HU182597B - Process for preparing 5-substituted 1-/2'-deoxy-2'-substituted-beta-d-arabinofuranosyl/-pyrimidine nucleosides - Google Patents

Process for preparing 5-substituted 1-/2'-deoxy-2'-substituted-beta-d-arabinofuranosyl/-pyrimidine nucleosides Download PDF

Info

Publication number
HU182597B
HU182597B HU79SO1262A HUSO001262A HU182597B HU 182597 B HU182597 B HU 182597B HU 79SO1262 A HU79SO1262 A HU 79SO1262A HU SO001262 A HUSO001262 A HU SO001262A HU 182597 B HU182597 B HU 182597B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
deoxy
arabinofuranosyl
fluoro
substituted
Prior art date
Application number
HU79SO1262A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlos Lopez
Kyoichi Watanabe
Uri Reichmann
Jack J Fox
Original Assignee
Sloan Kettering Inst Cancer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sloan Kettering Inst Cancer filed Critical Sloan Kettering Inst Cancer
Publication of HU182597B publication Critical patent/HU182597B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 5-szubsztituált-1(2'-dezoxÍ-2'-szubsztituált-p-D-arabinofuranoziI)-pirimidin nukleozidok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes vírus-ellenes és rák-ellenes hatást mutatnak, így az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgykörébe tartozik.
Az 5-bróm- és/vagy 6-jód-2'-dezoxi-citidin ugyanolyan mértékben gátolja a herpes simplex vírus (HSV) szaporodását, mint a megfelelő dezoxi-uridin analógok [Schildkraut és munkatársai: Mól. Pharmaeol., 11, 153 (1975); Greer és munkatársai: N.Y. Acad. Sci., 255, 359 (1975)]. A dezoxi-citidin analógok kevésbé toxikusak a nem fertőzött sejtekre, mint az 5-jódvagy 5-bróm-2'-dezoxi-uridin származékok, nyilvánvalóan egy vírusok hatására kialakuló pirimidin-nukleozid-kináz következtében, amely az 5-halogénezett dezoxi-citidineket 5-halogénezett dezoxi-citidilátokka, majd a megfelelő dezoxi-uridilátokká alakítja át.
Az 1 β-D-arabino-furanozil-citozin (ara-C) ismert rák-ellenes szer (Talley és munkatársai: Caneer, 20, 809 (1967)] és néhány DNA vírus szaporodását is gátolja sejtkultúrákban [Buthala: Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 115, 69 (1964); Feldman és munkatársai: ibid, 122, 243 (1966)]. Az ara-C-vel herpes fertőzések kezelésére végrehajtott terápiás kísérletek nem voltak biztatóak, mert e vegyület terápiás indexe, azaz terápiás és toxikus hatásának hányadosa közel 1 [Lauter és munkatársai: Antimicrobial Agents Chemother., 6, 598 (1974)]. Bár az 1 β-D-arabinofuranozil-uracil (ara-U) nem mutat vírus- vagy rák-ellenes hatást,
5-halogén-származékai vírus-ellenes hatással rendelkeznek [Underwood és munkatársai: Arch. Ophthamol. 72, 505 (1964)]. Az ara-T hatásos a HSV 1 és 2 herpes simplex vírusokkal és az equine herpes vírussal szemben egyaránt [Gentry és munkatársai: Virology, 65, 294 (1975); Aswell és munkatársai: Proc. Amer. Soc. Microbiol., 240 (1975)].
Az 5-metil-ara-C szintén hatásos herpes vírussal fertőzött sejtek kezelésére, amelyekben dezoxi-eitidíndemináz van jelen, jelezve, hogy ez a nukleozidaz ara-T sejtközi donoraként szolgál, azaz foszforozással a nukleotiddá alakul, amely azután gátolja a vírusok szaporodását [Aswell és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sci., 284, 342 (1977)]. Az 5-metil-ara-C nem mutat rák-ellenes hatást [Doerr és munkatársai: J. Med. Chem., 10, 247 (1967)]. Az 5-halogén-ara-Cszármazékok szintén herpes vírus ellenes hatást mutatnak, és kísérleti körülmények között hatásosak nyulakon kiváltott herpes keratitis ellen [Renís és munkatársai: Antimicrobial Agents Chemotherap., 675 (1967)].
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 5-szubsztituált l-(2'-dezoxi-2'-szubsztituált-p-Darabinofuranozil)-pirimidin nukleozidok előállítására.
A képletben
A jelentése amino- vagy hidroxilesoport,
B jelentése oxigén-atom;
X halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot jelent;
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metilcsoport,
Z jelentése metilidin- (—CHz) csoport,
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, így formil-, acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril-, izobutiril-, terc-butiril-, valeril-, pivaloil- csoport; vagy benzoilcsoport.
A találmány szerint az (1) általános képletű nukleozidok a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő, ahol R1 és R2 a fenti jelentésű és
X jelentése halogénatom,
XI klór- vagy brómatomot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő (Reichman és munkatársai: Carbohydr. Rés., 42, 233 (1975); Ritzman és munkatársai: ugyanott, 39, 227 (1975)].
A találmány szerint a (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy (III) általános képletű nukleofil vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R5 triszubsztituált szilil-oxi-csoportot jelent.
A triszubsztituált szililcsoport lehet trimetil-, trietil-, tripropil-, tri-izopropil-, tributíl-, terc-butil-dimetil-, tetrametilén-izopropil-, tetrametilén-terc-butil-, tribenzil- vagy fenildimetil-szilil-csoport.
R® jelentése dialkil-amino-, alkoxi-, triszubsztituált szilil-oxi-, bisz(triszubsztituált szilil)amino-, triszubsztituált szilil-monoalkil-amino-, triszubsztituált szilil-alkanoil-amino-, triszubsztituált szilil-aroil-amino-szilil- merkapto-csoport. A triszubsztituált szilílcsoport megnevezést itt is az R5-tel kapcsolatban megadott értelemben használjuk. A szilil-alkanoil-amino-csoport lehet szilil-acetamido, szilil-propion-amido-esoport; míg a szilil-aroil-amino-csoport lehet például szililbenzamido-, szilil-toluamido-, szilil-anizamido-csoport. Dialkil-amino-csoport például a dimetil-amino-, dietil-amino-, dibenzil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport. Az alkilaminocsoport lehet metilamino-, etil-amino-, propil-amino- vagy benzil-amino-csoport.
Z jelentése metilidin- (—CH=) csoport,
Y hidrogén- vagy halogénatomot, -fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metilesoportot jelent.
A fenti meghatározások szerint az egyes csoportok szénatomszáma a következő határok között mozoghat:
-2182597
A csoport megnevezése Szénatomszám
általában előnyösen
alkilcsoport 1—20 1—7
arilcsoport 6—18 6—10
vinilesoport 2—8 2—4
acetenilcsoport 2—8 2—4
karbonsav
alifás 1—20 2,6—20
aromás 7—10 7—9
A reagáltatást aprotikus oldószerben, így halogénezett szerves oldószerekben, például metilén-kloridban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban; aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban; karbansav-származékokban, így etil-acetátban, acetonitrilben vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban, előnösen metilén-kloridban vagy diklór-etánban, 0—140 °C, előnyösen 20—30 °C hőmérsékleten, 6 órától 10 napig terjedő időtartamig végezzük.
A (II) általános képletű reagensnek a (III) általános képletű reagenshez viszonyított mólaránya 1—10, előnyösen 1—3.
Teljessé válás után leállítjuk a reakciót, előnyösen alkanol, így metanol, etanol vagy propanol feleslegének hozzáadásával, ami elhidrolizálja a triszubsztituált szililcsoportokat.
Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, és oldószerrel, például metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban szárazra pároljuk.
Az (I) általános képletű 3',5'-di-O-acil-nukleozidokat tiszta állapotban vagy a maradék különféle oldószerekből, például alkanolokból, előnyösen etanolból vagy oldószer rendszerekből, például alkanolok és dialkil-éterek elegyéből, előnyösen etanol és dietiléter elegyéből történő direkt kristályosítással vagy szilikagél G60 oszlopon végrehajtott kromatografálással különíthetjük el, a kromatografáláshoz különféle oldószer rendszereket, előnyösen kloroform és metanol 40:1 térfogat arányú elegyét használva eluálószerként.
Az X helyén fluoratomot és R1 és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3',5'-di-O-acil intermedierek alkálifém-alkoxidokkal alkanolokban, előnyösen 0,01—0,1 mólos metanolos nátrium-metoxid oldattal végzett elszappanosításával, vagy a 3',5'-védett nukleozid aminok és alkanolok elegyével, előnyösen 10— 30%-os metanolos ammónia oldattal —10 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 5 perctől 3 napig terjedő ideig végzett kezelésével állíthatjuk elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X klór- vagy brómatomot jelent és R1 és R2 jelentése hidrogénatom, a megfelelő 3',5'-di-Oalkanoil-intermedierekből (olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, így acetil-, propionil-, butirilcsoport) állíthatók elő vizes vagy alkanolos kö4 zegben ásványi savval, előnyösen sósav 5—15%-os metanolos oldatával végzett kezeléssel.
A „szabad nukleozidok”, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A aminocsoportot jelent, szervetlen és szerves savakkal egyaránt savaddíciós sókat képeznek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A gyógyászati célra nem alkalmas savaddíciós sók ismert ioncserélő eljárásokkal átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sókká. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a hidroklorid-, hidrobromid-, kénsav-, foszforsav-, citromsav-, ecetsav, borostyánkősav-, maleinsav-, metán-szulfonsav-, p-toluol-szulf onsav-addíciós sók.
Az (I) általános képletű szabad nukleozidok és savaddíciós sóik gyógyászati hatással rendelkeznek, közelebbről hatásos vírus- és rákellenes szerek. Felhasználásuk gyógyszerkészítmények formájában történhet, amelyek a hatóanyagon felül a hatóanyaggal összeférhető szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat, így enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inért vivőanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilén-glikol)-okat, petróleum zselét tartalmaznak. Kiszerelésük történhet szilárd formában (például tabletták, drazsék, kúpok vagy kapszulák) vagy folyékony formában (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók). A készítményeket sterilizálhatják és/vagy adalékanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, az ozmózis nyomás változtatására szolgáló sókat vagy7 puffereket adhatnak hozzájuk. A gyógyszerkészítmények más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak.
A 4-amino- nukleozidokat [az (I) általános képletben A jelentése —NH-acilesoport; Y jelentése fluor, klór, bróm és a többi a (III) általános képlettel kapcsolatban felsorolt szubsztituens; Z jelentése metilidincsoport, B jelentése oxigénatom; X a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű; R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű] vizes ásványi vagy szerves savval, előnyösen 50-—80 %-os ecetsavval 10 perc—24 óráig visszafolyatás mellett forralva, majd az oldószert vákuumban lepárolva a megfelelő 4hidroxi-nukleozidokat kapjuk.
Az 5-halogén-nukleozidok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom] közvetlen halogénezéssel is előállíthatok. Az 5-klór-pirimidin-nukleozidok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése Cl] a megfelelő
5-helyzetben nem helyettesített származékok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése —H] vízzel, 1—4 szénatomos alkanolokkal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy butanollal, vagy 2—6 szénatomos alkánsavakkal, így ecetsavval, propionsavval, vajsavval, valériánsavval vagy kapronsavval, vagy dioxánnal vagy viz és dioxán elegyé-. vei, legelőnyösebben ecetsavval készült elegyéből 1,5— 2 mól ekvivalens klórral, előnyösen széntetrakloridos oldatban, visszafolyatás közben, 10—20 perces rea-3182597 gáltatással, majd az elegy vákuumban végrehajtott bepárlásával állíthatók elő. A brómozás és jódozást hasonló módon 15—60 °C-on hajtjuk végre, a klór helyett brómot illetve jódot használva. A reakció végrehajtásához legelőnyösebb oldószernek a dioxán bizonyult, amely kívánt esetben katalitikus mennyiségű salétromsavat is tartalmaz. Alkalmas halogénezőezer még az N-bróm-borostyánkősav-imid és az N-jódborostyánkősav-imid.
Az 5'-O-alkanoil nukleozidokat [az (I) általános képletben R2 jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom; A, B, X, Y és Z a korábban megadott jelentésű) a megfelelő szabad nukleozidok vagy sósav-addíciós sójuk (ha a nukleozid aminocsoportot tartalmaz) és 1,1 mól ekvivalens alkaloil-halogenid reagáltatásával állíthatjuk elő, dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban, 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—72 óra alatt. Alkanoil-halogenidek alatt telített vagy telítetlen, 4—20 szénatomos zsírsavak halogenidjeit, közelebbről kloridjait vagy bromidjait értjük. Ilyen zsírsavak például a következők: n-vajsav, izovajsav, n- vagy izovaleriánsav, kaprinsav, kapronsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidonsav, oleinsav.
A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot alaposan eldörzsöljük éterrel, előnyösen dietil-éterrel, majd 1—2 n nátrium-hidrogénkarbonáttal. A maradékot alkalmas alkanolból, így metanolból, etanolból, propanolból, izopropanolból, n-butanolból vagy alkánsav-észterből, így például etil-acetátból, metil-propionátból vagy ezek elegyéből kristályosítjuk.
Az 5'-0-aroil-nukleozidok [az (I) általános képletben R2 benzoilcsoportot jelent, R1 jelentése H; A, B, X, Y és Z a korábban megadott jelentésű] hasonló módosa megfelelő szabad nukleozidokból vagy ezek sósav-addíciós sójából (ha a nukleozid aminocsoprtot tartalmaz) állíthatók elő 1,5—4 mól ekvivalens benzoilhalogeniddel végzett reagáltatással.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
3,6 g (0,01 mól) 3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2fluor-D-arabinofuranozil-bromid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5-klór-trisz-(trimetil-szilil)-citozin metilénkloridos oldatát adjuk. [Az utóbbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 4,3 g (0,03 mól) 5-klór-citozin és 5—15 mg ammónium-szulfát elegyét 43 ml hexametil-diszilazánban visszafolyatás mellett addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A hexametildiszilazán feleslegét vákuum bepárlással eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 25 ml metilén-kloridban.] Az elegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, és a szuszpenziót átszűrjük Celite ágyon, amelyet alaposan átmossunk metilén-kloriddal. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 860 mg 1- (3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor- β-D-arabinofuranozil)-5-klór-citozint kapunk, amelynek olvadáspontja 233 °C.
Elemanalízis eredmények a ClgH17ClFN3Oe összegképlet alapján:
számított C=5O,77%; H=4,02%; F=4,46%;
N = 9,87%;
talált : 0=51,02%; H=4,18%; F=4,34%;
N=9,80%.
A kristályosításnál visszamaradt anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradt szirupos anyagot körülbelül 100 g súlyú G60 jelű szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk, és minden frakciót vékonyréteg kromatográfiás módszerrel analizáljunk. A kívánt végterméket tartalmazó frakciókat (7—20. frakciók) összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva további 968 mg terméket kapunk, amely minden tulajdonságában megegyezik az első lépésben kapott termékkel.
2. példa
11,5 g 3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-D-arabihofuranozil-bromid és 2,4-bisz-(trimetil-szililoxi)-pirimidin 150 ml metilén-kloriddal készült elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. [A 2,4-bisz('rimetil-szililoxi)-pirimidint úgy állítjuk elő, hogy 5 g uracil és 5—15 mg ammónium-szulfát 25 ml hexametil-diszilazánnal készült elegyét addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd a hexametiléndiszilazán feleslegét vákuumban eltávolítjuk.] Az elegyhez 5 ml metanolt adunk, és a szuszpenziót Celite ágyon átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve, majd a kapott nyers terméket etanolból átkristályosítva 5,8 g tiszta l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-a-D-arabinofuranozil)-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 179—180 °C.
Elemanalízis eredmények a ClgH17FN2O7 összegképlet alapján:
számított: C=55,10%; H=4,37%; F=4,84%;
N=7,14%; ' talált: C=54,93%; H=4,42%; F=4,78%;
N = 7,04%.
3. példa
650 mg l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor^D-arabinofuranozil)-5-fluor-citozin 50 ml 80%-os vizes ecetsav-oldattal készült elegyét visszafolyatás mellett 48 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 22 cm hosszúságú, 2 cm átmérőjű szilikagél G60 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú ele5
-4132597 gyét használva. Az egyes frakciókat vékonyréteg kromatográfiás módszerrel analizáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 300 mg tiszta l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-3 D-arabinofuranozil)-5-fluor-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 177—179 °C.
Elem analízis eredmények a C18HleF2N2O7 összegképlet alapján:
számított: 0 = 52,69%; H = 3,93%; N = 6,83%; talált: 0 = 52,68%; H=3,90%; N = 6,92%.
4. példa
1,0 g l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-p-Darabinofuranozil)-5-bróm-citozint feloldunk 100 ml telített metanolos ammónia-oldatban, és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 560 mg l-(2-dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-bróm-citozint kapunk, melynek olvadáspontja 201—202 °C.
Elemanalízis eredmények a CgHjjBrFNgOj Összegképlet alapján:
számított: C = 33,55%; H = 3,42%; F = 5,86%; N= 12,97%;
talált: 0 = 33,30%; H = 3,70%; F = 5,68%;
N = 12,69%.
5. példa
150 mg, a 2. példában ismertetett eljárással előállított l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-[3-Darabinofuranozilj-timint feloldunk 15 ml telített metanolos ammónia-oldatban, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízből kristályosítjuk. 80 mg l-(2-dezoxi-2-fluor-[í-D-arabinofuranozil)-timint kapunk, melynek olvadáspontja 185—
185,5 °C.
Elemanalízis eredmények a C10H13FN2O5 összegképlet alapján:
számított: 0=46,15%; H = 5,00%; F = 7,30%;
N = 10,76%;
talált; C = 45,98%; H = 4,89%; F = 7,16%;
N = 10,58%.
6. példa
500 mg l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-pD-arabinofuranozil)-uracil és 100 mg nátrium-acetát ml jégecettel készült oldatához 240 mg bróm 1 ml jégecettel készül toldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az ecetsav-nyomokat úgy távolítjuk el, hogy néhányszor toluolt adunk a reakcióelegyhez és az eeetsavat és toluolt együtt le6 pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml telített metanolos ammónia-oldatban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízből kristályosítjuk. 325 ml l-(2-dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-bróm-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 214—216 °C.
Elemanalízis eredmények a C9HloBrFN2Og összegképlet alapján:
számított: 0=33,25%; H = 3,10%; F=5,85%; N= 8,62%;
talált: 0 = 33,57%; 11 = 3,30%; F = 5,89%;
N = 8,66%.
7. példa l-(3-0-acetil-5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-(i-D-arabinofuranozilj-uraoil 5 ml jégecettel készült elegyéhez keverés közben a jód színének teljes eltűnéséig füstölgő salétromsavat csepegtetünk. Vákuum-bepárlás után a maradékot vízzel eldörzsöljük, és az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük.
A 200 mg súlyú nyersterméket feloldjuk 50 ml telített metanolos ammónia oldatban. Az oldatot 2 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot feloldjuk kevés etanolban. Az oldathoz dietil-étert adunk, és a terméket szűréssel összegyűjtjük. Etanolból végzett átkristályosítás után 85 mg 1- (2-dezoxi-2-fluor- (i-D-arab inof uranozil )-5-jód-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 216—217 °C.
Elemanalízis eredmények a C9H10FIN2O5 összegképlet alapján:
számított: C = 29,05%; 11 = 2,71%; F=5,ll%; N= 7,53%;
talált: 0=29,11%; 11=2,87%; F=4,99%;
N= 7,50%.
8. példa
610 mg l-(2-dezoxi-2-fluor-3-D-arabinofuranozil)citozin-hidroklorid, 2,2 ml jégecet, 196 mg jódsav, 327 mg jód, 1,5 ml szén-tetraklorid és 0,75 ml víz elegyét 40—50 °C-on 2,5 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután 6 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a kivált, 650 mg súlyú, 115—125 °C-on bomlás közben olvadó csapadékot szűrjük, feloldjuk 100 ml vízben és a vörösbarna oldatot átengedjük egy Amberlite IR—45 kromatográfiás oszlopon, amely hidroxil-ciklusban van és térfogata 25 ml. Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk. Az egyesített eluátumokat és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, és a színtelen maradékot feloldjuk 10 ml metanolos sósav-oldatban. 190 mg l-(2-dezoxi-2-fluor3-D-arabinofuranozil)-5-jód-eitozin-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában. A termék 177—181 °C-on bomlás közben olvad.
Elemanalízis eredmények a C9HnFIN3O4HCl összegképlet alapján:
-5182597 számított: C=26,50%; H = 2,94%; F=4,66%;
N = 10,30%;
talált: C=26,55%; H = 3,06%; F=4,44%;
N= 10,20%.
A biológiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vírus-ellenes és tumor-ellenes hatást mutatnak. Azl(2-dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin gátolja az 1. és 2. típusú herpes simplex vírus (HSV—1 illetve HSV—2) szaporodását. Az 1. típusból a HFEM, Patton, 2931 és az F-törzs, a 2. típusból a 333 és G-törzs esetében az l-(2-dezoxi-2-fluor-fí-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin 0,01 pmólos (megközelítőleg 0,004 ug/ml) koncentrációban mutatkozott hatásosnak.
Azt találtuk, hogy a HSV—1 típusba tartozó timidin-kináz negatív törzsek (HSV—1 TK~) nem reagálnak az l-(2-dezoxi-(-fluor-ö-D-arabinofuranozil)-5-jódcitozinra még 10 μπιόΐ koncentrációban sem, ami arra utal, hogy a szelektivitás feltehetően az l-(2-dezoxi2-fluor-3-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin vírusos timidin-kináz foszforozásának függvénye.
A cytomegalovírussal (CMV, AD 169 törzs) folytatott kísérletek azt mutatták, hogy az l-(2-dezoxi-2fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin hatásos e vírussal szemben. Ez meglepő, mert a CMV nem rendelkezik saját timidin kinázzal, és a szaporodáshoz fötális enzimet kell termelnie. Az l-(2-dezoxi-2-fluor-(í-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin 1 μπιόΐοθ (0,4 μg/ml) koncentrációban csökkentette a CMV vérlemezkék kialakulását WE—38 sejteken.
Az l-(2-dezoxi-2-fluor-j3-D-arabinofuranozil)-5-jódcitozin hatásos dózisait a következő táblázatban adjuk meg. A vizsgálatokat úgy végeztük, hogy az l-(2dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozint fiziológiás konyhasó-oldattal hígítottuk, az oldatot szűréssel sterilizáltuk, majd a sterilizált oldatot inokuláltuk. A vegyidet 25 mg/ml koncentrációban jól oldható konyhasó-oldatban. Egereken végzett vizsgálatoknál intraperitoneálisan adagoltuk a gyógyszert.
1. típusú herpes simplex vírus
1. 2931 törzs 0,007 pmól
2. Mclntyre törzs *<0,01 μτηόΐ
3. Patton törzs 0,01 μιηόΐ
4. HFEM törzs * <<0,01 μτηόΐ
2. típusú herpes simplex vírus EDso
1. G törzs 0,01 pmól
2. 333 törzs 0,05 μτηόΐ
Cytomegalovírus ed50
1. ED 169 törzs 1,0 μτηόΐ
*< = kisebb mint
Az olyan (I) általános képletű 2’-fluor-arabinozérukleozidok ahol a képletben A jelentése amino- ilil—. ve hidroxilcsoport és Rj és R2 jelentése hidroglnatom gátló hatását a herpes simplex vírus 1. típusáank (HSV—1) szaporodására egy Verő sejtrétegen az le táblázatban összefoglalt eredmények mutatják; Y je lmtései a következők:
Az I. táblázatban Y használt jelölés (j hidrogénatom l> fluoratom c klóratom d brómatom e jódatom / metilcsoport.
A kísérleteket úgy végeztük, hogy egy Verő sejtréteget megfertőztünk körülbelül 1 vérlemezke képző egységgel (PFU=plaque forming unit) a herpes simplex vírus (HPE—-1) 2931 törzsének egy sejtjére számítva, majd 2 órán keresztül inkubáltuk. Az egyszeres sejtréteget különböző koncentrációjú hatóanyag-oldatokkal vontuk be. 24 óra múltán összegyűjtöttük a felülúszó folyadékokat, és a Verő sejtrétegeket Lopez és munkatársai: Ann. N. Y. Sci., 284, 351 (1977) módszerével titráltuk. Ezután kiszámoltuk a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlást.
* A HSV—1 liter %-os csökkenése; 90% = + ; >99% = + + ; >99,9% = + + + ; >99,999% = + + + + ; a HSV—1 szaporodásának teljes megszűnése = + + + + + ; (—) = <90% liter csökkenés.
** Wright és munkatársai: J. Med. Chem. 13, 269 (1970), lásd még Reichman és munkatársai: Carbohydr. Rés., 42, 233 (1975).
f- Valamennyi e táblázatban felsorolt pirimidinnukleozid semleges formában van, a IVe vegyület kivételével, amely hidroklorid-sója formájában van.
+ ND=nem vizsgáltuk (nőt done) + + + A sejtnövekedés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációk in vitro, 96 óra után, 37 °C-on végzett inkubálás esetén.
Az l-(2-dezoxi-2-fluor- β-D-arabinof uranozil)-5-jódcitozin in vivő kísérletekben is aktívnak bizonyult. A/J egereket a 2931 HSV—1 törzs LD30 dózisának megközelítőleg 50-szeres adagjával intraperitoneálisan iuokuláltunk, majd 24 óra elteltével megkezdtük l-(2dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin adagolását. A vegyületet 5 napon keresztül napi 10 és 1 mg/testsúly kg dózisokban adagoltuk. A nem kezelt egerek az inokulációt követő 8. napon elpusztultak. A 10 mg/kg/nap dózissal kezelt 10 egérből 5 túlélte a 21 napos kísérletsorozatot. Az 1 mg/kg/nap dózissal kezelt egerek közül kettő élte túl a 21 napos kísérletsorozatot, míg a többi állat átlagosan 10 nappal az inokuláció után pusztult el. Megállapítható, hogy az 7
-6182597
I. táblázat
Vegyület jele Y jelentése Vírusellenes aktivitás* (Fg/ml) Citoxicitás ID50 (f^g/ml+ + + )
Citozin-nukleozidok 0,01 0,1 1,0 10 100 L5178Y P815
IVa** H — + + + + + + + + 0,05 0,05
IVb F — + + + + + + ND** 0,5 0,4
IVc Cl — — — + + + ND 1,4 ~ 1,0
IVd Br — + + + + + + + + ND -10 >10
IVe I + + + + + + + + + + + + + + + + + 48 14
Uracil—nukleozidok
Va H — — + + + + ND >10 >10
Vb F — + + + + + + + + + + + ND 1,0 0,7
Ve Cl — — — + + + + ND 1,4 3,4
Vd Br — — + + + + + + ND 0,9 1,6
Ve I — + + + + + + + + ND 0,9 0,8
l-(2-dezoxi-2-fluor-8-D-arabino-furazonil)-5-jód-citozin aktív HSV—1-gyel szemben, in vivő vizsgálatok során.
Miután az l-(2-dezoxi-2-fluor-p-D-arabinofuranozil)5-jód-cítozin hatásosnak bizonyult egy fötális timidin kinázt használó vírussal szemben, és mivel sok tumorsejtre jellemző a nagy fötális timidin kináz koncentráció, a vegyület tumor-ellenes hatását is megvizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az l-(2-dezoxi-2-fluor-(3-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin in vitro visszaszorítja a K 562 sejtek szaporodását. A K 562 sejtek emberi krónikus leukémia sejtek. A vegyület 0,04 pg/ml koncentrációban bizonyult hatásosnak.
Tekintettel arra, hogy az l-(2-dezoxi-2-fluor-fí-Darabinofuranozil)-5-jód-citozin nem mutatkozott toxikusnak emberi lymphoblastoid sejtekkel szemben, 10 μιηόΐ-ig terjedő koncentrációban, a vegyület feltehetően már a normál sejtek szaporodását gátló koncentrációnak 1/100-nál gátolja a tumor sejtek szaporodását. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fötális timidin kinázt tartalmazó sejtek, így a legtöbb emberi tumor sejt szelektív kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel úgy végezzük a kezelést, hogy vírusfertőzött és/vagy rosszindulatú daganatos melegvérű állat szervezetébe egy (I) általános képletű vegyület, például l-(2-dezoxi-2-fluor-(i-D-arabinofuranozil)-5-jód-citozin vagy gyógyászatiig elfogadható sója hatásos, nem fitotoxikus mennyiségét juttatjuk. A találmány kiterjed a megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek 10—100 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak dózis-egységenként, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok vagy hígítóanyagok kíséretében.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és azok fizikai adatait a következő táblázatokban foglaljuk össze.
-715
II. táblázat
A vegyület sorszáma A Y Z X R1 R2 op. (°C)
1. —NH., Cl sCH F Ac** Bz*** 233
2. -NH2 Br sCH F Ac Bz 206
3. —nh2 I = CH F Ac Bz 183—184
4. _nh.2 Me' * =CH F Ac Bz 219—220
5. -nh2 Br = CH Cl Ac Ac 203—204
6. -nh2 I ==CH Cl Ac Ac 222—223
7. —nh2 Br = CH Br Ac Ac 188—189
8. -NH, 1 = CH Br Ac Ac 219—220
9. —OH F = CH F Ac Bz 177—179
10. —OH Me eCH F H Bz 169—170
11. —OH Me sCH Cl Ac Ac olaj
12. —OH Me = CH Br Ac Ac olaj
13. -nh2 F eCH F H H 188—189
14. -nh2 Cl sCH F H H 205—206
15. -nh2 Br = CH F H H 201—202
16. —nh2 I = CH F H H 211—213
17. -nh2 I = CH F H H 177—181 (boml.)
18. —nh2 Me = CH F H H 208—209
19. -nh2 I = CH Cl H H 196—197 (boml.)
20. —nh2 Me = CH Cl H H 209—210 (boml.)
21.. —nh2 I sCH Br H H 187—188 (boml.)
22. —nh2 Me = CH Br H H 209—210 (boml.)
23. -nh2 Br sCH Cl H H 174—175
24. -nh2 Br = CH Br H H 178—179 (boml.)
25. —OH Me sCH F H H 185—185,5
26. —OH F ξξΟΗ F H H 167—168
27. —OH Cl ξΟΗ F H H 195—196
28. —OH Br = CH F H H 214—216
29. —OH 1 = CH F H H 216—217
30. —OH Me sCll Cl H H 124—125
31. —OH Me sCH Br H H 134—136
Megjegyzés: * Me jelentése: : metilcsoport
** Ac jelentése: acetilcsoport,
*** Bz jelentése: benzolcsoport
III. táblázat
A ve- összegképlet gyület sorszáma C H Elemanalízis (súly%) N Cl Br F I
1. C18H,7ClFN3Oe *sz.: 50,11 4,02 9,87 4,46
**t.: 51,02 4,18 9,80 4,34
2. C16H17BrFN3O6 sz.: 45,97 3,64 8,94 4,03
t.: 46,06 3,98 8,90 3,91
3. ^18^17-^^3^8 sz.: 41,78 3,28 8,12 3,67 24,56
t.: 41,52 3,35 7,97 3,58 24,77
4. sz.: 56,29 4,97 10,36 4,68
t.: 55,94 4,87 10,18 4,53
5. C13H15BrClN3O4 sz.: 36,75 3,53 9,89 8,36 18,85
t.: 37,01 3,29 9,78 8,51 18,65
6. θ13®·15θ^·^3θ6 sz.: 33,09 3,18 8,91 7,53 26,94
t.: 33,20 3,23 9,02 7,53 27,00
-817
A ve- összegképlet Elemanalízis (sóly%)
gyület sor- száma c H N Cl Br F
7. Gi3H15Br2N3Oe SZ. 33,26 3,20 8,96 34,12
t. 33,01 3,41 8,79 34,02
8. öi3H4gBrIN3O9 sz. 30,23 2,91 8,14 15,50
t. 30,19 3,02 7,98 15,48
9. úi8HieF2N2O7 sz. 52,69 3,93 6,83 9,26
t. 52,68 3,90 6,92 9,40
10. C17H17FN2O„ sz. 56,04 4,67 7,62 5,22
t. 56,11 4,86 7,62 5,38
11. c14h17cin2o7 sz. 44,86 4,54 11,21 9,48
t. 44,75 4,65 11,25 9,50
12. C14H17BrN2O7 sz. 40,10 4,06 10,02 19,09
t. 40,26 4,18 10,22 19,06
13. C9HnF2N3O4 sz. 41,06 4,18 15,96 14,44
t. 41,23 4,28 15,78 14,67
14. C9HnClFN3O4 sz. 38,65 3,96 15,03 6,80
t. 38,95 3,97 15,11 6,78
15. C9HuBrFN3O4 sz. 33,35 3,42 12,97 5,86
t. 33,30 3,70 12,69 5,68
16. C^FINA sz. 29,13 2,99 11,32 5,12
t. 29,13 3,09 11,34 5,12
17. C9HUFTN3O4HC1 sz. 26,50 2,94 10,30 8,71 4,66
t. 26,64 3,07 10,25 8,64 4,49
18. c10h14fn3o4 sz. 46,33 5,44 16,21 7,33
t. 46,44 5,49 16,07 7,18
19. C9H11C1IN3O4'HC1 sz. 25,49 2,85 9,91
t. 25,65 2,85 9,88
20. c10h14cin3o4-hci sz. 38,48 4,84 13,46
t. 78,26 4,77 13,21
21. C9H„BrIN3O4-HCl sz. 23,07 2,58 8,97 7,57 17,06
t. 23,35 2,21 8,90 7,45 17,28
22. C10H14BrN3O4-HCl sz. 33,68 4,24 11,78
t. 33,90 4,33 11,69
23. C9H11BrClN3O4-HCl sz. 28,67 3,21 11,15
t. 28,76 3,32 11,00
24. CaHj^NgO.-HCl sz. 25,65 2,87 9,97
t. 25,42 2,61 9,72
25. C1OH13FN2O5 *sz 46,15 5,00 10,76 7,30
**t 45,98 4,89 10,58 7,16
26. C9H1oF2N2O5 sz 40,92 3,82 10,60 14,38
t 40,69 4,00 10,42 14,32
27. c„h10cifn2o5 sz 38,51 3,60 9,99 6,77
t 38,52 3,75 9,97 6,92
28. C9H10BrFN2O5 sz 33,25 3,10 8,62 5,85
t 33,59 3,30 8,66 5,89
29. C9H10FIN2Os sz 29,05 2,71 7,53 5,11
t 29,11 2,89 7,50 4,90
30. C10H13ClN2O5· 1/2 H2O sz 42,04 4,93 9,80 12,41
t 42,22 4,91 9,80 12,30
31. CloH13BrN2O5.l/2 H2O sz 36,38 4,27 8,48 24,20
t 36,32 4,15 8,63 24,20
* számított
I
24,61
24,29
34,20
34,10
31,16
30,98
27,09
27,40 ** talált
-9182597

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű pirimidin-nukleozidok — a képletben
A jelentése amino- vagy hidroxilcsoport,
B jelentése oxigénatom,
X jelentése halogénatom,
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metilcsoport,
Z jelentése metilidincsoport,
R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoil- vágj’ benzoilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogj’ egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
X a tárgyi körben megadott jelentésű, R1 és R2 jelentése benzoil- vágj’ 2,—5 szénatomos alkanoilcsoport,
XI klór- vágj’ brómatomot jelent — egy (Hl) általános képletű pirimidin-vegj’ülettel reagáltatunk, ahol
R5 jelentése triszubsztituált szilil-oxi-csoport,
Re jelentése dialkil-amino-, alkoxi-, triszubszti5 tuált szilil-oxi-, bisz-(triszubsztituált-szilil)amino-, triszubsztituált szilil-aroil-aminocsoport,
Z és Y a tárgyi körben megadott jelentésű, miközben az R5, illetve Re csoportban jelenlevő, a nukleo10 zidkémiában ismert védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet átalakítjuk gj’ógjászatilag elfogadható sójává.
2. Eljárás vírus- és daganat-ellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogj’
15 egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirimidin-nukleozidot vágj’ gyógyászatilag elfogadható sóját égj- vagy több szilárd és/vagy cseppfolyós, szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU79SO1262A 1978-10-02 1979-10-01 Process for preparing 5-substituted 1-/2'-deoxy-2'-substituted-beta-d-arabinofuranosyl/-pyrimidine nucleosides HU182597B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/948,189 US4211773A (en) 1978-10-02 1978-10-02 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182597B true HU182597B (en) 1984-02-28

Family

ID=25487441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79SO1262A HU182597B (en) 1978-10-02 1979-10-01 Process for preparing 5-substituted 1-/2'-deoxy-2'-substituted-beta-d-arabinofuranosyl/-pyrimidine nucleosides

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4211773A (hu)
EP (1) EP0010205B1 (hu)
JP (1) JPS5549395A (hu)
AU (1) AU533135B2 (hu)
CA (1) CA1131626A (hu)
DE (1) DE2965318D1 (hu)
ES (1) ES484626A1 (hu)
HU (1) HU182597B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418059A (en) * 1981-07-20 1983-11-29 Montefiore Medical Center Nucleoside ester compositions
US4594339A (en) * 1982-04-06 1986-06-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-herpes virus compositions containing 5-substituted 1-2'(deoxy-2-'-substituted-β-d-arabinofuranosyl)pyrimedene nucleosides
JPS58225097A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater
GB8629892D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
ATE113059T1 (de) * 1987-06-24 1994-11-15 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
JPH02501354A (ja) * 1987-09-22 1990-05-17 テンプル・ユニバーシティ 人工ｄｎａ塩基対類似体
US4908440A (en) * 1987-11-12 1990-03-13 Bristol Myers Company 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides
EP0346108A3 (en) * 1988-06-09 1991-04-24 The Wellcome Foundation Limited Anti-infective nucleosides
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8827339D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Wellcome Found Antiviral compounds
US5006646A (en) * 1989-02-22 1991-04-09 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
FI95384C (fi) * 1989-04-06 1996-01-25 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
US6258360B1 (en) * 1989-05-04 2001-07-10 Igen International, Inc. Prodrugs activated by targeted catalytic proteins
GB8912972D0 (en) * 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
US5134066A (en) * 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5352584A (en) * 1990-01-22 1994-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monoclonal antibodies which bind (E)-5- (2-bromovinyl)-arabinofuranosyluracil and diagnostic methods based thereon
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5817799A (en) * 1990-07-23 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
HUT63852A (en) * 1991-06-21 1993-10-28 Acic Canada Inc Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5248771A (en) * 1991-06-26 1993-09-28 Triumf Process for preparing no-carrier-added radiohalogenated vinyl nucleosides
FI105556B (fi) * 1991-09-30 2000-09-15 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta
GB2260319B (en) * 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
HU207524B (en) * 1991-11-22 1993-04-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis
FR2688003B1 (fr) * 1992-02-28 1995-06-30 Univ Limoges Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
US5432165A (en) * 1992-04-06 1995-07-11 Oclassen Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of infection caused by Hepatitis B virus (HBV)
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
CN1086519A (zh) * 1992-06-22 1994-05-11 伊莱利利公司 立体有择阴离子糖基化方法
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US6040298A (en) * 1992-12-23 2000-03-21 Oclassen Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment with compositions effective against acyclovir-resistant strains of herpes viruses
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5811073A (en) * 1995-06-19 1998-09-22 President And Fellows Of Harvard College Method for radioisotopic detection and localization of inflammation in a host
US6331287B1 (en) * 1995-08-23 2001-12-18 University Advanced Bio-Imaging Associates 2′-deoxy-2′-fluoro-d-arabinofuranosyl pyrimidine nucleoside
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
PL186888B1 (pl) * 1997-01-24 2004-03-31 Conpharma As Pochodne gemcytabiny
EP2390257A1 (en) * 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
PT1411954E (pt) * 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
KR20050059975A (ko) 2001-06-22 2005-06-21 파마셋 인코포레이티드 β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드
AU2003278904A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Kornis Pharmaceuticals, Incorporated 1, 3, 5-triazines for treatment of viral diseases
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
TWI444731B (zh) 2006-05-16 2014-07-11 Semiconductor Energy Lab 液晶顯示裝置和半導體裝置
US20090274686A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Yat Sun Or Nucleoside phosphonate derivatives
US9011817B2 (en) * 2009-09-03 2015-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and methods of making compounds
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832459A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR20170082650A (ko) * 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
EP3184112B1 (en) 2012-08-13 2020-12-23 FUJIFILM Corporation SYNTHETIC INTERMEDIATE OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-ß-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE
KR20160030876A (ko) * 2013-04-29 2016-03-21 플라스미아 바이오텍 에스엘 약제학적 활성 성분들로써 뉴클레오시드 유사체들의 생물촉매적 생산
EP3109245B1 (en) 2014-02-18 2018-01-03 FUJIFILM Corporation Method for producting thiolane skeleton-type glycoconjugate, and thiolane skeleton-type glycoconjugate
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
TWI787201B (zh) 2016-08-31 2022-12-21 日商富士軟片股份有限公司 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用套組
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155646A (en) * 1960-08-23 1964-11-03 Upjohn Co 1-arabinofuranosyl-5-halouracil and process for the preparation thereof
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3539550A (en) * 1967-01-23 1970-11-10 Syntex Corp Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides
US3721664A (en) * 1970-01-27 1973-03-20 Hoffmann La Roche Preparation of 5-cytosine nucleosides
US3687931A (en) * 1970-03-19 1972-08-29 Syntex Corp Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor
US3817982A (en) * 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
US3873516A (en) * 1973-05-29 1975-03-25 Miles Lab Process for the preparation of 1-{8 {62 -D-2-substituted-2-deoxyribofuranosyl{9 -pyrimidines
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5549395A (en) 1980-04-09
AU533135B2 (en) 1983-11-03
EP0010205B1 (en) 1983-05-04
ES484626A1 (es) 1980-05-16
CA1131626A (en) 1982-09-14
US4211773A (en) 1980-07-08
AU5075779A (en) 1980-04-17
JPS6254315B2 (hu) 1987-11-13
DE2965318D1 (en) 1983-06-09
EP0010205A1 (en) 1980-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182597B (en) Process for preparing 5-substituted 1-/2&#39;-deoxy-2&#39;-substituted-beta-d-arabinofuranosyl/-pyrimidine nucleosides
US5607922A (en) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues
US4594339A (en) Anti-herpes virus compositions containing 5-substituted 1-2&#39;(deoxy-2-&#39;-substituted-β-d-arabinofuranosyl)pyrimedene nucleosides
US6833361B2 (en) Nucleosides having bicyclic sugar moiety
Watanabe et al. Nucleosides. 110. Synthesis and antiherpes virus activity of some 2'-fluoro-2'-deoxyarabinofuranosylpyrimidine nucleosides
CA1292468C (en) Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5- difluoromethyluracil
US7625877B2 (en) 4′-c-substituted-2-haloadenosine derivative
US6333315B1 (en) 4′-C-ethynyl purine nucleoside compounds
EP0049072A1 (en) Guanine compounds and their use for the preparation of anti-viral agents
CA2003408A1 (en) Antiviral agents
EP0356166B1 (en) Therapeutic nucleosides
JP4076114B2 (ja) ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物
JPH0680688A (ja) ４’−メチルヌクレオシド誘導体
Pankiewicz et al. Nucleosides. 146. 1-Methyl-5-(2-deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl) uracil, the C-nucleoside isostere of the potent antiviral agent, 1-(2-deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl) thymine (FMAU). Studies directed toward the synthesis of 2'-deoxy-2'-substituted arabino nucleosides. 6
US20040002475A1 (en) Antiviral compounds
EP0799834A1 (en) Modified nucleotides
CS270235B2 (en) Method of carbocyclic purine nicleotides preparation
JP4039790B2 (ja) ４’−ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシド化合物
US5506215A (en) 1-(3&#39;-fluoro-2&#39;,3&#39;-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides
JPH11349596A (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
JPH1087687A (ja) ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
JPH05178746A (ja) 抗ウイルス剤
MXPA00007497A (en) 5&#39;-deoxycytidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628