CS220339B2 - Method of producing new imidazole derivatives - Google Patents
Method of producing new imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220339B2 CS220339B2 CS813164A CS316481A CS220339B2 CS 220339 B2 CS220339 B2 CS 220339B2 CS 813164 A CS813164 A CS 813164A CS 316481 A CS316481 A CS 316481A CS 220339 B2 CS220339 B2 CS 220339B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- tetramethyl
- imidazole
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 hydroxy, methoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UKMWFZPCIIIDOT-UHFFFAOYSA-N 4,4,8,8-tetramethyl-2-phenyl-5,7-dihydro-1h-thiepino[4,5-d]imidazole Chemical compound N=1C=2C(C)(C)CSCC(C)(C)C=2NC=1C1=CC=CC=C1 UKMWFZPCIIIDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- GFZNLWBRSSKIQN-UHFFFAOYSA-N 3,3,6,6-tetramethylthiepane-4,5-dione Chemical compound CC1(C)CSCC(C)(C)C(=O)C1=O GFZNLWBRSSKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCVXSFKKWXMYPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroimidazole Chemical compound ClC1=NC=CN1 OCVXSFKKWXMYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N copper(II) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+2] OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(O)CO NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů imidazolu obecného vzorce I .
v němž
X znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená sípu, sulfinylovou skuipinu nebo sulfonyloivou skupinu a
Z znamená thienylovou skupinu nebo skupinu vzorce Z‘
přičemž
R1, R2 a R3 znamenají vodík, methylovou skupinu, fluor, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylthioiSíkupinu nebo dva sousední zbytky R1, R2 a R3 společně znamenají methylenidioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu nebo jeden ze zbytků R1, R2 a R3 znamená mono- nebo dialkylaminoskuipinu s 1 až 4ř atomy uhlíku v alkylech a ostatní dva znamenají vodík, a fyziologicky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, zejména s minerálními kyselinami.
Výraz „alkyl“ s 1 až 4 atomy uhlíku, kterého se zde používá, se vztahuje na přímé alkylové zbytky jako je methyl, ethyl, n-propyl a n-butyl.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné zejména ty, ve kterých X znamená vodík neíbo/ /a Y znamená síru nebo/a Z znamená fenyl, p-(fluor- nebo methoxy]fenyl-3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4-imethylendioxyfenyl nebo 2-thienyl.
Zvláště výhodné jsou 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetPaimethyl-l-H-thiepino [ 4,5-id]-imidazol a 2-p-fluorfenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-lH-thiépino[4,5-djimiiďazol.
Vynález se rovněž týká použití těchto sloučenin ve farmaceutických přípravcích.
Jako příklady fyziologicky použitelných solí s minerálními kyselinami lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty a fosfáty.
Uvedené sloučeniny se podle vynálezu vyrábějí tím, že se nechá reagovat diketon obecného vzorce II
CH. <x CH3 CH* (ll) v němž
Y má shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce III
Z—CH = O (III) v němž
Z má shora uvedený význam, v přítomnosti polárního rozpouštědla obsahujícího aimoniové ionty, například dimethyisulfoxidu nebo dimethylformamidu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená vodík, alkyluje, a popřípadě se sloučenina vzorce I, v němž Y znamená síru, oxiduje na sloučeninu vzorce I, v němž Y znamená sulfinylovou skupinu, a popřípadě se sloučenina vzorce I , převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Jako, zdroje amoniových iontů se používá účelně amoniových solí, , výhodně karboxylových kyselin, ' jako octanu amonného. Jako ' příklady ' polárních rozpouštědel lze ' uvést dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Reakce diketonu vzorce II s ' aldehydem vzorce III se provádí účelně za zahřívání až na teplotu varu pod zpětným chladičem, výhodně na teplotu mezi 50 a 120 °C, zejména mezi 90 a 100' °C.
Místo diketonu vzorce II lze jako výchozí láitku použít také α-ketol. V tomto případě se musí reakce provádět v přítomnosti oxidačního činidla jako octanu měďnatého nebo , octanu , olovičitého.
Alkylace N-nesubstituované sloučeniny vzorce I se může provádět tím, že se posléze uvedená sloučenina nechá reagovat s hydridem alkalického kovu, například s hydridem sodným, v bezvodém , rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, a získaná sloučenina se nechá reagovat s alkylhalogenidem, například s methyljodidem.
Převedení sloučeniny vzorce I, v němž Y znamená síru, na odpovídající sulfoxid se může provádět oxidačním činidlem, jako jodistanem sodným, v rozpouštědle, jako ve vodném methanolu, účelně při snížené teplotě, výhodně při asi 0 až 5 °C.
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva. Tyto sloučeniny potlačují agregaci krevních destiček a působí antihyperglyikemicky. Mohou se tudíž používat k zabránění trombóz, popřípadě k léčení cukrovky.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo , anorganickým inertním nosičem vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, , arabská guma, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly nebo vaselina. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevném stavu, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalném stavu, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilují nebo/a obsahují pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, so·li k ovlivňování osmotického tlaku nebo puf ry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Výhodná je orální aplikace sloučenin podle vynálezu. Pro dospělé pacienty přichází v úvahu při orálním podání denní dávka od 0,5, do 30 mg/kg a ' při , parenterální , aplikací denní dávka ' ' od ' 0,05 ' do 10 ' mg/kg.
Účinek projevující se v potlačování agregace byl prokázán metodou, kterou popsal Bonn [Nátuře 194, .·927 (1962Ц a MICHAL a BORN [Nátuře 231, 220 (19·^1)]. Maximální rychlost agregace byla vzata v úvahu jakožto testovaný parametr a byla zjišťována efektivní koncentrace (EC50I na křivce vyjadřující vztah mezi dávkou a účinkem.
Lidská plasma bohatá na destičky byla získána odstřeďováním z krve odebrané ze žíly a upravené citrátovým pufrem. Pokusy byly prováděny za použití suspenzí testovaných látek v 0,9 % Nad. K 10 μΐ suspenze testované sloučeniny bylo přidáno 0,18 ml citrátové plasmy, načež byly vzorky inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C a poté byla vyvolána agregace přidáním 10 μΐ suspenze fibriloivaného kolagenu.
Výsledky testu jsou uvedený v následující tabulce I;
Tabulka I
Agregace krevních destiček vyvolaná kolagenem
| sloučenina | EC50 (μΜ) |
| 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazolhydrochlorid | 0,8 |
| 2- (3,4-m ethyl endioxyf eny 1) -4,5,7,8-tetrahydr o-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [4,5-d ] imidazolhydrochlorid | 1,2 |
| 2- (p-imethoxyf enyl )-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino[ 4,5-d ] imidazolhydrochlorid | 4,2 |
| 4,5,7,8-tetrahydiro-4,4,8,8-tetr amethy 1-2- (2-thienyl) -l-H-ťhiepinó[ 4,5-d] imidazolhydrochlorid | 19,7 |
| 2- (p-fluorf enyl) -4,5,7,8-tetrahydro-4,4,-8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [4,5-d ] imidazolhydrochlorid | 4,7 |
Antihyiperglykemický účinek byl prokazován následujícím způsobem:
Krysám (24 hodin v lačném stavu) se aplikuje arabská guma (12 kontrolních zvířat) nebo 0,3 mmol/kg p. o. testované látky (6 pokusných zvířat) a za 100 minut se aplikuje suspenze 1,6 g glukózy v 10 ml 5 % arabské gumy na 1 kg tělesné hmotnosti p. o. Za 20 minut po podání glukózy se zvířata usmrtí. Z heparinizované krevní směsi se získá plasma. Určí se koncentrace glukózy v plasmě hexokinásovou metodou. Střední hodnoty koncentrace glukózy, vyjádřené v % kontroly jsou uvedeny a tabulce II.
Tabulka II Koncentrace glukózy v plasmě
| sloučenina | koncentrace glukózy (%) |
| 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [4,5-d ] imidazol | 74 |
| 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [4,5-d ] -imidazolhydrochlorid | 67 |
| 2- (p-fluorf enyl) -4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetraimethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazoilhydrochlorid | 77 |
Příklad 1 se rozpustí spolu s 8 g benzaldehydu ve
200 ml dimethylsulfoxidu, za míchání se přidá 60 g bezvodého octanu amonného a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C.
Reakční směs se po ochlazení za míchání vylije do ledové vody, roztok se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a provede se extrakce etherem. Organická fáze se promyje ledovou vodou a zahustí se к suchu. Zbytek se převrství petroletherem a roztírá se skleněnou tyčinkou. Odfiltrovaná sraženina se překrystaluje z toluenu. Získá se 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethýl-l-H-thiepino [4,5-] imidazol, teplota tání 225 až 227 °C.
Za účelem výroby hydrochloridu se rozpustí 500 mg báze v 50 ml etheru a za míchání se přidá etherický chlorovodík až do okamžiku, kdy již se dále nevylučuje reakční produkt. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem a ethanolem. Po filtraci a vysušení se získá 600 mg soli, teplota tání 300 °C.
Příklad 2
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny: 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol, teplota tání 179 až 180 °C, teplota tání hydrochloridu: 270 °C (rozklad).
Příklad 3 g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandioniu, 2,72 g anisaldehydu a 15 g bezvodého octanu amonného se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu. Reakce se provádí po dobu 4 hodin při teplotě 95 °C za míchání.
Reakční směs se vylije na ledovou vodu a směs se zalkalizuje amoniakem. Potom se provede extrakce etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v etheru a přidá se petrolether až do vzniku zákalu. Po vykrystalování se krystaly odfiltrují a promyjí se etherem. Po překrystalování z n-heptanu se získá 2-(p-methoxyfenyl)-4,5,-
7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H4hiepino[ 4,5-d] imidazol, teplota tání 175 až 176 °C, teplota tání hydrochloridu 250 °C (rozklad).
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:
2- (m-methoxyf enyl) -4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetraimethyl-l-H-thiepino[4,5-d]imidazol, teplota tání 185 až 187 °C, teplota tání hydrochloridu: 280 °C (rozklad), g 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandionu
2- (o-methoxy fenyl) -4,5,7,8-tetrahydro-4,4,-
8.8- tetra'methyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol, teplota tání 140 až 141 °C, teplota tání hydrochloridu: 245 °C (rozklad),
4.5.7.8- tetrahyd го-4,4,8,8,-tetramethyl-2-p-tolyl-l-H-teietine[ 4,5-d ] imidazol, teplota tání 211 až 213 °C, teplota tání hydrochloridu: 270 až 275 °C,
4.5.7.8- tetrahydro-4,4,8,8-tetramethýl-2-m-tolyl-l-H-thieípino [ 4,5-d ] imidazol, teplota tání 237 až 240 °C, teplota tání hydrochloridu: 260 °C (rozklad),
2-(p-methylthiofenyl)-4,5,7,8--etrahydrot -4,4,8,8-tetггйnethyl-l-H-thieρino [ 4,5-d ] imidazol, , teplota tání 165 až 167 °C, teplota tání hydrochloridu: 270 až 280 °C (rozklad),
4.5.7.8- 16^1^^-4,4,8,8^8^311^1 hyl-2-o-tolyl-l-H-teiepine[4,5-d ] imidazol, teplota tání 110 až 115 °C, teplota tání hydrochloridu: 275 °C (rozklad), p<4,5,7,8-tetrahydI'o-4,4,8,8-tetгamethyl-1-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazolt2tyl) fenol, 1 t. 255 °C, teplota tání hydrochloridu: 300 °C (rozklad), m- (4,5,7,8--e trahydr Ot4,4,8,8-tetraιmethylt -lH-thieplno [4,5-d ] imidazolt2tyl) fenol, t. t. 118 až 120 °C, t. t. hydrochloridu: 300 °C (rozklad), o-(4,5,7,8-tetгaeydr o-4,4,8,8-tetramethy]-l-H-thippino [ 4,5-d ] imidazol-2-yl ] fenol, t. t. 204 až 206 °C, t. t. hydrochloridu: •2250 °C (rozklad),
2-(4,6tdimethylfenylt4,5,7,8-tetrahydrot -4,4,8,8-tetramethy-ll-H-teiepino [ 4,5-d ] imidazol, t. t. 142 až 144 °C, t. t. hydrochloridu: 310 '°C (rozklad),
2- ^^-dimethylf enyl) -4,5,7,8-tθtrahydrot
4.4.8.8- tetrameteyl-l-H-teiepine [ 4,5-d ] imidazol, t. t. 218 až 220 °C, t. t. hydrochloridu: 275 °C (rozklad),
2- (3,4-dimethoxyf enyl) -4,5,7,8--etraeydre-4,4,8,8--ettamethyl-l-H-thietine[4,5-d]imidazol, t. t. 138 až 140 °C, t. t. hydrochloridu: 140 °C (rozklad),
4.5.7.8- tetr4hydr8-4,4,a,8ttetramethyl-2-
- (2,4,5ttrimetihoxyf enyl) -t-H-thiepino[4,5td]imidazol, ' t. t. 141 až 143 °C,
1. hydrochloridu: 218 až 220 °C,
415.7.8- tetrahydr8-4,4,a,8-tetrametiiyl-2-
- (2,4,6-trimethoxyf enyl) tt-H-teiepinot [4,5·tt]fmidazol, 1t. 141 až 142 °C,
11. hydrochloridu: 235 až 240 °C (rozklad),
4,5,7,8^6^114^8-4,4,8,m-tet-amethyl-ž-
- (3,4,5--rimethOxyfenyl)-l-H-thiepmo[ 4,5-d] imidazol, 1 1. 188 až 190 °C, 1. 1. hydrochloriidu: 290 °C (rozklad),
2- (3,4-ethylendioxyf enyl) -4,5,7,8-tetrahydre-4,4,a,8-tetгameteyi-l-H-teiepine[4,5-d limidazot, 11. 178 až 180 °C, t. t. eydrochlori^du: 195 °C (rozklad),
2-(p-(tietelylamino)f enyl]-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8--etrameteyl-l-H-teiepino[4,5-d]imidazol, 11. 190 až 192 °C, t. t. hydrochloridu: 250 °C (rozklad),
4,5,7,8-tetrahydra-4,4,a,8-tet-amethyl-2-
- (2-thie nyl) -l-H-thiepino [ 4,5-d ] imiidazol, t. t. 213 až 215 °C, t. t. hydrochloridu: 250 °C (rozklad),
2- (m-f luor-fenyl) -4,5,7,8--etrahydro-4,4,8,8tetramet·eyl-l-H-teiepine [ 4,5-d ] imidazol, t. t. 199 až 200 °C, t. t. hydrochloridu: 290 °C (rozklad),
2- (o-f luorfenyl) -4,5,7,S-tetrahydro-4,4,8,8tetr amethy t-l-H-thiepino [4,5-d] imidazol, t. t. 98 až 99 °C, t. t.
300 °C (rozklad),
2- (p-fluorfenyl )-4,5 J7,8-tetraeydro-4,4,a.e-tmtramethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol, 11.195 až 198 °C, 11. hydroceleritu: 300 °C (rozklad).
Příklad 5 g 3,3,6,β--etramethyl-4,5--hiepandienu a 3,6 g 3,4-.methylendioxy-5-·methexyeenzaldehydu se rozpustí v 50 ml timeteylfermamidu. Potom se přidá 15,5 g bezvodého netánu amonného. Reakce se provádí za míchání po dobu 5 hodin při teplotě 95 °C.
Po ochlazení se reakční směs za míchání vylije na ledovou vodu. Potom se směs zalkalizuje amoniakem a poté se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Krystalický zbytek se roztírá s etherem a petreleteerem a potom se odfiltruje. Po překrystalování z n-heptanu se získá 2-(5-meteoxy-3,4^meteyiendioxyf enyl) -4,5,7,8-tetгaeydre-414,a,8-tetrameteyl-l-H-teietine[4,5-d]-imidazel, teplota tání 175 až 178 °C, teplota tání hydroceloridu: 300 °C (rozklad).
Příklad 6
1,5 g 3,3,6,6--etгameΐeyi-4,6-thiepandion-t,t-dioxidu, 7 g benzaldehydu a 5 g bezvodého octanu 'amonného se rozpustí v 16 iml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se zahřívá za míchání na 95 °C a potom se nechá' za stejných podmínek reagovat ještě 4 hodiny. Při teplotě místnosti 'se potom směs za míchání vylije na ledovou vodu, směs se zalka lizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje ledovou vodou a vysuší se. Rozpouštědlo se oddestiluje. Ke zbytku se pn-dá ether, přičemž produkt vykrystataje. Za účelem překrystalování se produkt rozpustí iv ethylacetátu a po fi.ltraci. se přidá n-hexan. Získá se 2-fenyl-4,5,7,8-te6rahydro-4,4,8,8-tetr amethy l-'l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol-6,6-dioxid, teplota tání 260 až 263 °C, teplota tání hydrochloridu 300 °C.
P ří.iklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 se vyrobí 2-[m-'methoxyíen у1 )-4,5,7ra--edrah4dro-4,4,8,8-tetrametHyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol-6,6-dioxid, teplota tání 217 až 219 °C.
Příklad 8
4,04 g 5-hydr'oxy^-^2,3,6,7-tet^raihydr4-313!l6,6-tetramethyi-4!(5H)-thiepinonu se za míchání a při teplotě 50 °C rozpustí ve 100 ml methanolu. Potom se k roztoku přtáá 5 g monohydrátu octanu mMnatóto, pak 2,12 g benzaldehydu a konečně se přikape 60 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Potom se reakční směs vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se reakční směs za horka zfiltruje. Zbytek na filtru se suspenduje v liorkrái methanolu a potom se odsaje k suchu.
Sraženina měďnaté soli se suspenduje ve vodném ethanolu a okyselí se 2N chlorovodíkovou kyselinou. Potom se za míchání při teplotě 80 °C zavádí sirovodík. Po 3 hodinách se sirník měďnatý odfiltruje, filtrát se zahustí, suspenze <se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a provede se extrakce etherem. Po vysušení organické fáze a po zahuštění se zbytek překrystaluje z n-heptanu. Získá se 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-teerameehyl-l-H-thiepmo( 4,5-d J imidazol, teplota tání 223 až 224 °C.
Příklad 9
1,43 g 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametliyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazolu se rozpustí iv 75 - ml methanolu a roztok se za míchání ochladí na 2 °C. K roztoku se při této teplotě přikape roztok 1,3 g jodistanu sodného ve 28 ml vody. Reakční směs se nechá při stejné teplotě reagovat po dobu 3 hodin. Potom se přidá 25 ml methanolu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se roztok zahustí. Produkt se nechá vykrystalovat za -chlazení ledem. Sraženina se odfiltruje a krystaly se převrství acetonem a etherem. Po filtraci - se 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,‘^,Í^^B^^eet8^n^eet^hbl---H-thiepi'no[4,5-dtímidazcd-íj-oxta překrystaluje ze směsi ethanolu a n-hexanu. Teplota tání 273 až 275 °C. Teplota tání hydrocMoridu: 3°0 °C.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako je ipopsán v příkladu 9 se vyrobí 2-[m-methoxyfenyl)-4,g.7.8-tetr'ahydro-4,4,8,8--etrameehyl-l-H-thiepino[ 4,5-d ]imidazol-6-oxid, - teplota taní 205 až - 207 °C.
Příklad 11
Pod atmosférou dusíku nebo argonu -se ochladí suspenze 0,44 g hydridu - sodného (55 % v parafinu) v 10 ml dimetliytíormamidu na teplotu 0 °C. Potom se přikape roztok 2,86 g 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrameehyl-l-H-ttaepino^S-djimidazolu v 10 -ml -dimethylformamidu. Reakční směs se potom nechá reagovat 20 minut pH teplotě mfetnos-ti. Pak se přikape 2,1 g methyljoidň. du v 10 ml dimethylformamidu. Směs se nechá dále reagovat 30 minut při teplotě místnosti.
Reakční směs se za míchání vylije na ledovou vodu, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Zbytek na Wtru se rozpustí v etheru a roztok se vysuší a zahustí. K suspenzi se přidá petrolether. Po krystalizací se produkt odfiltruje a pak -se překrystaluje z n-heptanu. 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-l,4,4,8.8-peneamethyl-l-H-thiepi.no[4,5-diijmeazol taje -při 158 až 160 °C. Teplota tání hydrochloridu: 240 °C (rozklad).
Příklad 12 Analogický,m izpůsolbem jako je popsán v příkladu 11 se vyrobí následující -sloučeniny:
2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-l, 4,4,8,8-pentamethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol-6-oxid, teplota tání 178 až - 180 °C, teplota tání hydrochloridu: 170 °C (rozklad), l<i-<buuyl-2--fennll4,5,7,8--eerahyd:ro-4,4,8,8-tetraiiieehyl-l-Il-tlňepino) 4,5-d J in^azo^ teplota tání 100 °C, teplota - tání hydrochloridu: 120 °C (rozklad).
Příklad 13
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
2^^0116^--4,5,7,8^0^hydro-4,4,8,8--tnra'meehyl-l-H-thiépino [ 4,5-d ] imidazoldiydrochlorkl 185,0mg laktóza 15,0 m0 kukuřičný škrob 37,9 mg ve vodě rozpustný polyvinylpyrroliidon 10,0 т0 hornatá stal stearové kyiselmy 2,5 mg celková hmotnost/tableta 250, Omg
Obvyklým způsobem se vyrobí injekční roztok následujícího složení:
Příklad 14
Příklad 15
Obvyklým způsobem se vyrobí želatinové kapsle následujícího· složení:
2-p-fluorfenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thieplno [ 4,5-id/lmidazol-hydt
| rochlorid | 200,0 mg |
| ve vodě rozpustný polyvinyl- | |
| pyrrolidon | 2,0 mg |
| kukuřičný škrob | 43,0 mg |
| mastek | 4,5 mg |
| hořečnatá sůl stearové | |
| kyseliny | 0,5 mg |
| celková hmotnost na 1 kapsli | 250,0 mg |
2Hp-fluoffeny--4,5,7,8ttetrat hydIΌ-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thieplno [ 4,5-d ] imldazol-hydrochlorid glycerinformal voda
115,0 mg
2,4 ml
4,0 iml
Claims (7)
1. Způsob výroby nových derivátů imlda'zolu obecného vzorce I сиз v němž
X znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená síru, sulfi-nylovou skupinu nebo sulfonyloivou skupinu a
Z znamená thienylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Z‘ (z) přičemž
R1, R2 a R3 znamenají vodík, methylovou skupinu, fluor, hydroxyskuplnu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo dva sousední zbytky R1, R2 a R3 společně znamenají methylendioxyiskupinu nebo ethylendloxyskupinu nebo jeden ze zbytků R1, R2 á R3 znamená mono- nebo dialkylaminoskuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a ostatní dva znamenají vodík, a fyziologicky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat diketon obecného vzorce II (li) v němž
Y má shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce III
Z—CH = O (III) v němž
Z má shora uvedený význam, v přítomnosti polárního rozpouštědla obsahujícího amoniové ionty, například dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená vodík, alkyluje, a popřípadě se sloučenina vzorce I, v němž Y znamená síru, oxiduje na sloučeninu vzorce I, v němž Y znamená sulfinylovou skupinu, a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje amoniových iontů používá amonných či amoniových solí.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená vodík Y a Z mají význam uvedený v ' bodě 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II a III, v nichž Y a Z mají význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž · X a Z mají význam uvedený v bodě 1 a Y znamená síru, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II a ΙΙΙ, v nichž Y znamená síru a Z má význam uvedený v bodě 1.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X a Y mají významy uvedené v bodě 1 a Z znamená fenylovou skupinu, p-(fluor- nebo methoxy) fenylovou skupinu, 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu, vyznačující se tím, že .se jako výchozí látky používají 'sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž Y má význam uvedený v bodě 1 a Z má význam uvedený v tomto bodě shora.
6. Způsob podle bodu 5 к výrobě 2-fenyl’4,5,7,'8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-lH-thiepino [ 4,5-d ] imidazolu, vyznačující se tím, že se na 3,3,6,6'tetrainethyh4,5-thiepandion působí benzaldehydem.
7. Způsob poídle bodu 5 к výrobě 2-p-fluorfenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetramethyl-1-H-thiepino [4,5-d]imidazolu, vyznačující se tím, že se na 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandion působí p-fluorbenzaldehydem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH330480 | 1980-04-29 | ||
| CH105781 | 1981-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220339B2 true CS220339B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=25686511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS813164A CS220339B2 (en) | 1980-04-29 | 1981-04-28 | Method of producing new imidazole derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4382945A (cs) |
| EP (1) | EP0039081B1 (cs) |
| AR (1) | AR227783A1 (cs) |
| AU (1) | AU540807B1 (cs) |
| CA (1) | CA1160635A (cs) |
| CS (1) | CS220339B2 (cs) |
| DE (1) | DE3162239D1 (cs) |
| DK (1) | DK151632C (cs) |
| DO (1) | DOP1981003009A (cs) |
| ES (1) | ES501700A0 (cs) |
| FI (1) | FI74014C (cs) |
| HU (1) | HU182631B (cs) |
| IE (1) | IE51148B1 (cs) |
| IL (1) | IL62720A (cs) |
| MC (1) | MC1393A1 (cs) |
| NO (1) | NO155841C (cs) |
| NZ (1) | NZ196882A (cs) |
| PH (1) | PH17106A (cs) |
| PT (1) | PT72942B (cs) |
| ZW (1) | ZW7281A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116249522A (zh) * | 2020-07-20 | 2023-06-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3185691A (en) * | 1965-05-25 | Gycloocteno-pyrimroines | ||
| BE686524A (cs) | 1965-09-07 | 1967-03-07 | ||
| US3615607A (en) * | 1967-03-13 | 1971-10-26 | Takako Watatani | Method of desensitizing light-sensitive silver halide photographic materials with cycloheptimidazole derivatives |
| DD99787A1 (cs) | 1969-06-23 | 1973-08-20 | ||
| US3707475A (en) | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| DE2132079C3 (de) | 1971-06-28 | 1980-04-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-Diazacycloalkenen |
| DE2262187A1 (de) | 1972-12-19 | 1974-06-20 | Bayer Ag | Cyclische aminale |
| DE2701372A1 (de) | 1977-01-14 | 1978-07-20 | Veba Chemie Ag | Verfahren zur herstellung cyclischer amidine |
-
1981
- 1981-03-20 DK DK128981A patent/DK151632C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 CA CA000373731A patent/CA1160635A/en not_active Expired
- 1981-04-06 ZW ZW72/81A patent/ZW7281A1/xx unknown
- 1981-04-16 US US06/254,826 patent/US4382945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-22 NZ NZ196882A patent/NZ196882A/en unknown
- 1981-04-22 AU AU69731/81A patent/AU540807B1/en not_active Ceased
- 1981-04-24 MC MC811513A patent/MC1393A1/fr unknown
- 1981-04-27 PH PH25558A patent/PH17106A/en unknown
- 1981-04-27 HU HU811075A patent/HU182631B/hu unknown
- 1981-04-27 IL IL62720A patent/IL62720A/xx unknown
- 1981-04-28 EP EP81103187A patent/EP0039081B1/de not_active Expired
- 1981-04-28 IE IE944/81A patent/IE51148B1/en unknown
- 1981-04-28 DE DE8181103187T patent/DE3162239D1/de not_active Expired
- 1981-04-28 ES ES501700A patent/ES501700A0/es active Granted
- 1981-04-28 NO NO811452A patent/NO155841C/no unknown
- 1981-04-28 CS CS813164A patent/CS220339B2/cs unknown
- 1981-04-28 PT PT72942A patent/PT72942B/pt unknown
- 1981-04-29 DO DO1981003009A patent/DOP1981003009A/es unknown
- 1981-04-29 FI FI811346A patent/FI74014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 AR AR285147A patent/AR227783A1/es active
-
1983
- 1983-02-07 US US06/464,444 patent/US4493841A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72942B (en) | 1983-01-13 |
| DK151632C (da) | 1988-06-27 |
| US4382945A (en) | 1983-05-10 |
| DK151632B (da) | 1987-12-21 |
| US4493841A (en) | 1985-01-15 |
| MC1393A1 (fr) | 1982-04-27 |
| IE810944L (en) | 1981-10-29 |
| NZ196882A (en) | 1984-05-31 |
| DOP1981003009A (es) | 1986-10-14 |
| IE51148B1 (en) | 1986-10-15 |
| ZW7281A1 (en) | 1981-12-09 |
| CA1160635A (en) | 1984-01-17 |
| NO155841B (no) | 1987-03-02 |
| PH17106A (en) | 1984-05-29 |
| HU182631B (en) | 1984-02-28 |
| FI811346L (fi) | 1981-10-30 |
| IL62720A0 (en) | 1981-06-29 |
| ES8203089A1 (es) | 1982-02-16 |
| PT72942A (en) | 1981-05-01 |
| EP0039081A1 (de) | 1981-11-04 |
| ES501700A0 (es) | 1982-02-16 |
| DK128981A (da) | 1981-10-30 |
| AU540807B1 (en) | 1984-12-06 |
| NO811452L (no) | 1981-10-30 |
| EP0039081B1 (de) | 1984-02-15 |
| DE3162239D1 (en) | 1984-03-22 |
| AR227783A1 (es) | 1982-12-15 |
| FI74014C (fi) | 1987-12-10 |
| IL62720A (en) | 1984-06-29 |
| NO155841C (no) | 1987-06-10 |
| FI74014B (fi) | 1987-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4435406A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| KR920004936B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법. | |
| HU176111B (en) | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| KR880002086B1 (ko) | 티아디아진 화합물 및 그 염의 제조방법 | |
| AU2013349260B2 (en) | Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof | |
| CS220339B2 (en) | Method of producing new imidazole derivatives | |
| EP0313288B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| CS220340B2 (en) | Method of producing new imidazole derivatives | |
| KR910009212B1 (ko) | 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| KR840002140B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| Katritzky et al. | 1‐(Azidomethyl) benzotriazole and‐5‐phenyl‐1, 2, 3, 4‐tetrazole as 1, 3‐dipolar cycloaddition components | |
| JPH02290856A (ja) | ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH0633261B2 (ja) | 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US3478022A (en) | 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines | |
| Wu et al. | Supporting Information Design, synthesis and biological evaluation of 6-benzoxazole ben-zimidazole derivatives with anti-hypertension activities | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |