HU185314B - Process for producing water-soluble immunostimulant glyco-proteins from klebsiella pneumoniae - Google Patents
Process for producing water-soluble immunostimulant glyco-proteins from klebsiella pneumoniae Download PDFInfo
- Publication number
- HU185314B HU185314B HU812697A HU269781A HU185314B HU 185314 B HU185314 B HU 185314B HU 812697 A HU812697 A HU 812697A HU 269781 A HU269781 A HU 269781A HU 185314 B HU185314 B HU 185314B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- september
- priority
- glycoproteins
- molecular weight
- preparation
- Prior art date
Links
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 title claims description 37
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims description 9
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 title claims description 8
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 title 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 dissolve Substances 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008279 aldosamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UWNIGDBLXDHQAE-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=CC(O)=C1 UWNIGDBLXDHQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011549 displacement method Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000035781 nonspecific defense system Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/26—Klebsiella (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/852—Klebsiella
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/82—Proteins from microorganisms
- Y10S530/825—Bacteria
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Exhaust Silencers (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új vízoldható immunstimuláns glikoproteinek Klebsiella pneumoníae-ből történő előállítása.
Klebsiella pneumoniae-ből kivont glikoproteineket néhány francia szabadalmi leírás, így pl. a 2 043 475, 2 088 112 és 2 171 907 számú ismertet.
A találmány közelebbről 30—45% fehérjét, 30—40% neutrális aldózokat, kevesebb mint 4% glükuronsavat és 2-5 % aldózaminokat tartalmazó, kb. 350 000 dalton molekulasúlyú, Klebsiella pneumoniae-ből extrahált új vízoldható immunstimuláns glikoproteinek előállítására vonatkozik.
Neutrális aldózokként előnyösen neutrális hexózokat, például glükózt, mannózt és galaktózt használunk.
A találmány szerinti eljárással kapott glikoproteinek molekulasúlyát ultracentrifugálással határozzuk meg.
A találmány szerinti glikoproteineket különböző Klebsiella pneumoniae törzsekből állíthatjuk elő, előnyösen a Pasteur Intézetben 52145 számon letétbe helyezett törzset használjuk.
E glikoproteinek szerkezetének vizsgálatát, összetételének meghatározását kémiai módszerekkel, előnyösen az uronsav-részek karbodiimides redukciójával, permetilezéssel, uronos-lebontással, perjódos oxidációval vagy króm-oxiddal végzett oxidációval végezzük. A találmány szerinti glikoproteinek poliszacharid frakcióhoz kapcsolódó fehérjeláncból állnak.
A találmány szerinti előnyös glikoproteinek kb. 30 %bán savanyú aminosavat tartalmaznak. Savanyú aminosav kifejezés alatt pl. aszparaginsavat vagy glutaminsavat értünk.
A találmány szerinti előnyös glikoproteinek poliszacharid frakciója 1 mól glükózra vonatkoztatottan kb. 4 mól galaktózt tartalmaz,
Különösen előnyösek azok a glikoproteinek, amelyek az alábbi szerkezeti egységből felépülő poliszacharid frakciót tartalmaznak:
í pgalaktóz’-j---galaktóz1-- glükóz1 j n ahol m jelentése olyan egész szám, melynek értéke 3, 4 vagy 5, n pedig olyan egész szám, melynek értéke 94 vagy attól kissé különböző, amennyiben m értéke 5.
A találmány szerinti új vízoldható glikoproteineket olyan módon állítjuk elő, hogy a llzált Klebsiella pneumoniae kultúrák extraktumából dialízist alkalmazó szűréssel kapott glikoprotein oldatot egy kvaternerammónium-sóvál kezeljük, a felülúszó folyadékot a kivált anyagtól elkülönítjük, majd a felülúszót - mely a glikoproteinsó oldata — hidegen egy kis molekulasúlyú alkanolJaí kezeljük. Az így kapott újonnan kivált anyagot vízben feloldjuk, dializáljuk, majd liofilizáljuk, ismét feloldjuk, gélen szűrjük, az eluátum első frakcióját elkülönítjük, betöményítjük, kívánt esetben szárazra pároljuk.
Az eljárás kiindulási anyagaként különböző glikoprotein oldatokat használhatunk, amelyeket lizált Klebsiella pneumoniae kultúrákból egy bizonyos molekulasúlynak megfelelő vagy ennél nagyobb molekulasúlyú molekulák visszatartására képes kalibrált membránpórusokon (melyet a pőrusállandóval jellemzőnk) történő dialízist alkalmazó szűréssel kapunk.
Szűrőmembránként például a kereskedelemben kapható AMICON XM50, PM30 és UM2 típusokat, előnyösen a 100 000 dalton retenciós küszöbértékkel jellemez2 hetőeket, mint amilyen például az AMICON XM100 vagy H1P100 típusú, különösen előnyösen a 300 000 daltonnál nagyobb molekulasúlyú molekulák visszatartására képes típusokat, így pl. az AMICON és ROMICON XM300-zal kezdődő típus-sorozatokat használjuk.
A megfelelő membrán kiválasztásával a dialízist alkalmazó szűrés folyamán az oldatban lévő, az adott molekulasúlynál nagyobb molekulasúlyú molekulákat - a kívánt retenciós küszöbérték függvényeként - elkülönítjük. Nyilvánvalóan az azonos minőségű más módszerekkel kapott — például polimerizált hidrofil gélen kromatografált — egyéb oldatok is megfelelőek.
Az elkülönítési műveletet megelőzően előnyös, ha a zsírokat és nukleinsavakat eltávolítjuk.
A kiindulási glikoprotein oldatokat előnyösen a 2 043 475 számú francia szabadalmi leíráshoz benyújtott 2 171 907 számú második pótszabadalmi bejelentés szerinti eljárás alapján kapjuk. E pótszabadalmi bejelentés szerint a glikoproteinek molekulasúlyát gélkiszorításos módszerrel határozzuk meg.
Kvaterner-ammónium-sóként - mellyel a kiindulási glikoprotein oldatot kezeljük — például cetil-piridilammónium-kloridot, előnyösen trimetil-cetil-ammóniumbromidot (Cetavlont) használunk.
A kvaterner-ammónium-sóval végzett kezelést követően kapott csapadékot a felülúszótól szokásos módszerekkel, például dekantálással vagy szűréssel, előnyösen centrifugálással különítjük el.
A felülúszót ezután hidegen, kb. 4 °C hőmérsékleten kis molekulasúlyú alkanollal, például metanollal, etanollal, n-propanollal vagy izopropanollal kezeljük. Előnyösen etanolt használunk. Különösen előnyösen egy térfogatrész sóoldatra vonatkoztatottan 4 °C hőmérsékleten éjjelen át hat térfogatrész etanollal végezzük a kezelést.
A kivált anyagot vízben ismét feloldjuk, s tisztítás céljából dializáljuk. A dialízist pl. kollodium vagy cellulóz membránnal határolt standard dializáló egységgel végezzük. Előnyösen regenerált cellulóz membránú egységeket használunk, melynek közepes pórus átmérője kb. 24 Á, és így a 12 000-14 000 daltonnái nagyobb molekulasúlyú anyagokat visszatartja, különösen előnyösen VISKING csöveket használunk.
A dialízissel a giikoproteines oldatból a kis molekulasúlyú szennyezéseket, például az alkanol nyomokat távolítjuk el.
A szárazra párolást a szokásos módszerekkel, például porlasztással vagy liofilizálással végezhetjük.
A liofilizálást a szokásos módszerekkel, például közepes méretű fagyasztószublimáló berendezésben, például SMU vagy SMRG típusú készülékekben (L'sifroid Co.) vagy nagyméretű liofilizátorokban, például CA1 fagyasztóban és SMIRS szublimálóban (Úsifroid Co.) végezzük. Kisebb méretű, laboratóriumi készüléket, például Sérial Co. készülékeit, is használhatunk.
A liofilizálást tetszés szerint alkalmazhatjuk, azonban alkalmazása előnyös.
A gélszűrést vagy a liofilizátum vízben való feloldását követően, vagy pedig a glikoproteinek vizes oldatát használva végezzük. Előnyösen a szűrni kívánt oldatot pufferoljuk és az eluciót ugyanezzel a pufferrel hajtjuk végre, előnyösen pufferként ammónium-karbonátot használunk, olyan módon, hogy a szűrni kívánt glikoprotein oldat koncentrációja a pufferben 0,1 mólos legyen.
Gélként például a kereskedelemben beszerezhető
185 314
Sephadex géleket, előnyösen Sephacryl S 300-at, különösen előnyösen Ultragel ACA 34-t használunk.
Á szűrési művelet ellenőrzését a szokásos módszerekkel, előnyösen 238 nm-en végzett UV spektrometria segítségével végezhetjük.
A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi módon végezzük;
— kvaterner-ammónium-sóként cetil-trimetil-ammónium-bromidot használunk;
— a felülúszót centrifugálással különítjük el;
— kis molekulasúlyú alkanolként etanolt;
— gélként Ultragel ACA 34-t használunk;
— az eluált frakciót liofilizálással szárítjuk.
A találmány szerinti glikoproteinek előnyös farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, így különösen kedvezőek immunstimuláns sajátságaik, valamint tolerabilitásuk. A továbbiakban a kísérleti részben ismertetett példákkal illusztráljuk azokat a farmakológiái tulajdonságokat, amelyek alapján a találmány szerinti glikoproteineket gyógyászati hatóanyagként használhatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókat, például humán és állatgyógyászatban baktériumok vagy vírusok által okozott infekciók megelőzésére, paraziták okozta megbetegedések, toxikus, valamint klinikai és sebészeti beavatkozásokat követő infekciók kezelésére használjuk.
Az alkalmazott dózis a humán gyógyászatban — a hatóanyagtól, a kezelt személytől és betegségtípustól függően - orális és rektális adagolás esetén naponta 1—15 mg, parenterális adagolás esetén pedig naponta 0,25-5 mg.
A találmány szerinti glikoproteineket így gyógyászati kompozíciók hatóanyagaként használhatjuk.
A hatóanyagokat az emésztőrendszeren keresztül, parenteriillsan vagy lokálisan alkalmazhatjuk.
Gyógyászati kompozíciókként például a humán gyógyászatban szokásos szilárd vagy folyékony kompozíciókat, például cukorral bevont vagy bevonat nélküli tablettákat, granulátumokat, oldatokat, szirupokat, kúpokat, injektálható, adott esetben liofilizált kompozíciókat, hüvelykúpokat, krémeket, cseppeket, kenőcsöket, íemosókat, szemcseppeket, aeroszolokat használunk, melyeket a szokásos módszerekkel készítünk el.
A kompozíciókban töltőanyagként — melyet a hatóanyag (ok) on kívül a kompozíció tartalmaz - a gyógyszertechnológiában szokásosan használt anyagokat, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátct; kakaóvajat, vizes, nem-vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsírokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló ágenseket, valamint tartósító szereket használunk.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. Példa
A 2 171 907 számú francia szabadalmi leírás 1. példája szerinti termék 20 g-ját 2 1 ioncserélt vízben feloldjuk. Ezután 1,61 3%-os Cetavlont adunk lassan hozzá, és 1 órán át keverjük, majd 10 000 f/perc (rpm) fordulatszámmal 15 percen át centrifugáljuk. A csapadék eltávolítása után az elkülönített felülúszóhoz 15 perc alatt 3 1 95 %-os alkoholt adunk.
Ezután 1 órán át keverjük és 10 000 f/perc fordulatszámmal 15 percen át centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk és a csapadékot 1 1 vízben feloldjuk, majd 48 órán át ioncserélt vízzel szemben 4 °C hőmérsékleten Visking csőben dializáljuk, a végén pedig liofilizáijuk. így 6,2 g súlyú glikoproteint kapunk, és ebből 1 g-ot 10 ml 0,1 mólos ammónium-karbonátban feloldunk Az oldatot 1 ACA 34 ultragélt tartalmazó 2,5 cm-es dializáló oszlopra visszük (eluensként 0,1 mólos ammóniumkarbonátot használunk), az első elúciós csúcsnak megfelelő frakciókat egyesítjük (280 nm hullámhosszon UV-detektálást alkalmazunk), és liofilizáijuk. így 0,51 g várt tisztított glikoproteint kapunk.
A kapott termékjellemzői a következők:
- neutrális áldozok: 34%, kénsavas rezorcin-módszerrel meghatározva (Tilltnanns J. és Philippi K., Biochem. Z., 215, 36 (7, 16), 1929, módosította: Rimington, C. Biochem. J., 25, 1062 (8), 1931);
- aldózamínok: 3,1%, meghatározás módosított módszerrel (Elsőn L. A. és Morgan W. T. J., Biochem. J., 27, 1824(9, 15). 1933);
- uronsavak: nyomokban, kénsavas karbazol módszerrel meghatározva (Dische, Z., J. Bioi. Chem., ,167, 189 (9, 15), 1947);
- összetétel a glükózmaradékok alapján számítva: galaktóz 4,00, mannóz 0, glükóz 1. A meghatározást gázkromatográfiásán végeztük oly módon, hogy szilikonon meghatároztuk a trifluor-acetilezett metil-glikozidokat, melyeket úgy kaptunk, hogy a glikoproteineket metanolízisnek vetettünk alá 0,5 n metanolos sósavval, majd trifluor-acetileztük trifluor-ecetsav és diklór-metán 1:1 arányú elegyével [Zanetta és munkatársai: J. Chromat. 59, 291 (1972)];
- molekulasúly ultracentrifugálássa! való becslés Útján; 3 csúcSi ülepedés! állandó: 17,5 < 10 *'±5%.
- molekulatömeg: 350 000, meghatározás Yphantisféle módszerrel, a Chevenka által végzett módosítással: Biochemistry 3, 297 (1964) és Anal. Biochem. 34, 24 (1970).
2. Példa
A 2 171 907 sz. francia szabadalmi leírás 1. példája szerinti termék 20 g-ját 1 1 ioncserélt vízben feloldjuk. Ezután keverés közben 0,8001 3%-os Cetavlont adunk hozzá, és 1 órán át keverjük, majd 10 000 f/perc fordulatszámmal 15 percen át centrifugáljuk. A csapadék eltávolítása után az elkülönített felülúszóhoz 1,5 1 95 %-os etanolt adunk és 1 órán át keverjük, majd 15 percen át 10 003 f/perc fordulatszámmal centrifugáljuk. Á felül úszót elkülönítjük és 0,500 1 vízben felvesszük a csapadékot. Ezután 4 °C hőmérsékleten ioncserélt vízzel szemben Visking csőben 48 órán át dializáljuk.
A dialízis végén az oldatot liofilizáijuk, és így 6,5 g súlyú várt glikoproteint kapunk, melyet ACA 34 ultragélen való átvezetéssel — az 1. példában ismertetett módon — tisztítunk. így 3,28 g súlyú várt glikoproteint kapunk.
3. Példa
Tabletta kompozíció előállítása:
- 1. példa szerinti glikoprotein 5 tng
-3185 314 — töltőanyag 100 mg-os tabletta végsúly eléréséig (töltőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk)
4. Példa
Kenőcs kompozíció előállítása — 2. példa szerinti glikoproteinek 200 mg — töltőanyag 100 g-os végsúly eléréséig
Farmakoiógiai rész
A. Immunstimuláns és mitogén hatás vizsgálata
Tíz egérből álló csoportoknak állatonként intraplantárisan 40 pg vizsgálandó anyagot és 40 pg szarvasmarha szérum albumint adunk. Tíz nap múlva intravénásán letalitást és sokkot nem okozó dózisban (állatonként 100 pg-ot) szérum albumint adunk. A kontroll állatok az injekcióban csak szérum albumint kapnak.
Az immunstimuláns hatást az anafilaktikus sokkválaszreakció növekedése alapján, a mitogén hatást az injekciós pontnál lévő ganglionkivezetések súlynövekedése alapján határozzuk meg.
Immunstimuláns hatás:
A szérum albumin intravénás beadása után 2 órával a pusztulások és a sokkos állapotban (melyet az orr cianózisával kísért nehéz légzés, a hátsó féltekék parahzise, konvulziók és pusztulás jellemez) lévő állatok számát meghatározzuk.
Eredmények:
A vegyület A sokkos állatok Pusztulások példaszáma száma (%) száma (%)
60 40
100 50 kontroll 0 0
Mitogén hatás:
A szérum albumin intravénás beadása után 2 órával a túlélő állatokat leöljük és a térdhajlati ganglionokat — melyek az injekció helyénél a lábat kivezetik - eltávolítjuk és súlyukat megmérjük.
A mitogénhatást a vizsgált vegyülettel kezelt állatok és a csak szérum albumint kapott kontroll állatok ganglionjai közepes súlyértékeinek arányával jellemezzük.
| A vegyület példaszáma | Index |
| 1 | 9,1 |
| 2 | 7,2 |
A kapott eredmények alapján az 1. és 2. példa szerinti vegyületek igen jó immunstimuláns és mitogén hatással rendelkeznek.
B. A nem-specifikus védőrendszer stimulálása
E hatást a Halpern által kidolgozott szén-clearence teszt alapján jellemezzük, mely szerint kolloid szén s2uszpenziót injektálunk az állat szemüregébe és az idő függvényében optikai sűrűség-méréssel a szén vérbe való bejutásának kinetikáját határozzuk meg.
A vizsgált vegyületeket 24 és 48 órával a teszt előtt intraperitoneálisan adagoljuk. Az eredményeket a szénrészecskék eliminációjának százalékában adjuk meg, kontrollként a csak kolloidális szénrészecskéket kapott állatok esetén a szénrészecskeszánrot 100 %-nak véve.
Eredmények:
| A vegyület példaszáma | Dózis (mg/kg) | Kontrolihoz viszonyított hatás (%) 8 perccel az 30 perccel az injekció után injekció után | |
| 1 | 0,25 | 50 | 70 |
| 2 | 0,25 | 50 | 70 |
Fentiek alapján a szervezet védekezését a két vegyület stimulálja.
C. Akut toxieitás
Behrens és Karbe módszerével egereken intraperitoneális adagolással határozzuk meg az 50%-os pusztulást okozó dózis (LD50) értékeket.
Az 1. és 2. példa szerinti vegyületek esetén LD50 = = 30 mg/kg.
D. Tolerancia
Az 1. és 2. példa szerinti vegyületek 1000 γ/kg dózisban való 0,2 ml-es szubkután injekciója egereken semmiféle helyi vagy általános intoleranciát nem okoz.
Claims (9)
1. Eljárás 30-45% fehérjét, 30-40% neutrális aldózokat, kevesebb mint 4% glükuronsavat és 2—5% aldózaminokat tartalmazó, átlagosan 350 000 dalion molekulasúlyú, Klebsiella pneumoniae-ből extrahált vízoldható immunstimuláns glikoproteinek előállítására, azzal jellemezve, hogy Klebsiella pneumoniae kultúra Ijzátum extraktumának dialízist alkalmazó szűrésével kapott glikoprotein oldatát egy kvaterner ammónium vegyülettel kezeljük, a felülúszót — mely a glikoproteinsó oldata — a kapott csapadék elkülönítése után hidegen kis molekulasúlyú alkanollal kezeljük, és az így kapott csapadékot vízben ismét feloldjuk, dializáljuk, liofilizáljuk, ezután ismét feloldjuk, gélen szüljük, az első elúciós frakciót összegyűjtjük, töményítjük és kívánt esetben megszárítjuk.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy — kvaterner ammónium vegyületként cetil-trimetilammóniumbromidot használunk;
- a felülúszót centrifugálással különítjük el;
-4185 314 — kis molekulasúlyú alkanolként etanolt;
— gélként 3% poliakrilamidot, 4% agarózt és 6-amino-kapronsavat tartalmazó gélt használunk;
— az eluált frakciót liofilizálással szárítjuk.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.) 5
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a glikoproteineket a Pasteur Intézetben 52 145 számon letétbe helyezett törzsből extraháljuk.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.) 10
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a fehérjefrakció 30% savanyú aminosavat tartalmaz.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 15 foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a poliszacharid frakció 1 molekula glükózra vonatkoztatottan
4 molekula galaktózt tartalmaz.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatositási 2θ módja, azzal jellemezve, hogy a poliszacharid frakció alapvetően az alábbi szerkezeti egység ismétlődésével épül fel:
l^galaktóz1 -^galaktóz1--------glükóz’-------Jn ahol in jelentése 3,4 vagy 5.
(Elsőbbsége: 1981. szeptember 18.)
7. Eljárás baktérium és vírusellenes hatású gyógyászati kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti glikoproteineket a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és kívánt esetben segédanyagokkal összekeverjük.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.)
8. Eljárás baktérium és vírusellenes hatású gyógyászati kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3—5. igénypont bármelyike szerinti glikoproteineket a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és kívánt esetben segédanyagokkal összekeverünk.
(Elsőbbsége: 1980. szeptember 19.)
9. Eljárás baktérium és vírusellenes hatású, gyógyászati kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 6. igénypont szerinti glikoproteineket a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és kívánt esetben segédanyagokkal összekeverünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8020188A FR2490496A1 (fr) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Nouvelles glycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185314B true HU185314B (en) | 1985-01-28 |
Family
ID=9246091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812697A HU185314B (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Process for producing water-soluble immunostimulant glyco-proteins from klebsiella pneumoniae |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4412946A (hu) |
| EP (1) | EP0049182B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5782322A (hu) |
| AT (1) | ATE6739T1 (hu) |
| AU (1) | AU546495B2 (hu) |
| CA (1) | CA1151544A (hu) |
| DE (1) | DE3162817D1 (hu) |
| DK (1) | DK157688C (hu) |
| ES (1) | ES8206186A1 (hu) |
| FI (1) | FI74474C (hu) |
| FR (1) | FR2490496A1 (hu) |
| HU (1) | HU185314B (hu) |
| IE (1) | IE51590B1 (hu) |
| IL (1) | IL63681A0 (hu) |
| PT (1) | PT73706B (hu) |
| ZA (1) | ZA816463B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870053A (en) * | 1980-09-19 | 1989-09-26 | Roussel Uclaf | Novel compositions and processes |
| FR2490496A1 (fr) * | 1980-09-19 | 1982-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles glycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2540136A1 (fr) * | 1983-01-28 | 1984-08-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'acylglycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, compositions pharmaceutiques et procede de lutte contre les maladies allergiques |
| FR2523154A1 (fr) * | 1982-03-09 | 1983-09-16 | Fabre Sa Pierre | Procede de preparation de proteoglycanes immunostimulants inducteurs d'interferon, proteoglycanes obtenus et medicaments les contenant |
| FR2570081B1 (fr) * | 1984-09-10 | 1987-01-09 | Pf Medicament | Polysaccharides membranaires utiles notamment comme medicament et procede pour leur preparation |
| FR2574429B1 (fr) * | 1984-12-06 | 1987-12-11 | Roussel Uclaf | Acylglycannes extraits de klebsiella, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| JP2522945B2 (ja) * | 1987-06-18 | 1996-08-07 | 呉羽化学工業株式会社 | 抗レトロウィルス剤 |
| DE19836339B4 (de) | 1998-08-11 | 2011-12-22 | N.V. Nutricia | Kohlenhydratmischung |
| FR2842208B1 (fr) * | 2002-07-10 | 2004-10-22 | Lco Sante | Extraits membranaires de klebsiella presentant des proprietes avantageuses, et procede de production de ces extraits |
| WO2004019699A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Campina B.V. | Foaming ingredient and products containing the ingredient |
| RU2388478C2 (ru) * | 2003-10-24 | 2010-05-10 | Н.В. Нютрисиа | Иммуномодулирующие олигосахариды |
| EP1597978A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-23 | Nutricia N.V. | Synergism of GOS and polyfructose |
| US8252769B2 (en) * | 2004-06-22 | 2012-08-28 | N. V. Nutricia | Intestinal barrier integrity |
| PL1758469T5 (pl) * | 2004-06-22 | 2014-01-31 | Nutricia Nv | Poprawa integralności bariery u pacjentów z HIV przez zastosowanie kwasów tłuszczowych |
| EP1721611A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-15 | N.V. Nutricia | Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients |
| EP1723951A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-22 | N.V. Nutricia | Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients |
| AU2006237738B2 (en) * | 2005-04-21 | 2011-09-29 | N.V. Nutricia | Nutritional supplement for HIV patients |
| WO2009096772A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | N.V. Nutricia | Composition for stimulating natural killer cell activity |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3408440A (en) * | 1966-09-26 | 1968-10-29 | Procter & Gamble | Method of preparing substantially cell-free somatic antigens |
| US3855197A (en) * | 1969-05-20 | 1974-12-17 | Cassenne Lab Sa | Glycoproteins extracted from microorganisms |
| US3929994A (en) * | 1969-05-20 | 1975-12-30 | Roussel Uclaf | Anti-inflammatory glycoprotein compositions and method of use |
| NL174267B (nl) * | 1969-05-20 | Roussel Uclaf | Verbetering van de werkwijze voor de bereiding van een somatisch antigeen volgens het nederlandse octrooischrift 169754 en werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat. | |
| FR2088112B2 (hu) * | 1970-05-20 | 1975-01-10 | Cassenne Lab Sa | |
| BE795417A (fr) * | 1972-02-15 | 1973-08-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes d'origine-bacterienne et procede d'obtention |
| US4001395A (en) * | 1972-06-20 | 1977-01-04 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Hydrosoluble extracts of mycobacteria |
| NL7308450A (hu) * | 1972-06-20 | 1973-12-27 | ||
| FR2253499B1 (hu) * | 1973-12-10 | 1977-11-04 | Fabre Sa Pierre | |
| AR207237A1 (es) * | 1974-02-25 | 1976-09-22 | Thomas A | Procedimiento para obtener extractos biologicos estables liofilizados solubles constituidos por complejos proteicos termorresistentes |
| FR2269961B1 (hu) * | 1974-05-06 | 1978-03-24 | Anvar | |
| FR2378855A1 (fr) * | 1977-01-27 | 1978-08-25 | Cassenne Lab Sa | Nouvelles glycoproteines isolees d'hafnia, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2396020A1 (fr) * | 1977-07-01 | 1979-01-26 | Cassenne Lab Sa | Nouveaux glycopeptides acetyles hydrosolubles extraits de corps microbiens lyses d'hafnia, d'aerobacter cloacae et de klebsiella pneumoniae, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces produits |
| FR2444464A1 (fr) * | 1978-12-19 | 1980-07-18 | Fabre Sa Pierre | Proteoglycanes bacteriens purifies, procede pour leur preparation et vaccin les contenant |
| US4203970A (en) * | 1979-03-05 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Swine atropic rhinitis vaccine |
| FR2462477A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Cassenne Lab Sa | Nouvelles glycoproteines de klebsiella pneumoniae, procede d'obtention, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2490495A1 (fr) * | 1980-09-19 | 1982-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles glycoproteines hydrosolubles immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2490496A1 (fr) * | 1980-09-19 | 1982-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles glycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2523154A1 (fr) * | 1982-03-09 | 1983-09-16 | Fabre Sa Pierre | Procede de preparation de proteoglycanes immunostimulants inducteurs d'interferon, proteoglycanes obtenus et medicaments les contenant |
-
1980
- 1980-09-19 FR FR8020188A patent/FR2490496A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-08-27 IL IL63681A patent/IL63681A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-10 US US06/300,910 patent/US4412946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-11 EP EP81401415A patent/EP0049182B1/fr not_active Expired
- 1981-09-11 AT AT81401415T patent/ATE6739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DE DE8181401415T patent/DE3162817D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 ZA ZA816463A patent/ZA816463B/xx unknown
- 1981-09-17 AU AU75451/81A patent/AU546495B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 ES ES505595A patent/ES8206186A1/es not_active Expired
- 1981-09-18 DK DK414981A patent/DK157688C/da active
- 1981-09-18 IE IE2178/81A patent/IE51590B1/en unknown
- 1981-09-18 PT PT73706A patent/PT73706B/pt unknown
- 1981-09-18 FI FI812923A patent/FI74474C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 JP JP56146463A patent/JPS5782322A/ja active Granted
- 1981-09-18 HU HU812697A patent/HU185314B/hu unknown
- 1981-09-18 CA CA000386208A patent/CA1151544A/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-10-20 US US06/543,990 patent/US4596709A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE6739T1 (de) | 1984-04-15 |
| ES505595A0 (es) | 1982-08-16 |
| US4596709A (en) | 1986-06-24 |
| IE51590B1 (en) | 1987-01-21 |
| PT73706A (fr) | 1981-10-01 |
| IE812178L (en) | 1982-03-19 |
| DK157688C (da) | 1990-07-09 |
| PT73706B (fr) | 1983-10-19 |
| US4412946A (en) | 1983-11-01 |
| DK157688B (da) | 1990-02-05 |
| FI74474C (fi) | 1988-02-08 |
| DE3162817D1 (en) | 1984-04-26 |
| FI74474B (fi) | 1987-10-30 |
| EP0049182A1 (fr) | 1982-04-07 |
| DK414981A (da) | 1982-03-20 |
| JPH0143760B2 (hu) | 1989-09-22 |
| IL63681A0 (en) | 1981-11-30 |
| AU546495B2 (en) | 1985-09-05 |
| FR2490496A1 (fr) | 1982-03-26 |
| FR2490496B1 (hu) | 1983-05-27 |
| ES8206186A1 (es) | 1982-08-16 |
| ZA816463B (en) | 1982-09-29 |
| FI812923L (fi) | 1982-03-20 |
| CA1151544A (fr) | 1983-08-09 |
| EP0049182B1 (fr) | 1984-03-21 |
| JPS5782322A (en) | 1982-05-22 |
| AU7545181A (en) | 1982-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185314B (en) | Process for producing water-soluble immunostimulant glyco-proteins from klebsiella pneumoniae | |
| KR900008442B1 (ko) | 가용성의 포스포릴화한 글루칸(glucan) | |
| JPH08500589A (ja) | アストラガルス ポリサッカライド免疫調節剤 | |
| EP0428486B1 (en) | Polymyxin conjugates | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| WO1992002231A1 (fr) | Agent anti-vih | |
| JPH0427964B2 (hu) | ||
| GB2076418A (en) | Hydrolyzed polysaccharide | |
| JPH0539305A (ja) | アストラガルス・メンブラナセウスから抽出した免疫 変調性多糖類及びこれらを含有する薬剤組成物 | |
| EP0410002A1 (en) | Anti-hiv drug | |
| HU185315B (en) | Siliconpolymer compositions for treating textile materials | |
| JPS6363560B2 (hu) | ||
| EP0991773B1 (en) | Carbohydrate complex extracted from mycobacterium tuberculosis and process for the preparation thereof | |
| JP2583183B2 (ja) | 生理活性を有するグリコーゲンの製法及び生理活性 | |
| ES2205226T3 (es) | Complejo de carbohidratos extraido de mycobacterium tuberculosis y procedimiento para la preparacion del mismo. | |
| JPH07330806A (ja) | 中性多糖体及びその用途 | |
| JP2964352B2 (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| JPH0251440B2 (hu) | ||
| JPH0322851B2 (hu) | ||
| KR810001102B1 (ko) | 항생물질에 내성을 갖는 박테리아의 약품에 대한 민감도를 증진 시키는 질소함유 폴리사카라이드의 제조방법 | |
| JPH0341480B2 (hu) | ||
| JPH0251439B2 (hu) | ||
| JPH0331175B2 (hu) | ||
| JPS6152806B2 (hu) | ||
| JPS6339601B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |