HU181977B

HU181977B - Process for producing pharmaceutical compositions

Info

Publication number: HU181977B
Application number: HU79TO1121A
Authority: HU
Inventors: Gunther Voss; Peter Gruber
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1978-11-15
Filing date: 1979-11-14
Publication date: 1983-11-28
Also published as: EP0011268A1; AU530180B2; JPH0248524B2; RO79155B; USRE31764E; DD147203A5; CS222678B2; JPS55108815A; RO79155A; ES485873A0; SU1017160A3; ATE2113T1; AU5285779A; EP0011268B1; DE2849494A1; CA1144479A; US4322449A; DE2964438D1; ES8101883A1

Description

Az utóbbi években a gyógyszeriparban mélyreható kutatások folyamán egyre hatékonyabb hatóanyagokat találtak. Míg a korábbi években kidolgozott hatóanyagok többségét mg nagyságrendű adagokban alkalmazták (a szokásos adag tablettánként körülbelül 20— 150 mg), addig az újabban kidolgozott hatóanyagok tablettánkénti adagja sokkal kisebb. Az ilyen hatóanyagok feldolgozása nehézségekkel jár, mert az adagegység főtömegéhez képest a hatóanyag mennyisége nagyon 1 kicsi. Ezért összekeveréssel nem érhető el, hogy a formázott adagegységben a hatóanyag eloszlása kielégítő egyeníetességű legyen. így például az Amerikai Egyesült Államokban forgalomban levő digoxin tabletták vizsgálatakor tablettánként előírt digoxinmennyiségben 2 ± 50%· ot is elérő eltéréseket lehetett megállapítani.

Mindeddig a hatóanyagot a granulátumba kellett egyenletesen belekeverni; az ilyen kis mennyiségben adagolandó hatóanyagok alkalmazásakor széles körű biztonsági intézkedésekről kellett gondoskodni, többek 2 között a kezelőszemélyzet védelméről is; ezenkívül sokféle technikai művelet, például keverés, granulálás, eldörzsölés, illetve finomra őrlés vált elkerülhetetlenül szükségessé. Ezenkívül a kis mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták sajtolásakor fellépő zsugorodási 3 jelenségek hátrányosan befolyásolhatják a tabletta oldódásának sebességét, és ezáltal a hatóanyagnak a szervezetben való felszívódását. A nagyon kevés hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy drazsémagok előállításában > különösen fontos ezeknek a hatóanyagoknak pontos adagolása; ez a megkívánt pontos adagolás azonban az eddigi eljárásokkal gyakran csak pontatlanul érhető el.

Most azt találtuk, hogy a vivőanyag-formadarabon az ilyen hatóanyagok rendkívül pontos adagolását 0 érhetjük el, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált , hatóanyagot meghatározott térfogatú különálló cseppecskék alakjában meghatározott mennyiségben viszszűk fel a vivőanyag-formadarabra. A felvitel például cső alakú vagy lamella alakú piezoelektromos adagoló5 rendszerrel történik. A folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot a szűk fúvókán való áthaladás közben nagy nyomás alkalmazásával szintén meghatározott térfogatú cseppecskékké oszlathatjuk szét, és az egyes cseppecskéket ezután elektromosan feltöltve, a vivőanyag0 formadarabra elektrosztatikusán célzott tereléssel viszszük fel.

A folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagnak a vivőanyag-formadarabokra való felviteléhez alkalmas rendszer például egyetlen vagy egész sor csatornából áll 5 oly módon, hogy egy cső alakú piezooszcillátor mindegyik csatorna egyik szakaszát koncentrikusan körülveszi. Az elektromos erőtér rákapcsolására szolgáló elektródokként vezetőképes rétegek, például ezüstrétegek szolgálnak a cső alakú piezooszcillátor köpeny felüti létén. A csatornák kifolyó nyílásai fúvókaszerűen úgy vannak kiképezve, hogy mindegyikük a vivőanyag-formadarab meghatározott területét a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot tartalmazó egyetlen vagy meghatározott számú, meghatározott térfogatú cseppecskével bepontozza. Az egyes csatornák töltő oldalukon például egy közös elosztólemezhez vannak kapcsolva, ez az elosztólemez kapcsolatban áll a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot tartalmazó tartállyal, amelyből utántöltődik (lásd az 1. ábrát).

A folyadék vagy szuszpenzió visszafolyását a fúvókacsatornába például az nehezíti meg, hogy a fúvókacsatorna a kifolyónyílás felé szűkül. A például piezokerámiai anyagból készült piezooszcillátor tulajdonsága következtében a meghatározott elektromos erőtér bekapcsolásakor az rugalmas alakváltozást szenved, ezáltal a cső alakú piezooszcillátorban a folyadék felé irányuló lökéshullám keletkezik. Az ezzel kapcsolatos nyomásnövekedés miatt a kifolyó nyílásból buzogány alakú, nagyon kevés folyadékmennyiség préselődik ki és ez a kifolyó nyílás elhagyása után gömb alakot vesz fel. A csatorna átmérője előnyösen 1 mm a középrészen, de az egyes csatornák a kifolyó nyílásnál szűkítettek. Az átmérő a kifolyó nyílásnál például 0,1 mm lehet.

A folyadéktartály mélyebben van elhelyezve, mint a kifolyó nyílások, ezért ezt a rendszert nyomáshiányos rendszernek nevezzük. A magasságkülönbség miatt a csatornákban sztatikus nyomáshiány keletkezik. Az elektromos erőtér alkalmazása a csatornákban levő kapilláris hatással együtt ezt a sztatikus nyomáshiányt egy rövid időre túlkompenzálja.

A piezooszcillátor által körülfogott csatorna az oszcillátor előtt vagy után tetszés szerint meggörbítve lehet; az ilyen elrendezés a hatóanyagot adagoló rendszernek a térbeli adottságokhoz, például a tablettapréshez való jobb alkalmazkodásra szolgál. A csatorna azonban a piezooszcillátor után két vagy több ágra oszolhat, úgyhogy egy piezooszcillátor több, különálló kifolyónyílással ellátott csatornát is kiszolgálhat.

A kifolyónyílások például üveglemez vagy fémlemez lyukai lehetnek. Ha a csatorna üvegkapillárisból áll, akkor a kifolyónyílást az üvegcsövecske kihúzásával ennek végén alakíthatjuk ki.

A folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyag felvitelének egy másik előnyös végrehajtási módja abból áll, hogy lamella alakú, például planáris, piezoelektromos elv szerint működő lengőrendszereket alkalmazunk, amelyek előnyösen az elosztókamrában koncentrikusan a csatornák bevezető nyílásai fölött vannak elhelyezve; a csatornák végén itt is elvékonyított kilépőnyílások vannak. Az egyik előnyös kivitelezési alaknál a piezolamella az elosztókamrában a függőlegesen elvezető csatornához képest vízszintesen és koncentrikusan van elhelyezve. A piezolatnellák ebben a kamrában vagy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyag befogadására szolgáló kamra mellett vannak elhelyezve. Közös kamrából több csatorna is elvezetheti a folyadékot ; ezek közös folyadéktáplálásra vannak berendezve, így például egy piezooszcillátor (piezolamella) egyidejűleg ugyanabban az elosztókamrában levő több csatornában is előidézhet nyomáshullámot.

További előnyös, szerkezetében egyszerűsített kivitelezési alak olyan, hogy a kamrában megmarad az erős löketű planáris oszcillátor és egy, a kamrából kivezető csatorna, amelynek végén több, adott esetben térbelileg eltérően elrendezett fúvóka van. Az ilyen el rendezéssel a piezooszcillátor által előidézett egyetlen lökettel érjük el a vivőanyag-formadarabok felületeinek bepontozását (lásd a 2a, 2b és 2c ábrákat).

Hogy a piezooszcillátor által keletkezett cseppecskét 5 a kívánt pontossággal a vivőanyag-formadarabok felületére tudjuk felvinni, sok esetben kívánatos ezeknek a kilépőnyílás elhagyása után elektromos feszültséggel való feltöltése, hogy ezután elektrosztatikus eltérítéssel pályájukon célbairányíthatók legyenek. Ez a vezérlés 10 szokásos módon, például televíziós csőben a katódsugár-eltérítés elve szerint valósítható meg.

A piezokerámiai testek szelepként is működhetnek, amikor a hatóanyagot tartalmazó folyadékot vagy szuszpenziót a nyomás a vezérlés szerint nyitó vagy 15 záró oszcillátorhoz, illetve lengőrendszerhez nyomja. Például a vezérlés hatására a nyomás alatt tartott folyadékot tartalmazó csatornában levő, hasítékszerű rés rövid időre kinyílik, ezáltal a folyadék csepp alakjába távozik; a nyílás magában a nyomás alatt álló teret sze20 lepként záró oszcillátorban vagy az oszcillátor és a csatorna falait alkotó anyag közötti külső övezetben lehet. Ez a folyamat ellenkező módon is lehetséges, ilyenkor a vezérlés hatására az oszcillátor a nyomás alatt álló teret zárja.

A folyadék hatóanyag felvitelére szükséges cseppecskék az úgynevezett nagynyomású eljárás szerint is előállíthatok. A nagynyomású eljárásban a hatóanyagot tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót nagy nyomással egy vagy több szűk fúvókán nyomjuk át. A nagynyomást 30 például nyomószivattyúval állítjuk elő. Közvetlenül a fúvóka elhagyása után a folyadék egyenletes nagyságú finom cseppecskékké oszlik, ezeket ezután egy elektród elektromosan feltölti; az elektromos töltésű cseppecskéket elektromágneses, illetve elektrosztatikus úton ve35 zetjük a vivőanyag-formadarabok kívánt helyeire (lásd a 3. ábrát).

A fentiek szerinti nagynyomású rendszerrel előállított cseppecskék átmérője péídául 20 pm.

Az előnyösen alkalmazható mikronyomószivattyú 40 rendszernek nevezett, hatóanyagot adagoló rendszer csövecskealakú vagy lamella alakú piezooszcillátorral működik. Amikor például 100 volt feszültségimpulzust és 20 mikroszekundum impulzusidőtartamot alkalmamazunk, akkor a cseppecskék körülbelül 4 m/sec se45 bességgel és például 0,8 pg (0,0008 mg) állandó cseppecskesúllyal lökődnek ki. Az elektronikus vezérléstől függően a cseppecskék frekvenciája másodpercenként 1 és 50 000 csepp között, előnyösen másodpercenként 3000 csepp lehet.

Az adagolást a következő paraméterekkel szabályozhatjuk :

aj a fúvókacsa tornák kilépő nyílásainak átmérője, hj a piezooszcillátorra alkalmazott feszültség;

ej a cseppecskék frekvenciája;

dj a fúvókacsatornák száma;

ej az alkalmazott cső alakú vagy planáris oszcillátor löketereje;

f) az oldat, illetve szuszpenzió hatóanyagkoncentrációja ;

g) a vivőanyag-formadarabonkénti hatóanyagcseppek száma.

Az 1—3. ábrák példaként a vivőanyag-formadarabnak folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyaggal való bepontozására alkalmas néhány készülék vázlatos 65 rajzát mutatják be.

-2181977

Az 1. ábrán az 1 piezoelektromos lengőrendszerrel működő készülék keresztmetszetét mutatjuk be vázlatosan; a lengőrendszerek mindenkor egy 8 fúvókacsatornát vesznek körül; a fúvókacsatorna 7 vége elvékonyított ; az egyes 7 elvékonyodások a 6 kilépőlemez nyílásai által alkotott fúvókák a készülék működésekor 5 folyadék-cseppecskéket adnak le. A 8 fúvókacsatorna a 9 elvékonyított folyadékcsatornán át csatlakozik a 2 folyadékkamrához. A 2 elosztókamrában 10 szellőzőcsatorna van; az elosztókamra 4 szűrőlemezen át kapcsolódik a 3 folyadéktartályhoz. A piezoelektromos oszcillátor elektromos vezérlése 11 érintkezőkkel történik.

A 2a, 2b és 2c ábrák a piezoelektromos elv alapján működő planáris lengőrendszerekkel működő, különféleképpen szerkesztett készülékek keresztmetszeteit vázlatosan mutatják be. Ezeknél az 1 planáris piezoelektromos lengőrendszert 11 érintkezők vezérlik elektromosan. A planáris piezoelektromos lengőrendszer a 13 foJyadékvezetéken át készlettartállyal összekötött 13 folyadékkamrában van. A 12 kamrából egy vagy több fúvókacsatorna indul ki; ezek 17 el vékonyított végei a kilépőlemez 6 fúvókanyílásaiban végződnek; 5 a kiszabadult cseppecskék képe.

A 3. ábra úgynevezett nagynyomású rendszer keresztmetszetét ábrázolja vázlatosan. A folyadékot tartalmazó 21 készlettartályból a folyadékot 22 nyomószivattyú, a 23 szűrön át a 24 fúvókába nyomja. A 24 fúvókából kiszabaduló 27 folyadéksugár 28 cseppecskékre oszlik; ezeket egy elektromosan feltöltő 25 gyűrű elektromosan feltölti és egy 26 terelőlap elektromos erőtér felé téríti. Az eltérített 29 folyadékcseppecskék bepontozzák a vivőanyag-formadarabot. A többi 29 cseppecskét 100 elszívó elektród gyűjti össze és a 110 vezetéken át a 21 tartályba juttatja vissza.

így tehát a hatóanyagnak a vivőanyag-formadarabra való adagolt felvitelére a következő lehetőségek adódnak:

A tabletták előállításánál vivőanyag-granulátumból indulunk ki; ezt a granulátumot szokásos módon töltőpapucs segítségével volumetriásan présszerszámba töltjük. Közvetlenül a töltőállomás elhagyása után visszük fel a granulátumra a hatóanyagot tartalmazó folyadékot. Ha ilyenkor olyan erős löketű planáris oszcillátorral felszerelt adagolórendszert használunk (2c ábra), amelyen a présszerszám felületének alakjához és nagyságához hozzászabott számú fúvókanyílás van, akkor például egyetlen lökettel lehet a kívánt hatóanyagmennyiséget elosztottan felvinni.

A présszerszámban levő granulátum felületének egyenletes bepontozását úgy is elérhetjük, ha az egysorban elhelyezett mikroszivattyúk elektromos vezérlése olyan, hogy csak azok a mikroszivattyúk adnak le hatóanyagot tartalmazó folyadékot, amelyek pontosan a tovahaladó granulátum-felületek fölött vannak.

A fent leírt rendszert azonban a tablettaprésnek azon a helyén is elhelyezhetjük, ahol a kész tabletta a formából kidobódik; azaz a folyékony hatóanyagot közvetlenül a kész tablettára visszük fel. Végül mindkét rendszer szerinti vivőanyag-bepontozást oly módon is végrehajthatjuk, hogy a hatóanyagmentes vivőanyagot a tablettázógép területén kívül vezetjük át az említett adagolórendszeren; más szavakkal, a formadarabokat egyenként, sorokban rendezetten vezetjük át a bepontozórendszeren és ekkor a bepontozási folyamatot például ‘otocellák váltják ki. Az említett adagolórendszert természetesen kapszulatöltőgépen is alkalmazhatjuk.

Lapos, homorú vagy domború vivőanyag-formadarabok, például ostyák esetében az egyes mikroszivatytyúkat úgy lehet vezérelni, hogy ezáltal a formadarab felületén geometriai minta keletkezzék; ha a hatóanyagot tartalmazó oldatot megfestjük, akkor a hatóanyag adagolásával egyidejűleg a vivőanyag felületén a hatóanyag felvitelével együtt érintésmentesen állíthatunk elő ,elzést vagy feliratot. Mivel a felvitel folyamata érintésmentesen megy végbe, a vivőanyag felületének geometriája nem számít; ez a felület például homorú vagy domború, sőt teljesen szabálytalan is lehet. A megfestett hatóanyagoldat alkalmazása további előnnyel is jár: például önműködő leolvasókészülékkel (letapogatóval) íz adagolás tökéletessége ellenőrizhető.

A leadott cseppecskéket természetesen elektronikus számlálóval is ellenőrizhetjük. A hatóanyagot általában fiziológiailag elfogadható oldószerekben, például vízben, glicerinben, glikolban vagy alkoholokban, például etanolban oldjuk. A hatóanyagot golyósmaíomban finomra őröltén, szuszpendálószerben is szuszpendálhatjuk. Az előzőekben leírt pontozórendszerben a hatóanyag oldatának vagy szuszpenziójának cseppjeit mindenkor pontosan azonos nagyságú és azonos súlyú cseppecskék alakjában visszük fel így a bepontozási eljárással felvitt cseppecskék számát kívánt esetben minden egyes fúvókánál elektronikus vezérléssel pontosan behatárolhatjuk; így a hatóanyagnak az oldatban vagy szuszpenzióban tartalmazott előírt mennyisége rendkívül pontos adagolást tesz lehetővé. Az egyes bepontozó folyamatok természetesen a tablettázógép fordulat számával kapcsolatosak; a vezérlésbe betáplált megfelelőjelek keltésére például a présszerszámot letapogató fotocellák szolgálhatnak.

Bizonyos gyógyszeralakok előállításában nagyon előnyös hatása van annak, hogy a célzott bepontozással — különösen lapos vivőanyagalakok esetében — az egyes zónákba pontosan meghatározott hatóanyagkoncentráció juttatható, és ilyenkor a koncentrációk egy vivőanyagnál a meghatározott arányban egymástól is különbözhetnek.

A vivőanyag-formadarabokra adagolt hatóanyagmennyiség felvitelének módszere olyan pontos hatóanyagadagolást tesz lehetővé, ami a hagyományos módszerekkel nem érhető el. A hatóanyagmentes tabletták vagy drazsék alkalmazásakor ezeket a hatóanyagmentes vivőanyag-tablettákat olcsó alapanyagokból nagy mennyiségben racionálisan és ezzel együtt gazdaságosan lehet előállítani. A hatóanyagmentes tabletták vagy drazsék helyett lapos vivőanyag-formadarabok, például ostyák, zselatinlapok vagy szívóképes anyagból készült lapok is alkalmazhatók; a hagyományos adagolási módszerekkel az ilyen vivőanyagok alkalmazásakor fáradságos műveletek, például a keverés, a granulálás, a szárítás és a granulátum-sajtolás művelete takarítható meg. Ezáltal lényegesen csökkenthető a gépállomány és a gyárterület és a kész gyógyszer olcsóbban állítható elő.

A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák.

-3181977

1. példa

Tabletták
tejcukor	75 mg
kukoricakeményítő	125 mg
dikalciumhidrogénfoszfát	40 mg
oldható keményítő	3 mg
magnéziumsztearát	4 mg
kolloid kovasav	3 mg

250 mg

A fenti alkotórészek keverékének egy részét az oldható keményítő vizes oldatával erősen átgyúrjuk és szita segítségével szokásos módon granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok maradékával összekeverjük és 250 g súlyú tablettákká sajtoljuk. Ezután ezekre a tablettákra a préskamrából való kilépés pillanatában olyan planáris oszcillátor segítségével, amely kamrában, másik végén fúvókakoszorúval ellátott csatorna fölött van, 0,06 mg oldott hatóanyagadagot (például víz és etanol elegyében oldott klonidin-hidrokloridot) viszünk fel. Húsz tablettában egyenként meghatározva a hatóanyagtartalmat, az összes érték az elemezés i módszer hibahatárán belül ( ±0,5%) volt.

2. példa

Az ehető vivőanyagból készült formadarabokra 12 cső alakú piezooszcillátorral felszerelt adagolórendszer segítségével nyomtatást viszünk fel. A gyógyszerkészítmény nevét, az adagot és a bevétel időzítését magában foglaló felirat 250 pontból áll (egy betű körülbelül 20 pontból áll). Egy cseppecske súlya körülbelül 1γ= =0,0001 mg. A hatóanyagot tartalmazó festék koncentrációját úgy állítjuk be, hogy a felirat pontosan 100γ= =0,1 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az adagolórendszer másodpercenként 300 betű sebességgel dolgozik, a hatóanyagcseppecskék frekvenciája másodpercenként 3000 pont.

3. példa

A tejcukorból, kukoricakeményítőből és mikrokristályos cellulózból előállított 9 mm átmérőjű, hatóanyagmentes tablettákat elkülönítő készülékben másodpercenként 1 m sebességgel vezetjük egy adagolófej előtt. Az adagolófej erős planáris piezooszcillátorból áll. 100 fúvókacsa torna kör alakban úgy van elrendezve, hogy a tablettafelületet egyenletesen pontozzák be. Az adagolási folyamat egy ezredmásodperc alatt befejeződik. Ezen idő alatt a planáris piezooszcillátor 5 löketet hajt végre, és összesen 5 mg 20%-os hatóanyagszuszpenziót ad le. Húsz tablettában egyenként meghatározva a hatóanyagtartalmat, minden érték az elemző módszer hibahatárán belül volt (± 1%). Óránként 5 mintegy 200 000 tablettát lehet így hatóanyagszuszpenzióval ellátni.

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás szilárd gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy oldott vagy szuszpendált folyékony hatóanyagot piezoelektromos lengőrendszerű adagolóval meghatározott térfogatú egyedi cseppekké ala-

15 kítunk, és meghatározott mennyiségben pontszerűen visszük fel a vivőanyag-formadarabokra.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot tablettákká vagy magokká

20 préselés előtt pontszerűen visszük fel a granulátumra.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot a préselési eljárás után pontszerűen visszük fel a kapott formadarabra.

25
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a vivőanyag-formadarabra a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot soronkénti pontozással visszük fel.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód30 ja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot kapszulatöltő gépen lezáratlan kapszula porágyára visszük fel.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy

35 szuszpendált hatóanyagot szilárd, lapos vivőanyagra tetszőleges geometriai alakzatban visszük fel.
7. Az 1. és 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot lapos vivőanyag meg-

40 határozott zónáira különböző adagolásban pontozással visszük fel.
8. Az 1., 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot színezékkel össze-

45 keverve kódoló jelzésként vagy feliratként kialakítva visszük fel a vivőanyagra.
9. Az 1.—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a folyékony, oldott vagy szuszpendált hatóanyagot nagy nyomással,

50 porlasztón keresztül meghatározott térfogatú egyedi cseppecskékké porlasztjuk, ezután a cseppecskéket elektromosan feltöltjük, és a vivőanyag-formadarabra elektrosztatikusán célzottan juttatjuk.

2 db rajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

86.5590.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató