HU182631B - Process for preparing new thiepino-imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing new thiepino-imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182631B
HU182631B HU811075A HU107581A HU182631B HU 182631 B HU182631 B HU 182631B HU 811075 A HU811075 A HU 811075A HU 107581 A HU107581 A HU 107581A HU 182631 B HU182631 B HU 182631B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thiepino
imidazole
tetrahydro
priority
Prior art date
Application number
HU811075A
Other languages
English (en)
Inventor
Romano Derungs
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU182631B publication Critical patent/HU182631B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű új tiepino-iinidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik — különösen ásványi savakkal képezett addíciós sóik — előállítására (mely képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;
Y jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport és
Z jelentése tienilcsoport vagy valamely (Z) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, tliioratom, hidroxil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport vagy két szomszédos R1, R2 vagy R3 csoport együtt mctilcn-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez vagy RJ, R2 és R3 közül az egyik monovagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent).
A leírásban használt ,, 1 4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenesláncú alkilcsoportok értendők (metil-, etil-, n-propil- és n-butíl-csoport).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az X helyén hidrogénatomot és/vagy Y helyén kénatomot és/vagy Z helyén feni!-, p-(fiuor- vagy -metoxi )-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxifenil- vagy 2-tienil-csoportot tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8tetrametil-lH-tiepino[4,5-d [imidazol és a 2-(p-fluorfenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tctrametil-lH-tiepino [4,5-djimidazol.
Találmányunk az (I) általános képletű új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal képezett addíciós sók pl. hidrokloridok, hidro-bronűdok, szulfátok vagy foszfátok lehetnek,
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
X helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előMítása esetén, valamely (11) általános képletű diketont (mely képletben Y jelentése a fent megadott) ammóniam-ionoknt tartalmazó poláros oldószer jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben Z a fenti jelentésű);
X helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkileziink; kívánt esetben egy Y helyén kénatomot tartalmazó (T) általános képletű vegyületet a megfelelő, Y helyén szulfinilcsoportot tartalmazó (T) általános képletű vegyiiletté oxidálunk; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
Ammónium-ion-forrásként célszerűen annnónium4 sókat (előnyösen karbonsavak., ammónium-sóit, pl. ammónium-aeetátot) alkalmazhatunk.
Poláros oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használhatunk. A (II) általános képletű diketon cs a (III) általános képletű aldehid reakcióját célszerűen melegítés közben — előnyösen 50— 120 °C-on, különösen előnyösen 90—100 °C-on — végezhetjük el. A hőmérséklet-tartomány felső határa a reakcióelegy forráspontja.
A (II) általános képletű diketon helyett kiindulási anyagként a megfelelő α-ketolt is felhasználhatjuk. Ez esetben a reakciót oxidálószer (pl. réz(II)- vagy ólom(IV)acetát) jelenlétében kell elvégeznünk.
A? N-helyettesítetlen (I) általános képletű vegyületek fdkilezését oly módon végezhetjük el, hogy a nitrogénatomon helyettesítetlen (I) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) reagáltatjuk vízmentes oldószerben (pl. dimetil-formamidtan), majd a kapott vegyületet alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) reagáltatjuk.
Az Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képit tű vegyületeknek a megfelelő szulfoxiddá történő átalakítását oxidálószerekkel (pl. nátrium-perjodáttal) oldószerben (pl. vizes metanolban) célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (pl. mintegy 0—5 °C-on) végezhet ji k el.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban vérlemezkék aggregációjának gátlására és antihiperglikémás hatásuk révén alkalmazhatjuk. Ezért e vegyületeket trombózis megelőzésére és diabetes kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására használjuk.
Az (Γ) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóiba' a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerv's iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat vagy vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat .szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezbetők, ill. segéd invagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- agy emulgeálószereket, az ozmózisnvomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa f dnőtteknél orális adagolás esetén előnyösen kb. 0,5—30 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett kb. 0,05—10 mg/kg.
Az aggregációgátló hatást Born aggregométeres módszerével [Natúré 194, 927 (1962) ] és Michal és Born módszerével [Natúré 231, 220 (1971)] határozzuk meg. Kísérleti paraméterként a maximális aggregációs sebességet tekintjük és a hatásos koncentrációt (KC5(I) a dózis-hatás görbéből határozzuk meg.
Citiáttal kezelt vénás vérből centrífugálással lemezkékben dús emberi plazmát készítünk. A kísérleteket 3
-2182631
II. táblázat a teszt-vegyületeknek 0,9%-on nátrium-klorid-oldattal képezett szuszpenziójával végezzük el. 0,18 ml citrát-plazmát a teszt-vegyület szuszpenziójának 10 μΐ-es mennyiségével elegyítünk és 10 percen át 37 °C-on inkubálunk, majd az aggregációt 10 μΐ kollagénfibrilla-szuszpenzió hozzáadásával váltjuk ki.
A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza.
I. táblázat
Kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció
Teszt-vegyület ECso
2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-ΙΗ-tiepino [4,5-d jimidazol-hidroklorid 0,8
2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahid- ro-4,4,8,8-tetrametíl-lH-tiepino[4,5-d] imidazol-hidroklorid 1,2
2-(p-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol- hidroklorid 4,2
2-(2-tienil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8tetrametil- ΙΗ-t iepino [4,5-d jimidazolhidroklorid 19,7
2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8- tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol- hidroklorid 4,7
A fenti teszt során azt találtuk, hogy a (II) általános képletű kiindulási ketonok és a megfelelő a-ketolok (így pl· a J· 0rg- Chem. .31, (1966) 3954 irodalmi helyen leírt 3,3,6,6-tetrainetil-4,5-tiepán-dion és 5-hidroxi-2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetrametil-tiepinon] — az (I) általános képletű vegyületekkel ellentétben — vérlemezkeaggregációgátló hatást egyáltalán nem fejtenek ki.
Az antihiperglikémás hatást a következőképpen igazoljuk:
órán át éheztetett patkányok gumiarabicumot (12 kontroli-állat) vagy 0,3 millimól/kg p. o. tesztvegyületet (6 kísérleti állat) kapnak és 100 perc múlva 1,6 g glükóz 10 ml 5%-os gumiarabicummal képezett szuszpenzióját (pro testsúly kg). A glükóz-adagolás után 20 perccel az állatokat leöljük, A heparinizált keverékvérből plazmát nyerünk. A plazma glükózkoneentrációját a hexokináz-módszerrel határozzuk meg. A glükóz-koncentrációnak a kontroll százalékában kifejezett középértékeit a II. táblázat tartalmazza.
Plazma-glükóz-koncentráció
Teszt-vegyület Glükózkoncentráció (%)
2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d jimidazol 74
2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil- ΙΗ-tiepino [4,5-djimidazol-hidroklorid 67
2-'p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d ]imidazolhidroklorid 77
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-diont és 8 g benzaldehidet 200 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd keverés közben 60 g vízmentes ammónium-acetátot adunk hozzá, és 90 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, keverés közben jeges vízbe öntjük, az oldatot tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist jeges vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradék fölé petrolétert rétegezőnk és üvegbottal eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, a csapadékot toluolból átkristályosítjuk. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lTl-tiepino[4,5-d jimidazol 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 16 g.
500 mg fenti bázist 50 ml éterben oldunk és keverés közben a csapadékkiválás befejeződéséig éteres sósavat csepegtetünk hozzá. A csapadékot szűrjük, éterrel és etanollal mossuk, szűrjük és szárítjuk. 600 mg hidroklc ridot kapunk, op.: 300 °C.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8tetrametil-ΙΗ-tiepino-[4,5-d jimidazol t állítunk elő. Op.: 179—180 °C. A hidroklorid 270 °C-on bomlás közben olvad.
3. példa g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-diont, 2,72 g ánizsaldehidet és 15 g vízmentes ammónium-acetátot 50 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. A reakcióelegyet 4 órán át 95 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel extra-3182631 /
háljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterben oldjuk és kezdődő zavarosodásig petroléter adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk, majd n-heptánból átkristályosítjuk. A kapott 2-(p-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tet rahidro-4,4,8,8-t etranietil-lH-tiepino[4,5-djiiniflazol 175—176°C-on olvad. A hidroklorid olvadáspont ja 250 °C (bomlás). Kitermelés: 5,1 g.
4. példa
A 3. példában ismeretett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-(m-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 185—187 °C, a hidroklorid 280 °C-on olvad (bomlás);
2-(o-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 140—141 °C, a hidroklorid 245 °C-on olvad (bomlás);
2-(p-tolil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 211—213 °C, a hidroklorid 270—275 °C-on olvad (bomlás);
2-(m-tolil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d jímidazol, op.: 237—240 °C, a hidroklorid 260 °C-on bomlás közben olvad;
2-(p-metiltio-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 165—167 °C, a hidroklorid 270—280 °C-on bomlás közben olvad;
2-(o-tolil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 110—115 °C, a hidroklorid 275 °C-on bomlás közben olvad;
p-(4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-2-il)-fenol, op.: 255 °C, a hidroklorid 300 °C-on olvad (bomlás);
m-(4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-2-il)-fenol, op. : 118—200 °C, a hidroklorid 300 °C-on olvad (bomlás);
o-(4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametÍl-lH-tiepino[4,5-d]ímidazol-2-il)-fenol, op.: 204—206 °C, a hidroklorid 250 °C-on olvad (bomlás),
2-(4,6-dimetil-fcnil)-4,5,7,8-tctrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 142—144 °C, a hidroklorid 310 °C-on olvad (bomlás);
2-(3,4-dinietil-fenil)-4,5,7,8-te.trahidro-4,4,8,8-tetranietil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 218—220 °C, a hidroklorid 275 °C-on olvad (bomlás);
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d jímidazol, op.: 138—140 °C, a hidroklorid 140 °C-on olvad (bomlás);
2-(2,4,5-trimetoxi-fenil )-4,5,7,8-tet rab idro-4,4,8,8-tetranietil-lH-tiepino[4,5-d]imidazoI, op.: 141—143 °C, a hidroklorid 218—220 °C’-on olvad;
2-(2,4,6-trimetoxi-fenil )-4,5,7,8-(etrahídro-4,4,8,8-te.trametil-lH-tiepino[4,5-dJímidazol, op.: 141—142 °C, a hidroklorid 235—240 °C-on olvad (bomlás);
2-(3,4,5-trimetoxi-fenil )-4,5,7,8-tet rahídro-4,4,8,8-tetranietil-lH-tiepino[4,5-d limidazol, op.: 188—190 °C, a hidroklorid 290 °C-on olvad (bomlás):
2-(3,4-etiléndioxi-feml)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 178—180 °C, a hidroklorid 195 °C-on olvad (bomlás);
2- [p-(dietil-amino)-fenil ]-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrunetil-lH-tiepino [4,5-d jímidazol, op.: 190—192 °C, ε hidroklorid 250 °C-on olvad (bomlás);
2->2-tienil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino [4,5-d jímidazol, op.: 213—215 °C, a hidroklorid 250 °C-on olvad (bomlás);
2- (m-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrameti’-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 199—200 °C, a hidroklorid 290 °C-on olvad (bomlás);
2-(o-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lll-tiepino [4,5-d jímidazol, op.: 98—99 °C, a hidroklorid 300 °C-on olvad (bomlás);
2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 195—198 °C, a hidroklorid 300 °C-on olvad (bomlás).
5. pé da g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-diont és 3,6 g 3,4metilíndioxi-5-metoxi-benzaldehidet 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 15,5 g vízmentes ammónium acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 95 JC-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd keverés közben jeges vízbe öntjük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel és petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük, majd a terméket nheptáuból átkristályosítjuk. A kapott 2-(5-metoxi-3,4-metiléndioxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol 175—178 °C-on olvad, i hidroklorid olvadáspontja 300 °C (bomlás). Kitermelés: 4,6 g.
6. példa
1,5 g 3,3,6,6-tetrametil-4,5-tiepán-dion-l,l-dioxidot, 7 g benzaldehidet és 5 g vízmentes ammónium-acetátot 16 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. A reakcióelegyet keverés közben 95 °C-ra melegítjük, majd ugyanilyen körüli lények között 4 órán át folytatjuk a reakciót. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben jeges 'űzbe öntjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel elegyítve a termék kristályosodik. Átkristályosítás céljából a terméket etilace'átban oldjuk, szűrjük cs n-hexánnal elegyítjük. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-6,6-dioxid 260—263 °C-on olvad, i hidroklorid olvadáspontja 300 °C. Kitermelés: 1,3 g.
-4182631
7. példa
A 6. példa szerinti eljárással analóg módon a 2-(mmetoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-6,6-dioxidot állítunk elő. Op.: 217—219 °C.
8. példa
4,04 g 5-hidroxi-2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetrametil-4(5H)-tiepinont keverés közben 50 °C-on 100 ml metanolban oldunk. Ezután 5 g réz(II)acetát-monohidrátot, majd 2,12 g benzaldehidet adunk hozzá, végül 60 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrőlepényt forró metanolban iszapoljuk, majd vákuumban leszűrjük.
A rézsó-csapadékot vizes etanolban szuszpendáljuk és 2 n-sósavval megsavanyítjuk. Ezután keverés közben 80 °C-on kénhidrogént vezetünk be. A réz-szulfidot 3 óra múlva leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot n-heptánból átkristályosítjuk. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol 223—224 °C-on olvad. Kitermelés: 2,1 g.
9. példa
1,43 g 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazolt 75 ml metanolban oldunk és keverés közben az oldatot 2 °C-ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 1,3 g nátrium-perjodátnak 28 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakciót ezen a hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd 25 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A terméket jéghűtés közben kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, a kristályokat acetonnal és éterrel mossuk, majd szűrjük. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-6-oxid etanol és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 273—275 °C-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja 300 °C. Kitermelés: 1,3 g.
10. példa
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon
2-(m-metoxi-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-6-oxidot állítunk elő. Op.: 205—207 =C,
11. példa
0,44 g nátrium-hidrid (55%-os paraffinos diszperzió) és 10 ml dimetil-formamid szuszpenzióját nitrogénvagy argon-atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezután 2,86 g 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol és 10 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük be. A reakciót 20 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk le, majd 2,1 g metil-jodid és 10 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben jeges vízbe öntjük; a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A szűrőn levő csapadékot éterben oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A szuszpenziót petroléterrel elegyítjük, majd kristályosítjuk, szűrjük és a terméket n-heptánból átkristályosítjuk. A kapott 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidr3-l,4,4,8,8-pentametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol 158—160 °C-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja 240 °C (bomlás). Kitermelés: 2 g.
12. példa
A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-l,4,4,8,8-pentametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-6-oxid, op.: 178—180 °C, a hidroklorid 170 °C-on olvad (bomlás):
1-(n-butií)-2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol, op.: 100 °C, a hidroklorid 120 °C-on olvad (bomlás).
13. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg
2-(p-fluor-fenil )-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tét rametil- ΙΗ-tiepino [4,5-d jim idazol-hidroklorid 185,0
Tejcukor 15,0
Kukoricakeményítő 37,5
Vízoldható polivinilpirrolidin 10,0
Magnézium-sztearát 2,5 összsúly: 250,0
14. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulákat készítünk:
fi
-5182631
Komponens Mennyiség, mg
2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH-tiepino[4,5-d]imidazol-hidroklorid 200,0
Vizoldható polivinilpirrolidon 2,0
Kukoricakeményítő 43,0
Talkum 4,5
Magnézium-sztearát 0,5 összsúly: 250,0
15. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség
2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-1 H-tiepino [4,5-d jimidazol-hidroklorid 115,0 mg
Glicerin-formái 2,4 ml
Víz 4,0 ml
Szabadalmi igénypontok:

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletű imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;
    Y jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport és
    Z jelentése tienilcsoport vagy valamely (Z) általános képletű csoport, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metílcsoport, fluoratom, hidroxil-, metoxi- vagy metiltio-csoport vagy két szomszédos R1, R2 vagy R3 csoport együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot 45 képez vagy R', R2 és R3 közül az egyik monovagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent) azzal jellemezve, hogy az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása 50 esetén, valamely (TI) általános képletű diketont (mely képletben Y jelentése a fent megadott) ammóniumionokat tartalmazó poláros oldószer jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben Z a fenti jelentésű), majd az X helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására kívánt esetben egy X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános 5 képletű vegyületet alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, V helyén szulfinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunl· és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános 10 képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1981. február 16.)
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási móc'ja, azzal jellemezve, hogy ammónium-ion-forráskén* egy ammóniuni-sót. alkalmazunk. (Elsőbbség:
    15 1980. április 29.)
  3. 3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítóé módja X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogj- a megfelelő kiindulási anyagokat alkal20 mázzuk. (Elsőbbség: 1980. április 29.)
  4. 4 Az 1., 2. vágj' 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkal25 mázzuk. (Elsőbbség: 1980. április 29.)
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Z heljén fenil-, |)-(tluor- vagy met oxi)-fenil-, 3,4,5-trinietoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fer il- vagy 2-tienil-csoportot tartalmazó (I) általános
    30 képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. április 29.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetrametil-lH35 -tiepino[4,5-d]imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. február 16.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mólja 2-(p-fluor-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,4,8,8-tetra40 me il-lH-tiepino[4,5-d)imidazol előállítására, azzal jeli miezve, hogj' a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. április 29.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vérlemezke-aggregációgátló és antihiperglikémás hatású készítmények — előállítására; azzal jellemezve, hogy valamelj·, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű imidazol-származékot (ni jlj· képletben X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott) vágj' gj-ógj’ászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanj-agot iners, szilárd vagy folyékonj' gj’ógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gj'ógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. április 29.)
    1 rajz
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    85.4056.40 — Zrínyi Nyomda, Budapest
    -6182 631
    Nemzetközi osztályjelzet:
HU811075A 1980-04-29 1981-04-27 Process for preparing new thiepino-imidazole derivatives HU182631B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH330480 1980-04-29
CH105781 1981-02-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182631B true HU182631B (en) 1984-02-28

Family

ID=25686511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811075A HU182631B (en) 1980-04-29 1981-04-27 Process for preparing new thiepino-imidazole derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4382945A (hu)
EP (1) EP0039081B1 (hu)
AR (1) AR227783A1 (hu)
AU (1) AU540807B1 (hu)
CA (1) CA1160635A (hu)
CS (1) CS220339B2 (hu)
DE (1) DE3162239D1 (hu)
DK (1) DK151632C (hu)
DO (1) DOP1981003009A (hu)
ES (1) ES8203089A1 (hu)
FI (1) FI74014C (hu)
HU (1) HU182631B (hu)
IE (1) IE51148B1 (hu)
IL (1) IL62720A (hu)
MC (1) MC1393A1 (hu)
NO (1) NO155841C (hu)
NZ (1) NZ196882A (hu)
PH (1) PH17106A (hu)
PT (1) PT72942B (hu)
ZW (1) ZW7281A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116249522A (zh) * 2020-07-20 2023-06-09 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185691A (en) * 1965-05-25 Gycloocteno-pyrimroines
GB1127428A (en) 1965-09-07 1968-09-18 Sankyo Co Tropylium compounds and process for preparing the same
US3615607A (en) * 1967-03-13 1971-10-26 Takako Watatani Method of desensitizing light-sensitive silver halide photographic materials with cycloheptimidazole derivatives
DD99787A1 (hu) 1969-06-23 1973-08-20
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
DE2132079C3 (de) 1971-06-28 1980-04-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-Diazacycloalkenen
DE2262187A1 (de) 1972-12-19 1974-06-20 Bayer Ag Cyclische aminale
DE2701372A1 (de) 1977-01-14 1978-07-20 Veba Chemie Ag Verfahren zur herstellung cyclischer amidine

Also Published As

Publication number Publication date
CS220339B2 (en) 1983-03-25
IE810944L (en) 1981-10-29
FI74014C (fi) 1987-12-10
AR227783A1 (es) 1982-12-15
PT72942B (en) 1983-01-13
NO155841B (no) 1987-03-02
DE3162239D1 (en) 1984-03-22
US4493841A (en) 1985-01-15
NO155841C (no) 1987-06-10
FI811346L (fi) 1981-10-30
EP0039081B1 (de) 1984-02-15
IE51148B1 (en) 1986-10-15
NZ196882A (en) 1984-05-31
DK151632B (da) 1987-12-21
ZW7281A1 (en) 1981-12-09
ES501700A0 (es) 1982-02-16
PT72942A (en) 1981-05-01
DOP1981003009A (es) 1986-10-14
MC1393A1 (fr) 1982-04-27
ES8203089A1 (es) 1982-02-16
DK151632C (da) 1988-06-27
IL62720A0 (en) 1981-06-29
PH17106A (en) 1984-05-29
US4382945A (en) 1983-05-10
FI74014B (fi) 1987-08-31
IL62720A (en) 1984-06-29
CA1160635A (en) 1984-01-17
NO811452L (no) 1981-10-30
AU540807B1 (en) 1984-12-06
DK128981A (da) 1981-10-30
EP0039081A1 (de) 1981-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
EP0465254B1 (en) Fused thiophene compounds and uses thereof
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
HU176111B (en) Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
CS187391A3 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
HU211202A9 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
IE871767L (en) PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES
US4766133A (en) (Bezimidazol-2-yl)-pyridinium compounds
US4581172A (en) Substituted pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-ones,pyrimido[6,1-a]benzozepin-4-ones and pyrimido[6,1-a]benzodiazepin-4-ones useful for prevention of thromboses and treating hypertension
KR910005854B1 (ko) 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법
CZ20021251A3 (cs) Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU182631B (en) Process for preparing new thiepino-imidazole derivatives
NZ236564A (en) 2-phenalkylsulphinyl-1h-imidazo(4,5-c) pyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH0311070A (ja) ５ｈｔ↓３アンタゴニストとしての複素環式グアニジン
KR850000126B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
CZ20022511A3 (cs) Thienopyridinové sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby
KR910009212B1 (ko) 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법
KR840002140B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
US4873237A (en) 2,3-dihydro- thiazolo- and thiazino- benzimidazoles as atni-hyper secretion agents
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
JP2954962B2 (ja) ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体