 ml izopropanollal hígítjuk.

B) Ehhez az oldathoz intenzív keverés közben 30 perc alatt 467 ml 2,2 5n (1,05 mól) izopropanolos száraz hidrogén-klorid gáz oldatot adunk; körülbelül a fele mennyiség hozzáadása után megkezdődik a hidrogénklorid kiválása. A hőmérséklet

191 520 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 3 órán át tovább keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrőn 100 ml izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot 50 °C-on szárítjuk, így 216,5—218 °C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk, [α]θ = +59,6° (1% metanol); körülbelül 70%-os hozammal.

A szilárd anyagot 15 ml/g szilárd anyag mennyiségű ízopropanolból átkristályosítjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 3 órán át keverjük. Szűrés után a szilárd anyagot 2 ízben 100 ml izopropanollal mossuk a szűrőn. A kristályokat 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, a fehér kristályos anyag 219-220,5 ’C-on olvad: [a]p = + 60,8 ° (1% metanol); hozam: 61,8-64,5%.

C) Egy lombikba 78,0 g (0,269 mól) R,R-aminhidroklorid sót, 390 ml toluolt és 135 ml 3 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,405 mól, 50% felesleg) helyezünk és 80 °C-on nitrogéngáz alatt keverjük 1 óra hosszat. A képződött rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 80 ml toluollal extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük és 2 ízben 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (az utolsó mosóié pH-ja 9-nél nem lehet nagyobb), 2 ízben 80 ml vízzel (az utolsó mosólének semlegesnek kell lennie) és 80 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A toluolos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket 128-134 ’C-on és 120 Pa nyomáson desztilláljuk. Tiszta, színtelen folyadékot kapunk, súlya 67,3 g (hozam: 98,7%), [a]_D = +78,4° (tisztán) vagy [ot]_D = + 115,2 ’ (10% metanol).

D) Egy literes háromnyakú lombikba - melyet keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel látunk el - 200 ml 4 Á-ös molekulaszitán szárított dimetil-formamidot, 83,6 g (0,24 mól) 2-benzil-oxi5-bróm-acetil-benzamidot, 50,7 g (0,2 mól) C) lépésben kapott amint és 35 ml (29 g, 0,5 mól) propilén-oxidot helyezünk.

A kevert szuszpenziót 45^17 °C-ra melegítjük és a kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Az oldat színe sárgából narancsszínűre, majd vöröses narancsszínűre változik. A reakcióelegyet ne érje fény a reakció egész ideje, valamint a feldolgozás alatt.

óra eltelte után mintát veszünk és ellenőrizzük, hogy végbement-e a reakció. Ha a reakció teljes, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 600 ml víz és 200 ml metilén-klorid elegyébe öntjük.

A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 200 és 100 ml metilén-kloriddal mossuk és az egyesített szerves rétegeket 3 ízben 200 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáton alaposan megszárítjuk. Szűréskor a szárítószert 2 ízben 50 ml metilén-kloriddal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk (kb. 16 000 Pa nyomáson, fürdőhőmérséklet 40 ’C).

A vörös, viszkózus maradékot 500 ml 2B etanolban feloldjuk (a 2B etanol iparilag denaturált etanol, mely 95% etanolt és 0,5 térfogat% benzolt tartalmaz), és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.

E) A D) lépésben kapott amino-keton oldatát 5 ± 2 °C-ra hűtjük két literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott lombikban, r.itrogénatmoszférában.

A reakcióelegyhez részletekben 7,6 g (0,2 mól) r átrium-bórhidridet adunk úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen és az élénk hidrogénfejlődés (kozta habzást elkerüljük. Miután az adagolást lefejeztük, a reakcióelegyet 5 ’ ± 2 ’C hőmérsékleten tartjuk még egy óra hosszat, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és a keverést még

16-18 órán át folytatjuk. Esetenként hűtéssel kerüljék el, hogy az elegy hőmérséklete 25 °-nál magasabbra emelkedjen.

Vizsgáljuk meg, hogy a redukció teljes-e, azaz az elegy kiindulási amino-ketont már nem tartalmaz. Ha a reakció befejeződött, kb. 350 ml etanolt lecesztillálunk csökkentett nyomáson - kb. 16 000 Pa - és 40 ’C lombik-hőmérsékletig.

500 ml vizet adunk az elegyhez és 1 óra hosszat farmijuk (a lombik hőmérséklete 86 ’C), majd atmoszférikus nyomáson kb. 150 ml etanolt ledesztillalunk. A reakcióelegyet 40 ‘C-ra hűtjük és az elkülönülő sárga, lágy gyantát 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, A kétfázisú elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a vizes réteget 125 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget 2 ízben 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium- vagy magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szárítászert 2 ízben 50 ml metilén-kloriddal mossuk.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 650 ml etanolban oldjuk. 12 g (11,5 ml, 0,2 mól) ecetsavat és 6,25 g „Darco” G-60-t (aktivált szén, Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware) adunk hozzá és 65 ’C-ra melegítjük, majd 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot forrón, Celite ágyon szűrjük, a szilárd anyagot 3 ízben 150 ml forró etanollal mossuk; az így kapott etanolos oldatot az F) lépésben használjuk fel.

F) Az E) lépésben kapott etanolos oldatot hidrogénező lombikba töltjük, jeges fürdőben lehűtjük és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 10 g 5%-os palládiumos szenet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd Parr-készülékben körülbelül 4·10’ Pa nyomáson (60 psi) hidrogénezzük.

A redukció befejeződése után a katalizátort Celite-ágyon kiszűrjük és a szűrőmaradékot 125 ml etanollal kétszer mossuk.

A szüredékhez 75,28 g (0,2 mól) dibenzoil-dborkősav-monohidrát 200 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az oldatot tiszta sókristállyal beoltjuk és 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Lassan finom, fehér csapadék képződik.

A kivált sót kiszűrjük, 125 ml jéghideg etanollal mossuk és szárítószekrényben 50 ’C-on szárítjuk. Fehér port kapunk, amely 168-170 °C-tól

173,5-175 ’C-ig olvad (nem korrigált); kitermelés 58-60% a D) művelettől.

A nyers sót 1400 ml, 90%-os forró etanolból átkristályosítjuk. A teljes oldódás után szobahőmérsékletre lehűtjük, beoltjuk a kívánt (R,R)-dibenzoil-d-tartarát sóval és a kapott szuszpenziót 16-18 óra hosszat keverjük. A csapadékot kiszűrjük, 100 ml 90%-os vizes etanollal kétszer mossuk és szárítószekrényben 50 ’C-on szárítjuk. 71,5-73 g tiszta sót kapunk, amely 175-175 ’C-on olvad (nem korrigált).

-5IS I 520

G) Mechanikus kevérővel, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és nitrogéngáz bevezetővel felszerelt háromnyakú lombikba az F) pontban kapott porított

6,87 g (0,01 mól) (R,R)-sztereoizomer dibenzoil-dtartarát sót és 103 ml izopropanolt töltünk. Az elegyet 30-45 percig keverjük, amíg pasztaszerű, de folyékony és könnyen keverhető keveréket kapunk. Gyors áramban 4,8 ml 2,19 n etanolos hidrogénklorid oldatot (0,0105 mól, 5% felesleg) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át intenzíven keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőn 3 ízben 12,5 ml izopropanollal mossuk. Szárítószekrényben 50 ’C-on súlyállandóságig szárítjuk, így 3,43-3,46 g R,R-sztereoizomer hidroklorid sót kapunk színtelen szilárd anyag formájában: op.: 192-193 ’C, [a]_p = - 15,3 - 15 ’(DMF,c = 1);

diasztereomer tisztaság: 98,9%, >99% (különböző sarzsok).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a labetalol (R,R) optikai izomerje, azaz a (- )-5-{(R)-1 -hidroxi-2-[(R)-( 1 -metil-3-fenilpropil)-amino]-etil}-szalicilamid és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy (i) (a) nitrogénatomján (a) általános képletü csoporttal védett 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5{(védett N)-N-[(R)-( 1 -me til-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot - a képletben Ar arilcsoport és Y 1-4 szénatomos alkilcsoport és a „védett N” és „védett hidroxi” meghatározás azt jelenti, hogy a bázikus nitrogénatom és a fenolos hidroxilcsoport könnyen eltávolítható csoporttal védett - a karbonilcsoportján redukálunk, vagy (b) [védett(R)-N]-(R)-( 1 -metil-3-fenil-propil)amint) 4-(védett O)-alfa-bróm-3-karbamoil-acetofenonnal nem-bázikus savmegkötőszer jelenlétében reduktívan kondenzálunk és a kapott, nitrogénatomján (a) általános képletü csoporttal védett 2- 40 (védett hidroxi)-5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3fenil-propil]-glicil}-benzamidot - a képletben Ar és Y, valamint a védett csoportok a fent megadottak - karbonilcsoportján redukálunk;

(ii) a védett N (R,R)-(S,R) diasztereoizomerek 45 elegyeként kapott 5-{l-(hidroxi vagy védett hidroxi)-2-[( 1 -metil-3-fenil-propil)-amino]-etil}szalicilamidról a védőcsoportokat eltávolítjuk;

(iii) a diasztereoizomer elegyet savas rezolválószerrel rezolválva az (R,R) sztereoizomert a megfe- 50 lelő (S,R) sztereoizomertől lényegében mentes formában savaddíciós sóként szelektíven leválasztjuk;

(iv) a kapott (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etil}-szalicilamidot szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként elkülönítjük, 55 kívánt esetben más savaddíciós sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (a) általános képletü védőcsoportként Ar helyén egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó 2-(hidroxi- vagy védett hidroxi)-5-{(védett N)-[(R)-1 -metil- 60 3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot redukálunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-védőcsoportként (R)-a-metil-benziIcsoportot tartalmazó 2-(hidroxi vagy védett hidroxi)5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propil]-glicil}benzamidot redukálunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hidrogenolízissel eltávolítható O-védőcsoportot tartalmazó 2-(védett hidroxi)-5-{(védett N)-N -[(R)-1 -metil-3-fenil-propil]¹⁰ glicilj-benzamidot redukálunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy O-védőcsoportként benzilcsoportot tartalmazó 2-(védett hidroxi)-5-{(védett N)-N-[(R)-l-metil3-fenil-propil]-glicil}-benzamidot redukálunk.

6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N- és O-védőcsoportokat egyidejűleg hidrogenolízissel távolíthatjuk el.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukálást bórhidriddel szerves oldószerben végezzük.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy nátrium-bórhidriddel etanolban redukálunk.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy az (iii) lépésben a rezolvá²⁵ lást (- )-dibenzoil-d-borkősawal végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti (i) (b) eljárás azzal jellemezve, hogy (a) általános képletü védőcsoportként Ar helyén egyetlen benzolgyűrűt tartalmazó [védett (R)-N]-(R)-( l-metil-3-fenil-propil)-amint ³⁰ reagáltatunk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-védőcsoportként (R)-a-metilbenzilcsoportot tartalmazó [védett (R)-N]-(R)-(1metil-3-fenil-propil)-araint reagáltatunk.

12. Az 1., 10. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (i) (b) lépésben nem-bázikus sav megkötőszerként propilénoxidot használunk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy (1) N-[(R)-a-metil -benzil]-(R)-( 1 -metil- 3-fenilpropil)-amint 4-(benzil-oxi)-a-bróm-3-karbamoilacetofenonnal propilén-oxid jelenlétében reagáltatunk;
(2) a kapott 2-(benzil-oxi)-5-{(R)-(a-metilbenzil)-N-[(R)-1 -metil -3-fenil-propil]-glicil}-benzamid glicil-karbonil-csoportját nátrium-bórhidriddel hidroxilcsoporttá redukáljuk;
(3) az Ö- és N-védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk;
(4) a védőcsoporttól mentes terméket (- )-dibenzoil-d-borkősawal reagáltatva az (R,R)-sztereoizomert lényegében a megfelelő (S,R)-sztereoizomertől mentes formátlan dibenzoil-d-tartarátsójaként szelektíven leválasztjuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kapott dibenzoil-d-tartarátsót szabad bázissá vagy hidrokloriddá alakítjuk.