HU189170B - Process for preparing 2-aryl-imidazo-pyridines - Google Patents
Process for preparing 2-aryl-imidazo-pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- HU189170B HU189170B HU822693A HU269382A HU189170B HU 189170 B HU189170 B HU 189170B HU 822693 A HU822693 A HU 822693A HU 269382 A HU269382 A HU 269382A HU 189170 B HU189170 B HU 189170B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- groups
- acid
- compound
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-aril-imidazopiridinek és fiziológiailag elfogadható sóik - ahol —A=B— jelentése a) —CH=N— vagy b) —N=CH—; Árjelentése fenilcsoport, amely az
a) esetben egy vagy két alkinil-oxi-, ciano-metoxi- és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxi-csoporttal szubsztituált és egy vagy két további hidroxil-, alkil-oxi-, alkenil-oxi- és/vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy
b) esetben egy-három hidroxi-, merkapto- és/ vagy—Z—R-csoporttal szubsztituált; Z jelentése —O—, —S— vagy — SO— és R jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, ciano-metil- vagy alkil-oxi-karbonil-metil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-csoportok legfeljebb 5 szénatomosak lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy a b) esetben a fenilcsoport csak akkor lehet hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva, ha egyidejűleg legalább még egy másik, ezektől eltérő szubsztituenst hordoz - előállítására. Az (1) általános képletű vegyületet és sóit a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként használhatjuk fel.
. 189 170
A találmány tárgya eljárás 2-aril-imidazopiridinek és fizológiailag elfogadható sóik előállítására. Az új 2-aril-imidazopiridineket az (I) általános képlettel jellemezhetjük - a képletben—A=B—jelentése a) —CH=N— vagy b) —N=CH—Ar jelentése fenilcsoport, amely az
a) esetben egy vagy két alkiriíl-oxi-, ciano-metoxi-, és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxi-csoporttal helyettesített és egy vagy két további hidroxi-, alkíloxi-, alkenil-oxi- és/vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve vagy a
b) esetben egy-három hidroxil-, merkapto- és/ vagy—Z—R-csoporttal helyettesített; Z jelentése —O—, —S— vagy —SO— és R jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, ciano-metil- vagy alkil-oxi-karbonil-metil-csoport, és az alkil-, alkenil-, alkinil- és hídroxi-alkil-csoportok legfeljebb 5 szénatomosak lehetnek és a b) esetben a fenilcsoport csak akkor lehet helyettesítve hidroxi- vagy metoxicsoportokkal, ha egyidejűleg még legalább egy másik különböző szubsztituenst is hordoz.
Az új vegyületek szintézisekor csak egy forma keletkezik, melynél az (I) általános képletű 3Himidazopiridin szerkezetet feltételezik, azaz az (la) képletű 3H-imidazo[4,5-b]-piridin (The RingIndex, második kiadás, American Chemical Society, 1960, 1193. szám), illetve az (Ib) képletű 3Himidazo-[4,5-c]piridin (The Ring Index, ugyanott, 1195. szám) keletkezik. Lehetséges azonban az (Γ) tautomer 1 H-imidazopiridin forma is, amely egyrészt az (la’) képletű lH-imidazo[4,5-b]piridinnek (The Ring Index, lásd ugyanott, 1192. szám), illetve az lH-imidazo[4,5-c]piridinnek, amely (Ib’) képletű (The Ring Index, lásd ugyanott, 1194.) felel meg. A vegyületeket tehát imidazopiridineknek, illetve imidazo[4,5-b]piridineknek, illetve imidazo[4,5-c] piridineknek, vagy az (I), illetve (la), illetve (Ib) képletű vegyületeknek nevezzük, ezek a megjelölések magukba foglalják a 3H-, (I) általános képletű, illetve (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket, illetve az ΙΗ-tautomereket, azaz az (Γ), (la’), illetve (Ib’) képletű vegyületeket.
Hasonló vegyületek ismeretesek a 2 305 339 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. Az 566 842 számú szovjet szabadalmi leírásban is leírtak hasonló vegyületeket, pl. az (Ib) képletnek megfelelő vegyületeket, ahol azonban az Ar helyén p-metoxi-fenil-csoport áll. Ismeretes továbbá a 2-o-hidroxi-fenil-imidazo[4,5-c]piridin a J. Hét. Chem. 17. kötet, 1757-1760. oldalról (1980). Ismeretesek továbbá olyan (la) általános képletű vegyületek, melyekben azonban az Ar helyén karboxi-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport van, és ezeket a 2 641 060 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban közbenső termékként írták le.
A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket állítsunk elő, különösen olyanokat, amelyek a gyógyszerek előállításánál is felhasználhatók. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sóik előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek jó összeférhetőség mellett értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen hatnak a vérnyomásra, a szíverőre (pozitív inotróp hatás) és hatnak a fekélyre is. A vérnyomást és a szívhatást pl. altatott vagy éber kutyán, macskán, majmon, tengeri malacon mutathatjuk ki, a pozitív inotróp hatást kimutathatjuk izolált szívkészítményeken, pl. előkamrán, papilláris izmon vagy átáramoltatott egész szivén patkány, tengeri malac vagy macska esetében, pl. olyan módszerekkel, amelyek az Arzneimittelforschung, 31., I. kötetében, la számában (1981), a 141-170. oldalon szerepelnek.
A vegyületeket tehát a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatjuk. Használhatjuk továbbá más gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállításához közbenső termékként.
A találmány szerint tehát az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeknél a fenilcsoport egyszeresen (ο-, m- vagy p-helyzetben), kétszeresen (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben), háromszorosan (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- vagy
3,4,5-helyzetben) vagy az a) esetben négyszeresen is (2,3,4,5-, 2,3,4,6- vagy 2,3,5,6-helyzetben) lehet helyettesítve. Előnyös Ar-ként a 2,4-diszubsztituált, továbbá az o- vagy p-monoszubsztituált fenilcsoport.
Az alkilcsoport előnyösen nem elágazó, és előnyösen 1-4, különösen 1-3 szénatomot tartalmaz, és elsősorban metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy izopentil-csoportot jelent.
Az alkenilcsoport előnyösen nem elágazó, különösen 2-4, előnyösen 3 szénatomot tartalmaz és előnyös jelentései allil-, vinil-, 1-propán-Ι-il-, butenil-, pl. 1-buten-1-il-, 2-buten-l-il-, 3-buten-l-il-, pentenilcsoport, úgy mint 1 -penten-1 -il-, 2-penten1- il-, 3-penten-l-il-csoport. Az alkenilcsoportok lehetnek elágazók is, pl. l-metil-2-propén-l-il-, 1-metil-2-buten-Ι-il-, 2-metil-3-buten-l-il-, 1,1-dimetil2- propán- 1-il-csoport.
Előnyös alkinilcsoportok az el nem ágazó csoportok, melyek különösen 3, de 2,4 vagy 5 szénatomot is tartalmazhatnak, pl. propargil (= 2-propin1-il-csoport), továbbá etinil-, 1-propin-l-il-, butinil-, pl. 1-butin-Ι-il-, 2-butin-l-il-, 3-butin-l-il-, pentinil-, pl. 1-pentin-l-il-, 2-pentin-l-il-, 3-pentin1- il-csoport. Az alkinilcsoportok lehetnek elágazók is, pl. l-metil-2-propin-l-il-, l-metil-2-butin-l-il-,
2- metil-3-butin-1 -il-csoport, 1,1 -dimetil-2-propin1-il-csoport.
A hidroxi-alkil-csoport előnyösen nem elágazó, különösen 2-4, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, előnyösen 2-hidroxi-etil-, vagy 3-hidroxi-propil-csoport, továbbá hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1 - vagy 2-hidroxi-propil-, 1-vagy 2-hidroxi1 -metil-etil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-csoport vagy 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hidroxi-pentil-csoportot jelent.
Az előnyös alkil-oxi-karbonil-metil-csoport 1-4, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhat az alkoxicsoportban, pl. metoxi- és etoxi-karbonil-metil-, továbbá propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi- és izopentoxikarbonil-metil-csoportot jelent.
189 170,
Az (Ib) általános képletű vegyületeknél pl. a következő szubsztituensek előnyösek a fenilcsoporton: hidroxi (ha legalább egy más szubsztituens is megtalálható a fenilcsoporton a hidroxilcsoporton kívül), metoxi (ha legalább egy más szubsztituens is megtalálható a fenilcsoporton a metoxicsoporton kívül), etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, vinil-oxi-, allil-oxi-, propargil-oxi-, 2-hidroxi-etoxi-, ciano-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxikarbonil-metoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, vinil-tio-, allil-tio-, propargil-tio-, 2-hidroxi-etil-tio-, ciano-metil-tio-, metoxi-karbonil-metil-tio-, etoxi-karbonil-metil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, vinil-szulfinil-, allil-szulfinil-, propargil-szulfinil-, 2-hidroxi-etil-szulfinil-, ciano-metil-szulfinil-, metoxi-karbonil-metilszulfinil-, etoxi-karbonil-metil-szulfinil-csoport.
A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü diamino-piridin származékot, ahol —A=B—jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű benzoesav-származékkal - ahol Ar jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával vagy (IV) általános képletű aldehiddel - ahol Ar jelentése a fenti - oxidálószer jelenlétében reagáltatunk; vagy egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely azonban az egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, éterezőszerrel kezelünk; vagy egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületet, amely az egy vagy több szabad hidroxilcsoport és/vagy merkaptocsoport helyett egy vagy több védett hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmaz, szolvonizáló vagy hidrogénező szerrel kezelünk és adott esetben a kapott termékben a hidroxilcsoportot éterezzük és/vagy a merkaptocsoportot tio-éter-csoporttá alakítjuk és/vagy a tioéter-csoportot szulfinilcsoporttá oxidáljuk és/vagy a kapott vegyületet savval illetve bázissal kezelve fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, ahogy az irodalomban szerepel (pl. Houben-Weyl módszerei, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart, különösen a 2 305 339 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint állíthatjuk elő), méghozzá olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a megadott reakciókhoz ismertek és alkalmasak, önmagában ismert, közelebbről nem részletezett módszereket is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké; továbbá az is lehetséges, hogy a reakciót lépésenként hajtjuk végre, miközben további közbenső termékeket lehet izolálni.
Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű benzoesav-származékokkal vagy reakcióképes származékaival történő reagáltatásával kapjuk. Reakcióképes származékként különösen a megfelelő nitrileket, savhalogenideket, észtereket, amidokat, imidsavésztereket, imidsavtioésztereket, imidsavhalogenideket, amidineket, tiokarbonsavésztereket, ditiokarbonsavésztereket vagy ortoésztereket használhatunk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert módon állíthatók elő. így például sok (III) általános képletű benzoesav-származékot előállíthatunk a megfelelő hidroxi-, dihidroxi- vagy trihidroxi-benzoesavak éterezésével és ezt az éterezést lépcsőzetesen is végrehajthatjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját inért oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük - 20 és 250 °C, előnyösen 60 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént, tercier bázisokat, pl. trietil-amint, piridint vagy pikolint; glikolokat és glikolétert, pl. etilénglikolt, dietilén-glikolt/ 2-metoxi-etanolt; ketonokat, pl. acetont; étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, pl. dimetil-formamidot; szulfoxidot, pl. dimetil-szulfoxidot használhatunk. Az oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Néhány esetben ajánlatos kis katalitikus mennyiségű sav, pl. p-toluol-szulfonsav hozzáadása vagy használhatunk dehidratálószerként foszfor-oxi-kloridot, polifoszforsavat vagy tionil-kloridot, és a dehidratálószer egyszersmind oldószerként is szolgálhat.
Ha a szabad (III) általános képletű benzoesavszármazékokat használjuk, akkor a reakciót célszerűen a megadott dehidratálószer és adott esetben tercier bázis, pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük, előnyösen -20-150 °C-on.
A reakciót lépcsőzetesen is végrehajthatjuk, így pl. a (II) általános képletű vegyületet Ar—COC1 általános képletű savkloriddal részben 2-amino-3ArCONH-piridinné, 3-amino-4-ArCONH-piridinné, illetve 4-amino-3-ArCONH-piridinné alakíthatjuk, illetve e két utóbbi izomer elegyévé acilezhetjük, melyet ezt követőleg pl. POCl3-mal (I) általános képletű vegyületté dehidratáljuk.
A (III) általános képletű vegyület helyén megfelelő (IV) általános képletű aldehidet is alkalmazhatunk, ha egyidejűleg oxidálószer jelenlétében dolgozunk. Oxidálószerként előnyösen ként használunk szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban, xilolban vagy mezitilénben, vagy nátrium-diszulfitot alkalmazunk oldószerben, pl. dimetil-acetamidban 80-200 *C közötti hőmérsékleten. Ez a reakcióváltozat különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazható, amelyek p!. alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaznak és amelyek bizonyos dehidratálószerekkel, pl. foszforoxi-kloriddal szemben nem teljesen közömbösek. A (IV) általános képletű aldehidek rendszerint újak és például a megfelelő hidroxi-aldehidek éterezésével állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet éterezünk.
Az éterezéshez megfelelő kiindulási anyag pl. az (V) általános képletü vegyület, ahol Ar' jelentése .189 170 fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal van hel· ettesítve és tartalmazhat még 1-3 alkinil-oxi-csoportot és/vagy egy vagy két ciano-metoxi-, alkil-oxikarbonil-metoxi-, hidroxil-, alkil-oxi- és/vagy alkenil-oxi-csoportot, de legfeljebb négyszeresen lehet helyettesítve.
Éterezőszerként előnyösen a (VI) általános képletű vegyületeket használjuk, ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxil-, alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport és R jelentése alkinil-, ciaηο-metil-, alkil-oxi-karbonil-metil-, alkil- vagy alkenilcsoport és az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok legfeljebb 1-5 szénatomosak lehetnek és az arilcsoport 6-10 szénatomos.
Tipikus éterezőszerek pl. a propargil-klorid vagy -bromid, a klór- vagy bróm-acetonitril, a klór-, vagy brómecetsav és ezek metil-, etil-észterei vagy metil-, etil-, propil-, izopropil- és allil-klorid vagy -bromid. Az éterezéshez az (V) általános képletű hidroxilvegyületet előnyösen az egyik sójává, pl. nátriumsójává alakítjuk, majd ezt követőleg (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egy megadott oldószerben 0 és 120 ’C közötti hőmérsékleten. Az (V) általános képletű szabad hidroxilvegyületet is éterezhetjük a megfelelő (VI) általános képletű alkohollal (X = OH) dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében előnyösen oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen az (lb) általános képletű vegyületeket, amelyek szabad hidroxil- és/vagy merkaptocsoportokat tartalmaznak, előállíthatjuk továbbá a megfelelő vegyületek szolvolizálásával vagy hidrogénezésével, a megfelelő vegyületekben a hidroxil- és/vagy merkaptocsoportok védőcsoportokkal védettek és ezeket ily módon lehasíthatjuk. A szolvolízishez, illetve a hidrogénezéshez a (VII) általános képletű kiindulási anyagokat használjuk, ahol Ar jelentése fenilcsoport az a) esetben, amikor —A=B— jelentése —CH=N—csoport, egy vagy két védett hidroxilcsoporttal, valamint egy vagy két alkinil-oxi-, ciano-metoxi- és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxicsoporttal van helyettesítve és továbbá hidroxi-, alkil-oxi-, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, összesen azonban legfeljebb négyszeresen lehet szubsztituálva, vagy a b) esetben, ahol az —A=B— jelentése —N=CH-csoport, akkor a fenilcsoport egyhárom védett hidroxil- és/vagy merkaptocsoporttal szubsztituált és egy vagy két további szabad hidroxil- és/vagy merkapto- és/vagy Z—R-csoporttal lehet helyettesítve, ahol Z és R jelentése a fenti, összesen azonban legfeljebb háromszor lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport csak akkor van védett hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva, ha egyidejűleg még egy különböző szubsztituenst is hordoz.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy HOOC—Ar általános képletű benzoesav-származékkal vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk a fent megadott módszerekkel.
Védőcsoportként az ismert hidroxil- és merkapto-védőcsoportok jöhetnek szóba. Ezek olyan csoportok, amelyek alkalmasak a hidroxil- illetve merkaptocsoportok kémiai reakciótól való megvédésére, melyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót egy másik molekulahelyen elvégeztük. Tipikus védőcsoportok a könynyen lehasítható észter-, tio-észter-, éter- és tioéter-csoportok, amelyek 1-12 szénatomot tartalmaznak, pl. előnyösen 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, pl. acetil-, 7-11 szénatomos aroilcsoport, pl. benzoil-', szubsztituálatlan és szubsztituált aril- és aralkilcsoport, melyek legfeljebb 11 szénatomosak, pl. 2,4-dinitro-fenil-, benzil-, trifenil-metil-csoport, továbbá pl. tetrahidro-piranil-csoport. A védőcsoportok természete és nagysága nem döntő jelentőségű, mert az itt leírt eljárás után a védőcsoportokat lehasítjuk.
A védőcsoportok szolvolízisét előnyösen vizes vagy vizes-alkoholos közegben hidrolízissel, sav, pl. sósav vagy bázis, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük 0-100 °C hőmérsékleten.
A hidrogénezéssel lehasítható védőcsoportok hidrogénezését pl. nehézfém-katalizátor, pl. platina, palládium vagy nikkel jelenlétében, inért oldószerben, pl. metanolban, etanolban, tetrahídrofuránban vagy etil-acetátban végezzük 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1-200 bar nyomáson.
Kívánt esetben a kapott termékben lévő hidroxilcsoportokat éterezhetjük és/vagy a merkaptocsoportokat tio-éterré alakíthatjuk.
Éterezőszerként pl. tio-éterező szerként előnyösen a fent megadott (VI) általános képletű vegyületeket használhatjuk, ahol X és R jelentése a fenti, R azonkívül 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot is jelent.
Tipikus éterezőszerek illetve tio-éterezőszerek pl. a fent megadott vegyületek, továbbá 2-hidroxi-etilklorid- vagy -bromid.
Az éterezést illetve a tio-éterezést célszerűen az (V) általános képletű vegyületek éterezésénél megadott feltételek között hajtjuk végre.
Kívánt esetben egy előállított (I) általános képletű vegyületben adott esetben előforduló tio-étercsoportot szulfinil-csoporttá oxidálhatunk, célszerűen hidrogén-peroxiddal, persavval vagy króm(VI) -vegyülettel, pl. krómsavval, inért oldószer, pl. víz vagy alkohol, előnyösen metanol vagy etanol, illetve sav, pl. ecetsav vagy keton, pl. aceton jelenlétében -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sójává alakítjuk. Ehhez a reakcióhoz olyan savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltatnak. Használhatunk szervetlen savakat, pl. kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, pl. sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, pl. ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat,
189,170 szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalinmono- vagy diszulfonsavat, lauril-kénsavat.
Az (I) általános képletű savakat megfelelő bázissal fizológiailag elfogadható fém- illetve ammóniumsóvá alakíthatjuk. Sóként szóbajöhetnek pl. a nátrium-, kálium-, magnézium- és ammóniumsók, továbbá szubsztituált ammóniumsók, pl. dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammóniumsók, monoetanol-, dietanol-ammóniumsók, és trietanol-ammóniumsók, ciklohexil-ammónium-, diciklohexilammónium- és dibenzil-etilén-diammóniumsók.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen nem kémiai úton történő előállítása. Szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyagokkal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve megfelelő dózisformává alakíthatjuk. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amely hatóanyagként legalább egy (l) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
Ezeket a készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek alkalmasak enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek pl. a víz, a növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra használjuk a kenőcsöket, krémeket vagy porokat. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat, pl. injekciós készítményekhez használhatjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy olyan segédanyagokat adhatunk hozzá, mint csúszást elősegítő szereket, tartósítószereket, stabilizáló és/vagy nedvesítő szereket, emulgeátort, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező- és Ízesítőanyagokat és/vagy aromaanyagokat, kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, pl. vitaminokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen szívelégtelenségekben szenvedő betegek gyógyítására használhatjuk, valamint alkalmazhatók emberek és állatok gyógyászati kezelésére.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat rendszerint ismert pozitív inotróp hatású anyagok analógiájára adagoljuk, ilyenek pl. a szulmazol (B képlet) vagy amrinon (A képlet), előnyösen 10-500 mg, előnyösen 20-100 mg dózisban, dózisegységenként. A napi anyag előnyösen 0,2-10 mg/kg testsúlyra számítva változik. A speciális dózis minden paciens esetében különböző tényezők függvénye, ilyenek pl. a vegyület hatásossága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, étkezése, az adagolás ideje és módja, a kiválasztás sebessége, a hatóanyagok kombinációja és a betegség súlyossága. Előnyösen orálisan adagoljuk. A szívelégtelenségek terápiájában eddig használt digitális glikozidokkal összevetve az (I) általános képletű vegyületek jobb terápiás spektrumukkal és perifériás tehermentesítéssel tűnnek ki. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A példákban a szokásos módon történő feldolgozás kifejezés a következőt jelenti: kívánt esetben vizet vagy hígított nátronlúgot adunk a reakcióelegyhez, szerves oldószerrel, pl. etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a terméket elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
10,9 g 2,3-diamino-piridin (Ha) és 20,6 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesav (op.: 142 ’C) [előállítása: 2,4-dihidroxi-benzoesav-metilészter és propargil-klorid reakciójából 2-hidroxi-4-propargiloxi-benzoesav-metilésztert kapunk (op.: 100 ’C), majd metil-jodiddal 2-metoxí-4-propargil-oxibenzoesav-metil-észtert állítunk elő (op.: 88 °C) és elszappanosítjuk] elegyét részletekben keverés közben 500 ml foszfor-oxi-kloridhoz adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és a maradékot 375 ml 10%-os sósavval elegyítjük. A kivált 2-(2metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imÍdazo [4,5-b]piridin-hidrokloridot leszűrjük. Metanolból átkristályositva 247 *C-on olvad. Termelés: 23,7 g.
A (IIa>bót illetve 3,4-diamino-piridinből (11b) és a megfelelő (III) általános képletű benzoesav-származékokból, például a 82 ’C-on olvadó o-propargil-oxi-benzoesavból, a 130 °C-on olvadó rnpropargil-oxi-benzoesavból, a 224 ’C-on olvadó p-propargil-oxi-benzoesavból, a 103 ’C-on olvadó 2-metoxi-5-propargil-oxi-benzoesavból, a 195 ’Con olvadó 3-metoxi-4-proparg»l-oxi-benzoesavból, a 208 ’C-on olvadó 3,5-dimetoxi-4-propargil-oxibenzoesavból és a 152 ’C-on olvadó 2,4-biszpropargil-oxi-benzoesavból 70-100 ’C közötti reakcióhőmérsékleten a következő vegyületeket kaphatjuk :
2-(o-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, hidroklorid, op.: 223 ’C; 2-(m-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, hidroklorid, op.: 195 ’C; 2-(p-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, op.: 218 ’C;
2-(o-etoxi-karbonil-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-bjpiridin, hemifumarát, op.: 158 ’C; 2-(2-metoxi-5-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-bjpiridin, hidroklorid, op.: 262 ’C; 2-(3-metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-bjpiridin, hidroklorid, op.: 238 ’C; 2-(4-metoxi-2-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4.5-b]piridin, fumarát, op.: 220 ‘C;
189 170
2-(3,5-dimetoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-bjpiridin, hidroklorid, op.: 250 ’C; 2-(2,4-bisz-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, hemifumarát, op.: 210 ’C; 2-(4-ciano-metoxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5? -bjpiridin, hemifumarát, op.: 212 ’C; 2-(4-etoxi-karbonil-metoxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin, hemifumarát, op.: 198 ’C; 2-(o-allil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 212 ’C;
2-(p-allil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 215 ’C;
2-(o-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 192 ’C;
2-(m-propargil-oxi-fenil)-imidazo(4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 250 ’C; 2-(-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hemifumarát, op.: 230 ’C; 2-(o-metil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 230 ’C;
2-(o-propargil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 248 ’C;
2-(o-metil-szulfinil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 230 ’C;
2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 255 ’C;
2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 198 ’C;
2-(4-etoxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 213 ’C;
2-(4-izopropil-oxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, bisz-fumarát, op.: 220 ’C; 2-(2-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 206 ’C;
2-(4-allil-oxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 250 ’C; 2-(2,4-bisz-alIil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 179 ’C; 2-(2-metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, hidroklorid, op.: 242 ’C; 2-(2-metoxi-5-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, fumarát, op.: 210 ’C; 2-(4-metoxi-2-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 210 ’C; 2-(3,5-dimetoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, dihidroklorid, op.: 238 ’C; 2-(2,4-bisz-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 195 ’C; 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-imidazo[4,5-cjpiridin, hidroklorid, op.: 250 ’C; 2-(4-ciano-metoxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 198 ’C; 2-(4-merkapto-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, op.: 233 ’C;
2-(2-etoxi-4-metil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 253 ’C, maleát, op.: 173-175 °C;
2-(2-metoxi-5-metil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 242 ’C; 2-(4-metoxi-2-metil-tio-feniI)-imidazo[4,5-c]piridin, kétértékű trifumarát, op.; 210 ’C; 2-(2,4-bisz-metil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 197 ’C;
2-(4-etil-tio-2-metoxi-feniI)-imidazo[4,5-c]piridin, hidroklorid, op.: 262 ’C;
2-(4-allil-tio-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, kétbázisú trifumarát, op.: 204 ’C; 2-(2-metoxi-4-propargil-tio-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, op.: 176 ’C;
2-(2-metoxi-4-metil-szulfinil-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, fumarát, op.: 215 ’C; 2-(4-etil-szulfinil-2-metoxi-fenil-imidazo[4,5-c]piridin, difumarát, op.: 192 ’C; 2-(4-ciano-metil-szulfinil-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarát, op.: 193 ’C.
2. példa
176 mg p-propargil-oxi-benzoesav 1 ml piridinnel készített oldatát 109 mg (Ila) jelű vegyület (lásd: 1. példa) 1 ml piridinnel készített oldatával elegyítjük, miközben a megfelelő só kiválik. Keverés közben 0 ’C-on 0,19 ml SOCl2-t csepegtetünk hozzá egy óra hosszat 0 ’C-on és 1 óra hosszat 70 ’C-on keverjük, bepároljuk és az elegyet híg sósavban felvesszük. A kapott hidrokloridot nátriumkarbonát-oldatba visszük és a kivált 2-(p-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridint leszűrjük. Op.: 218 ’C. Termelés: 60 mg.
3. példa
2,06 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesavat 7 ml benzollal és 4 ml tionil-kloriddal egy óra hoszszat forraljuk, bepároljuk és 5 ml benzolban oldjuk. \ savklorid-oldatot 1,09 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa), 7 ml piridin és 5 ml trietil-amin elegyére csepegtetjük. Az elegyet további két óra hosszat 20 ’C-on keverjük, vízzel elegyítjük, sósavval semlegesítjük és szokott módon feldolgozzuk. A kapott nyers 2-amino-3-(2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoil-amino)-piridint hidrokloriddá alakítjuk és 200 mg hidrokloridot 2 ml piridinben feloldunk. Keverés közben 20 ’C-on 0,2 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá és két óra múlva vízbe öntjük és a szokott módon feldolgozva 2-(2metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin-hidrokloridot kapunk. Termelés: 0,9 g.
4. példa
10,9 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa), 22 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesav-metilészter és 300 ml foszfor-oxi-klorid elegyét két óra hosszat 120 ’C-ra melegítjük, bepároljuk és a maradékot 2 n sósavval kezeljük. A 3. példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 7 g.
5. példa
1,09 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa), 1,97 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzonitril és 3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét három és fél óra hosszat 160 ’C-on melegítjük. Hűtés után az elegyet szokott módon feldolgozva az előző példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 1,06 g.
189 170
6. példa
4,33 g S-metil-2-metoxi-4-propargil-oxi-tiobenzoesav-morfolid-jodid (amelyet úgy állítunk elő, hogy 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzaldehidet kénnel forralunk morfolinban, majd metil-jodiddal reagáltatunk acetonban), 1,09 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa) és 35 ml etilénglikol elegyét 40 percig 130 ’C-ra melegítjük, jeges vízbe öntjük és leszűrve az előző példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 9,8 g.
7. példa
1,09 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa), és 3 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesav-anhidrid elegyét melegítjük öt óra hosszat 180 ’C-on, lehűtjük, szokott módon feldolgozzuk és az előző példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 0,42 g.
8. példa
2,78 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesavmorfolidot 1,09 g (Ila) vegyülettel (lásd: 1. példa) keverünk. Keverés közben 5 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá, három óra hosszat forraljuk és bepároljuk.
A szokásos feldolgozás után az előző példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 1,0 g.
9. példa
1,09 g (Ila) vegyület (lásd: l. példa), 3,11 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzoesav-morfolid-imidklorid, 6 ml trietil-amin és 5 ml dietilén-glikoldimetil-éter elegyét 30 percig 120 ’C-on melegítjük. Lehűtés után az elegyet ismert módon feldolgozzuk és az előző példában kapott terméket kapjuk. Termelés: 0,7 g.
10. példa
10,9 g (Ila) vegyület (lásd: 1. példa), 19g2-metoxi-4-propargil-oxi-benzaldehid (2,4-dihidroxibenzaldehidből 2-hidroxi-4-propargil-oxi-benzaldehiden keresztül állítjuk elő) és 10 g kén elegyét 200 ml mezitilénben 10 óra hosszat 180 ’C-on forraljuk, bepároljuk, metanollal extraháljuk, leszűrjük és az oldatot 350 ml-re koncentráljuk. Éteres sósav hozzáadásával az előző példa terméke válik ki. Termelés: 22,5 g.
11. példa
10,9 g (Ila) vegyűletet (lásd: 1. példa) és 19 g 2-metoxi-4-propargil-oxi-benzaldehidet 100 ml dimetil-acetamidban oldunk és 19 g nátrium-diszulfit hozzáadása után 2 óra hosszat 140 ’C-on keverjük. A szokott módon feldolgozva az előző példa termékét kapjuk. Termelés: 24 g.
A 10. vagy 11. példa analógiájára a (Ha) vegyületből (lásd: 1. példa) vagy 3,4-diamino-piridinből az alábbi aldehidekkel reagáltatva az 1. példában kapott vegyületeket kapjuk: pl. p-propargil-oxibenzaldehid, op.: 80 ’C; m-propargil-oxi-benzaldehid, olaj; 2-metoxi-4-etoxi-karbonil-metoxihenzaldehid; op.: 88 ’C.
12. példa
24,1 g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridint (hidroklorid, op.: 255 ’C) [úgy állítjuk elő, hogy a (Ila) vegyűletet (lásd 1. példa) a 130 ’C-on olvadó 4-benzil-oxi-2-metoxi-benzoesavval reagáltatjuk és a nyert 244 ’C-on olvadó 2-(4-benzil-oxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin hidrokloridot hidrogénezzük], számított mennyiségű 2 n nátronlúgban oldunk, bepároljuk, a vízmaradékot eltávolítjuk kétszeres toluol adagolással és bepárlássál. A kapott nátriumsót 300 ml dimetil-formamidban vesszük fel, 8 ml propargil-kloriddal elegyítjük és 16 óra hosszat 20 ’C-on keverjük. Vízzel és etil-acetáttal a szokásos módon feldolgozva a 3. példa termékét kapjuk. Termelés: 20,1 g.
A megfelelő hidroxi-vegyületekből éterezéssel az
1. példában megadott étereket kaphatjuk.
13. példa g 2-(4-acetoxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin, 100 ml metanol és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 16 óra hosszat állni hagyjuk 20 ’C-on. A szokott módon feldolgozva
7,4 g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridint kapunk, a fumarát 255 ’C-on olvad.
Analóg módon a megfelelő acetoxi-vegyületek lúgos hidrolízisével az 1. példában megnevezeti hidroxi-vegyületeket kapjuk.
14. példa g 2-(4-benzil-oxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin-hidroklorid [op.: 241. ’C, (Hb) vegyület (lásd: 1. példa)4-benzil-oxi-2-metoxi-benzoesavval történő kondenzálásával kapjuk] 150 ml metanollal készített oldatát 5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 20 'C-on és 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig, az elegyet leszűrjük és ismert módon feldolgozzuk, 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridint kapunk. A fumarát 255 ’C-on olvad. Termelés:
6,5 g.
A megfelelő benzil-éterek, illetve benzil-tioéterek hidrogénezésével az 1. példában megnevezett hidroxi- illetve merkapto-vegyületeket kapjuk.
15. példa
A 12. példa analógiájára 2-(4-merkapto-2-metoxi-fenil)-imidazo-[4,5-c]piridint nátriumsóvá alakítunk és metil-jodiddal reagáltatunk. 2-(2-metoxi-4-71
189 170
C. példa
Kapszula kg A. példa szerinti hatóanyagot ismert módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
metil-tio-fenil)-imidazo[4,5-c]piridint kapunk, a hidroklorid 253 °C-on olvad.
A megfelelő merkapto-vegyületekből tio-éterezéssel az 1. példában megnevezett tio-étereket kapjuk.
16. példa
2,71 g 2-(2-metoxi-4-metil-tio-feníl)-ímidazo[4,5-cjpiridin 50 ml etanollal készített forrásban levő oldatához 10 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk és 3 óra hosszat forraljuk az elegyet. Lehűtés után a szokásos feldolgozással 2-(2-metoxi-4-metil-szulfinil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridint kapunk. A fumarát 215 ’C-on olvad. Termelés: 2,6 g.
A megfelelő tioéterek oxidálásával az 1. példában leírt szulfinilvegyületeket kapjuk.
17. példa
Az 1. példa analógiájára kapjuk a következő vegyületeket:
2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, fumarátot, op.: 200 °C;
2-[4-(2-hidroxi-etil-tio)-2-metoxi-fenil]-imidazo[4,5-c]piridin, fumarátot, op. : 192 ’C; 2-[4-(2-hidroxi-etil-szulfinil)-2-metoxi-fenil]-imidazo[4,5-c]piridin, fumarátot, op.: 200 °C; 2-[4-(2-butén-1 -il-tio)-2-metoxi-fenil]-imidazo[4,5-cjpiridin, fumarátot, op.: 193 °C.
18. példa g 2-(4-dietil-karbamoil-merkapto-2-metoxifenil)-imidazo[4,5-c]-piridint 100 ml 10%-os etanolos nátrium-hidroxid-oldattal melegítünk 3 óra hosszat gőzfürdőn és feldolgozás után 8 g 2-(4-merkapto-2-metoxi-fenil)-imidazo(4,5-c]piridint kapunk fumarát formájában. Op.: 230 ’C.
Az alábbi példák gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóikat tartalmazzák.
A. példa
Tabletta kg 2-(2-metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin hidrokloridot, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot a szokott módon tablettákká préselünk úgy, hogy egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
D. példa
Ampulla kg A. példa szerinti hatóanyag 100 liter, kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen szűrjük, ampullába töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon kaphatunk olyan tablettát, drazsét, kapszulát és ampullát, amely egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiailag elfogadható sót tartalmaz.
összehasonlító kísérleti eredmények
a) Tengeri malac izolált pitvarán vizsgáltuk a pozitív inotrop hatást (Methodik in Anlehnung an Arzneimittelforschung, 31. kötet (I), la. (1981) 162 oldal] és néhány I általános képletű vegyületre a következő relatív hatáserősségek adódtak az ismert Amrinonnal és Szulmazollal összehasonlítva.
Amrinon: (A) képletű vegyület, a 4 072 746 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint,
Szulmazol: (B) képletű vegyület, a 3 985 891 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
Anyag Hatáserősség
Amrinon (összehasonlító anyag) 1
Szulmazol (összehasonlító 6,3 anyag)
| (I) általános | Ar— | |
| képlet,— A=B—= | ||
| - N = CH — | 2-metoxi-4-propargil-oxi- -fenit | 100 |
| — CH = N — | 2,4-bisz-propargil-oxi-fenil | 100 |
| CH=-N - | 4-ciano-metoxi-2-metoxi- -fenil | 75 |
| — N=CH — | o-allil-oxi-fenil | 66 |
| - N=CH — | 4-(2-hidroxi-etil-szulfiniI)-2- -metoxi-fenil | 43 |
| — CH = N — | 2-metoxi-4-propargil-oxi- -fenil | 37 |
B. példa
Drazsé
Az A. példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket ismert módon szacharózzal, burgonyakeményílővel, talkummal, tragantmézgával és színezékkel bevonunk.
.189 170
Anyag Hatáserősség
Amrinon (összehasonlító anyag) I
| _ n=ch— | 4-allil-oxi-2-metoxi-fenil | 36 |
| —N=CH— | 4-(2-hidroxi-etil-tio)-2-metoxi-fenil | 34 |
| —N=CH— | 4-ciano-metiI-tio-2-metoxi-fenil | 33 |
| —N=CH— | 4-izopropil-oxi-2-metoxi-fenil | 30 |
| —N=CH— | 2-metoxi-4-metil-tio-feniI | 24 |
| —N=CH— | 4-metoxi-2-propargil-oxi-fenil | 22 |
| —N=CH— | 2-metoxi-4-propargil-tio-fenil | 20 |
| —N=CH— | o-propargil-oxi-fenil | 17 |
| —N—CH— | 2,4-bisz-propargil-oxi-fenil | 14 |
| — N=CH — | p-propargil-oxi-fenil | 11 |
b) Éber kutyán orális adagolás hatására (Methodik: Arzneimittelforschung, 31. kötet (I), la, 1981, 141-150.) áz alábbi hatásrelációk adódtak: [KI = = kontraktilitás-index = · i; KI + 50 (100%) = dózis, amelynél KI 50%-kal, illetve 100%kal nő a kezeletlen kontroli-állatokhoz képest.
| Anyag | KI + 50% mg/kg | Kl+100% mg/kg | |
| Amrinon (összehasonlító anyag) | 5,0 | >10,0 | |
| Szulmazol (összehasonlító anyag) | 3,5 | 7,5 | |
| (I) általános képlet | |||
| —A—B—= | Ar= | ||
| — N=CH— | 2-metoxi-4-metil-tio-fenil | 0,6 | 1,2 |
| — N=CH — | 2-metoxi-4-metiI-szulfinil- | 0,5 | 1,0 |
| -fenil | |||
| —N=CH— | 4-ciano-metil-tio-2-metoxi- | 0,4 | 0,75 |
| -fenil | |||
| —N=CH— | 2-metoxi-4-propargil-oxi- | 1,0 | 1,8 |
| -fenil |
Szabadalmi igénypontok
Claims (4)
1. Eljárás (I) általános képletű 2-aril-imidazopiridinek és fiziológiailag elfogadható sóik - a képletben —A=B—jelentése a) —CH=N— vagy b) —N=CH—; Árjelentése fenilcsoport, amely az
a) esetben egy vagy két alkinil-oxi-, ciano-metoxi- és/vagy alkil-oxi-karbonil-metoxi-csoporttal szubsztituált és egy vagy két további hidroxil-, alkil-oxi-, alkenil-oxi- és/vagy alkinil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy
b) esetben egy-három hidroxi-, merkapto- és/ vagy —Z—R-csoporttal szubsztituált, ahol Z jelentése —O—, —S— vagy —SO— és R jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, ciano-metilvagy alkil-oxi-karbonil-metil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-csoportok legfeljebb 5 szénatomosak lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy a b) esetben a fenilcsoport csak akkor lehet hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituálva, ha egyidejűleg legalább még egy másik ezektől eltérő szubsztituenst hordoz - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű diamino-piridin-származékot - ahol —A=B—jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű benzoesav-származékkal - ahol Árjelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy valamely (IV) általános képletű aldehiddel - ahol Ar jelentése a fenti - oxidálószer jelenlétében reagáltatunk; vagy valamely (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, éterezőszerrel reagáltatunk; vagy valamely (I) általános képletü vegyületet, amely egy vagy több szabad hidroxil- és/vagy merkaptocsoport helyett egy vagy több védett hidroxil- és/ vagy merkaptocsoportot tartalmaz, szolvolizáló vagy hidrogénező szerrel kezelünk, és adott esetben a kapott termékben a hidroxilcsoportokat éterezzük, és/vagy a merkaptocsoportokat tio-éter-csoporttá alakítjuk, és/vagy a tio-étercsoportokat szulfinilcsoporttá oxidáljuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval illetve bázissal kezelve fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbség: 1982. 08. 19.)
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol —A=B—és Árjelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbség: 1982. 08. 19.)
3. Eljárás (la) általános képletű 2-aril-imidazo[4,5-b]piridinek és fiziológiailag elfogadható sóik
- ahol Árjelentése egy vagy két alkinil-oxi-, cianometoxi- és/vagy alkoxi-karbonil-metoxi-csoporttal szubsztituált és egy vagy két további hidroxil-, alkoxi-, alkenil-oxi- és/vagy alkinil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok legfeljebb 5 szénatomosak - előállítására, azzaljellemezve, hogy 2,3-diamino-piridint valamely (III) általános képletű benzoesav-származékkal - ahol Árjelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy valamely (IV) általános képletű aldehiddel - ahol Árjelentése a fenti - reagáltatunk oxidálószer jelenlétében; vagy egy (la) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több étercsoport helyett egy vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, éterezőszerrel kezelünk és adott esetben a kapott termékben a hidroxilcsoportot éterezzük és/vagy savval vagy bázissal kezelve fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1981. 08. 19.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületet
- ahol Ar jelentése a 3. igénypontban megadott -
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813132754 DE3132754A1 (de) | 1981-08-19 | 1981-08-19 | "2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung" |
| DE19813139064 DE3139064A1 (de) | 1981-10-01 | 1981-10-01 | 2-aryl-imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189170B true HU189170B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=25795377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822693A HU189170B (en) | 1981-08-19 | 1982-08-19 | Process for preparing 2-aryl-imidazo-pyridines |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4616090A (hu) |
| EP (1) | EP0072926B1 (hu) |
| AU (1) | AU557714B2 (hu) |
| CA (2) | CA1207791A (hu) |
| DE (1) | DE3273461D1 (hu) |
| ES (1) | ES515084A0 (hu) |
| HK (1) | HK7289A (hu) |
| HU (1) | HU189170B (hu) |
| IL (1) | IL66571A0 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8401486A1 (es) * | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
| US4758574A (en) * | 1982-05-03 | 1988-07-19 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines |
| IL68495A0 (en) * | 1982-05-03 | 1983-07-31 | Lilly Co Eli | 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| US4904785A (en) * | 1982-05-03 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CH656126A5 (de) * | 1983-08-18 | 1986-06-13 | Ciba Geigy Ag | Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride. |
| US4515796A (en) * | 1983-09-08 | 1985-05-07 | Eli Lilly And Company | Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| AT379395B (de) * | 1983-11-14 | 1985-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| ZA851236B (en) * | 1984-02-24 | 1986-09-24 | Lilly Co Eli | 2-arylimidazo 4,5-cpyridines |
| US4578387A (en) * | 1984-03-05 | 1986-03-25 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3445299A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1295330C (en) * | 1985-03-29 | 1992-02-04 | James M. Greene | Synthesis of inotropic imidazo(4,5-c) pyridine |
| NZ217755A (en) * | 1985-10-09 | 1989-08-29 | Chemie Linz Ag | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
| DE69420346T2 (de) * | 1993-03-25 | 1999-12-30 | Kao Corp | Dermatologische präparate sowie neue benzoesäure derivate |
| IL111613A0 (en) * | 1993-11-12 | 1995-01-24 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2007063225A (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2774791A (en) * | 1953-10-19 | 1956-12-18 | Monsanto Chemicals | Water soluble substituted p-hydroxybenzaldehyde-alkali metal and alkaline earth metal carbonate and bicarbonate solid complexes |
| GB1186504A (en) * | 1966-10-15 | 1970-04-02 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Heterocyclic Compounds |
| DE2305339C3 (de) * | 1973-02-03 | 1980-05-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica |
| US3985891A (en) * | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
| SU566842A1 (ru) * | 1976-01-06 | 1977-07-30 | Донецкое Отделение Физико-Органической Химии Института Физической Химии Им.Л.В.Писаржевского Ан Украинской Сср | Способ получени замещенных имидазопиридинов |
| DE2641060A1 (de) * | 1976-09-11 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| NL8000869A (nl) * | 1979-02-16 | 1980-08-19 | Eisai Co Ltd | Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE2927987A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| DE3108027A1 (de) * | 1981-03-03 | 1982-09-16 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Mittel zur behandlung von koronaren herzerkrankungen |
| ES8401486A1 (es) * | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
| US4758574A (en) * | 1982-05-03 | 1988-07-19 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines |
| US4904785A (en) * | 1982-05-03 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines |
-
1982
- 1982-07-23 EP EP82106638A patent/EP0072926B1/de not_active Expired
- 1982-07-23 DE DE8282106638T patent/DE3273461D1/de not_active Expired
- 1982-08-03 AU AU86692/82A patent/AU557714B2/en not_active Ceased
- 1982-08-18 ES ES515084A patent/ES515084A0/es active Granted
- 1982-08-18 IL IL66571A patent/IL66571A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CA CA000409694A patent/CA1207791A/en not_active Expired
- 1982-08-19 US US06/409,471 patent/US4616090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-19 HU HU822693A patent/HU189170B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-29 US US06/595,010 patent/US5104881A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-10 CA CA000506385A patent/CA1294277C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-26 HK HK72/89A patent/HK7289A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0072926A1 (de) | 1983-03-02 |
| ES8308883A1 (es) | 1983-10-01 |
| US5104881A (en) | 1992-04-14 |
| ES515084A0 (es) | 1983-10-01 |
| AU557714B2 (en) | 1987-01-08 |
| IL66571A0 (en) | 1982-12-31 |
| HK7289A (en) | 1989-02-03 |
| DE3273461D1 (en) | 1986-10-30 |
| CA1294277C (en) | 1992-01-14 |
| CA1207791A (en) | 1986-07-15 |
| AU8669282A (en) | 1983-02-24 |
| US4616090A (en) | 1986-10-07 |
| EP0072926B1 (de) | 1986-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189170B (en) | Process for preparing 2-aryl-imidazo-pyridines | |
| KR870000441B1 (ko) | 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법 | |
| NZ238485A (en) | Condensed ring systems substituted with a pyridyl group and pharmaceutical compositions thereof | |
| PL150617B1 (en) | The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine | |
| US4654344A (en) | Pharmaceutical compositions for treating ulcers containing 2-aryltetraazaindenes | |
| JPH03388B2 (hu) | ||
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US4110455A (en) | 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepines | |
| PL180902B1 (pl) | Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS6246523B2 (hu) | ||
| US4233301A (en) | Novel imidazoazines and imidazodiazines | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| EP0074229B1 (en) | Triazole gastric anti-secretory agents | |
| US4038281A (en) | Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones | |
| EP0190857A2 (en) | Quinolone inotropic agents | |
| AU678975B2 (en) | Pyrimidine compounds used in the therapy | |
| JPH046713B2 (hu) | ||
| JPS60202884A (ja) | ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 | |
| US3903096A (en) | New derivatives of sulfonyl-, sulfinyl- and sulfenyl-1H-pyrazolo {8 3,4-b{9 -pyridines | |
| US3925384A (en) | 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines | |
| JPS6325584B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |