HU187197B - Method and apparatus for freezing liquid products - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás cseppfolyós anyagok fagyasztására, különösen gömbalakú, fogyasztott részecskék képzése céljából.

Cseppfolyós anyagok, például oldatok és szuszpenziók liofilizálása általában abban áll, hogy az anj'agot megfagyasztják, ezt követően a fogyasztott anyagból a folyadékot például vákuumberendezésben (liofilizálóban) kiszublimálják, és így jutnak a liofilizált (fagyasztva szárított) termékhez. A fogyasztásnak számos módszere ismeretes. A cseppfolyós anyag elhelyezhető például egy öntőformában vagy más tartóedényben, melyet szilárd szén-dioxiddal, cseppfolyós nitrogénnel vagy ezekhez hasonló, más hűtőszerekkel hűtnek. Egy másik eljárás szerint a cseppfolyós közeget tartalmazó öntőformát vagy egyéb tartóedényt egy fagyasztócsatornán vezetik át, amelybe cseppfolyós nitrogént fecskendeznek, a nitrogén elpárolog, és az így keletkező, hideg nitrogéngázt vezetik a cseppfolyós anyag fölé. Ezeknek a technika jelenlegi állása szerint ismert fogyasztási eljárásoknak kivitele során a iá gya szí ást olyan tartóedényben végzik, amely mind a fagyasztóberendezés, mind a soronkövetkező feldolgozó, például a liofilizáló berendezés térfogatigénye szempontjából költséges.

A 3 932 943 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint biológiai anyagok — például vérplazma vagy szérum — liofilizálást megelőző fogyasztását úgy végzik, hogy az anyag oldatát vagy kolloid szuszpenzióját mozgó, fluorozott szénhidrogén hűtőfolyadék fürdőbe poilasztják, oly módon, hogy a cseppek a hűtőfolyadékon ússzanak. A 3 961 424. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek fagyasztva szárított kávé előállítására. Az eljárás értelmében a kávéextraktum fagyasztását úgy végzik, hogy az extraktumot meghatározott hőmérsékleten tartott cseppfolyós hűtőközegben diszpergálják.

A találmány szerinti eljárás cseppfolyós anyagok fagyasztására vonatkozik, melynek segítségével gömbalakú, fagyasztott részecskékhez jutunk·. Ez az eljárás abban áll, hogy a cseppfolyós anyagot cseppek formájában egy olyan hűtőfolyadék felülete alá vezetjük, melynek hőmérséklete a cseppfolyós anyag fagyáspontjánál alacsonyabb, és ez a hűtőfolyadék a cseppfolyós anyaggal nem elegyedik és azzal szemben közömbös, továbbá sűrűsége nagj’obb, mint a cseppfolyós anyagé, és az ebből keletkező fagyasztott részecskéké, s ezért a folyadék cseppek a hűt őfolyadékban annak felülete irányában felfelé áramlanak, és gömbalakú részecskéket alkotva fagynak meg, miközben a hűtőfolyadék a részecskék áramlási irányával ellentétes irányban mozog. A fogyasztott, gömbalakú részecskék előnyös módon a hűtőfolyadék felső felületén vagy annak közelében gyűlnek össze. A fogyasztott, gömbalakú részecskék mérete és összetétele lényegében egységes.

A találmányi eljárás egyik előnye abban áll, hogy lehetővé teszi a fagyasztott anyagból kapott gömbalakú részecskék nagy tömegben való kezelését, s így a soron következő feldolgozás gazdaságosabbá válik például azért, mert a liofilizálóban igénybe vett térfogat kisebb.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas vizes oldatok vagy szuszpenziók fagyasztására, főként olyan oldatok vagy szuszpenziók fagyasztására, melyeket a következőkben liofilizálni kell. 2 366 835 számú francia szabadalmi leírásunk (7 729 663 alapszámú francia szabadalmi bejelentés) és 1 548 022 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk eljárást közöl olyan alakos termékek előállítására, melyek vízben gyorsan szétesnek (dezintegrálódnak), és amelyek egy vegyíanvag előre meghatározott mennyiségét hordozzák. Ezen eljárás szerint egy megfagyasztott keverékből — mely előre meghatározott mennyiségű vegyianyagot és egy vízben oldható vagy vízben diszpergálható vivőanyagból valamilyen oldószerrel (elsősorban víztartalmú oldószerrel) készült oldatot tartalmaz — kiszublimáljuk az oldószert, ezáltal olyan termékhez jutunk, amelyben a vivőanyag a vegyianyagot hordozó hálót alkot.

A jelenlegi találmányi eljárás különösen alkalmas olyan keverékek megfagyasztására, amelyek egy olyan vívőanyag víztartalmú oldószerrel készült oldatát tartalmazták, amely az ezt követő liofilizálás során hálószerű szerkezetet alkot, és vízben gyorsan (például 20 °C hőmérsékleten 5 másodpercen belül) szétesik. Ezek a keverékek tartalmazhatják egy vegyianyag, például egy gyógyszeranyag előre meghatározott menynyiségét, és az ezekből keletkező, fagyasztott, gömbalakú részecskék liofilizálhatók. Ha a keverék egy vegyianyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza , akkor a liofilizálás után kapott egyetlen gömbalakú részecske a dózisegység lehet, mely adagolható vagv másként felhasználható olyan esetekben, amidőn vegyianyagok (például gyógyszeranj'agok) egységként előre meghatározott mennyiségben való alkalmazása kívánj tos. A fagyasztásra kerülő keverék tartalmazhat azonban a dózisegységnél kisebb mennyiségű vegyianyagot is, és ebben az esetben több, liofilizált, gömbalakú részecske együttesen tartalmazza a vegyianyag dózisegvségét, A liofilizált, gömbalakú részek kívánt esetben együttesen csomagolhatok, és dózisegységefc képviselnek.

A találmány egy másik megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy a vivőanyagot tartalmazó keveréket — a vegyianyag nélkül — megfogyasztjuk, és a fagyasztott, gömbalakéi részecskéket liofilizáljuk. A vegyianyagot az így kapott, liofilizált gömböeskékre adagolhatjuk. Ez a kiviteli mód különösen előnyös akkor, ha a vegyianyagnak egyetlen gömbalakú részecskében tartalmazott mennyisége nem kritikus jellegű (például akkor, ha nem gyógyszeranyagokról van szó, hanem egyéb termékekről, például cukorkaáruról). Ilyen esetekben a vegyianyag például rápermetezhető a liofilizált, gömbalakú részecskékre.

Alkalmas vivőanyagokra példaként említhetjük különösen azon anyagokat, amelyek gyógyászati szempontból alkalmasak gyógyszerek adagolási formaiban való felhasználásra. Ilyen vivőanyagokat ismertetnek a fentebb idézett szabadalmi leírások. A vivőanyag lehet például polipeptid típusú, így például zselatin, különösen olyan zselatin, melyet például vízzel való hevítés útján részlegesen hidrolizálunk. A zselatin részlegesen hidrolizálható például úgy, hogy a zselatin vizes oldatát körülbelül 120 °C hőmérsékleten autoklávozzuk 2 óráig terjedő időn át, például körülbelül 5 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át, előnyösen körülbelül 30 perctől körülbelii] 1 óráig terjedő időn át. A hidro-24 lizált zselatint előnyösen körülbelül 1—C súly/térfogat %, legelőnyösebben 2—4%, például 3% koncentrációban alkalmazzuk. A részlegesen hidrolizált zselatin helyett más vivőanyagokat is használhatunk, így polisza cliaridokat, például dextránt. (Előnyös az olyan dextrán alkalmazása, melynek átlagos molekulasúlya 6000—275 000, például 150 000—200 000.) Alkalmazhatók továbbá vivőanyagként dextrin és alginátok (például nátrium-alginát), vagy az említett vivőanyagok keverékei akár egymással, akár egyéb vivőanyagokkal, például poli(vinil-alkohol)-lal, poli-(vinil-pirrolidon)-nal vagy akácmézgával. A dextránt célszerűen körülbelül 4—20 súly/térfogat%, például 0—18% (ha átlagos molekulasúlya 150 000—200 000) vagy körülbelül G—10% (ha átlagos molekulasúlya 200 000— 275 000) koncentrációban alkalmazzuk.

A fagyasztásra kerülő keverék a vegyianyagon és vivőanyagon kívül egyéb alkatrészeket is tartalmazhat. Altban az esetben, például ha egy gyógyszeranyagból készítünk adagolási formát, akkora keverék tartalmazhat gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat, például színezékeket, ízesítőszereket, tartósítószereket, és ezekhez hasonló más anyagokat. Ezenkívül tartalmazhat a keverék olyan alkatrészeket, melyek elősegítik az alakos termékek előállítását. A keverék magában foglalhat például valamilyen nedvesítőszert (felületaktív anyagot), így például „Polysorbnte 80 BPC'-t (ennek kémiai összetétele poli(oxi-etilén)_OTszorbitán-mono-oleát), a vegyianyag diszpergálásának elősegítése végett. A keverék tartalmazhat továbbá töltőanyagokat (például mannitot vagy szorbitot), melvek tökéletesítik a lioíilizált, gömbalakú termék fizikai sajátosságait.

A keverék készítésére felhasznált oldószer előnyösen víz, a keverék azonban tartalmazhat társoldószert {például valamilyen alkoholt) is, ba kívánatos a vegyianyag oldhatóságának növelése.

A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a fagyasztásra kerülő keveréket cseppecskék formájában vezetjük egy hűtőfolyadék felülete alá. Előnyös a hűtőfolyadéknak oszlopformában való alkalmazása, ekkor a keveréket az oszlop aljához közeli helyen vezetjük be. A keveréket a hűtőfolyadékba cseppek formájában visszük be, amely a következőkben felfelé áramlik a hűtőfolyadékban. Felemelkedése közben a keverék fokozatosan megfagy, úgy, hogy a fagyasztott, gömbalakú részecskék az oszlop tetőrészén vagy annak közelében összegyűjthetők. A csepp felemelkedésének és a fagyasztásnak a sebessége változtatható oly módon, hogy megfelelő sűrűségű és viszkozitású hűtőfolyadékot alkalmazunk, a hűtőfolyadékot a kívánt hőmérsékleten tartjuk, és a hűtőfolyadékból álló oszlop magasságát megfelelően választjuk meg. Az oszlop magasságát úgy csökkentjük, hogy a hűtőfolyadékot a cseppek felszállásával ellenkező irányban, azaz lefelé áramoltatjuk, aminek következtében a csepp emelkedési sebessége csökken.

A hűtőfolyadéknak a cseppfolyós anyaggal nem szabad elegyednie. Ha a cseppfolyós anyag vizes oldat vagy szuszpenzió (amilyenek például a fentebb említett, vivőanyagot tartalmazó keverékek), akkor célszerű, hogy a hűtőfolyadék sűrűsége körülbelül 1,05-től körülbelül 1,4-ig terjedő határok között legyen. Előnyös, ha a hűtőfolyadék legalább —50 °C hőmérsékletig cseppfolyós halmazállapotú marad, hogy a cseppfolyós anyag kielégítően gyors iramban legyen megfagvaszt1 ató. Alkalmas hűtőfolyadék például a triklór-etán, triklór-etilén, diklór-metán, dietil-éter és fluor-triklórmetán.

A cseppfolyós anyagot folyékony cseppek alakjában vezetjük a hűtőközeg felülete alá. A cseppfolyós anyag bevezethető például a hűtőközegbe egy olyan méretű nyíláson át, mely biztosítja a cseppek kívánt méretét. A gömbalakú, fagyasztott részecskék mérete a cseppfolyós anyag és a hűtőfolyadék sűrűségének viszonyától is függ. Azon célból, hogy megakadályozzuk a cseppfolyós anyag megfagvását a bevezető nyílás körtil, e nyílás magasabb hőmérsékleten tartható, mint a hűtőfolyadék hőmérséklete.

A találmány vonatkozik továbbá arra a berendezésre is, mely a találmány szerinti eljárás végrehajtására alkalmas. A találmány szerinti, cseppfolyós anyag fagyasztására alkalmas berendezés, amelynek segítségével gömbalakú, fagyasztott részecskék állíthatók elő, a következőkből áll: egy, a hűtőfolyadékot tartalmazó tartóedényből; olyan eszközből, melynek segítségével a hűtőfolyadék hőmérséklete a cseppfolyós termék fagyáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten tartható; egy bevezető nyílásból, amelyen keresztül a cseppfolyósanyagot cseppek formájában vezetjük a hűtőfolyadék felülete alá; olyan eszközből, melynek segítségével a bevezető nyílás hőmérsékletét a cseppfolyós anyag fagyáspontjánál magasabb hőmérsékleten tartjuk; egy olyan eszközből, amelynek segítségével a hűtőfolyadék a tartóedényben lefelé áramoltatható, a bevezető nyílás irányába; továbbá egy olyan eszközből, amelynek segítségévein gömbalakú, fagyasztott részecskéket olyan helyen gyűjthetjük össze, mely közelebb esik a hűtőfolyadék felületéhez, mint a bevezető nyíláshoz. Nyilvánvaló, hogy a fagyasztott részecskék összegyűjtésére szolgáló eszközt nem feltétlenül szükséges merőleges irányban pontosan a bevezető nyílás fölött elhelyezni, feltéve, hogy ez az eszköz közelebb van a hűtőfolyadék felületéhez, mint a bevezető nyíláshoz. A fenti eszköz előnyösen a hűtőfolyadék felületén, vagy ahhoz közel van elhelyezve.

A hűtőfolyadékot tartalmazó tartály előnyösen egy megfelelő magasságú oszlop, mely a hűtőfolyadék kívánt mennyiségét tartalmazza. Az oszlop ellátható köpennyel, és a köpenyben hőátvivő közeget áramoltathatunk azon célból, hogy biztosítsuk a hűtőfolyadék megfelelő hőmérsékletét. A bevezető nyílás lehet csőformájú, és ennek belső átmérője például 0,5—5 mm, előnyösen 2 mm lehet. A bevezető' nyílásnak a hűtőfolyadék hőmérsékleténél magasabb hőmérsékleten való tartását elérhetjük például egy elektromos hevítő vagy valamilyen hőcserélő folyadék (például vízfürdő) segítségével.

Egy, a találmány szerinti eljárás megvalósítására alkalmas berendezést az alábbiakban írunk le, és ennek során utalunk a csatolt ábrára.

Az ábrán a berendezés vázlata oldal metszetben látható.

Az ábrán bemutatott találmány szerinti megvalósítási mód a következő: a 11 függőleges oszlopba egy 12 bevezetőcső vezet, mely az oszlop tetőrészéhez közel helyezkedik el. A 13 kivezetőcső közel esik az oszlop alapjához, s ennek következtében a 14 hűtőfolyadék a nyilak irányában áramlik. A 12 bevezető- és a 13 kivezetőcsövet a 15, illetve 16 szűrők védik, amelyek átbocsátják az áramló hűtőfolyadékot, azonban megakadályozzák, hogy gömbalakú részecskék is áthaladjanak. All oszlopot körülveszi a 17 köpeny, amelyben a 18 hőátvivő közeget keringtetjük, ennek bevezetőcsöve 19, kivezetőcsöve 20. A hőátvivő közeget hűtőberendezésen átvezetve alacsony hőmérsékleten tartjuk. (A hűtőberendezést az ábra nem mutatja.)

A cseppfolyós anyagot a 11 oszlop alapjához közel eső 21 bevezetőcsövön át visszük az oszlopba. A 21 cső nyitott végét körülveszi az elektromosan hevített, gyűrű.

A 11 oszlop nyitott tetőrészén van elhelyezve a 23 csigaberendezés, mely körülbelül 10 fordulat/perc sebességgel mozog. A cseppfolyós anyagnak a 21 bevezetőcsövön át a 14 hűtőfolyadékba lépő cseppjci az oszlopban való felemelkedésük közben a hűtőközegben megfagynak, és az így keletkező 24 gömbalakú, fagyasztott részecskéket a hűtőfolyadék tetőrészéről a csigaberendezés eltávolítja.

A csigaberendezés a gömb részecskéket, a 25 tálba szállítja, melyben hideg tárolóhelyre szállíthatók, vagy közvetlenül a liofilizáló berendezésbe vihetők.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.

1. példa súly/térfogat %-os, hidrolizált zselatin oldatot készítünk úgy, hogy 30 g angol gyógyszerkönyvi minőségű zselatint vízben oldunk (1000 ml-re kiegészítve) melegítéssel, állandó keverés közben, majd 60 percig 121 °C hőmérsékleten autoklávozzuk. Lehűlés után hozzáadunk 30 g oxazepamot és 30 g mannitot. így szuszpenziót kapunk, és ezt perisztaltikus szivattyú segítségével körülbelül 5 ml/perc sebességgel a hűtőfolyadékba vezetjük. A hűtőfolyadék körülbelül—30 °C hőmérsékleten tartott diklór-metán. A köpenyben keringő hőátvivő közeg triklór-etilén. A triklór-etilént körülbelül —40 °C hőmérsékleten vezetjük a köpeny tetőrészébe, és annak alján vezetjük ki. Ezután a triklóretilént kígyós hőcserélőn szivattyúzzuk át, mely etilalkohol és szilárd szén-dioxid —78 °C hőmérsékletű keverékébe merül. Ezt követően a triklór-etilént viszszavezetjük a köpeny tetőrészére.

Az oxazepamot, mannitot és hidrolizált zselatint tartalmazó szuszpenziót egy körülbelül 2,0 mm belső átmérőjű acélcsövön át szivattyúzzuk a hűtőfolyadékba. Az oszlop alsó részét hideg vízfürdőbe merítjük úgy, hogy ennek vízszintje az acélcső szintje fölött legyen.

Amint a szivattyú befecskendezi a szuszpenziót a hűtőfolyadékba, a cseppek felfelé emelkednek a hűtőfolyadékban, és gömbalakú részecskékké fagynak, melyek az oszlop felső, kiszélesedő tetőrészében gyűlnek össze.

A megfagyasztott, gömbalakú részecskéket az oszlopból eltávolítjuk, elvezetjük, és liofilizáló berendezésben 0,4 Hgmm nyomáson, 60 °C hőmérsékleten, 2 órán át liofilizáljuk.

Az így kapott, liofilizált, gömbalakú részecskék gyógyszeradagolási formaként alkalmazhatók, melyek vízben és a száj üregben gyorsan szétesnek (20 °C-on másodpercen belül vízben és 2 másodpercen belül szájüregben). Tizenhat ilyen gömbalakú részecske, melyek mindegyike 2—3 mm átmérőjű, 15 mg oxazepamot tartalmaz.

2. példa

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a 3% oxazepamot 3,2% lorazepammel helyettesítjük. így olyan, liofilizált, gömbalakéi részecskéket kapunk, melyek mindegyike 1 mg lorazepamot tartalmaz,

3. példa

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a 3% oxazepamot 0,7% ciklopentiaziddal helyettesítjük, így olyan liofilizált, gömbalakú részecskéket kapunk, melyek mindegyike 0,25 mg ciklopentiazidot tartalmaz.

Az oxazepam más gvógyszeranj’agokkal is helyettesíthet·), elsősorban azokkal, amelyeket a fentebb idézett szabadalmi leírások említenek.

4. példa

Súlv/súly%

Nagy szilárdságú alumínium-hidroxid gél	15
(13 %-os)
Dextrán (molekulasúlya 200 000—
275 000)	10
Mannit, angol gyógyszerkönyvi minőségű	3
Menta -ízesítőszer	0,3
Szaccharin-nátrium	0,02
Thaumatin	0,002
Víz, amennyi szükséges	100-hoz

A fenti alkatrészeket alaposan összekeverjük, és 5 ml/perc sebességgel egy 2 mm átmérőjű nyíláson keresztül —15 °C — 20 °C hőmérsékletű díklór-metánba szivattyúzzuk, az 1. példában leírt módon. A fagyasztott, gömb alakú részecskéket az oldószer felületéről eltávolítjuk és 2 cm mélységű ágyazatban liofilizáljuk. Minden egyes gömb alakú részecske 5 mg liofilizált alumínium-hidroxid gélt tartalmaz, a részecske súlya ^{9 mg}·

100 ilyen rész együttesen 500 mg dózisegység szárított alumínium-hidroxid gélt tartalmaz. A gyógyszerfogyasztó a dózisegységet tartalmazó részecskeszámot vízben diszpergálja a bevétel előtt.

•5. példa

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a 3% oxazepamot 2,8% indolil-ecetsavval helyettesítjük, így olyan liofilizált, gömb alakú részecskéket kapunk, melyek mindegyike 1 mg indolil-ecetsavat tartalmaz. A felhasználó 1 gömb alakú részecskét 1 liter vízben feloldva olyan készítményhez jut, mely növények növekedésének serkentésére alkalmazható.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás cseppfolyós anyag fagyasztására, gömb alakú, fagyasztott részecskék előállítása céljából, azzal jellemezve, hogy a cseppfolyós anyagot cseppek formájában egy, a cseppfolyós anyaggal nem elegyedő, azzal szemben közömbös és a cseppfolyós anyagnál és a belőle keletkezett fagyasztott részecskéknél nagyobb sűrűségű hűtőfolyadék felülete alá vezetjük, amelynek hőmérsékletét a cseppfolyós anyag fagyáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk, és a hűtőfolyadékot — amelyben a folyadékcseppek a felület irányában felfelé áramlanak és gömb alakú részecskéket alkotva megfagynak — a folyadékcseppek haladási irányával ellentétes irányban áramoltatjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömb alakú, fagyasztott részecskéket a hűtőfolyadék felső felületén vagy annak közelében gyűjtjük össze.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellem ez ve, hogy cseppfolyós anyagként olyan keveréket használunk, amely egy olyan vivőanyag víztartalmú oldószerrel készült oldatát tartalmazza, mely a fagyasztást követő liofilizálás során hálószerű szerkezetet alkot, és vízben gyorsan szétesik.
4. 5 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a keverék egy vegyi anyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza.

   5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vegyi anyagként valamilyen gyógv0 szeranyagot alkalmazunk.
5. 6. A 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként részlegesen hidrolizált zselatint vagy dextránt alkalmazunk.

   5
6. 7. A 3—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hűtőfolyadékként triklór-etánt, triklór-etilént, diklór-metánt, dietil-észtert vágj’ fluor-triklór-metánt alkalmazunk.
7. 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljá0 rás, azzal jellemezve, hogj’ a fagj'asztott, gömb alakú részecskéket liofilizáljuk.

   1 rajz, 1 ábra