JP2527776B2 - 凍結乾燥投与形の製造方法 - Google Patents

凍結乾燥投与形の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は凍結乾燥による製品の調製方法に関する。
従来技術 凍結乾燥は熱感受性物質を乾燥させてこれら物質を、
熱劣化から保護する周知の方法である。従来、薬物、栄
養素、診断薬、肥料および殺虫剤のような活性成分を含
有する製剤はこれら活性成分を含有する水溶液または懸
濁液を凍結乾燥することによって調製されている。しか
しながら、公知の凍結乾燥法の使用によって生ずる１つ
の問題は凍結乾燥製剤のクラッキングである。典型的に
は、クラッキングは氷結晶化中に生ずる応力によって起
きる。クラッキングは全く望ましくないものであるけれ
ども、特に、凍結適下法を用いる場合には望ましいもの
ではない。そのような場合、凍結液滴のクラッキングは
通常使用できない不格好な破壊され小滴の判端物を与え
る。
公知の凍結乾燥法におけるもう１つの問題はメルトバ
ック（meltback）と称される現像である。メルトバック
は乾燥工程で必要な熱が凍結物質を溶融するときに起
る。このように、メルトバックは凍結乾燥の目的全体を
無効にする（蒸発と対比するものとしての昇華による水
の離脱）。通常の凍結乾燥法においてメルトバックを回
避するためには、限られた量の限られた厚さの物質のみ
がある時間で乾燥できる。これらの制限下においてさえ
も、通常の凍結乾燥法はメルトバックを十分に阻止する
程必ずしも速くない。
薬物の領域においては、公知の凍結乾燥投与形は、
水、唾液または胃腸液のような適当な溶媒と接触させた
とき、必ずしも速い溶解速度を示さない。薬物投与形の
急速溶解は薬物が生体系にできるだけ早く取り入れられ
ることが望まれる場合に臨界的に重要であり得る。
即ち、凍結乾燥工程におけるクラッキングとメルトバ
ックを回避する凍結乾燥製剤の調製方法が求められてい
る。さらに、摂取時に急速溶解性を示す凍結乾燥薬物投
与形が求められている。
発明の概要 本発明の目的は凍結乾燥製剤のクラッキングの発生を
防止または低減する水溶液また水懸濁液の凍結乾燥法を
提供することである。
本発明の別の目的は凍結乾燥工程におけるメルトバッ
クの発生を低減または排除する凍結乾燥法を提供するこ
とである。
本発明のさらに別の目的は適当な溶媒中で急速溶解性
を示す凍結乾燥薬物投与形の調製方法を提供することで
ある。
本発明のさらに別の目的は薬物、栄養素、診断薬、肥
料および殺虫剤のような活性成分を含有する凍結乾燥発
泡体を提供することである。
本発明の特定の目的は１種以上の成分を含有する凍結
乾燥発泡体の調製方法を提供することである。本発明方
法によれば、水溶液または懸濁液中に溶解または懸濁さ
せた活性成分を含有する気体と水溶液または懸濁液との
分散体を調製する。次いで、この気体分散体を凍結乾燥
させる間維持して全体に亘って分散させた活性成分を含
有する凍結乾燥発泡体を調製する。
溶液または懸濁液中のガスの分散を維持するために
は、溶液または懸濁液中に１種以上の界面活性剤を含ま
せることが好ましい。さらに、嵩形成剤（bulk−formin
g agent）を懸濁液または溶液中に含有させて気体およ
び活性成分の両方が分散状態で溶液または懸濁液内に維
持されるようにすることが好ましい。任意の適当な通常
の凍結乾燥法を使用できる。
得られる凍結乾燥発泡体は凍結乾燥工程でのクラッキ
ングの発生を防止または低減する。その理由は凍結工程
中に通常蓄積する応力が発泡体の気孔によって害を与え
ずに放出されるからである。しかも、溶液または懸濁液
内の分散気体の存在は、凍結および乾燥の両工程におい
て、凍結乾燥される製剤の内部に蒸気がより容易に浸透
できるので、より速い凍結乾燥工程を与える。このより
速い凍結乾燥速度によって、凍結乾燥中のメルトバック
の機会が大いに低減あるいは排除される。
薬物用途の領域においては、本発明に従って調製した
凍結乾燥薬物投与形は水、唾液または胃腸液のような生
理学上の溶媒と接触させたとき急速溶解性を示す。従っ
て、本発明の薬物凍結乾燥発泡体は摂取時の体内におい
て薬物のより急速な分散をもたらす。
本発明のさらなる目的および実施態様は以下の好まし
い実施態様の説明および請求の範囲において明らかとな
ろう。以下の好ましい実施態様の説明は活性成分として
薬物を含有させることに絞っているけれども、本発明の
方法および発泡体の望ましい性質は、例えば、栄養素、
ビタミン、ミネラル、診断薬、肥料および殺虫剤を発泡
する多くの種々のタイプの活性成分においても有利に使
用できることを理解すべきである。
好ましい実施態様の説明 本発明の凍結乾燥発泡体の調製の出発点は連結乾燥す
べき溶液または懸濁液である。この溶液または懸濁液は
本質において主として水性であるべきでありまたその中
に溶解または懸濁した所望の活性成分を含有すべきであ
る。本発明において成功裏に使用できる薬化合物の例は
ベンゾジアザピン、オキサゼパン、テマゼパンおよびロ
ラゼパンである。しかしながら、通常成功裏に凍結乾燥
し得る任意の薬化合物が本発明において使用できる。
活性成分として薬化合物を含有させる以外に、栄養
剤、診断薬または他の化学剤も本発明の凍結乾燥発泡体
に有利に含有させることができる。本発明において使用
できる栄養剤の例はビタミン、ミネラルおよび食物補充
物である。モノクローナル抗体のような診断薬も本発明
の凍結乾燥発泡体中に成功裏に含有させることができ
る。他のタイプの活性化学剤、例えば、肥料および殺虫
剤も本発明において使用できる。如何なる活性成分を凍
結乾燥発泡体に含有させたとしても、その活性成分は得
られる凍結乾燥発泡体中に単位容量当りの有効量で存在
すべきである。
使用する気体は溶液または懸濁液中にその気体を溶液
または懸濁液中にバッブリングさせることによって含有
させることができる。気体は活性成分と有害に反応しな
い任意の気体から選択できる。適当な気体には空気、酸
素、窒素およびアルゴンがある。微細な均一な大きさの
泡を溶液または懸濁液に含有させることが有利である。
好ましいのは、泡の大多数が約50ミクロン〜約500ミク
ロンの大きさ範囲にあることである。最も好ましいの
は、泡は大きさにおいて実質的に均一であり約100ミク
ロンの平均直径を有することである。小さい均一な泡の
利点は気体を溶液または懸濁液中に分散状態で容易に維
持させ得ることである。この望ましい結果を得るために
は、気体を溶液または懸濁液中にバッブリングする直前
に先ず焼結ガラスに通すことができる。また、気体は溶
液または懸濁液中に高速混合によっても含有させること
ができる。
溶液または懸濁液中に分散させた気体の少なくとも一
部は、分散させた気体が得られる凍結乾燥発泡体の発泡
状構造を形成させるのに必要であるから、凍結乾燥工程
中に分散状態で維持しなければならない。溶液または懸
濁液中で気体の十分な分散を維持する１つの手段は急速
凍結技術を用いることである。そのような技術の使用に
おいて、分散気泡は溶液または懸濁液中に凍結されたま
ゝで“捕捉”され、かくして発泡状構造体を形成する。
また、１種またはそれ以上の界面活性剤化合物も溶液ま
たは懸濁液内に含有させることができる。界面活性剤は
凍結工程において懸濁液または溶液全体に亘って気体を
分散状態で維持するのを助長する。任意の通常の界面活
性剤を使用できるけれども、好ましい界面活性剤にはラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン
エステル類（商品名、Tweenとして商業的に入手でき
る）、ソルビタンエステル類（商品名、Spanとして商業
的に入手できる）、レシチンおよびジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウムがある。界面活性剤化合物は、使用す
る場合、溶液または懸濁液中で気体の分散を維持するの
に十分な量で存在すべきである。
１種またはそれ以上の嵩形成剤も凍結前に溶液または
懸濁液中に含有させることができる。嵩形成剤は界面活
性剤と一緒にあるいは界面活性剤なしで存在させ得る。
嵩形成剤の主たる目的は活性成分の溶液または懸濁液中
での分散を維持するのを助長することである。これは溶
解させるよりはむしろ懸濁させるべきであるような十分
に水溶性でない活性成分の場合に特に有用である。さら
に、嵩形成剤は凍結工程前および凍結工程中の気体の溶
液または懸濁液内での分散を維持するのを助長する。任
意の適当な通常の嵩形成剤を本発明において使用でき
る。好ましい嵩形成剤には長鎖ポリマー類、例えば、ゼ
ラチンまたは加水分解ゼラチンのようなポリペプチド
類、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコール類、デキストラ
ン、マンニトール、砂糖および澱粉のような多糖類、お
よびアラビアゴム、キサンタンおよびトラガカントゴム
のようなガム類である。これら嵩形成剤は活性成分また
は気体の溶液または懸濁液内での分散を維持するのを助
長するに十分な量で溶液または懸濁液中に含有させ得
る。
全体に亘って分散させた気体を含有する得られた溶液
または懸濁液は任意の通常の凍結乾燥法によって凍結乾
燥することができる。例えば、溶液または懸濁液は溶液
または懸濁液を予備成型モールド中に入れ次いでそのよ
うなモールドを凍結棚上または凍結チャンバー中で凍結
することによって連結させ得る。また、溶液または懸濁
液を含有するモールドは凍結用トンネル中の液体窒素の
ような冷ガスまたは蒸気の流れに通すこともできる。
モールド使用の別法としては、分散ガスを含有する溶
液または懸濁液を滴下方式で凍結することもできる。例
えば、溶液または懸濁液はポンプ吸引または重力により
オリフィスに供給して液滴、小球または小粒子のスプレ
ーを形成することができる。これらの液滴はその後冷ガ
スまたは冷液体例えば液体窒素または液体窒素蒸気に通
すことによって凍結することができる。もう１つの可能
性は溶液または懸濁液の液滴をこれら溶液または懸濁液
と非相溶性である冷却液体中で凍結することである。そ
のような場合には、上記液体と溶液または懸濁液との相
対密度を調整して液滴を冷却非相溶姓液体中を通過でき
るようにするかあるいは凍結液滴が冷却非相溶性液体表
面上で浮漂できるようにする。この後者の浮漂法の特徴
は凍結液滴の収集を容易にすることである。冷却でき殆
んどの水溶液または懸濁液と非相溶性である液体の例は
トリクロルエチレンである。
凍結用の液滴形の使用はそれが溶液または懸濁液の急
速凍結を可能にすることから本発明の凍結乾燥発泡体の
調製において特に有利である。このことはまた溶液また
は懸濁液中の分散状態から散逸する気体の量を制限す
る。しかも、凍結される溶液または懸濁液中の気体の存
在は凍結時間を短縮しまた溶液または懸濁液の多孔性の
ためにクラッキングを実質的に排除する。
凍結溶液または懸濁液は、その後、部分減圧または完
全減圧したチャンバー内の加熱棚上で通常の凍結乾燥法
に従って乾燥させる。溶液または懸濁液の凍結成型体の
場合には、これらの成型体は押出し装置に掛けて凍結溶
液または懸濁液を乾燥前に適当な大きさのセグメントに
切断または成型することもできる。乾燥工程は凍結液滴
または成型体の多孔質に基づき比較的急速である。さら
にまた、乾燥工程が比較的急速であるために、メルトバ
ック現象は完全に回避され実質的に排除される。得られ
る凍結乾燥品は発泡状構造を有し全体に亘って分散した
活性成分を含有している。薬物凍結乾燥投与形の場合に
は、得られる投与形は水またはヒトの口に入れた場合極
めて急速な溶解性を示す。そのような急速溶解性は薬物
を生理系に出来るだけ速く導入するために望ましいもの
である。
勿論、香味料、保存料または着色剤のような二次成分
も通常の方法に従って凍結乾燥発泡体に含有させること
ができる。
比較例１〜６ 例１〜６においては、英国特許第2117222Aに記載され
たBOC凍結装置を用いて溶液または懸濁液の凍結を行っ
た。各例において、水中に４重量％のゼラチンおよび３
重量％のマンニトールを含有する溶液をBOC凍結装置の
Ｖ型チャンネルを流れ落ちている液体窒素中に滴下して
分散させた。例４〜６で凍結させた溶液は活性薬物成分
としての6.67重量％のオキサゼパンも含有していた。こ
のチャンネルに沿ってころがる小滴は外側から中心に凍
結した。凍結チャンネル中の小滴の典型的な残留時間は
約８〜約10秒であった。この時間中に、小滴の表面は凍
結したが小滴の芯は凍結しなかった。完全凍結は球体を
凍結装置の液体窒素から分散冷窒素排気ガスに暴露した
後生じた。次いで、得られた凍結小滴を減圧チャンバー
内の加熱棚上で凍結乾燥させた。例１〜６の平均直径、
投与重量、分解時間、クラッキング率、および乾燥時間
を表１に示す。
分解時間は凍結乾燥小滴投与形を湿潤させるのに要す
る時間である。すべての場合において、水中での分解投
与形の分散は貧弱であった。
比較例７〜８ 例７および８においては、含有気体なしの溶液から調
製したプランシーボ凍結乾燥投与形を液体窒素を含有す
るフラスコ中に滴下分散させた。得られた小滴は最初液
体窒素表面上に浮いていた。しかしながら、小滴はその
温度がおよそ液体窒素の温度、即ち、−196℃に達する
と直ぐに沈降した。凍結小滴を液体窒素をデカンテーシ
ョンすることによって集めた。凍結小滴を減圧チャンバ
ー内の加熱棚上で凍結乾燥させた。例７においては、プ
ラシーボ投与形は水中で４重量％の加水分解ゼラチンと
３重量％のマンニトールを含んでいた。例７および８の
平均直径、投与重量、分解時間、クラッキング率および
乾燥時間を表２に示す。
実施例９〜18 例９〜18は本発明によって調製した凍結乾燥発泡投与
形を示す。各場合において、水中で４重量％のゼラチン
と３重量％のマンニトールを含有する溶液を調製した。
追加の成分は表３に示しているようにして添加した。空
気泡は各溶液および懸濁液にシルバーソンホモジナイザ
ーを用いて含有させた。溶液および懸濁液に含有させた
空気泡はすべて比較的均一な大きさを有し約100ミクロ
ンの平均直径を有していた。得られた各溶液および懸濁
液を液体窒素を含有するフラスコ中に滴下分散させた。
球状体は凍結中に浮いていたばかりでなく完全凍結後も
浮き続けた。このことは液体窒素からの凍結小滴の取り
出しを容易にした。例９〜18の平均直径、投与重量、分
解時間、クラッキングア率および乾燥時間を表３に示
す。例９〜18の各投与形の分散は水中での分解時に優れ
ていた。
表３に示す本発明の組成物と表１および２との比較か
ら明らかな如く、本発明によって調製した凍結乾燥投与
形はいくつかの点で従来技術によって調製した投与形よ
りも優れている。先ず、本発明製剤の乾燥時間は殆んど
の場合、著しく短い。これは発泡溶液または懸濁液の増
大した多孔性に基づくものと信じられる。第２に、本発
明の製剤は従来技術によって調製した凍結乾燥製剤より
もはるかに少ないクラッキングを示している。これは発
泡溶液または懸濁液の凍結工程中に蓄積する張力を無害
に放出する能力に基づくものと信じられる。第３に、本
発明の製剤の分解速度は従来技術によって調製した小滴
製剤よりもある場合著しく短い。薬物製剤の分野におい
ては、急速分解時間は、投与する薬物の薬理特性の効果
を多くの場合向上できるので望ましいものである。
上記の好ましい実施態様の記載はある種の実施態様を
例示によって示すものであることを理解すべきである。
具体的に示していない数多くの他の実施態様も本発明の
精神および範囲、並びに特許請求の範囲内に属し得るも
のである。

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の各工程を組合わせて含むことを特徴と
    する、薬物、栄養素、ビタミン、ミネラル、診断薬、肥
    料及び殺虫剤からなる群より選ばれた活性成分の有効単
    位投与体の製造法： a.気体と溶液又は懸濁液との分散体を調製すること、こ
    の溶液又は懸濁液がその中に溶解又は懸濁された上記活
    性成分を含有すること、更に、該分散体が、ラウリル硫
    酸塩、ジオクチルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレ
    ンソルビタンエステル、ソルビタンエステル及びレシチ
    ンからなる群から選ばれる界面活性剤、並びにポリペプ
    チド、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ポリビニ
    ルピロリドン、ポリエチレングリコール、多糖類及びガ
    ムからなる群から選ばれる嵩形成剤を含有すること； b.上記気体を上記分散体中で分散状態で維持すること；
    及び c.単位容量の上記分散体を凍結乾燥させて全体にわたっ
    て分散させた上記活性成分を含有する凍結乾燥発泡体を
    調製すること、この凍結乾燥単位容量が活性成分の有効
    単位投与量を含有すること。
  2. 【請求項２】嵩形成剤が、ゼラチン及び加水分解ゼラチ
    ンからなる群より選ばれたポリペプチドである請求の範
    囲１に記載の方法。
  3. 【請求項３】嵩形成剤が、デキストラン、マンニトー
    ル、砂糖及びデンプンからなる群より選ばれた多糖類で
    ある請求の範囲１に記載の方法。
  4. 【請求項４】嵩形成剤が、アラビアゴム、キサンタン及
    びトラガカントゴムからなる群より選ばれたガムである
    請求の範囲１に記載の方法。
  5. 【請求項５】活性成分が、発泡体中に単位容量当りの有
    効投与濃度で存在する薬物化合物である請求の範囲１に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】活性成分が、発泡体中に単位容量当りの有
    効投与濃度で存在する栄養素、ビタミン又はミネラルで
    ある請求の範囲１に記載の方法。
  7. 【請求項７】活性成分が、発泡体中に単位容量当りの有
    効投与濃度で存在する診断薬である請求の範囲１に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】活性成分が、発泡体中に単位容量当りの有
    効投与濃度で存在する肥料又は殺虫剤である請求の範囲
    １に記載の方法。
  9. 【請求項９】気体を溶液又は懸濁液中に高速混合により
    分散させる請求の範囲１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】気体を溶液又は懸濁液にバッブリングす
    ることによって溶液又は懸濁液に分散させる請求の範囲
    １に記載の方法。
  11. 【請求項１１】気体が、空気、酸素、窒素又はアルゴン
    である請求の範囲１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】気体を、溶液又は懸濁液中に比較的均一
    な大きさの気泡の形で分散させる請求の範囲10に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】分散体が、更に、香味料、保存料又は着
    色剤を含有する請求の範囲１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】気泡が、約50ミクロン〜約500ミクロン
    の大きさの範囲にある請求の範囲12に記載の方法。
JP62500060A 1986-12-19 1986-12-19 凍結乾燥投与形の製造方法 Expired - Lifetime JP2527776B2 (ja)

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JPH01501704A JPH01501704A (ja) 1989-06-15
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AT (1) ATE81284T1 (ja)
AU (1) AU614926B2 (ja)
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